Optimisation de la perfusion en

réanimation

Stéphanie Genay

Pharmacien

Faculté de pharmacie de Lille

7 Janvier 2016

EPU APHNEP 1

Problématique en réanimation

• Evénements indésirables médicamenteux au cours de perfusions multiples simultanées en réanimation

• Problèmes d’administration liés au matériel de perfusion

2

Introduction

• Ligne de perfusion

• Simple

• Complexe

• Perfusions

• Simultanées

• Successives

• Accès veineux

• Unique

• Multiples3

Problèmes identifiés

• Démarrage de la perfusion

• Temps de latence

• Débit massique

• Variation non souhaitée du débit

• Changement de débit

• Arrêt/ajout de perfusion simultanée

• Quantité et qualité du produit administré

• Survenue d’incompatibilités médicamenteuses

• Administration de produits non souhaités

• Administration partielle des quantités prescrites 4

Modèles

Well-Mixed Model Plug-Flow Model

Lovich MA et al, Anesth Analg. 2005

5

Modèles

Lovich MA et al, Anesth Analg. 2005

Utilisation des modèles

6

Intérêt des modèles

• Description simple

• Validation dans des conditions standardisées

• Limites

• Nombreux facteurs de variation

• Conditions particulières de débit

• Multiperfusion

• Montages complexes de perfusion

7

Evaluations in vitro

• Évaluation de l’impact du volume de l’espace commun entre le Y et l’extrémité du cathéter

Doran Edelvaiss8

Démarrage de la perfusion

Impact du volume de l’espace commun entre le Y et l’extrémité du cathéter

Qd=7ml/hQc=90ml/h

V=0,046 mLvs. 6,16 mL

Décaudin B et al, Anesth Analg. 2009

9

Perfusion par pousse-seringues• Seringues utilisées

• Points importants

• Calibre (calibrage du pousse-seringues)

• Vérifier

• Glisse (lubrification)

• Calibrage

• Taille des ailettes

10

Démarrage de la perfusion

Temps de démarrage du pousse-seringue

Technologie de mise en route rapide

Bolus (1 mL – 2 mL) – purge automatique

A low cost alternative to this high-tech feature is to prerun the syringe pump for a specific time (15 min if the desired delivery rate is 1 ml/h, 7.5 min at 2 ml/h) after delivery of the start-up bolus and before connecting the line to the patient.

Neff T et al, Ped Anesth. 2001

11

Taille de la seringue

120

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900

De

bit

(mL/

h)

Temps (secondes)

Evolution du débit (1 mL/h) lors d’un relai de seringue (technique clic-clac)

50 mL 20 mL 10 mL

Evaluations in vitro

• Évaluation de l’impact du volume de l’espace commun entre le Y et l’extrémité du cathéter

Doran Edelvaiss13

Variation des débits de perfusion

• Impact initial du temps de démarrage du pousse-seringues

• Impact du volume résiduel sur la variation de débit massique à chaque changement de débit

• Impact de la VAR sur la hauteur des plateaux

V=0,046 mL vs. 6,16 mL± ARV

Qd=7mL/h puis 11 – 14 – 11 - 7Qc=90mL/h

Décaudin B et al, Anesth Analg. 2009

14

Modification du débit d’hydratation

Lannoy D et al, Anesth Analg. 2012

Arrêt hydratation

Reprisehydratation

Qd=7mL/hQc=90mL/h

Arrêt puis reprise de l’hydratation

15

Impact du volume de l’espace commun entre le Y et l’extrémité du cathéter

Application à la PCA

Hydratation 10mL/h

Foinard A et al, Anaesthesia. 2014

Edelvaiss-CW3+ ; Doran International

KM1.EE.150.6, Micrel Medical Devices

Impact du volume de l’espace commun entre le Y et l’extrémité du cathéter

16

Intérêt de la valve anti-retour

• Prévention des perfusions rétrogrades de produits

Effet bolus

• En cas d’obstruction

• En cas de branchement

• Application à la Multiperfusion

Kluger MT et al, Anesth. 1990 Sans VAR Avec VAR

17

Limites de la valve anti-retour

Impact sur les débits maximaux de perfusion

Hall JM et al, Anesth. 2005

18

PERFUSION DE MÉDICAMENTS À MARGE THÉRAPEUTIQUE ÉTROITE

Application des théories à la pratique…

19

Données in vitroLignes de perfusion

Résultats

20

Genay S, AAS, 2014

Perfusion de noradrénaline

Données précliniques

Débit massique d’adrénalineContractilité myocardique

A 3 mL/h (0,43 mg/mL) et SSI 10mL/h

Lovich M et al, Anesth Analg. 2013

Perfusion d’adrénaline

21

Données cliniquesLignes de perfusion Résultats

22

Genay S et al, AFAR, 2013

Perfusion de noradrénaline

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 10 20 30 40 50

PAM

(m

mH

g)

Temps (minutes)

Evolution de la PAM des patients selon les quatre montages étudiés

montage n°1

montage n°2

montage n°3

montage n°6

Données cliniques

Perfusion d’insuline

Maury E et al, Annals of Intensive Care 2012, 2:16

Volume entre point d’entrée et patient: 12,5 mL

Volume entre point d’entrée et patient: 0,6 mL

Etude rétrospective de l’impact du montage de

perfusion sur l’équilibre glycémique

23

Optimisation des dispositifs

Valves anti-retour

Médicaments à faible index thérapeutique

Tubulures de très faible volume commun

Géométrie de l’accès

Autres Médicaments

Diamètre, longueur et matériau inerte

Nombre d’accès

24

QUANTITÉ ET QUALITÉ DU PRODUIT ADMINISTRÉ

Survenue d’incompatibilités médicamenteusesAdministration de produits non souhaitésAdministration partielle des quantités prescrites

25

Administration partielle des quantités prescrites

Près d’un cinquième des produits actifs ne sont

pas perfusés au patient

• Perfusion au bloc opératoire

En l’absence de protocole de rinçage• Antibiotiques : 19% ± 6% de volume non perfusé

• Volume moyen de poche de 67 ± 24 mL

• Antalgique (paracétamol) : 10,8% ± 1,4% de volume non perfusé

• Volume du flacon de 100 mL

Rinçage avec le même diluant au même débit

Bapteste L et al, Ann Fr Anesth Réa. 2008

26

Importance de la formation

• Outils d’autoformation en ligne• Site de l’Omedit Centre

• http://www.omedit-centre.fr/index.html

• Disponibles sur Smartphone et Tablette• http://pharmacie.univ-

lille2.fr/enseignement-en-ligne/cours-sur-mobile.html

27

Compatibilité physico-chimique

• Utilisation préférentielle des matériaux dans les DM

• PVC sans DEHP

• Polyoléfines (PE, PP)

• Polyuréthane

• Multicouche

28

Compatibilité physico-chimique

• Interaction = fonction (temps de contact)

• 4 types d’interaction

• Adsorption

• Absorption

• Désorption

• Perméation

29

Phénomènes observés

• Phénomènes de sorption

• Principe actif intact Paroi

• Adsorption

• Absorption

• Principes actifs concernés

• Trinitrine, Diazépam (PVC, éthylène-acétate de vinyle - EVA, élastomère thermoplastique, PUR, silicone, PE de basse densité, PP), Dinitrate d’isosorbide (PVC, nylon, PE), Insuline (PVC, Téflon)

Moorhacht P, Chiou WL. Interactions between drugs and plastic intravenous fluid bags: I. Sorption studies in 17 drugs. Am J Hosp Pharm. 1974; 31: 72-78

30

Phénomènes observés

• Adsorption

• Interaction molécule de PA surface du dispositif

• Essentiellement molécules avec noyau aromatique

• Impact ++ PA en faible concentration en solution

Phénomène de saturation des sites de liaison à la surface du dispositif

Trissel LA. Drug stability and compatibility issues in drug delivery. Cancer Bull. 1990; 42: 393-8

31

Phénomènes observés

• Absorption

• Pénétration du PA à l’intérieur du dispositif

• Essentiellement les molécules lipophiles

• Exemple type

PA lipophile et PVC plastifié

PE ou PP pour PA lipophile

Trissel LA. Drug stability and compatibility issues in drug delivery. Cancer Bull. 1990; 42: 393-8

Illium L, Bundgaard H. Sorption of drugs by plastic infusion bags. Int J Pharmaceutics. 1982; 10: 339-51

32

Interaction avec le PVC

33

Interaction contenant-contenu

• Phénomènes de sorption

Kambia NK et al. J Pharm Biomed Anal. 2005 Feb 23;37(2):259-64.

34

Kambia NK et al. J Pharm Biomed Anal. 2005 Feb 23;37(2):259-64.

Diazépam

Poches multicouches

Poches PVC

Interaction contenant-contenu

• Phénomènes de sorption

Hewson MP et al, J. Paediatr. Child Health (2000) 36, 216–220

35

Interaction contenant-contenu

• Phénomènes de sorption

Hewson MP et al, J. Paediatr. Child Health (2000) 36, 216–220

36

Phénomènes observés

• Phénomènes d’extraction

• Relargage de plastifiants (++) et d’autres additifs• ! ne concerne pas que le PVC

• Impact ++ tensio-actifs, produits lipophiles (i.e. cremophor, polysorbate)• Concentration, longueur du tube, débit,

température de contact

Moorhacht P, Chiou WL. Interactions between drugs and plastic intravenous fluid bags: II. Leaching of chemicals from bags containing various solvent media. Am

J Hosp Pharm. 1974; 31: 149-52

Kambia K et al. Evolution of childhood exposure to di(2-ethylhexyl)phtalate from perfusion kits during long-term parenteral nutrition. Int J Pharm. 2003; 262(83)

37

Recherches d’alternatives

• Dispositifs médicaux sans PVC

• Dispositifs médicaux sans DEHP et sans phtalates à risque CMR 1ou 2.

• Alternatives suggérées par le SCENIHR

• Limites du coextrudé

• Leaching of diethylhexyl phthalate from multilayer tubing into etoposide infusion solutions

• Bagel-Boithias S et al. Am J Health Syst Pharm. 2005; 62(2):182-8.

DEHP leached rapidly from PVC, coextruded(PE/PVC), and triple-layered (PE/EVA/PVC) i.v. tubing into etoposide infusion solution.

38

Sources d’information

• Ouvrages de références

• Trissel LA. Handbook on injectable drugs. www.ashp.org

• King JC. King guide to parenteral admixtures. www.kingguide.com

• Bing C. Extended stability for parenteral drugs. www.ashp.org

• Hecq JD. Stabilité des médicaments injectables en perfusion.

• Bases de données

• Stabilis4. Vigneron J et al.

• Concomp. BBraun39

Incompatibilités médicamenteuses

• Incompatibilités physico-chimiques médicamenteuses

• Réactions oxydo-réduction (ex.: cisplatine et aluminium)

• Photolyse (nitroprussiate, isoprénaline→ seringues opaques)

• Complexation (ex.: ceftriaxone et sels de calcium)

• Réactions acido-basiques (ex: furosémide et midazolam)

• Solubilité (ex: précipitation solution saturée mannitol 20% si T<15°C)

• Rupture émulsion

• Dégagement gazeux (ex: bicarbonate Na et médicaments acides)

40

Conséquences

• Conséquences cliniques potentiellement graves

• Obstruction cathéter

• Perte efficacité médicament (échec thérapeutique)

• Formation dérivés toxiques

• Syndrome Inflammatoire de Réponse Systémique (SIRS)

41

Mesures de prévention

• Nombre de voies des cathéters veineux

• Filtre en ligne

• Protocolisation des perfusions

• Utilisation de codes couleur pour identifier les médicaments selon leur pH

• Recours aux bases de données

42

Filtres

• Point d’attention - critères de choix

• Porosité

• 0,2 - 1,2 µm

• Durée d’utilisation

• Selon les instructions du fabricants

• 24 à 96 h

• Technique de purge

• Selon les instructions du fabricants

• Filtre vertical – purge à l’envers43

Filtres

• Point d’attention

• Fixation des médicaments

• Impact

• Médicaments

• Insuline, gentamicine, cloxacilline, amphoB…

• Membrane

• Amphotéricine B – polyethersulfone OK

• Amphotéricine B – polyamide KO

• Concentration

• Débit

• Liste de médicaments compatibles avec le filtre

44

Filtres

• Etude monocentrique prospective en unité de soins intensifs pédiatriques

Jack T et al, Intensive Care Med 2012

45

Filtres

46

• Etude prospective randomisée monocentriquechez l’adulte

Filtres

47

Filtres

48

Autre approche

49

Evaluation de l’Edelvaiss-Multiline (1)

Anesth Analg 2013;116:101–6

50

Objectifs de l’étude

• Evaluer l’impact de différentes modalités de perfusion sur la formation d’incompatibilités physico-chimiques médicamenteuses

• Déterminer si un montage de perfusion permettrait de perfuser simultanément plusieurs médicaments incompatibles entre eux

• Conjointement à solution d’hydratation

• Même voie cathéter veineux central

• Critère

• Débit d’hydratation associé à la perfusion des médicaments incompatibles (modèle furosemide – midazolam)

• Objectif : débit d’hydratation le plus bas possible 51

Dispositifs comparés

52

Résultats

53

54

Evaluation de l’Edelvaiss-Multiline (2)

Objectifs de l’étude

• Evaluer le niveau de contamination particulaire du protocole thérapeutique

• Optimiser le montage de perfusion du service

• Nouveau dispositif de perfusion

55

Dispositifs comparés

56

Montage utilisé dans le service d’oncologie pédiatrique

Montage optimisé: Edelvaiss Multiline ML5, DoranInternational

Dispositifs comparés

57

Montage utilisé dans le service d’oncologie pédiatrique

Montage optimisé: Edelvaiss Multiline ML5, DoranInternational

Matériels et méthode

58

• Reproduction du protocole de prise en charge du service

• Vancomycine, oméprazole, pipéracilline/tazobactam, ciclosporine, paracétamol, aciclovir

• Evaluation de l’impact de la concentration de la vancomycine sur la génération de particules

• De 42 à 4 mg/mL

• Mesure du pH, comptage particulaire selon la PE

• Evaluation de l’impact de la ligne de perfusion

• 2 montages de perfusion

• Analyse par QicPic (Sympatech Inc)

Résultats

59

-65 %

p = 0,002

Conclusion

• Existence de nombreuses particules sub-visibles dans une ligne de perfusion complexe

• Design de la ligne primordiale pour limiter les incompatibilités

• Prévention/minimisation de la génération de particules par l’utilisation d’un dispositif multilumières

60

Au final

• Bien choisir ses dispositifs

• Bien définir ses besoins

• Minimiser les espaces communs entre les médicaments administrés simultanément

• Bien choisir le matériau constitutif de la ligne de perfusion

• Connaître les règles de bon usage des DM de perfusion

• Adapter la taille de la seringue au débit de perfusion

• Utiliser les fonctionnalités de purge automatique

• Se former

• Connaître les interactions

• Connaître les médicaments incompatibles

61

Protocoles et base de données

http://pharmacie.hug-ge.ch/infomedic/utilismedic/HUG_CompatAdm_DCI.pdf

62

63