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Olivier LesensMaladies Infectieuses et Tropicales
Utiliser les fluoroquinolones à
bon escient
date de révision
DU DU
« « Bien utiliser les antibiotiques en Bien utiliser les antibiotiques en pratique clinique »pratique clinique »
2011-122011-12
CHU de Clermont-FerrandCHU de Clermont-Ferrand
PLANPLAN
HistoriqueHistorique Mécanisme d’actionMécanisme d’action Les différentes FQ et principales Les différentes FQ et principales
indicationsindications ESIESI Conséquences de la « sur-utilisation » Conséquences de la « sur-utilisation »
actuelle des FQactuelle des FQ RésistancesRésistances Sélection de Sélection de C difficileC difficile
HISTORIQUEHISTORIQUE
1962: 11962: 1èreère utilisation de l’acide nalidixique = utilisation de l’acide nalidixique = quinolone de 1ère génération (ou quinolone quinolone de 1ère génération (ou quinolone urinaire)urinaire) Agent de synthèseAgent de synthèse Effet bactéricide sur la plupart des Effet bactéricide sur la plupart des
entérobactériesentérobactéries Années 80: FQAnnées 80: FQ
Addition d’une fluorine en position C6Addition d’une fluorine en position C6 Addition de piperazinyl en C7Addition de piperazinyl en C7 Plus grandes concentrations sériquesPlus grandes concentrations sériques Plus grande efficacité sur les entérobactériesPlus grande efficacité sur les entérobactéries
Mécanisme d’actionMécanisme d’action
Interfèrent avec l’état topologique Interfèrent avec l’état topologique de l’ADN bactérien en se fixant sur de l’ADN bactérien en se fixant sur deux enzymes:deux enzymes: l’ADN-gyrase (=topoisomérase II)l’ADN-gyrase (=topoisomérase II) la topoisomérase IV la topoisomérase IV
inhibition inhibition de l’élongation de l’ADNde l’élongation de l’ADN de la réplication de l’ADN bactérien.de la réplication de l’ADN bactérien.
PLANPLAN
HistoriqueHistorique Mécanisme d’actionMécanisme d’action Les différentes FQ et principales Les différentes FQ et principales
indicationsindications FQ urinairesFQ urinaires FQ systémiquesFQ systémiques FQ dites antipneumococciquesFQ dites antipneumococciques
ESIESI Conséquences de la « sur-utilisation » Conséquences de la « sur-utilisation »
actuelle des FQactuelle des FQ
FQ urinairesFQ urinaires
Permettent un traitement de 3j dans la Permettent un traitement de 3j dans la cystite aiguë simplecystite aiguë simple
Intérêt limité par rapport à la monodoseIntérêt limité par rapport à la monodose
DCIDCI spécialitéspécialité VoieVoie PosoPoso
NorfloxacineNorfloxacine Noroxine®Noroxine® Po 2x/jPo 2x/j 800mg/j800mg/j
EnoxacineEnoxacine Enoxor®Enoxor® Po 2x/jPo 2x/j 400-800 400-800 mg/jmg/j
LoméfloxaciLoméfloxacinene
LogifloxLogiflox Po 1x/jPo 1x/j 400mg/j400mg/j
PLANPLAN HistoriqueHistorique Mécanisme d’actionMécanisme d’action Les différentes FQ et principales Les différentes FQ et principales
indicationsindications Quinolones de 1Quinolones de 1èreère génération génération FQ urinairesFQ urinaires FQ systémiquesFQ systémiques
MoléculesMolécules Principales indicationsPrincipales indications
FQ dites antipneumococciquesFQ dites antipneumococciques ESIESI Conséquences de la « sur-utilisation » Conséquences de la « sur-utilisation »
actuelle des FQactuelle des FQ
Fluoroquinolones systémiquesFluoroquinolones systémiques
DCIDCI spécialitéspécialité VoieVoie PosoPoso
PéfloxacinePéfloxacine PéflacinePéflacine®®
Po, IV 2x/jPo, IV 2x/j 800mg/j800mg/j
OfloxacineOfloxacine Oflocet®Oflocet® Po, IV 2x/jPo, IV 2x/j 400-600 400-600 mg/jmg/j
CiprofloxaciCiprofloxacinene
Ciflox®Ciflox® Po 2x/jPo 2x/j
IV 2 ou IV 2 ou 3x/j3x/j
1000 à 1000 à 1500mg/j1500mg/j
400 à 1200 400 à 1200 mg/jmg/j
Points importantsPoints importants
- La ciprofloxacine est la plus régulièrement La ciprofloxacine est la plus régulièrement active sur active sur Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa; c’est ; c’est également l’antibiotique de choix pour le également l’antibiotique de choix pour le Charbon (en cas d’attaque bactériologique)Charbon (en cas d’attaque bactériologique)
de ce fait l’usage de la ciprofloxacine doit de ce fait l’usage de la ciprofloxacine doit être réservé au traitement des infections à être réservé au traitement des infections à pyopyo
Points importantsPoints importants
-- Les fluoroquinolones ont une excellente biodisponibilité par Les fluoroquinolones ont une excellente biodisponibilité par voie orale (ofloxacine : 90%, ciprofloxacine 70 à 80%, voie orale (ofloxacine : 90%, ciprofloxacine 70 à 80%, levofloxacine 100%)levofloxacine 100%)
Les fluoroquinolones administrées Les fluoroquinolones administrées par voie orale sont aussi par voie orale sont aussi efficacesefficaces que lorsqu’elles sont administrées par voie veineuse. que lorsqu’elles sont administrées par voie veineuse.
Avantages de la voie orale: moindre coût, plus efficace que la Avantages de la voie orale: moindre coût, plus efficace que la voie parentérale dans les infections intestinales, diminue la voie parentérale dans les infections intestinales, diminue la charge de travail de l’infirmière, moins d’infection sur cathétercharge de travail de l’infirmière, moins d’infection sur cathéter
PRESCRIVONS LES FLUOROQUINOLONES PAR VOIE ORALE !N’UTILISONS LA VOIE VEINEUSE QUE LORSQUE TOUTE PRISE ORALE EST IMPOSSIBLE !
FQ orales et IVFQ orales et IV
DCIDCI Nom Nom commercialecommerciale
posologieposologie Coût oralCoût oral Coût IVCoût IV
OfloxacineOfloxacine Oflocet®Oflocet® 200mg x2/j200mg x2/j 2,42 euros2,42 euros 22,24 euros22,24 euros
CiprofloxacineCiprofloxacine Ciflox®Ciflox® 500 à 750 mg x2/j po500 à 750 mg x2/j po200mg x2/j IV200mg x2/j IV
2,96 euros2,96 euros 24,90 euros24,90 euros
LevofloxacineLevofloxacine Tavanic®Tavanic® 500mg à 1g/j500mg à 1g/j 2,42 euros2,42 euros 22,25 euros22,25 euros
MoxifloxacineMoxifloxacine Izilox®Izilox® 200mg x2/j200mg x2/j 3,33 euros3,33 euros --
Fluoroquinolones Fluoroquinolones systémiquessystémiques
SpectreSpectre Bactéries intracellulaires : chlamydiae, Bactéries intracellulaires : chlamydiae,
rickettsies, mycoplasmes, légionelles,rickettsies, mycoplasmes, légionelles, Nombreux bacilles à Gram- Nombreux bacilles à Gram- Actifs sur staph méti S , méningocoque, Actifs sur staph méti S , méningocoque,
gonocoque, corynébactéries, gonocoque, corynébactéries, Haemophilus Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bacillus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bacillus anthracisanthracis
activité modérées sur les mycobactéries activité modérées sur les mycobactéries (M.Tuberculosis ou mycobactéries atypiques)(M.Tuberculosis ou mycobactéries atypiques)
Fluoroquinolones Fluoroquinolones systémiquessystémiques
Inactives surInactives sur:: Strepto pneumoniaeStrepto pneumoniae Staph aureus Staph aureus métiRmétiR EnterococcusEnterococcus Listeria monocytogenesListeria monocytogenes NocardiaNocardia La plupart des anaérobiesLa plupart des anaérobies
Infections urinaires et génitales
ttt minute de la cystite simple Ciprofloxacine Uniflox® 500 mg Ofloxacine, Monoflocet® 400 mg
Cystite compliquée: FQ pdt 5-7 jours
Pyélonéphrite : ofloxacine 200 mg x2-3, [lévofloxacine,
ciprofloxacine] Durée: 10-14 jours, 3 semaines si
compliquée
Infections urinaires et génitales
Prostatite aiguë: Formes sévères
FQ ou C3G + AG (initialement) Formes non sévères
FQ = ttt de choix au moins 3 semaines
Prostatite chronique FQ ou Bactrim® pdt 4 à 12 semaines
Infections urinaires et génitales
Salpingite: TTT efficace sur C trachomatis, N
gonorrhoeae, entérobactéries, anaérobies L’association FQ+Augmentin® n’est plus
recommandée (R des entérobactéries aux FQ, R des gono à l’Augmentin®)
C3G + Doxycycline + métronidazole, 2-3 semaines
IST 10% des gono sont R aux FQ Rocéphine®
IM 250 mg C trachomatis: les FQ sont une alternative aux
cyclines
Infections digestivesInfections digestives
Fièvre typhoïdeFièvre typhoïde Ofloxacine 5 à 7 joursOfloxacine 5 à 7 jours 11èreère ou 2 ou 2èmeème intention chez l’enfant (ttt intention chez l’enfant (ttt
court)court) Risque d’échec si Risque d’échec si SalmonellaSalmonella R acide R acide
nalidixiquenalidixique Diarrhée aiguë bactérienneDiarrhée aiguë bactérienne
Ofloxacine 3 joursOfloxacine 3 jours
Infections ORLInfections ORL
Pas d’indicationPas d’indication SaufSauf
Dans certains cas de sinusites Dans certains cas de sinusites chroniques (en association, sur chroniques (en association, sur documentation bactério)documentation bactério)
Otite externe à pyo en association Otite externe à pyo en association
Infections respiratoires basses
Pneumonies aiguës communautaires: Traitement de référence de la
légionnellose (+/- en association avec la rifampicine)
Infections pulmonaires à pseudomonas, en association (Ciflox®)
EBC: pas d’indication Pneumonie nosocomiale: en
association avec béta-lactamine
Infections ostéo-articulaires
Toujours en association Fortes posologies Pour les infections à staphylocoques
sensibles, à entérobactéries. Pour le pyo, la ciprofloxacine est
privilégiée.
Neutropénie fébrileNeutropénie fébrile
Association Augmentin® et Ciflox® Association Augmentin® et Ciflox® po sipo si Neutropénie fébrile non sévèreNeutropénie fébrile non sévère À domicileÀ domicile
Infections oculairesInfections oculaires
Endophtalmies purulentesEndophtalmies purulentes Pénétration oculaire excellentePénétration oculaire excellente
Autres indicationsAutres indications
Fièvre chez le neutropéniqueFièvre chez le neutropénique Méningites purulentes secondaires Méningites purulentes secondaires
en associationen association Charbon (cipro)Charbon (cipro)
Fluoroquinolones dites Fluoroquinolones dites antipneumococciquesantipneumococciques
DCIDCI spécialitéspécialité VoieVoie PosoPoso
LévofloxacineLévofloxacine Tavanic®Tavanic® Po, IV 1 Po, IV 1 à 2x/jà 2x/j
500 à 1000 500 à 1000 mg/jmg/j
MoxifloxaciMoxifloxacinene
Izilox®Izilox® Po 1x/jPo 1x/j 400 mg/j400 mg/j
Points importantsPoints importants
- Quinolones antipneumococciques : la Quinolones antipneumococciques : la sparfloxacine, la lévofloxacine, la sparfloxacine, la lévofloxacine, la moxifloxacine sont actives sur le moxifloxacine sont actives sur le pneumocoque y compris les souches pneumocoque y compris les souches résistantes à la péni. résistantes à la péni.
- La moxifloxacine a la meilleure activité sur le La moxifloxacine a la meilleure activité sur le pneumocoque. Attention aux ESI (voir plus pneumocoque. Attention aux ESI (voir plus loin).loin).
Points importantsPoints importants
Pour les mycobactéries, la Pour les mycobactéries, la moxifloxacine a la meilleure activité > moxifloxacine a la meilleure activité > levoflo >ciproflolevoflo >ciproflo
Quinolones ophtalmiquesQuinolones ophtalmiques
DCIDCI spécialitéspécialité VoieVoie PosoPoso
OfloxacineOfloxacine Exocine Exocine 0,3%®0,3%®
CollyreCollyre 2-4 gouttes 2-4 gouttes x4/jx4/j
NorfloxacinNorfloxacinee
ChibroxinChibroxine®e®
CollyreCollyre 2-4 gouttes 2-4 gouttes x4/jx4/j
Quinolones auriculairesQuinolones auriculaires
DCIDCI spécialitéspécialité VoieVoie PosoPoso
OfloxacineOfloxacine Olfocet®Olfocet® Solution Solution auriculaiauriculairere
10 gouttes 10 gouttes x2/jx2/j
PLANPLAN
HistoriqueHistorique Mécanisme d’actionMécanisme d’action Les différentes FQ et principales Les différentes FQ et principales
indicationsindications ESIESI Conséquences de la « sur-utilisation » Conséquences de la « sur-utilisation »
actuelle des FQactuelle des FQ RésistancesRésistances Sélection de Sélection de C difficileC difficile
ESI des FQESI des FQ
De nb FQ De nb FQ ont été ont été retirées du retirées du marché en marché en raison de raison de leurs ESIleurs ESI
Grepaflo.Grepaflo. QTQT
Sparflo.Sparflo. QT, phototoxQT, phototox
Clinaflo.Clinaflo. Phototox., Phototox., hypoGhypoG
Trovaflo.Trovaflo. Hépatotox.Hépatotox.
Tosuflo.Tosuflo. Thrombopénie, Thrombopénie, néphritenéphrite
Lomeflo.Lomeflo. Phototox., ESI Phototox., ESI sur SNCsur SNC
Temaflo.Temaflo. SHUSHU
EFFETS SECONDAIRESEFFETS SECONDAIRES
Tendinopathies : risque de rupture Tendinopathies : risque de rupture tendineusetendineuse
Attention si corticothérapieAttention si corticothérapie Accidents de photosensibilisationAccidents de photosensibilisation Troubles digestifsTroubles digestifs Accidents convulsifs, troubles Accidents convulsifs, troubles
neurosensoriels, myocloniesneurosensoriels, myoclonies Arthralgies, myalgiesArthralgies, myalgies Cristallurie si dose élevéeCristallurie si dose élevée Cytolyse hépatiqueCytolyse hépatique
Adaptation posologiqueAdaptation posologique Insuffisance hépatocellulaire: Insuffisance hépatocellulaire:
ciprofloxacineciprofloxacine Insuffisance rénale: ofloxacine, Insuffisance rénale: ofloxacine,
lévofloxacine (et cipro si lévofloxacine (et cipro si insuffisance rénale sévère)insuffisance rénale sévère)
Pour la personne âgée, le calcul de Pour la personne âgée, le calcul de la clairance de la créat est la clairance de la créat est indispensable (formule MDRD)indispensable (formule MDRD)
Diminuer la dose de moitié si Cl <70 Diminuer la dose de moitié si Cl <70 (si infection sévère, débuter pleine (si infection sévère, débuter pleine dose) dose)
ESI des FQ: allongement du ESI des FQ: allongement du QTQT
Blocage des canaux potassiques Blocage des canaux potassiques cardiaques, notamment le composant cardiaques, notamment le composant IKr (codé par le gène IKr (codé par le gène hERGhERG) )
L’inhibition de l’IKr retarde la L’inhibition de l’IKr retarde la repolarisation cardiaquerepolarisation cardiaque
Toutes les FQ sont des antagonistes Toutes les FQ sont des antagonistes de l’IKrde l’IKr
Le risque de torsade de pointe est Le risque de torsade de pointe est faible mais potentiellement mortelfaible mais potentiellement mortel
L’antagonisme de l’IKr est:L’antagonisme de l’IKr est: Dose dépendantDose dépendant
o lévoflo 500mg/j: pas d’↑ du QTlévoflo 500mg/j: pas d’↑ du QTo lévoflo 1g/j: ↑ du QTlévoflo 1g/j: ↑ du QT
Variable selon le type de FQVariable selon le type de FQo Moxiflo.>levoflo., ciproflo., oflo.Moxiflo.>levoflo., ciproflo., oflo.
↑ ↑ par l’administration d’un par l’administration d’un médicament ↑ le QTmédicament ↑ le QT
↑ ↑ par d’autres FdR associéspar d’autres FdR associés
Principaux médicaments ↑ le Principaux médicaments ↑ le QTQT
MacrolidesMacrolides: erythromycine, : erythromycine, clarithromycineclarithromycine
Pentamidine, halofantrine, chloroquinePentamidine, halofantrine, chloroquine AntiarythmiquesAntiarythmiques: amiodarone, sotalol, : amiodarone, sotalol,
ibutilide, procainamide, disopyramide, ibutilide, procainamide, disopyramide, dofetilide, quinidine, dofetilide, quinidine,
Antidépresseurs Antidépresseurs (fréquence+++): (fréquence+++): chlorpromazine, droperidol, haloperidol, chlorpromazine, droperidol, haloperidol, mesoridazine, pimozide, thioridazinemesoridazine, pimozide, thioridazine
MethadoneMethadone
FdR associés à une FdR associés à une augmentation du QTaugmentation du QT
Sexe fémininSexe féminin Allongement familial du QTAllongement familial du QT Cardiopathie, IC congestive, Cardiopathie, IC congestive,
bradycardie, bradycardie, Troubles électrolytiques: hypoK, Troubles électrolytiques: hypoK,
hypoMg, hypoCahypoMg, hypoCa Insuffisance rénale aigue, Insuffisance rénale aigue,
insuffisance hépatiqueinsuffisance hépatique
En pratiqueEn pratique
Surveillance ECG si:Surveillance ECG si: Conditions favorisantesConditions favorisantes
Supprimer ce qui peut l’êtreSupprimer ce qui peut l’être Médicaments associés augmentant Médicaments associés augmentant
le QTle QT
Contre-indicationsContre-indications
Femme enceinte ou allaitantFemme enceinte ou allaitant Enfant en période de croissance(- de 15 ans)Enfant en période de croissance(- de 15 ans) Hypersensibilité connue à un dérivéHypersensibilité connue à un dérivé Déficit en G6PDDéficit en G6PD
PLANPLAN
HistoriqueHistorique Mécanisme d’actionMécanisme d’action Les différentes FQ et principales Les différentes FQ et principales
indicationsindications ESIESI Conséquences de la « sur-utilisation » Conséquences de la « sur-utilisation »
actuelle des FQactuelle des FQ RésistancesRésistances Sélection de Sélection de C difficileC difficile
Résistance de Résistance de E coliE coli aux aux FQFQ
Augmentation de la résistance aux FQ des E coli, y compris ceux de ville
De bas niveau
De ht niveau
Résistance au Résistance au pneumocoque: définitionpneumocoque: définition
SensibilitéSensibilité CMICMI
SensibleSensible ≤≤22
IntermédiaireIntermédiaire 44
RésistantRésistant ≥≥88
Fréquence des résistance Fréquence des résistance du pneumocoque aux FQdu pneumocoque aux FQ
MondeMonde <1%<1%
EspagneEspagne 7%7%
Hong KongHong Kong 14,3%14,3%
Sri LankaSri Lanka 9,5%9,5%
PhilippinesPhilippines 9,1%9,1%
CoréeCorée 6,5%6,5%
Amérique du NordAmérique du Nord <2%<2%
Fuller JD et col. CID 2005
Facteurs de risque de Facteurs de risque de résistance du pneumocoque résistance du pneumocoque
aux FQaux FQ
LS ou maisons de retraiteLS ou maisons de retraite BPCOBPCO Infection nosocomialeInfection nosocomiale Traitement par FQTraitement par FQ
Ho PL et col. CID 2001
Vanderkooi OG et col. CID 2005
Mécanisme de résistanceMécanisme de résistance
Mutations Mutations spontanéesspontanées au niveau des au niveau des gènes codant pour des sous-unités gènes codant pour des sous-unités de de la topo-isomérase IV (ParC) la topo-isomérase IV (ParC) ou de l’ADN girase (ou de l’ADN girase (gyrAgyrA))
La résistance apparaît en La résistance apparaît en plrs étapesplrs étapes Bas niveau de résistanceBas niveau de résistance Haut niveau de résistanceHaut niveau de résistance
Conséquence de la Conséquence de la résistance par mutation résistance par mutation
spontanéespontanée N’existe pratiquement pas pour macrolides N’existe pratiquement pas pour macrolides
et béta-lactamines (acquisition d’un ADN et béta-lactamines (acquisition d’un ADN extérieur codant pour la résistance)extérieur codant pour la résistance)
Acquisition de bas niveau de R à bas bruit Acquisition de bas niveau de R à bas bruit (ttt par ofloxacine, ciprofoxacine, (ttt par ofloxacine, ciprofoxacine, levofloxacine)levofloxacine)
Possibilité d’acquisition de résistance en Possibilité d’acquisition de résistance en cours de traitementcours de traitement Risque élevé pour les FQ ayant un ratio Risque élevé pour les FQ ayant un ratio
AUC/CMI<40: cipro, levofloAUC/CMI<40: cipro, levoflo Risque faible pour les FQ ayant un ratio Risque faible pour les FQ ayant un ratio
AUC/CMI>80: moxiflo, gatiflo, gemifloAUC/CMI>80: moxiflo, gatiflo, gemiflo
EffluxEfflux
Augmentation des CMI moins Augmentation des CMI moins importantes que pour les mutationsimportantes que pour les mutations
P. aeruginosa+++P. aeruginosa+++
Résistance plasmidiqueRésistance plasmidique
Décrite récemment pour les entérobactériesDécrite récemment pour les entérobactéries Transmission horizontaleTransmission horizontale ↑ ↑ des CMI, ↑ du risque de résistance en des CMI, ↑ du risque de résistance en
présence de FQprésence de FQ Fréquence de l’association avec les autres Fréquence de l’association avec les autres
mécanisme de résistancemécanisme de résistance Protéines Qnr, Protéines Qnr,
capables de protéger l’ADN gyrase des FQcapables de protéger l’ADN gyrase des FQ AAC(6’)-Ib-cr,AAC(6’)-Ib-cr,
variant des AG acétyltransférase, variant des AG acétyltransférase, capable de modifier la cipro et de ↓ son activitécapable de modifier la cipro et de ↓ son activité Emergence plus récente que Qnr, plus grande Emergence plus récente que Qnr, plus grande
fréquence fréquence
PLANPLAN
HistoriqueHistorique Mécanisme d’actionMécanisme d’action Les différentes FQ et principales Les différentes FQ et principales
indicationsindications ESIESI Conséquences de la « sur-utilisation » Conséquences de la « sur-utilisation »
actuelle des FQactuelle des FQ RésistancesRésistances Sélection de Sélection de C difficileC difficile
C difficileC difficile
Toxines A et BToxines A et B Souches épidémiques résistantes à Souches épidémiques résistantes à
certains antibiotiques (ce qui leur certains antibiotiques (ce qui leur confère un avantage sur les souches confère un avantage sur les souches non épidémiques)non épidémiques)
Actuellement: augmentation des cas Actuellement: augmentation des cas et de la gravité des colites à et de la gravité des colites à C. C. difficiledifficile (USA, Canada) (USA, Canada) émergence émergence d’une nouvelle souched’une nouvelle souche
Régulateur toxines A et B
RésultatsRésultats 187 souches isolées de 8 centres ayant connus des 187 souches isolées de 8 centres ayant connus des
épidémies depuis 2001épidémies depuis 2001 Comparaison à 6000 souches collectés de 1984 à 1990Comparaison à 6000 souches collectés de 1984 à 1990 Une souche épidémique (REA: groupe BI; PFGE: NAP1)Une souche épidémique (REA: groupe BI; PFGE: NAP1)
Toxine binaire CDT type IIIToxine binaire CDT type III Délétion 18-bp dans le tcdCDélétion 18-bp dans le tcdC Résistance aux FQ (moxifloxacine et stt gatifloxacine+Résistance aux FQ (moxifloxacine et stt gatifloxacine+
++ avec une plus grande action anti-anaérobie)++ avec une plus grande action anti-anaérobie) CMI plus élevée pour lévofloxacineCMI plus élevée pour lévofloxacine
Résistance aux quinolones qui pourraient lui conférer un avantage sur les autres souches
ConclusionConclusion
Emergence des résistances pour le Emergence des résistances pour le pneumocoque et les BGNpneumocoque et les BGN
Favorisent l’émergence de C difficile Favorisent l’émergence de C difficile dont le pronostic est redoutabledont le pronostic est redoutable
Limiter au maximum leur Limiter au maximum leur prescriptionprescription
Utiliser les formes orales (à distance Utiliser les formes orales (à distance des anti-secréteurs gastriques)des anti-secréteurs gastriques)