ONKOJENİK VİRÜSLER

Dr. Oğuz Reşat SİPAHİ

29 Ocak 2002

NEOPLAZİ-KANSER

Kardiyovasküler sebeplerden sonra 2. ölüm sebebiABD’de yılda 1.360.000 yeni tanı, 555.000 ölümYaş, cinsiyet, heredite, coğrafi ve çevresel faktörler, iş, cinsellik, diyet, virüsler, bakteriler ...Erkek insidans prostat, akciğer, kolonErkek mortalite akciğer, prostat, lösemi-lenfoma/ kolonKadın insidans göğüs, akciğer, kolonKadın mortalite akciğer, göğüs, kolon

Harrison’s Principles of Medicine, 1998, 14. Basım, 493

ONKOJENİK VİRÜSLER

Hücre çoğalmasını indükleyen ya da ölümünü azaltan protein üretenler (HTLV-1, EBV, HPV, HBV, HHV-8)

Hücre yıkımını ve dolayısıyla yapımını arttırarak (HBV ve HCV)

İmmün supresyona neden olarak (HIV)

Hücresel DNA’ya integre olarak (HBV, HPV, HIV, HTLV-1)

Journal of National Cancer Institute, 2000, 92:690

EBV-1

En başarılı insan virüslerinden (%90)Gp350-CD21Persistanstan B lenfositler sorumlupBCRF IL-10’a homologdurLatent virüslerle enfekte hücrelerde 100 genden 10’u aktiftir. Nazofarinks kanseri (%100), Burkitt Lenfoma %90, t(8-14, 2, 22), HH (%40-60), Lenfoproliferatif Hastalık, HIV+’lerde NHL, tx hastalarında sarkomlar

NEJM, 2000, 343:481

EBV-2

EBNA-2 cyclin D ve src ailesini transaktive eder.*EBNA-1 gen rearranjmanını indükler. (Burkitt)LMP-1 Aktif CD40 ve CD30 reseptörü gibi iş görür* (HH), TNF-r ilişkili proteinlere (TRAF1-2-5) bağlanarak, NF-kB aktivasyonu. C-jun** LMP-2 tirozin kinazı inhibe eder.*EBER apoptozu inhibe edebilir.*X’e bağlı lenfoproliferatif hastalık: SLAM (signaling lymphocyte activation molecule)*

*NEJM, 2000, 343:481 **Abeloff Clinical Oncology, 2nd ed, 2000, 301

EBV-3

EBNA-1 EBNA-2 EBNA-3 LMP-1 LMP-2 EBER Kanser tipi

+ - - - - + Burkitt lenfoma

+ - - + + + Nazofarinks kanseri, HH, T

hücreli lenfoma

+ + + + + + Lenfoproliferatif hastalık, X’e

bağlı lenfoproliferatif

hastalık, IMN

+ - - - + + Sağlıklı taşıyıcı

NEJM, 2000, 343:481

HBV ve HCV

HBsAg+ HCC için 100 kat risk.Onkoprotein kodlamaz.WCHV- PDCHV-HBV ve x geniX gen ürünü p53’ün DNA’ye sekans spesifik bağlanmasını ve transkripsiyonel aktivitesini engeller Rastgele integrasyon mutageneze neden olabilir

HCV’nin NS4 bölgesi (helikaz ve proteaz) transforme edici özelliğe sahiptir.Tedavi riski azaltır.Esas sebep artmış hücre yıkımı ve yapımıdır.

Lancet, 1999, 353:1253

İPV

Zarfsız, çift iplikçikli DNA virüsü, 7900 bp Epitel hücrelerini enfekte eder.Serviks kanseri (16, 18, 31, 33, 35, 51), oral ve ano-genital kanserlerle ilişkili “Epidermodysplasia verruciformis”-HPV 5 ve 86 erken, iki geç protein kodlarlar.E2’ye ait ORF’yi inaktive ederek integrasyon önemli, E’, E5, E6 ve E7 önemliE5 çoğu serviks kanseri hücresinde yok olmuştur.

*Abeloff Clinical Oncology, 2nd ed, 2000, 301

İPV-E6

E6AP, p53, ERC 55 (Ca bp), hDLG, paksillin, interferon düzenleyici faktor-3, bak, E6TP-1 Hücresel ölümsüzlüğe neden olur, E6+E6AP p53 yıkımına neden olur Antiapoptotik etki ve kromozomal destabilizasyonYabancı DNA integrasyonu ve mutagenezde artmaTelomeraz aktivitesi İnterferon ß mRNA’sının üretimini ve p 16’yı inhibe eder, bak yıkımını arttırır

Journal of National Cancer Institute, 2000, 92:690

İPV-E7

pRb, Histon kinaz 1, TATA box binding protein, cyclin E, ATPaz, c-jun, p48, Mi2 histon deasetilaz Hücreleri ölümsüzlüğe neden olur.pRb’ye bağlanarak fosfor ekler, E2F serbestleştirirCyclin E ve A’yı inhibe eder.P53’ü sağlam hücrelerde apoptozu indükler, p53’ü bozuk hücrelerde inhibe eder.

Journal of National Cancer Institute, 2000, 92:690

İPV-E7 (2)

p27 ve p21’i inhibe ederler.

Yabancı DNA integrasyonu ve mutagenezde artma

p48 üzerinden interferon üretimini azaltır

Yabancı DNA integrasyonu ve mutagenezde artma

Hücrede E6 ile birlikte bulunursa, E6’nın p16’yı inhibisyonunu engeller.

Journal of National Cancer Institute, 2000, 92:690

İTLV-1

Zarflı, 60-90 nm boyunda çift + iplikçikli RNA virusları ATL (%2-5 risk) ve tropikal spastik pareziİntegrasyon rastgele, onkogene yakın değilViral onkogen içermeztax viral LTR’yi ve bazı insan genlerini aktive eder.IL-2, IL-2r, GM-CSF, TNF alpha, c-myc, c-fos, c-jun ekspresyonunu arttırır, CDK-p16 kompleksini, DNA tamir enzimlerini inhibe eder.

Journal of National Cancer Institute, 2000, 92:690

İHV8 (1)

Çift sarmallı DNA içeren zarflı bir virüs, 143.000 bp,* Normal popülasyonda %10-20 +**Kaposi sarkomu,HIV ile ilişkli Castleman hastalığı ve Plevral Efüzyon LenfomasıKaposi Sarkomu HIV+lerde 20.000 kez artar, HIV ile ilişkili kaposi sarkomlarının %95’i homoseksüellerde görülür. Risk 7-15 kat daha fazladır.*

*Mandell, 2001, 5. ed, 1618 **Abeloff Clinical Oncology, 2nd ed, 2000, 301

İHV8 (2)

Neredeyse tüm kaposi sarkomu dokuları (endemik form dahil) PZR ile HHV8DNA+*HHV-8 bir cyclin d homoloğu, bir potansiyel süper antijen, bir bcl-2 homoloğu, Il-6 ve 17 analogları ve iki farklı kemokin reseptör analoğu kodlar.**K1 ORF’si HVS’nin STP ve TIP proteinlerine benzer bir protein kodlayarak Ras yolunu ve NK-kappaB’yi aktive eder.**

*Mandell, 2001, 5. ed, 1618 **Abeloff Clinical Oncology, 2nd ed, 2000, 301