Opciones terapéuticas en cancer renal avanzado: ¿hay ... · Opciones terapéuticas en cancer renal avanzado: ¿hay diferencias entre los TKIs? Begoña Pérez-Valderrama Sº Oncología

Opciones terapéuticas encancer renal avanzado:

¿hay diferencias entre los TKIs?

Begoña Pérez-ValderramaSº Oncología Médica

H.U. Virgen del Rocío. Sevilla

✓Consultant or Advisory Role: Astellas Pharma, Roche, Novartis, Pfizer, Bristol-Myers-Squibb, Ipsen, Pierre-Fabre, Sanofi, MSD, EUSA Pharma

✓ Speaking honoraria: Pierre-Fabre, Novartis, Bristol-Myers-Squibb, Ipsen, Roche, Astellas Pharma, Bayer

✓ Travel/Accommodations: Bristol-Myers-Squibb, Pfizer, Roche, Ipsen

Conflictos de interés

TKIs

➢ Evolución histórica.

Carcinoma renal avanzado

➢ Primera y segunda línea


Escudier B, et al. Ann Oncol 2019; on line.

2L1L

TKIs

❖ Opciones de tratamiento.

❖ Opciones de tratamiento.




2L1L

TKIs

❖ Sorafenib.

Strumberg D, et al. Expert Opin Pharmacother 2012;13(3):407.



RG 10%

SLP

Seguridad

TKIsSLP: 5.5 vs. 2.8 mHR 0.44, p<0.001

❖ Sorafenib.



TKIs

¿Son diferentes los TKIs?


Diferencias entre TKIs✓ Estructura molecular ✓ Farmacocinética ✓ Mecanismo de acción ✓ Toxicidad✓ Eficacia✓ Precio



➢ Estructura molecular

Sunitinib

Pazopanib LenvatinibTivozanib

Axitinib Cabozantinib

TKIs



➢ Farmacocinética.

Propiedades Sunitinib Pazopanib Tivozanib Axitinib Cabozantinib Lenvatinib

Absorción - Tmax: 6-12h- No influyen alimentos

- Tmax: 1-11.9h- Alimentos aumentan la [ ]

- Tmax: 2-24h- No influyen alimentos

- Tmax: 2.5-4h- No influyen alimentos

- Tmax: 3-4h- 2º pico: 24h- Alimentos aumentan la [ ]

- Tmax: 1-4h- Alimentos retrasan la absorción(poca influencia)

Distribución 95% unido a proteínas

99% unido a proteínas

>99% unido a proteínas

>99% unido a proteínas

≥99.7% unido a proteínas

98-99% unido a proteínas

Metabolismo HepáticoCYP3A4

HepáticoCYP3A4

HepáticoCYP3A4CYP1A1

HepáticoCYP3A4/5

CYP1A2UGT1A1

HepáticoCYP3A4

HepáticoCYP3A4

(in vivo <20%)

Eliminación 61% heces16% renal

90% heces<4% renal

80% heces12% renal

60% heces23% orina

54% heces27% orina

60% heces20% orina

InteraccionesCYP34A

Inductores Inhibidores

InductoresInhibidores

IBS, simvastatina

Inductores potentes

InductoresInhibidores

Inductores potentes

Inhibidores (leve)

No

Ficha técnica sunitinib: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/06347003/FT_06347003.html.Ficha técnica pazopanib: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/10628004/FT_10628004.html.Ficha técnica tivozanib:https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ipe/1171215002/IPE_1171215002.pdf.

Ficha técnica axitinib: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/12777005/FT_12777005.html.Ficha técnica cabozantinib: www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/.../WC500214071.pdf.

Ficha técnica lenvatinib: https://www.ema.europa.eu/documents/.../lenvima-epar-product-information_es.pdf.

TKIs

https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/06347003/FT_06347003.html


https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ipe/1171215002/IPE_1171215002.pdf


http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004163/WC500214071.pdf

https://www.google.es/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ved=2ahUKEwiItvDo8OriAhWIohQKHa10Cy8QFjAAegQIBBAC&url=https%3A%2F%2Fwww.ema.europa.eu%2Fdocuments%2Fproduct-information%2Flenvima-epar-product-information_es.pdf&usg=AOvVaw1HmulPe6ROVqt0Py-ag1KN



➢ Mecanismo de acción

ITKs

Faivre S, et al. Nat Rev 2007;6:734.

VEGF PDGF GA56 MET

Bevacizumab

HGF FGF

FGFRMETAXL

TKIs



VEGFR1 VGFR2 VGFR3

Sunitinib 21 34 3

Pazopanib 7 15 4

Tivozanib 0.21 0.16 0.24

Axitinib 0.1 0.06 0.24

Cabozantinib 0.0035

Lenvatinib 4.7 3 2.3

❖ Potencia farmacológica.

IC50,nmol/l

Yakes FM et al. Mol Cancer Ther 2011;10:2298. Hu-Lowe DD et al. Clin Cancer Res 2008;14:7272.

Nakamura K et al. Cancer Res 2006;66:9134.Kumar R et al. Br J Cancer 2009; 101:1717.

Capozii, M, et al. Cancer Manag Res 2019;11:847.

TKIs



Target Sunitinib Pazopanib Tivozanib Axitinib Cabozantinib LenvatinibVEGFR1 x x x x xVEGFR2 x x x x x xVEGFR3 x x x x xc-KIT x x x x xPDGFRα x x xPDGFRβ x xCSF1R xFLT3 x xRET x x xb-Rafc-RafMET xAXL xROS xTYRO3 xMER xTRKB xTIE-2 xFGFR1-4 x

TKIs

❖ Mecanismos de resistencia.


Siska PJ, et al. Urol Oncol 2017;35(3):102.


TKIs


RTK


➢ Toxicidad

Consequences of VEGFand VEGFR inhibition

Hypertension; proteinuria; wound healing complications; hand–foot skin reaction;

arterial thromboembolism; venous thromboembolism; left-ventricular dysfunction;

QT prolongation; haemorrhage; dysphonia; mucositis; diarrhoea; hypothyroidism

Consequences of FGFR inhibitionSkin rash; photosensitivity; stomatitis; dry

mouth; dry skin; hand-foot syndrome; diarrhea; fatigue; onycholysis; paronychia

Consequences of C-KIT inhibitionHair pigmentation changes; cytopenia

Consequences of MET inhibitionFluid retention; mucositis; hypophosphataemia; neutropenia; cardiac conduction abnormalities

Consequences of PDGFR inhibitionFluid retention; hypophosphataemia; hypocalcaemia; improved glycaemic control

Consequences of PI3K/AKT/mTOR inhibitionHyperglycaemia; hyperlipidaemia; skin rash; mucositis; diarrhoea; pneumonitis; hypophosphataemia; cytopenia

Imagen adaptada de: Dy GK. CA Cancer J Clin 2013;63:249.

❖ EAs mediados por receptor.

TKIs


Datos extraidos de estudios pivotales.

➢ Toxicidad

Evento adverso (%) Sunitinib Pazopanib Tivozanib Axitinib Cabozantinib Lenvatinib

Todos 99 99 91 90.5 99 100

EA G3-4 68 66 66 49.3 67 73

Astenia 63 55 15 18 19 42

Síndrome mano-pie 50 29 14 28 42 15

HTA 30 40 44 42 37 31

Diarrea 61 52 23 74 60

Estomatitis 27 14 ------ 15 22 23

Disgeusia 36 26 ------ 11 24

Hipotiroidismo 24 12 ------ 20 20 35

Toxicidad hepática 50(25 BbT)

60(36 BbT)

33 ------- 16 -------

Mielosupresión 78% 39 20 20(Anemia)

17(Anemia)

6(Anemia)

Reducción de dosis (%) 51 44 37 31 58 62

Discontinuación (%) 20 24 4 4 20 25

TKIs


Datos extraidos de estudios pivotales.

➢ Toxicidad

Evento adverso (%) Sunitinib Pazopanib Tivozanib Axitinib Cabozantinib Lenvatinib

Todos 99 99 91 90.5 99 100

EA G3-4 68 66 66 49.3 67 73

Astenia 63 55 15 18 19 42

Síndrome mano-pie 50 29 14 28 42 15

HTA 30 40 44 42 37 31

Diarrea 61 52 23 74 60

Estomatitis 27 14 ------ 15 22 23

Disgeusia 36 26 ------ 11 24

Hipotiroidismo 24 12 ------ 20 20 35

Toxicidad hepática 50(25 BbT)

60(36 BbT)

33 ------- 16 -------

Mielosupresión 78% 39 20 20(Anemia)

17(Anemia)

6(Anemia)

Reducción de dosis (%) 51 44 37 31 58 62

Discontinuación (%) 20 24 4 4 20 25

TKIs

FatigaSPPMielosupresión

DiarreaElevación AST/ALTHiperglucemia

HTADiarreaDisfonía

HTAFatiga

DiarreaFatigaHTA

DiarreaFatigaHiporexiaPérdida de peso


❖ Primera línea.

Estudio Fase N RG (%) SLP (meses) SG (meses)

Sunitinib vs. IFNα III 750 47 vs. 12 11.0 vs. 5.0p<0.001

26.4 vs. 21.8p=0.051

VEG105192Pazopanib vs. placebo

III 233 32 vs. 3 11.1 vs. 2.8p<0.00001

NA

COMPARZPazopanib vs. sunitinib

III 1100 31 vs. 25 10.5 vs. 10.2NS

28.4 vs. 29.3NS

TIVO-1Tivozanib vs. sorafenib

III 517 33.1 vs. 23.3 11.9 vs. 9.1P=0.042

29.3 vs. 28.8P=0.105

CABOSUN Cabozantinib vs. sunitinib

IIR 157 20 vs. 9 8.6 vs. 5.3p=0.0008

26.6 vs. 21.2p=0.29

Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007; 356(2):115.Sternberg CN, et al. J Clin Oncol 2010;28(6):1061.

Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2013;369(8):722.Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2013;31(30):3791.Choueiri TK, et al. J Clin Oncol 2017;35(6):591.

Choueiri TK, et al. Eur J Cancer 2018;94:115.

➢ Eficacia


TKIs

NCT00098657

❖ Sunitinib vs. pazopanib.

➢ Eficacia 1L.


SLPm (m)

Pazopanib 8.4 (8.3-10.9)

Sunitinib 9.5 (8.3-11.1)

HR (95% IC) = 1.047 (0.898-1.220)

RGp 31%RGs 25%

VEG105192

COMPARZ

Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007; 356(2):115.Sternberg CN, et al. J Clin Oncol 2010;28(6):1061.

Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2013;369(8):722.

SLP: 11.1 vs. 2.8 mHR 0.40, p<0.001

SLP: 11.0 vs. 5.0 mHR 0.42, p<0.001

RG 47%

RG 32%

Buen e intermedio pronóstico

TKIs

TIVO-1

❖ Tivozanib vs. sorafenib.

➢ Eficacia 1L.


Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2013;31(30):3791.Hutson T, et al. J Clin Oncol 2015;33(suppl;abstr4557).

TKIs

RG 33.1%

Buen e intermedio pronóstico

CABOSUN

❖ Cabozantinib vs. sunitinib.

➢ Eficacia 1L.


RGc 20%RGs 9%

Choueiri TK, et al. Eur J Cancer 2018;94:115.

Intermedio y pobre pronóstico

TKIs



TKIs

❖ Guías ESMO.

➢ Eficacia 1L

❖ Segunda línea.

Estudio Fase N RG (%) SLP (meses) SG (meses)

AXISAxitinib vs. sorafenib

III 723 19 vs. 9 8.3 vs. 5.7p<0.0001

20.1 vs. 19.2p=0.3744

HOPE-1Lenvatinib + everolimus vs. lenvatinibvs. everolimus

IIR 153 43 vs. 27 vs. 6 14.6 vs. 7.4 vs. 5.5p=0.0005

25.5 vs. 19.1 vs. 15.4

METEORCabozantinib vs. everolimus

III 658 21 vs. 5 7.4 vs. 3.8p<0.001

21.4 vs. 16.5p=0.00026

Rini BI, et al. Lancet 2011;378:1931.Motzer RJ, et al. Lancet Oncol 2015;16:1473.Choueiri TK, et al. Lancet Oncol 2016;17:917.

➢ Eficacia


TKIs

AXIS

❖ Axitinib / lenvatinib / cabozantinib

➢ Eficacia 2L.


RGp 31%RGs 25%

HOPE

METEOR

v

SLP: 8.3 vs. 5.7 mHR 0.65, p<0.0001

RG 19%

RGc 43%RGl 27%

SG: 21.4 vs. 16.5 mHR 0.66, p=0.00026

Rini BI, et al. Lancet 2011;378:1931.Motzer RJ, et al. Lancet Oncol 2015;16:1473.Choueiri TK, et al. Lancet Oncol 2016;17:917.

RG 21%

TKIs

SLP: 14.6 vs. 7.4 vs. 5.5 mHR 0.40, p=0.0005

HR 0.66, p=0.12

v



TKIs

❖ Guías ESMO.

➢ Eficacia 2L


❖ Precio notificado.

➢ Precio


TKIs

Fármaco Posología PVL NOTIFICADO

Sutent® 50 mg 5.362 €

Votrient® 800 mg 3.428 €

Fovtida® 1340 mg 3.655 €

Inlyta® 10 mg 4.250 €

Cabometyx® 60 mg 6.400 €

Andalucía 2018Fármacos oncológicos 208.000.000 €

Combinaciones con TKIs

➢ Combinaciones con inmunoterapia

❖ Fases I/II.


NivolumabSunitinib

NivolumabPazopanib

PembrolizumabPazopanib

AvelumabAxitinib

PembrolizumabAxitinib

NivolumabCabozantinib

PembrolizumabLenvatinib

NivolumabTivozanib

n 33 20 41 55 52 23 30 25

RG (%) 54.5 45 ----------- 58 73 53.9 66.7 56

RC (%) 6.1 0 ----------- 3 8 0 0 4

RP (%) 48.5 45 ----------- 55 65 53.9 66.7 52

Amin A, et al. IKCS2017.

Choueiri TK MB, et al. J Clin Oncol 35,2017 (suppl;4504).

Choueiri TK, et al. Lancet Oncol 2018;19(4): 451.

Atkins B, et al. Lancet Oncol 2018;19(3):405.

Nadal R, et al. J Clin Oncol 2018;36(suppl;abstr4528).

Chung-Han L, et al. J Clin Oncol 2018;36(suppl;abstr4560.

Barthelemy P, et al. Ann Oncol 2018; 2018;29(suppl_8;1697P)

TKIs

Estudio N RG (%) SLP (meses) SG-12m (%)

JAVELIN RENAL 101Avelumab + axitinib vs. sunitinib

886 55.2 vs. 25.5 13.8 vs. 7.2p<0.001

NMHR 0.82

KEYNOTE-426Pembrolizumab + axitinib vs. sunitinib

861 59.3 vs. 35.7 15.1 vs. 11.1 p<0.001

89.9 vs. 78.3P<0.001

CheckMate 9ERNivolumab + cabozantinib vs. sunitinib

630

RECLUTAMIENTO CERRADOCLEAR

Lenvatinib + everolimus vs. lenvatinib + pembrolizumab vs. sunitinib

735

Rini BI, et al. N Engl J Med 2019;Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2019;

NCT03141177.NCT02811861.

➢ Combinaciones con inmunoterapia

❖ Estudios fase III.


TKIs

Conclusiones

➢ Conclusiones


Opciones terapéuticas encancer renal avanzado:

¿hay diferencias entre los TKIs?

TKIs

➢ Conclusiones


➢ ¡¡BIOMARCADORES!!

➢ MIENTRAS TANTO…Optimización tratamiento

Evaluación indicaciónEvaluación respuestaDuración tratamiento

Diseño ensayos clínicos futuros

1L

2L

TKI -> ¿CUÁL? ✓ TKI en monoterapia✓ TKI + IO

TKIs

¡Muchas gracias!

Begoña Pérez-ValderramaSº Oncología Médica

H.U. Virgen del Rocío. Sevilla

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