B. Ludvik

Orale Antidiabetika: Ein Überblick

Bernhard Ludvik

1. Medizinische Abteilung mit Diabetologie, Endokrinologie und Department für Nephrologie

Krankenanstalt Rudolfstiftung Wien

B. Ludvik

Islet α-cell

Die Entstehung des Typ 2 Diabetes ist sehr komplex

Adapted from DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–95. Wolters Kluwer Health

Increased

lipolysis

Increased

glucose

reabsorption

Increased

glucagon

secretion

Increased

hepatic

glucose

production Neurotransmitter dysfunction

Decreased

glucose uptake

Islet β-cell

Decreased incretin effect

HYPERGLYCEMIA

Impaired insulin

secretion

B. Ludvik

Be

taze

llfu

nkti

on

(%

)

Postprandiale

Hyperglykämie IGT

Typ-2

Diabetes

Phase I

Typ-2

Diabetes

Phase II

Typ-2

Diabetes

Phase III

25

100

75

0

50

-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14

Jahre nach der Diagnose

Patienten behandelt mit Insulin,

Metformin, Sulfonylharnstoffen

Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-53.

Typ-2 Diabetes ist eine fortschreitende Erkrankung

UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study

IGT = gestörte Glukosetoleranz

B. Ludvik

*Lower extremity amputation or fatal PVD †P < 0.0001; ‡P = 0.035

Error bars = 95% CIs

Perc

en

tag

e r

ed

ucti

on

in

rela

tive r

isk

co

rres

po

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ing

to

a 1

% f

all i

n H

bA

1c

–50

–45

–40

–35

–30

–25

–20

–15

–10

–5

0

21%

Any

diabetes-related

endpoint

21%

Diabetes-

related

death

14%

All

cause

mortality

14%

Myocardial

infarction

12%

Stroke

43%

Peripheral

vascular

disease*

37%

Microvascular

disease

19%

Cataract

extraction

Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412.

UKPDS: Effekt einer HbA1c – Senkung um 1%

gute Einstellung zahlt sich aus

–55

†

†

† † ‡

†

†

†

B. Ludvik

DPP-4-Inhibitoren3 (stimulieren die postprandiale

Insulinsekretion aus pankreatischen b-Zellen und

vermindern die Glukagon-sekretion aus -Zellen)

Sulfonylharnstoffe und rasch wirksame

Sekretagoga1

(stimulieren Insulinsekretion)

Thiazolidindione1

(vermindern die Insulinresistenz in Zielgeweben)

Metformin1

(reduziert die Glukoseproduktion in der

Leber und erhöht die periphere

Glukoseaufnahme)

-Glukosidasehemmer1

(verzögern Verdauung und Resorption intestinaler

Kohlenhydrate)

Hauptklassen oraler Antidiabetika

SGLT2-Hemmer

(hemmen die Reabsorption von Glukose

aus dem Primärharn)

B. Ludvik

ADA/EASD-Konsensus Statement 2015

mod. nach Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0

Monotherapie

Zweifach-

Kombinationena

Kombination

injektabler

Antidiabetika

Wirksamkeit ( HbA1C)

Hypoglykämie

Gewicht

Nebenwirkungen

Kosten

Gesunde Ernährung, Gewichtskontrolle, mehr Bewegung & Schulung

Metformin hoch

niedriges Risiko

neutral / Abnahme

GI / Laktatazidose

gering

Sofern zum Erreichen individualisierter HbA1C–Ziele nach ~3 Monaten notwendig, Wechsel zu Zweifachkombinationen

(Reihenfolge bedeutet keine Präferenz) – die Auswahl richtet sich nach individuellen Patienteneigenschaften und Krankheitsmerkmalen:

hoch

mittleres Risiko

Zunahme

Hypoglykämiec

gering

hoch

niedriges Risiko

Zunahme

Ödem, HI, Frakturc

hoch

mittel

niedriges Risiko

neutral

seltenc

hoch

hoch

niedriges Risiko

Abnahme

GIc

hoch

höchste

hohes Risiko

Zunahme

Hypoglykämiec

Variabel

Sofern eine Kombinationstherapie mit Basalinsulin das HbA1C–Ziel nach 3-6 Monaten nicht erreicht hat,

Wechsel zu einer komplexeren Insulinstrategie, meist in Kombination mit einem oder zwei Nicht-Insulin-Präparaten:

Metformin +

Sulfonylharnstoffb

Metformin +

Thiazolidinedion

Metformin +

DPP-4-Hemmer

Metformin +

GLP-1-Rezeptor

Agonist

Metformin +

Insulin

(meist basal)

DPP-4-H.

GLP-1-RA

Insulind

Metformin + Basalinsulin + prandiales Insulin oder GLP-1 RA

Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin +

SHb

DPP-4-H.

GLP-1-RA

Insulind

SHb

TZD

Insulind

SHb

TZD

Insulind

TZD

DPP-4-H.

GLP-1-RA

Sulfonylharnstoffb

+ TZD

Insulin

(meist basal)

+ oder

oder

oder

Wirksamkeit ( HbA1C)

Hypoglykämie

Gewicht

starke Nebenwirkung(en)

Kosten

Dreifach-

Kombinationen

Sofern zum Erreichen individualisierter HbA1C–Ziele nach ~3 Monaten notwendig, Wechsel zu Dreifachkombinationen

(Reihenfolge bedeutet keine Präferenz):– die Auswahl richtet sich nach individuellen Patienteneigenschaften und Krankheitsmerkmalen:

DPP-4-Hemmer

+

GLP-1-Rezeptor

Agonist

+ oder

oder

oder

oder

oder oder

oder

Thiazolidinedion

+

oder

oder

Metformin +

SGLT-2-Hemmer

mittel

niedriges Risiko

Abnahme

GU-Infekt., Dehydrat.

hoch

oder SGLT-2-H. SGLT-2-H oder SGLT-2-H SGLT-

2-H SGLT-

2-H

SGLT-

2-H oder

oder

SHb SHb

TZD TZD

Metformin +

SGLT-2-Hemmer

+

oder

oder

oder

DPP-4-H.

Insulind

DPP-4-H. Insulind

Metformin –

Unverträglichkeit o.

Kontraindikationen

HbA1c ≥ 9%

Ausgeprägte

Hyperglykämie

(Katabolismus,

BZ ≥300-350 mg/dL

HbA1c ≥ 10-12%)

B. Ludvik

SGLT2 Reduced glucose

reabsorption

Increased urinary

excretion of excess

glucose

(~70 g/day,

corresponding to

280 kcal/day*)

Proximal tubule

Glucose

filtration

SGLT2 Inhibitoren: Ein neuer Mechanismus zur

Verminderung des Blutzuckers durch vermehrte

Ausscheidung von Glukose im Harn

SGLT2

Glucose

SGLT2-Inhibitor

SGLT-2 Inhibitor

B. Ludvik

Studienübersicht : HbA1c Werte nach 24 Wochen zeigen

eine Verbesserung der Diabeteseinstellung

-1,6

-1,4

-1,2

-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

Monotherapy Add-On Met Add-On SH Add-On InsAdd-On Met

H2H SU 52wk Met_XR H2H

Dapa 10 mg Pbo Vergleich

% H

bA

1c

m

ittl

ere

Ve

rän

deru

ng

geg

en

üb

er

de

n A

usg

an

gsw

ert

en

References:1. Henry RR et al. Int J Clin Pract. 2012 May;66(5):446-56; 2.Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33(10):2217–24.; 3. Bailey CJ, et al. Lancet.

2010;375(9733):2223–33.; 4.Strojek K, et al. Diabetologia. 2010;53(1):S347 (Presented at EASD Annual Meeting 2010; #870); 5.Wilding JPH, et al. Presented at American

Diabetes Association 70th Scientific Sessions, June 26, 2010 (78-OR & 21-LB); 6. Nauck M, et al. Diabetologia. 2010;53(1):S107 (Presented at EASD Annual Meeting, Sep 24,

2010; #241).

B. Ludvik

Studienübersicht: Gewicht nach 24 Wochen- zusätzliche Gewichtsabnahme von bis zu 3 kg

-3,5

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

Monotherapy Add-On Met Add-On SH Add-On InsAdd-On Met H2H

SU 52wk Met_XR H2H

Dapa 10 mg Pbo Vergleich

Kö

rpe

rgew

ich

t (k

g)

mit

tle

re V

erä

nd

eru

ng

geg

en

üb

er

den

Au

sg

an

gsw

ert

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References:1. Henry RR et al. Int J Clin Pract. 2012 May;66(5):446-56; 2.Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33(10):2217–24.; 3. Bailey CJ, et al. Lancet.

2010;375(9733):2223–33.; 4.Strojek K, et al. Diabetologia. 2010;53(1):S347 (Presented at EASD Annual Meeting 2010; #870); 5.Wilding JPH, et al. Presented at American

Diabetes Association 70th Scientific Sessions, June 26, 2010 (78-OR & 21-LB); 6. Nauck M, et al. Diabetologia. 2010;53(1):S107 (Presented at EASD Annual Meeting, Sep 24,

2010; #241).

B. Ludvik

Studienübersicht: Systolischer Blutdruck nach 24 Wochen

-3,6

-5,1 -5

-7,1

-3,79 -4

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

Monotherapy Add-On Met Add-On SH Add-On InsAdd-On Met H2H

SU 52wk Met_XR H2H

Dapa 10 mg Pbo Vergleich

Blu

tdru

ck

(m

mH

g)

mit

tle

re V

erä

nd

eru

ng

geg

en

üb

er

den

Au

sg

an

gsw

ert

en

References:1. Henry RR et al. Int J Clin Pract. 2012 May;66(5):446-56; 2.Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33(10):2217–24.; 3. Bailey CJ, et al. Lancet.

2010;375(9733):2223–33.; 4.Strojek K, et al. Diabetologia. 2010;53(1):S347 (Presented at EASD Annual Meeting 2010; #870); 5.Wilding JPH, et al. Presented at American

Diabetes Association 70th Scientific Sessions, June 26, 2010 (78-OR & 21-LB); 6. Nauck M, et al. Diabetologia. 2010;53(1):S107 (Presented at EASD Annual Meeting, Sep 24,

2010; #241).

B. Ludvik

Nebenwirkung: Genitale Pilzinfektionen v.a. bei Frauen

Most genital infections† and UTIs were mild to moderate, responded to initial course of standard therapy, and rarely led to discontinuation of dapagliflozin

Events of genital infection (vulvovaginitis, balanitis and related genital infections) and UTIs with dapagliflozin 10 mg versus placebo:

Pyelonephritis was uncommon and occurred at a similar frequency to control

Frequency at 24 weeks

Genital infections

UTIs Overall Female patients

Dapagliflozin 10 mg 4.8% 6.9% 4.3%

Placebo 0.9% 1.5% 3.7%

*In a prespecified pooled analysis of 12 placebo-controlled studies; †Genital infection includes the preferred terms, listed in order of frequency reported:

Vulvovaginal mycotic infection, vaginal infection, balanitis, genital infection fungal, vulvovaginal candidiasis, vulvovaginitis, balanitis candida, genital

candidiasis, genital infection, genital infection male, penile infection, vulvitis, vaginitis bacterial, and vulval abscess.

Dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 04/2013.

EMPAREG: Empagliflozin vermindert atherosklerotische

Folgeschäden

12

HR 0.86 (95.02% CI 0.74, 0.99)

p=0.0382*

Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio.

* Two-sided tests for superiority were conducted (statistical significance was indicated if p≤0.0498)

EMPAREG: Empagliflozin vermindert das Risiko, an der

Folgen des Diabetes zu versterben

13

HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77)

p<0.0001

Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

B. Ludvik

Verbesserte metabolische Kontrolle durch frühe

Kombinationstherapie

Mod. nach Campbell IW Br J Cardiol. 2000; 7: 625–631 in Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005; 59: 1345–1355

7

6

9

8

10

Hb

A1c (

%)

Diabetesdauer

OAD Monotherapie

Ernährung und Bewegung

OAD Kombination

OAD-Auf- titration

OAD plus tägl. multiple Insulin Injektionen

OAD plus Basal-Insulin

Diagnose +5 Jahre +10 Jahre +15 Jahre