ONKOGENESIS VIRUS DAN MIKROBA

Banyak virus DNA dan RNA terbukti bersifat onkogenik pada beragam hewan. Namun, walupun sudah diteliti secara mendalam, hanya beberapa virus yang dilaporkan menyebabkan kanker pada manusia. Juga terdapat Helicobacter pylori (mikroba) yang berperan pada kanker lambung.

VIRUS ONKOGENIK RNA

Penelitian terhadap retrovirus onkogenik pada hewan menghasilkan pemahaman yang mendalam tentang dasar genetic kanker :

1. acute transforming viruses, memiliki suatu onkogen virus penyebab transformasi (v-onc), seperti V-SRC, V-ABL, atau V-MYB.

2. slow transforming viruses (missal, virus tumor mamaria pada tikus), tidak memiliki v-onc, tetapi DNA provirus selalu ditemukan terinsersi dekat dengan onkogen sel sehingga mekanisme transformasi ini disebut mutagenesis insersional. Dengan pengenalan ringkas mengenai onkogenesis retrovirus tersebut,

hanya ada satu-satunya retrovirus manusia yang dilaporkan menyebabkan kanker.

Virus Leukimia Sel-T Manusia Tipe 1.- Endemic di beberapa tempat di Jepang dan lembah Karibia, tetapi

ditemukan secara sporadis di tempat lain, termasuk di Amerika Serikat.- Infeksi virus pada manusia terjadi akibat penularan sel T yang terinfeksi

melalui hubungan seks, produk darah, atau ASI.- Mekanisme molecular transformasi masih belum jelas (apakah acute

transforming retroviruses atau slow transforming retroviruses).- Genom HTLV-1 mengandung suatu regio unik yang disebut pX. Regio ini

mengkode beberapa protein, termasuk salah satunya yang disebut TAX. - Protein TAX dapat mengaktifkan transkripsi beberapa gen sel pejamu,

termasuk gen yang mengkode sitokin IL-2 dan reseptornya serta gen untuk GM-CSF. Selain itu, TAX dapat menekan fungsi beberapa gen penekan tumor yang mengendalikan siklus sel. Gen ini mencakup CDKI CDKN2A/p16 dan TP53.

PATOGENESIS LEUKIMIA/Limfoma SEL T

PICTURE

1. HTLV-1 menginfeksi banyak sel T dan mulanya menyebabkan proliferasi poliklonal melalui jalur autokrin dan parakrin yang dipicu oleh gen TAX.

2. Secara bersamaan, TAX menetralkan sinyal-sinyal penghambat pertumbuhan dengan memengaruhi gen TP53 dan CDKN2A/p16.

3. Akhirnya, terbentuk leukemia/limfoma sel T monoclonal. Saat satu sel T yang berproliferasi mengalami mutasi tambahan.

VIRUS ONKOGENIK DNA

Seperti pada virus RNA, telah ditemukan beberapa virus DNA onkogenik yang menyebabkan tumor pada hewan. Empat virus DNA (Human Papiloma Virus, Epstein-Barr Virus, Human Herpes Virus-8, dan Hepatitis B Virus) merupakan virus yang penting karena berkaitan erat dengan kanker manusia.

1. Human Papiloma Virus- Beberapa jenis virus ini (missal jenis 1,2,4 dan 7) jelas menyebabkan

papiloma skuamosa jinak ( kutil ) pada manusia. - HPV juga diperkirakan berperan dalam pembentukan beberapa kanker,

terutama karsinoma sel skuamosa di serviks dan kanker anus, perianus, vulva, dan penis. Kanker orofaring juga diduga disebabkan oleh virus ini.

- Potensial onkogenik HPV dapat dikaitkan dengan produk 2 gen awal virus, E6 dan E7.

- Protein E7 berikatan dengan protein retinoblastoma dan menggeser factor transkripsi E2F yang secara normal disingkirkan oleh RB dan juga menginaktifkan CDKI CDKN1A/p21 dan p27.

- Protein E6 mengikat dan menginaktifkan protein TP53 (protein ini memerantarai penguraian BAX, suatu anggota proapoptotik famili BCL2).

- Protein E6 juga mengaktifkan telomerase.- Infeksi HPV jenis risiko-tinggi menyebabkan hilangnya gen penekan

tumor, mengaktifkan siklin, menghambat apoptosis, dan melawan penuaan sel. Tanda-tanda tersebut merupakan tanda utama pada kanker.

- Namun infeksi HPV saja kurang memadai untuk karsinogenesis, factor lingkungan lainnya sangat menunjang dalam karsinogenesis.

2. Epstein-Barr Virus- Dilaporkan berkaitan dengan patogenesis beberapa tumor manusia :

limfoma Burkitt, penyakit limfoproliferatif pascatransplantasi, limfoma system saraf pusat pada pasien AIDS, sekelompok limfoma lain yang terkait-AIDS, suatu subset limfoma Hodgkin, kesemua tumor itu adalah tumor sel B. Karsinoma nasofaring, subset limfoma sel T dan limfoma sel B.

- Limfoma Burkitt endemic di beberapa bagian tertentu di Afrika dan sporadic di tempat lain. Di daerah endemic, sel tumor pada hampir semua pasien membawa genom EBV.

- EBV memperlihatkan tropisme kuat terhadap sel B dan menginfeksi banyak sel B, yang menyebabkannya berproliferasi. EBV mengkode LMP-1 yang bekerja sebagai onkogen dan EBNA-2 yang menyebabkan transaktivasi beberapa gen pejamu, termasuk siklin D dan famili src.

- Infeksi EBV juga dipengaruhi factor lain yang ikut mempengaruhi penurunan kadar imun seseorang sehingga dapat terjadi proliferai sel B yang berkepanjangan. Selain itu, sel B tidak mengekspresikan antigen permukaan sel yang dapat dikenali oleh sel T dan dapat menyebabkan sel B tersebut berisiko besar mengalami mutasi lain, seperti translokasi t(8;14), yang mengaktifkan onkogen MYC yang akan menyebabkan pertumbuhan susah dikendalikan dan merusak gen lain yang akan menyebabkan pembentukan suatu neoplasma monoclonal.

3. Hepatitis B Virus- Bukti epidemiologic yang mengaitkan infeksi HBV kronik dengan

karsinoma hepatoseluler cukup kuat, tetapi cara kerja virus dalam menyebabkan tumor belum sepenuhnya diketahui.

- Genom HBV tidak mengkode protein transformasi apa pun dan tidak terdapat pola integrasi yang konsisten dalam sel hati.

- Efek onkogenik HBV multifactor. Pertama, dengan menyebabkan cedera kronik pada sel hati, HBV mempermudah sel mengalami mutasi, yang mungkin disebabkan oleh agen lingkungan. Kedua, HBV mengkode HBx yang mengganggu pertumbuhan normal sel hati yang terinfeksi dengan mengaktifkan (melalui transkripsi) beberapa gen pengendali pertumbuhan melalui jalur NF-kB. Ketiga, jalur transduksi sinyal di sitosol diaktifkan.

- Oleh karena itu, kerusakan gen akibat virus di sel hati yang mengalami regenerasi mempermudah terjadinya karsinogenesis banyak langkah (multifactor).

MIKROBA

HELICOBACTER PYLORI- H. pylori, yang semula diduga merupakan penyebab ulkus peptikum,

sekarang disangka menjadi penyebab karsinoma lambung dan limfoma lambung.

- Patogenesis limfoma lambung melibatkan gastritis kronik yang menyebabkan terbentuknya folikel limfoid di mukosa lambung.

- Diperkirakan infeksi H.pylori menyebabkan terbentuknya sel T reaktif-H.pylori, yang sebaliknya menyebabkan proliferasi poliklonal sel B. Seiring dengan waktu, muncul tumor sel B monoclonal di sel B yang berproliferasi (mungkin akibat akumulasi mutasi pada gen pengendali pertumbuhan). Oleh karena itu, infeksi mikroba ini dapat menyebabkan karsinogenesis.