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低反応性官能基の

水素化と脱水素化を可能とする

多機能性ルテニウム錯体触媒

名古屋大学 高等研究院および大学院理学研究科 物質理学専攻（化学系）

准教授 斎藤 進

URL: http://noy.chem.nagoya-u.ac.jp/S_Saito_J/Saito.html

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日経BPムック 「化学のチカラ」記事, 2011

名古屋大学理学部広報誌 「フィロソフィア」記事, 2011

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研究背景（還元反応の重要性） CO2： ・ CO2からモノを作りCO2へ戻す

・ 化学資源として突破口を

代表的な研究開発の動向

CO2から炭酸エステルの生産 旭化成ケミのライセンス技術が世界5カ所稼働

CO2の水素化—MeOHエコノミー（メタノール経済社会）

=>「メタノールエコノミー」化学同人，2010年

CRIとOlahら, アイスランド国家戦略で工場稼働開始（2009年）

：年産4万トンへ

三井化学（株），2010年3月まで大阪工場稼働

：年産100トン

=> 固体触媒のブラックボックス的利用

カルボン酸誘導体： ・ 米国DOE指定の糖バイオマス由来上位30中、20以上はカルボン酸やエステル

・ 使い捨てポリマー --- ポリエステル、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリウレア

代表的な研究開発の動向

難処理官能基。論理的な触媒的化学変換法は極めて限られている

（金属）塩廃棄物を出す「官能基変換」に大きく依存

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新技術の基となる研究成果・技術１

NH2

RuP

H2N

P

Cl

Cl

Ph

PhPh

Ph

当該発明における新型Ru錯体（触媒前駆体）野依型Ru錯体

分子設計の転換

添加剤 A

添加剤 B

添加剤 C

Ru触媒 A

Ru触媒 B

Ru触媒 C

活性型不活性型

それぞれ触媒活性が異なるN

P

Ru

N

PX

X　　　で切断し元素をつなぎかえる

野依触媒との違い

1) Ru中心が配位子のかさ高さで覆われている

2) Ru中心に水素以外の分子は触れにくい

3) 高温でも分解せずに安定

4) 野依触媒では水素化できないものを水素化できる

ケトン類の不斉水素化は2001年ノーベル化学賞・の中核をなす成果

水素化と脱水素化の両者に使える多機能性

高熱、高圧で触媒が失活しにくい 官能基によらず触媒活性を示す

Impact

当該発明のRu錯体

（触媒前駆体）

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新技術と競合しうる？研究成果・技術

Ru

N Ru

NEt2

PtBu2

CO

H

PPh2

Ru

H2N

PPh2

H2N

Cl

Cl

Milstein, et al. Angew. Chem. Int. Ed.

2006, 45, 1113.

Saudan, et. al. Angew. Chem. Int. Ed.

2007, 46, 7473.(Firmenich SA)

HN Ru

P

PPh2

CO

H

Takasago Co.

Ph2 Cl

N Ru

N

PtBu2

CO

H

Milstein, et al. J. Am. Chem. Soc.

2010, 132, 16756.

Nature Chem. 2011, 3, 609.

P

RuH2N

Ph2P

NH2

Ph2

BF4–

Bergens, et. al.Angew. Chem. Int. Ed.

2011, early view.

Ru(acac)3

+

PPh2

PPh2PPh2

Rh6(CO)16

+

Re2(CO)10

Cole-Hamilton, et. al. Chem. Commun.

2007, 3154.

Ru3(CO)12

+

Re2(CO)10

Fuchikami, et. al. Tetrahedron Lett.

1996, 37, 6749.

Ph2P

NH2

Cl

Ikariya, et. al.Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1324.

既存技術の欠点？

• Ru上がかさ高い配位子で覆われていない

=>水素以外の分子がRu中心に近づきやすい

• P上にPh基を二つもつ

=> 配位が比較的弱い

• 三座配位子をもつ

=> Ru中心が配位飽和とならない

何が想定されるか？

• Ru中心が触媒毒を受けやすい

（特にサイズの小さい分子で）

• 多官能基化された化合物で失活しやすい

• Ru錯体が熱的に壊れ分解しやすい

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反応温度、H2圧は一律に 140–160 °C, 40–80 atmを 設定し初期検討した結果 TON = 触媒回転数．H2が Ru錯体1分子に対して何回 仕事をしたか、を表す． 「additive」としては、 金属アルコキシドやNaBH4

が主流 最も不活性とされるアミドや カルボン酸などカルボニル基 以外でC=C, C≡C, C=N, C≡N, N=Oなども水素化できる．

エステルの水素化では 若干の塩基性条件． それ以外の水素化では ほぼ中性条件．

技術内容（水素化）の紹介1 多機能性「カルボニル関連基」水素化触媒

R

O

OHR

O

NR'2

R

O

OR'

H2

H2

H2

H2 H2

H2

additive

additive

additive

additive additive

additive

RCH2OH + HNR'2RCH2OH + H2O

RCH2OH + R'OH

TON ~100TON ~60

TON ~200

TON ~100

2

2

2

R'O

O

OR'

CH3OH + 2 R'OH

H23

TON ~300

R'2N

O

NR'2

H23

TON ~120

CH3OH + 2HNR'2

additive

additive

R

O

H

R

O

R'

R

OH

H R

OH

R'

R

N

H

R'

R

HN

H

R'

H H

H

TON ~100

TON ~100

Ru

Complex

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技術内容（脱水素化）の紹介2 アルツハイマー型認知症抑制治療薬Aricept®の１反応容器合成

S/C = 100 per one reaction of 4 reaction steps

donepezil (Aricept®)

Ru cat.

• Eizai’s blockbuster!; in Japan (2010), only this is allowed as clinical medicine for Alzheimer’s disease. • remains 26th- position in world’s selling; annual growth: 15%; $ 3,438,000,000/y(2008)

Saito, Noyori, Miura, Held, Suzuki, Iida, JP patent, submitted, 2011

C

S

Impact 1: 4反応段階を一挙に！：ひとつのRu錯体触媒で、1反応容器で！(160 °Cの反応)

（エステル水素化/アルコール酸化（脱水素化）/アルドール縮合/a,b-不飽和C=C結合水素化）

Impact 2: 塩基性条件下、1段階目の反応：H2必要；2段階目の反応：H2必要なし

Impact 3: Aricept®単離まで水溶液での後処理を必要としない

Impact 4: 金属塩廃棄物は触媒由来のもののみ

Impact 5: 原料のエステルは安価：エーザイ（株）の論文（Tetrahedron, 2001, 57, 2701.）に記載

Impact 6: EtOHと水および有機溶媒（THFとtoluene）が主廃棄物 => High atom economy

Impact 7: エステルの水素化に使った水素原子4個のうち3個がAricept®に残る

Impact 8: 学術面の進歩：多機能性触媒による水素移動多様性の制御の実現

8

技術内容（脱水素化）の紹介3 コレステロール合成酵素阻害剤Lipitor®の核構造合成

S

C

• Pfizer’s blockbuster!; annual growth: 6.4–10% • remains world’s top-selling for 7 years: $ 13,500,000,000/y(2008) • anti-hyperchoresterolemia, which went off patent in 2008 • Saito, Noyori, Miura, Held, Suzuki, Iida, JP patent, submitted, 2011

atorvastatin (Lipitor®)

Ru cat.

S/C = 200

Impact 1: 安価なアミノ酸バリンから得られるバリノールを原料にピロール環を一挙構築！

（アルコールの酸化（脱水素化）／分子内アルドール縮合／脱水と脱水素）

Impact 2: 165 °C, 塩基性条件下の反応。現時点では原料のモル比 ketone:valinol = 2:1

Impact 3: 反応溶媒はトルエンなど炭化水素系溶媒が必須

Impact 4: ピロール環合成後：わずか２反応段階でLipitor®合成完了。このうちの１段階目は既知 （Org. Lett. 2010, 12, 4094.）で触媒以外の金属廃棄物なし

Impact 5: 不斉炭素を2つもつキラルな側鎖の合成法（酵素法）も既知 （Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 362.）で市販されている

Impact 6: 学術面の進歩：多機能性触媒による水素移動多様性の制御の実現

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従来技術とその問題点

1. 既に実用化されているものには、Cu/Cr金属酸化物やCu/Zn金属酸化物等

を触媒とするエステル類の水素添加法がある．これらはポリマーの原料や

種々のアルコール類の製造に必須だが、

・ 高温(~300 °C)・高圧(~300 atm)に起因するエネルギーコストに難あり

（今後の省コスト・省エネの重要性を見据えれば） ・ 高温のため選択性が低下（不純物の分離の問題） ・ 各々の水素化反応に応じて触媒や金属を変化させる必要がある．

等の問題がある．

2. アミドの水素化においても、高温(250 °C)と5 atm（+ 継続的な水素導入） 程度を必要とする（反応時間：6–9 h程度）．

国際公開番号：WO2008/081635：第3級アミンの製造方法

3. アジポニトリルの水素化でも、600–650 atm, 200–135 °C (Co/Cu系触媒)、

300–350 atm, 100–180 °C (Fe系触媒)を必要とする．

参考文献：「工業有機化学 第4版」向山光昭 監修，東京化学同人，1996年

共通する問題点：省資源性・省エネルギー性に難あり

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新技術の特徴・従来技術との比較

• 従来技術の問題点「官能基ごとに還元条件、触媒、金属源を

変える必要があった点」を抜本的に改良することに成功．

• 「ひとつの触媒前駆体から多（高）機能性（多彩な水素化と脱水素化） を引き出せた」という点は、極めて特筆すべき．これまでどのような

触媒系においても、かような多機能性の実現はほぼ不可能と

信じられてきた．

• 本技術の適用により、種々多彩な不飽和極性官能基の

水素化を一挙に１反応容器で実現できる可能性がある．

• この多機能性は、触媒前駆体錯体の精密な分子設計に

よるもの．まだ水素化試験していない官能基は無数にある．

今後もさらに飛躍的に多（高）機能性が拡がる可能性大．

• 費用対効果（採算性）に関しては現在見積もりできていない．

利点：単一の金属殻と配位子で多機能性、高機能性を実現

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想定される用途 • 本技術の特徴を生かすためには、脂質の水素化が考えられる．

オレフィンも水素化できるため、様々な長鎖飽和脂肪族アルコール

を製造できる可能性あり．

• 本技術の特徴を生かすためには、ラクタムの水素化が想定される．

すなわちHO(CH2)nNH2 (n = 6, 11, 12など)製造に適用する

ことでウレタン系ポリマーのモノマーや高分子合成開始剤の中間剤

が得られる．既存製造プロセスで既に工業化されている汎用化合物

を水素化できる場合、メリットが大きいか．

• 中性条件下でアミドを水素化できるため、アミドの脱保護剤として

医農薬分野の合成部門でも応用が可能．

• 達成された「強い」触媒に着目すると、バイオマス群、例えばセルロースやその他単糖類を還元する用途等に展開することも可能か．

• ポリエステルやポリアミド系樹脂からモノマーを回収する方法へ．

用途：これまで触媒的化学変換が困難だった官能基の酸化・還元

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想定される業界

• 利用者・対象

油脂関係の企業：油脂から飽和アルコールを製造

エステル類を副生物として得る企業：アルコールを製造

オキシム製造企業：オキシムからアミンを製造

ラクタム製造企業： HO(CH2)nNH2を製造 (n = 6, 11, 12)

ニトリル製造企業： アジポニトリルからHMDAを製造

ニトロベンゼン製造企業：アニリン誘導体を製造

医農薬製造企業：アミド基の脱保護など

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実用化に向けた課題

• これまでエステル類の水素化において高温・高圧条件（140–160 °C;

40–80 atm）での進行を見いだした（初期的条件にすぎない）．錯体触媒で

あっても、様々な官能基存在下や高温下で失活しないことを確認した段階．

• 最近になり、新反応条件を見いだし、反応時間の短縮（24 h => 2 h:

安息香酸メチルの水素化でほぼ100%の転化率）には成功している．

どうやら高温は、触媒活性種の形成に一躍かっている．

しかし、実際の水素化反応がより低温（100 °C程度）で進行するか否か

は現在検討中．触媒活性をもっと向上させる必要あり．

• 今後、水素圧の低減（10 atm程度にする）の可能性についても実験データを

取得し、それぞれの官能基の還元に適用していく場合に必要なそれぞれの

反応条件の設定を行っていく．今後の学術的な検討（配位子の改変や

触媒活性種形成段階の改良）により克服できるのではと楽観視．

• 実用化に向けて、すべての官能基の水素化・脱水素化において反応条件を

100 °C, 10 atm程度までより温和にできるよう、飛躍的な触媒設計と技術を

確立する必要あり．

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企業への期待

• どの企業が水素化に興味をもち、水素化を現在使って

何を製造しているのかが、小職では不明．情報が欲しい．

CO2を炭素源として用いる製造法への転換について

その必要性についてどう思っているか．

もっと草分け的にCO2研究分野に参入してほしいです．

(小職が知らないだけかもしれませんが)

• 触媒的水素化の技術・産業化実績をもつ企業、

本Ru錯体や関連金属錯体の製造と販売を希望する企業、CO2

を炭素源として考えている企業などとの共同研究を希望します．

（現時点では小職が気づいていない分野の企業様よりの提案も

大歓迎です！）

• 水素化・脱水素化（水素移動）に基づき、より環境負荷低減型

での基幹化学原料の製造プロセスを開発中の企業、

医農薬の合成分野への展開を考えている企業には、

本技術の導入を検討する価値があればと願っています．

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本技術に関する知的財産権

• 発明の名称 ：ルテニウム錯体、水素移動反応用

触媒及び水素移動反応物の製造方法

• 出願番号 ：特願2011-012316

• 出願人 ：国立大学法人 名古屋大学

• 発明者 ：斎藤進、野依良治、三浦隆志

Ingmard Held, 鈴木めぐみ、飯田和希

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産学連携の経歴

• 2002年-現在 野依フォーラム世話人兼中核会員 野依フォーラム：20社以上の化学系企業が集まり、今後の 化学産業の方向性などを産n、産学、産n学、産n官学nなど 多様な体制で議論できるコンソーシアム (URL: http://www.noyori-forum.org/)

• 2004年-2006年 2社と産2学共同研究実施Co-PI

• 2008年-2010年 8社と産8学共同研究実施Co-PI

• 2010年-2011年 7社と産7学共同研究実施Co-PI

上記共同研究は、当該発明とは直接の関係なし

• その他、企業関係者との打ち合わせの実績多数あり （エコ型触媒的化学変換・脱石油化学の方向性などについて）

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お問い合わせ先

名古屋大学 産学官連携推進本部 連携推進部

コーディネーター 渡邊 真由美

• TEL: 052-788-6149

• FAX: 052-788-6002

• E-mail: watanabe@sangaku.nagoya-u.ac.jp