Ondansetron Di Kehamilan Dan Risiko Merugikan Janin

8/17/2019 Ondansetron Di Kehamilan Dan Risiko Merugikan Janin

1/17

Ondancentron in Pregnancy and Risk of Adverse Fetal Outcomes

(Penggunaan Ondansentron saat Kehamilan dan Resiko Janin yangMerugikan)

B orn Pasternak! M"#"! Ph"#"! $enrik %vantrom" M" %c"! dan Anders $viid! dr" Med" %ci"

AB%&RAK

'atar Belakang

Ondansetron sering digunakan untuk mengo ati mual dan muntah selama

kehamilan! teta i keamanan o at ini untuk anin elum diteliti dengan aik"

Metode* Kami meneliti risiko ter adinya anin uruk dengan em erian

ondansetron selama kehamilan" #ari enelitian secara kohort +,-".-/ kehamilan

di #enmark! erem uan yang di erikan ondansetron dan mereka yang tidak

di erikan! dalam er andingan 0* 1! dalam skor analisia kecocokan!

kecenderungan dengan ter adi a orsi s ontan (0-12 3anita terkena vs 4.2+ tidak

ter a an)! lahir mati (020/ vs 4++,)! cacat lahir (05.. vs 12.5)! kelahiran

rematur (0425 vs 40+-)! dan kelahiran ayi ada erat adan lahir rendah dan

kecil untuk usia kehamilan (04-1 vs 40.+)" %elain itu! erkiraan disesuaikan

untuk ra3at ina untuk mual dan muntah selama kehamilan (se agai ro6y untuk

ke arahan) dan enggunaan antiemetik lainnya"

$asil* Pem erian ondansetron tidak ada kaitan dengan eningkatan risiko yang

signifikan dari a orsi s ontan! yang ter adi ada 0!07 dari 3anita terkena dan

.!47 dari ter a an erem uan selama minggu kehamilan 4 sam ai 05 (rasio

ha8ard! ,!129 2/7 confidence interval :;,!20) dan di 0!,7 dan 5!07!

masing>masing! selama minggu 0. sam ai 55 (rasio ha8ard! ,!+,9 2/7 ;


2/17

0!50)" Ondansetron yang di erikan uga tidak signifikan eningkatan risiko ayi

lahir mati (,!.7 untuk erem uan terkena dan ,!17 untuk ter a an erem uan9

rasio ha8ard! ,!159 2/7 ;0!4.)! cacat lahir utama (5!27 dan 5!27!

masing>masing9 revalensi rasio odds! 0!059 2/7 ;0!-5)! kelahiran

rematur (+!57 dan /!579 odds ratio revalensi! ,!2,9 2/7 ;0!5/)!

engiriman ayi erat lahir rendah (1!07 dan .!479 odds ratio revalensi! ,!4+9

2/7 ;0!0.)! atau engiriman ayi usia kecil>untuk>kehamilan (0,!17 dan

2!579 rasio odds revalensi! 0!0.9 2/7 ;0!11)"

Kesim ulan* Ondansetron yang di erikan selama kehamilan tidak ada kaitan

dengan eningkatan secara signifikan risiko hasil anin yang merugikan" (#idanai

oleh #e3an Penelitian Medis #enmark")

Mual dan muntah meru akan ga ala yang umum selama kehamilan! yang

tim ul le ih dari setengah dari semua 3anita hamil" %edangkan ?e ala ini da at

dikelola secara konservatif ada se agian esar 3anita hamil! 0, sam ai 0/7

menerima o at sim omatis" Karena mual dan muntah meru akan ge ala a3al

kehamilan! dengan onset antara . dan - minggu kehamilan dan dengan ge ala

uncak di minggu 4 sam ai 05 dalam anyak kasus! engo atan! o at sering

erte atan dengan eriode dimana anin yang aling rentan terhada efek

teratogenik" #i antara o at yang tersedia untuk engo atan mual dan muntah

selama kehamilan! />hydro6ytry tamine ti e antagonis rese tor . ondansetron

telah men adi yang aling sering digunakan rese antiemetik di


3/17

Centre Birth Defect Study mela orkan 3anita hamil telah menerima ondansetron

selama trimester ertama9 ondansetron adalah kelima rese yang aling sering

digunakan secara keseluruan" Meski un enggunaan umum o at ini selama

kehamilan! data yang mendukung keamanan agi anin ter atas" %e uah studi

kohort menun ukkan tidak ada er edaan yang signifikan dalam kehamilan dan

hasil anin antara 04+ erem uan yang terkena ondansetron dan ./5 yang tidak

terkena" %e uah studi kasus>kontrol menun ukkan ah3a enggunaan ondansetron

dikaitkan dengan eningkatan risiko i ir sum ing teta i ukan dari sum ing

i ir! hi os adia! atau kelainan saraf" Menggunakan data endaftar di #enmark!

kami melakukan se arah enelitian kohort untuk menyelidiki a akah enerimaan

ondansetron selama kehamilan dikaitkan dengan eningkatan risiko hasil anin

yang merugikan! didefinisikan se agai a orsi s ontan! lahir mati! setia cacat lahir

utama! kelahiran rematur! erat adan lahir rendah! dan ukuran kecil untuk usia

kehamilan"

Metode

%tudi ;ohort

Menggunakan informasi dari Medical Birth Registry dan National Patient

Register di #enmark! kami mendirikan se uah enelitian kohort dari seluruh

kehamilan yang mengaki atkan tunggal hidu lahir atau lahir mati atau erakhir

dengan gagal hasil ada eriode 0 Januari 5,,1! sam ai dengan .0 Maret 5,00"

%e elum masa studi ini! ondansetron arang digunakan selama kehamilan" %um er

data untuk enelitian ini! yang uga termasuk dalam National Presepting Registry !


4/17

Central Person Register ! dan %tatistik #enmark! di elaskan dalam 'am iran

&am ahan! tersedia dengan teks lengka artikel ini ada @ JM"org" Onset

kehamilan didefinisikan se agai hari ertama eriode menstruasi terakhir dan

di erkirakan dengan mengurangi usia kehamilan dari tanggal lahir atau hasil yang

gagal" Kami eksklusikan kehamilan untuk gestasional usia hilang atau tidak

masuk akal dan kehamilan dengan e era a catatan ada tanggal tum ang tindih"

ntuk analisis a orsi s ontan dan lahir mati! kami uga eksklusikan erem uan di

antaranya a orsi ter adi ada usia kehamilan kurang dari + minggu (karena anyak

kerugian a3al kehamilan tidak diakui secara klinis dan dengan demikian hasil ini

akan dikenakan kesalahan klasifikasi) dan 3anita yang terkena ondansetron dalam

+ minggu ertama kehamilan" ntuk analisis yang meli atkan erat lahir!

kehamilan dengan informasi tentang erat adan lahir hilang dieksklusikan" %tudi

ini disetu ui oleh Denish Data Protection Agency " #i #enmark! ersetu uan etika

dan informed consent tidak di erlukan untuk registry er asis enelitian

Pa aran Ondansentron

Kami menggunakan informasi dari National Presecept Registry untuk

mengidentifikasi rese ondansetron yang di agikan untuk erem uan di

kelom ok" &idak 3anita telah menggunakan o at lain / C hydro6ytry tamine .

antagonis rese tor" Kami mendefinisikan secara s esifik 3aktu eks osur untuk

menganalisa masing>masing* trimester ertama ( melalui 05 kehamilan minggu )

untuk setia cacat lahir utama! setia saat se elum .4 minggu lengka untuk

engiriman rematur! setia 3aktu selama kehamilan untuk analisis yang


5/17

meli atkan erat lahir! minggu 4 melalui minggu 55 untuk a orsi s ontan! dan

minggu 4 sam ai kelahiran untuk ayi lahir mati" Daktu a aran didefinisikan

oleh tanggal rese di enuhi" #alam setia analisis! 3anita yang tidak menerima

ondansetron seluruh 3aktu a aran dikategorikan se agai Etak ter a anE" Mereka

yang menda atkan ondansetron dalam 3aktu 0 ulan se elum hamil dikeluarkan "

$asil

Nationaly Patient Register digunakan untuk mengidentifikasi kasus cacat

lahir utama (0 tahun follo3>u setelah lahir) dan a orsi s ontan (keguguran

melalui 55 minggu kehamilan)" studi validasi dari Nationaly Patient Register

menun ukkan ah3a data yang enar untuk 227 dari diagnosis a orsi s ontan

dan --7 dari diagnosis lahir cacat" ;acat lahir utama yang didefinisikan menurut

Surveillance Eropa of Congenital Anomali ( RO;A&) mengklasifikasikan

dengan e era a modifikasi! termasuk engecualian dari ayi dengan

enyim angan kromosom (Misalnya! sindrom #o3n) dan orang>orang dengan

diketahui enye a cacat lahir (misalnya! alkohol anin sindrom) (lihat 'am iran

&am ahan)" Kasus kelahiran rematur ( engiriman se elum .4 selesai minggu)!

ayi yang lahir kecil untuk kehamilan usia ( ersentil ke>0, terendah dari usia>

kehamilan erat lahir tertentu dalam kohort)! ayi lahir ada erat lahir rendah

( 5/,, g)! dan lahir mati (Kematian anin setelah 55 minggu lengka ) di astikan

atas dasar data dari Medical Birth Registry "


6/17

Analisis statistik

ntuk analisis a orsi s ontan dan lahir mati! yang didasarkan ada seluruh

kehamilan di kohort ( kelahiran hidu ! lahir mati! dan hasil gagal )! kami

menggunakan ;o6 ro ortional > ahaya regresi model untuk mem erkirakan

rasio ha8ard antara er andingan kehamilan ada erem uan yang terkena

ondansetron dan tidak terkena ondansetron" Kehamilan yang sia di mana

eristi3a ter adi di a3a ke akun dengan menggunakan usia kehamilan di hari

se agai skala 3aktu dalam model ;o6" ntuk analisis a orsi s ontan! kami

mengikuti erkem angan (gestational minggu 4>55 ) disensor ika hasil yang

gagal selain a orsi s ontan ( misalnya! &erim as a orsi ) ter adi " ntuk analisisa

lahir mati! kami mengikuti erkem angan ( gestational minggu 4 kelahiran )


7/17


8/17

analisis! kita di atasi definisi a aran dalam analisis cacat lahir ada eriode

kerentanan maksimal untuk agen teratogenik (minggu kehamilan 1 untuk 0,! atau

5 sam ai - minggu setelah erkiraan 3aktu konse si) ,!0+ %elain itu! kami

dianalisa irth defect yang hasil! uga termasuk cacat lahir terdeteksi antara a orsi

diinduksi dan ayi lahir mati (Rincian di erikan dalam 'am iran &am ahan)"

Karena mual dan muntah yang erhu ungan dengan enurunan risiko a ortion

s ontan (#engan otensi untuk mem erkenalkan em aur oleh indikasi)! kami

menganalisis risiko s ontan a orsi dengan mem andingkan a aran ondansetron

dengan a aran antihistamin antiemetik diangga aman di kehamilan ( rometa8in!

cycli8ine! atau mecli8ine) 0!02 (menggunakan rasio 0* 0 di ro ensityscore>

se uah analisis cocok)" Kami uga memodelkan efek menyesuaikan untuk

elindung terukur erancu ada er agai tingkat revalensi dan kekuatan yang

er eda dari hu ungan dengan cacat lahirmenggunakan endekatan array yang

di elaskan oleh %chnee3eiss"5, %e auh 3anita yang mengisi ulang rese le ih

cenderung telah menggunakan o at! kami uga melakukan ost hoc analisis

mengkategorikan 3anita menurut a akah mereka diisi satu rese atau dua atau

le ih rese " soft3are %A% (versi 2"5) digunakan untuk analisis statistik


9/17

$asil

%tudi Po ulasi

?am ar 0 menun ukkan desain studi dan inklusi kehamilan dalam analisis

masing>masing yang s esifik hasil" %etelah engecualian! studi kohort terdiri

+,-".-/ kehamilan" Pa aran ondansetron ter adi ada tahun 024, (,!.7) dari

kehamilan ini9 rese ertama diisi di median dari 4, hari kehamilan (yaitu! 0,

minggu9 interkuartil Kisaran! /4>-- hari)" Jumlah rata>rata dosis adalah 0, er

rese (kisaran interkuartil! 0,>0,) dan ., er kehamilan (interkuartil Kisaran! 0,>

+/)" &a el %1 dan %/ dalam 'am iran &am ahan karakteristik acara eserta

se elum kecenderungan>skor encocokan" #alam analisis disesuaikan dilakukan


10/17


11/17

dan 55 kehamilan minggu dan 0"20/ 3anita yang terkena antara minggu 4 dan

kelahiran yang cocok di rasio 0* 1 untuk 3anita hamil yang tidak ter a ar

(?am ar 0")" ntuk analisis kecocokan skor lahir cacat! kelahiran rematur! ayi

lahir kecil untuk usia kehamilan! dan ayi dengan erat adan lahir rendah! yang

didasarkan ada kelahiran hidu ! 05.. erem uan yang terkena ada trimester

ertama! 0425 yang terkena se elum .4 minggu kehamilan selesai! dan 04-1 yang

terkena setia saat selama kehamilan yang cocok dalam rasio 0* 1 dengan tidak

ter a ar erem uan" ntuk semua analisis! kelom ok cocok aik seim ang

dengan mem erhatikan karakteristik a3al (&a el 0! dan &a el %4 dan %- di

'am iran &am ahan)" #i antara 3anita yang terkena ondansetron! le ih dari /,7

dira3at di rumah sakit untuk hi eremesis atau mual dan muntah selama kehamilan

dan ham ir setengah diterima antiemetik lain (&a el 0)" &a el 5 menun ukkan

kecocokan skor dalam menganalisa hasil anin yang merugikan terkait dengan

a aran ondansetron dalam kehamilan! dengan dan tan a enyesuaian untuk

ra3at ina untuk hi eremesis atau mual dan muntah dan enggunaandari

antiemetik lainnya" Karena ro ortionalha8ards asumsi tidak ter enuhi dalam

analisis direncanakan a orsi s ontan (ikutan!4>55 minggu kehamilan9 P G ,!,5

untuk interaksi antara status engo atan dan kehamilan usia)! eriode tindak

lan ut di agi men adi dua strata* 4 sam ai 05 minggu dan 0.>55 minggu"


12/17

dari ,!12 (2/7 confidence interval :;

termasuk + kasus di antara 0"20/ 3anita yang terkena ondansetron (,!.7) dan 54

kasus antara 4++, 3anita yang tidak terkena (,!17) (Rasio ha8ard yang

disesuaikan! ,!159 2/7 ;0!4.)" #i antara 0"5.. 3anita yang terkena

ondansetron ada trimester ertama (rese ertama ada median +. hari

kehamilan9 interkuartil Kisaran! /1>4.)! .+ ayi (5!27) yang terdaftar se agai

memiliki cacat lahir esar selama tahun ertama kehidu an! di andingkan dengan

010 dari 12.5 ayi (5!27) yang lahir dari i u yang tidak terkena (Ad usted odds

ratio revalensi! 0!059 2/7 ;0!-5)" ;acat lahir tertentu antara ayi yang

dan tidak terkena ondansetron tercantum dalam &a el %2 di &am ahan 'am iran9

tidak ada kasus i ir sum ing dalam kelom ok terkena ondansetron" #i antara

0"425 3anita yang terkena ondansetron se elum .4 minggu usia kehamilan! ada

000 kelahiran rematur (+!57)! se agai di andingkan dengan .41 di antara 4"0+-

3anita yang tidak terkena (/!57) ( revalensi odds yang disesuaikan rasio! ,!2,9

2/7 ;0!5/)" ks os terhada ondansetron setia saat selama kehamilan

adalah tidak terkait dengan ayi yang lahir dengan lahir rendah Berat (1!07 ada

ayi yang telah terkena untuk ondansetron dan .!47 di antara mereka yang elum

terkena9 revalensi disesuaikan rasio odds! ,!4+9 2/7 ;0!0.) atau dengan

ayi yang kecil untuk usia kehamilan di lahir (0,!17 di antara ayi yang ter a an

dan 2!57 antara ayi yang tidak ter a an9 revalensi disesuaikan rasio odds! 0!0.9

2/7 ;0!11)"


13/17

Analisis sensitivitas

Ad usted odds ratio revalensi untuk setia esar cacat lahir miri dengan

yang di utama analisis sensitivitas analisis di mana a aran 3indo3 time di atasi

untuk eriode kerentanan maksimal untuk agen teratogenik (Minggu kehamilan 1

sam ai 0,) dan termasuk kelahiran cacat antara a orsi diinduksi dan ayi lahir

mati (&a el .)" #i andingkan dengan kehamilan di yang ada a aran antiemetik


14/17

antihistamin! di mana ada a aran ondansetron yang tan a risiko yang er eda

secara signifikan a orsi s ontan (&a el .)" Perkiraan untuk hasil anin sam ing

adalah seru a antara 3anita yang mengisi satu ondansetron rese dan mereka

yang diisi dua atau le ih rese (&a el .)"

Karena tidak ada eningkatan risiko cacat lahir dengan terdeteksinya

hu ungan dengan a aran ondansetron kita dimodelkan efek hi otetis erancu

terukur yang mungkin menutu i enar risiko dan menemukan ah3a engaruhnya

terhada diamati Perkiraan akan relatif kecil ( &a el %05 di 'am iran

&am ahan ) " Misalnya ! ika erancu di elah dua risiko cacat lahir dan dua kali

le ih umum di kelom ok terkena ondansetron ! estimasi diamati dari 0!05 akan

telah ias oleh 00!0 7 dan confounderad usted Perkiraan akan 0!5+ "

#iskusi

#alam enelitian kohort yang di lakukan di #enmark! men elaskan

a aran ondansetron ada kehamilan tidak erhu ungan dengan eningkatan

risiko yang signifikan dari utama hasil anin yang merugikan" Atas dasar dari atas

atas interval ke ercayaan untuk estimasi risiko! &emuan kami tidak konsisten

dengan kenaikan risiko yang terkait dengan ondansetron dari le ih dari 5/7 untuk

engiriman rematur! 117 untuk ayi yang kecil untuk usia kehamilan saat lahir!

dan -57 untuk setia cacat lahir utama! antara lain" %e uah sum er dari

engganggu di o servasional %tudi efek o at adalah ah3a Kondisi yang

engo atan digunakan mungkin sendiri dikaitkan dengan hasil studi (yaitu!

em aur oleh indikasi)" &emuan kami ah3a 3anita hamil yang terkena

ondansetron erada ada risiko yang signifikan le ih rendah untuk a orsi s ontan


15/17

di andingkan dengan yang tidak ter a ar 3anita! ta i ada risiko yang sama

di andingkan dengan erem uan terkena antihistamin! dukungan kesim ulan

ah3a mual dan muntah! agak dari era3atan kondisi ini dengan ondansetron!

dikaitkan dengan risiko le ih rendah a orsi s ontan" Be era a studi se elumnya

telah mela orkan hu ungan ter alik antara mual dan muntah ada kehamilan dan

a orsi s ontan esarnya sama se erti asosiasi antara ondansetron dan a orsi

s ontan di study kami" Oleh karena itu! data dilakukan tidak menun ukkan ah3a

efek rotektif harus dikaitkan dengan ondansetron9 ukan! data ini mem erikan

aminan ah3a o at itu tidak terkait dengan eningkatan risiko s ontan a ortus"

%e uah ertanyaan enting adalah a akah e era a terukur erancu mungkin

telah erto eng enar risiko yang terkait dengan ondansetron" ;ontohnya! #ata

ada su lemen asam folat tidak tersedia untuk analisis kami cacat lahir" untuk

mengatasi masalah ini! kita dimodelkan efek dari erancu terukur dan menemukan

ah3a ahkan ika er edaan revalensi confounder antara erem uan yang dan

tidak terkena ondansetron telah esar dan elindung asosiasi dengan hasilnya

sangat kuat! estimasi erancu>disesuaikan akan relatif dekat dengan estimasi

diamati" Perem uan yang terkena ondansetron auh le ih cenderung mengalami

mual dan muntah di andingkan erem uan yang tidak terkena o at ini" Kami

disesuaikan analisis kami untuk ra3at ina untuk mual dan muntah (se agai ro6y

untuk ke arahan)! namun data tidak tersedia ada mual dan muntah yang tidak

memerlukan ra3at ina " Pada se agian esar kehamilan dengan a aran untuk

ondansetron yang dimasukkan dalam analisis cacat lahir! a aran ter adi di Paruh

kedua trimester ertama" meski un ini ola a aran mungkin mencerminkan


16/17

kenyataan ah3a mual dan muntah uncak selama eriode ini! 0!5!1 itu uga

menyiratkan ah3a hasil kelahiran>cacat analisis terutama erlaku untuk aruh

kedua trimester ertama" Meski un rese ondansetron untuk 3anita hamil telah

meningkat esat! / kami menyadari hanya dua studi terkontrol yang telah dinilai

keselamatan anin nya" %e uah enelitian kohort dari informasi teratologi Kanada

dan Australia asa mela orkan tidak ada er edaan yang signifikan di frekuensi

keguguran! lahir mati! a orsi! malformasi utama! erarti erat lahir! atau erarti

usia kehamilan antara 04+ 3anita hamil yang ter a ar untuk ondansetron dan ./5

3anita yang tidak e6 osed" %e uah analisis kasus>kontrol dari @ational ;acat

lahir Prevention %tudy mengungka kan ah3a enggunaan ondansetron dikaitkan

dengan eningkatan yang signifikan dalam risiko sum ing langit>langit ta i ukan

dari i ir sum ing! hi os adia! atau saraf>ta ung defects" &emuan kami konsisten

dengan dari enelitian kohort" Karena kami menganalisis cacat lahir ada agregat!

hasil kami tidak isa langsung di andingkan dengan mereka dari kasus> terse ut

studi kontrol" Kami mengidentifikasi tidak ada kasus sum ing alate antara 0"5..

ayi terkena ondansetron ada trimester ertama! ta i enelitian kami tidak

didukung untuk menilai risiko cacat individu9 ertanyaan ini erlu ditangani di

masa de an! cuku ertenaga studi" %tudi kami mem erluas data yang tersedia

ada keselamatan ondansetron ada kehamilan oleh termasuk se umlah esar

terkena kehamilan! menyelidiki hasil yang merugikan utama ! mem ertim angkan

efek a aran selama kehamilan! dan kom aratif emodelan estimasi risiko

sementara mengontrol otensial em aur" Kesim ulannya! dalam studi kohort!

kami menemukan ah3a a aran ondansetron di kehamilan tidak erkaitan secara


17/17

Documents

Ondansetron Di Kehamilan Dan Risiko Merugikan Janin