Embed Size (px)
Citation preview
Organisation pratique d’un Centre de Ressources Biologiques
(CRB)
Dr Marie-Alexandra Alyanakian
Responsable de la PRB de l’Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades
Plan
Définitions / Généralités sur les PRB/CRB
Exemple de la PRB et du CRB-ADN de l’hôpital Necker
Questions éthiques intégrées
Notion de collection biologique
Réunion de prélèvements biologiques effectués sur un groupe de personnes identifiées et sélectionnées en fonction des caractéristiques cliniques ou biologiques d’un ou de plusieurs membres du groupe, ainsi que des dérivés de ces prélèvements.
Prélèvements sur personne vivante ou post-mortem, utilisés pour des soins, des recherches médicales, l’enseignement, la veille sanitaire.
Les échantillons biologiques d’origine humaine et les collections d’échantillons « ressources biologiques » sont un élément essentiel pour le développement des connaissances médicales et scientifiques.
Les collections sont conservées dans des « banques biologiques », « des plateformes de ressources biologiques ».
La conservation de ce matériel biologique puis son utilisation sont strictement encadrées depuis la loi de bioéthique du 6 août 2004, par des textes légaux et réglementaires (sanctions pénales si non respectées).
Des recommandations de bonne pratique sont progressivement établies dans ce domaine (référentiels, chartes….).
Collections et BiothèqueDéfinitions
Collecte (recueil) et conservation à long terme d’éléments et produits du corps humain
A finalité de recherche biomédicale
Collection doit être déclarée dans un endroit précis respectant les principes de confidentialité, de droit des patients et les règles de sécurité, de qualité de stockage.
Conservée dans une biothèque soit à usage interne à l’institution soit avoir une activité de mise à disposition ou de cession à un organisme de recherche extérieur
Vocable général : Plateforme de Ressources Biologiques (PRB) inclut différents types de collections ou Centre de ressources Biologiques (CRB) pour une thématique
Différents types de CRB
Généraliste ou thématisé
Mono-site ou Multi-Site
Compétences multiples ou mise en commun de structures à compétences complémentaires (technique, infrastructure)
Inca : Tumorothèques
Inserm : Centre de Ressources Biologiques
Centres hospitaliers : Plateforme de Ressources Biologiques
Objectifs d’un CRB ou d’une PRB
Collecter
Annoter
Transformer
Stocker
Mettre à Disposition
Patients : soin / études cliniques
Echantillons Biologiques
Comment garantir la qualité de transfert de l’échantillon
entre le patient et le destinataire final?
Charte, GBEA, Règles d’hygiène et de sécurité, Référentiel CRB NS F 96-900
Or ganisat ion st r uct ur elle d’un CRB
Locaux
St ockage
- accès sécur isé- Pièce climat isée (syst ème d ’aler t e)
Récept ion / Tr ansf or mat ion
Mat ér iel de t r ansf or mat ion
Cent r if ugeuses, cr yot omes, hot t es à f lux laminair e,pet it mat ér iel de labor at oir e….
Mat ér iel de st ockage
Congélat eur s -80°C, -20°C, ar moir es r éf r igér ées, canist er s à azot e
Assur ance qualit é
Cer t if icat ion
Confidentialité
Gest ion inf or mat isée
des échant illons biologiques pour les collect ions
Nécessit é d’un logiciel de gest ion des échant illons biologiques
Tr açabilit é
Tout connaît r e de la vie d’un échant illon biologique depuis son pr élèvementj usqu’à son ut ilisat ion à des f ins de r echer che
- Pr élèvement- Acheminement labor at oir e ou cent r e de conser vat ion- Pr ise en char ge labor at oir e ou cent r e de conser vat ion- Tr ansf or mat ions, st ockage- Envois- Récept ion par le labor at oir e ut ilisant les échant illons
Confidentialité : Logiciel déclaré à la CNIL
Not ion de cat alogue
Logiciel déclaré à la CNIL
Données associées
Annot at ion de l’échant illon (anat omo-pat hologie, élément s analyt iques,concent r at ion ADN)
Associat ion des échant illons à une base de données cliniques:FONDAMENTAL
Cor r espondance possible ent r e la base de données cliniques et lagest ion des échant illons
En pr at ique…
1èr e Et ape : Au niveau du pat ient
Pr éleveur
- À quel moment ? (a j eun, point de phar macocinét ique….)- Où ?- Nombr e et nat ur e des cont enant s (t ubes hépar inés, sec….volume…)- Pr écaut ions immédiat es (homogénéisat ion, glace….)- Délai et mode d’acheminement
Renseignement s
- I dent if icat ion : let t r es / numér o dans un pr ot ocole
- Dat e / Heur e / Opér at eur
- Cor r espondance dans le pr ot ocole (j 1, M1, H12……)
- Aut r es r enseignement s si nécessair e
- Consent ement
Cont r ôle à r écept ion
- Et at du « colis »
- vér if icat ion du nombr e et de la nat ur e de pr élèvement s r eçus
- Cont enant : nat ur e et ét at
- Condit ions d’acheminement :délaist empér at ur e
- I dent if icat ion : ét iquet age[anonymisat ion / n° dans le pr ot ocole]
Algor yt hme de décision si non conf or mit é
Pr ise en char ge des échant illons
Quelle t r ansf or mat ion ?
- Mode opér at oir e dét aillé (ex : vit esse et dur ée de cent r if ugat ion)
Cont enant de f in de t r ansf or mat ion:- volume, t ype (cr yot ube à ét anchéit é mécanique ou avec j oint )- volume d’échant illon dans le cont enant
Et iquet age
-Anonyme (let t r e, numér o dans le pr ot ocole, t ype de mat ér ielbiologique, cinét ique….)
Devenir du mat ér iel t r ansf or mé
- Envoi immédiat- St ockage t empor air e- St ockage à long t er me
St ockage
Dans quelles condit ions ?
Pièce dédiée et climat iséeCongélat eur : -80, -20Ar moir e r éf r igér ée : +4°CCanist er à azot e liquide : -196°C
Mode de st ockage
Par ét udePar t ype de mat ér iel biologiquePar élément de cinét iquePar pat ient
« Cont enant du cont enant »
Por t oir , vr ac dans un sachet -Boit e ident if iée (sur couver cle et sur le cor ps de la boit e!)avec des emplacement s numér ot és (coor données)
Or ganisat ion du congélat eur
St ockage : t r açabilit é
St ockage : t r açabilit é mult i-sit es
Sur veillance des équipements
Tr açabilit é cont inue de la t empér at ur e des équipement s cr yogéniques:- enr egist r ement sur disque hebdomadair e- sondes r eliées à un enr egist r ement inf or mat ique- « r elevé des r elevés »
Panne ou incident
-Syst ème d’alar me : quel t ype ?-Repor t d’alar me- Possibilit és d’int er vent ions : sur les inst allat ionset au niveau de l’équipement- Équipement de secour s vide et sous t ension en per manence
Dést ockage
Pr évu dans le pr ot ocole (à chaque r écept ion, r égulièr ement , enf in de pr ot ocole)
Décision de dést ockage (lois bioét hiques)
I nf or mat ion de la base de donnée des échant illons du dést ockage
Tr anspor t
Condit ions r églement ées (ex: I ATA)
Cer t if icat ion du t r anspor t eur et f or mat ion de ceux qui pr épar ent le colis
Responsabilit é de celui qui envoie
Tr açabilit é de l’échant illon j usqu’à dest inat ion
- Conf ir mat ion de la r écept ion- Et at de r écept ion- Ar chivage des pr euves
I nt égr at ion du CRB dans un pr ot ocole
CRB
I nvest igat eur sMédecins / CI CI nf ir mièr esARC
Pr omot eur /I nvest igat eur
Modalit és t echniques
pr élèvement
acheminement
r écept ion
t r ansf or mat ion
st ockage
Données cliniquesassociées
Décision d ’héber gementd ’échant illons biologiques
Contractualisation préalable
(modalités pratiques, ligne budgétaire)
Le Campus Necker
L’Hôpital Necker –Enfants Malades
Des services cliniques
40 centres de référence Maladies Rares
Diagnostic hospitalier et prise en charge de patients adultes ou pédiatriquesatteints de maladies rares, souvent génétiques.
Des laboratoires de recherche :
Inserm, CNRS, Université Paris-Descartes
Les Instituts de recherche : L’institut des Maladies Génétiques, l’Institut Necker
Aide complémentaire au diagnostic hospitalier par les techniques de rechercheet recherche fondamentale sur les maladies génétiques rares
Complémentarité totale entre l’hôpital et
les laboratoires de recherche
Volonté institutionnelle de l’AP-HP de faire des Collections de Ressources Biologiques des outils modernes et évolutifs pour accompagner le progrès médical dans ses dimensions de soin, de recherche et d’enseignement
Mission prioritaire pour l’AP-HP et l’hôpital Necker-Enfants Malades
3 objectifs principaux
Améliorer la qualité et la sécurité des collections
Se donner une réactivité pour répondre aux projets de recherche
accélérer le transfert des résultats de la recherche vers la clinique
Mise en place d’une PRB
Ensemble des outils nécessaires à l’annotation, au stockage, à la transformation et à la mise à disposition / cession des Ressources Biologiques, avec une optimisation et une rationalisation des structures
Aux normes réglementaires (directives légales bioéthiques, techniques, qualité, traçabilité…)
La PRB se situe à l’interface entre les différents pôles :
Doit permettre à terme de favoriser la recherche clinique
Pourquoi constituer une biothèque à l’APHP
(Plateforme de Ressources Biologiques ou PRB) ?
PRB Necker du Pôle de Biologie et Produits de Santé, puis du DMU BioPhygen, Pr D. Prié
Tumorothèque d’anatomo-pathologie (Pr T. Molina) et d’onco-hématologie (Pr. V. Asnafi)
Unité d’histo-embryologie et cytogénétique (Pr. S. Romana)
Banque d’ADN (CRB), Pr. C. Antignac
Un des 6 programmes du pôle biologie et produits de santé avec :
une ligne budgétaire spécifique,
500 m2 de locaux dans le bâtiment Imagine depuis juin 2014,
3 autres pièces dédiées dans les bâtiments Pasteur, Sèvres, Lavoisier (90 m2 au total)
Une équipe organisée et fonctionnelle depuis début 2007
avec des structures pré-existantes depuis 2005 (banque d’ADN et tumorothèque)
Etat des lieux à Necker
Structures de la PRB déjà mise en place (Multi-sites)
•>40 collections ( > 500 000 échantillons) très diversifiées (origines biologiques, thématiques
clinico-scientifiques) - géographiquement dispersées.
•Les missions du programme PRB:
•Sécuriser, coordonner et structurer les ressources biologiques, dans le respect des
aspects réglementaires et éthiques (lois de bioéthique du 6 août 2004…)
•Mettre les ressources biologiques à disposition des médecins et des chercheurs :
•Veiller au développement biologique et technique (brevets)
•Valoriser les collections et favoriser leur mise à disposition pour des projets de
recherche clinique basés sur les thématiques du site (génétique humaine,
immunologie, transplantation, maladies infectieuses cancérologie).
•Participer à des projets nationaux (réseau de bio-banques) et européens (BBMRI, IBiSA)
•IMAGINE: le lien clinique-recherche
•Interface complète entre les services cliniques (consultations), les laboratoires (BL),
l’URC, le CIC, les unités de recherche, l’Université …
•Regroupement sécurisé de toutes les collections
•Mise à niveau réglementaire devenue possible : objectif certification
La PRB de Necker-Enfants Malades
Nature des collections : une grande diversité!Organisation en fonction des thématiques du site:
génétique humaine, immunologie, maladies infectieuses
Sang (10%)
Plasma (6%)
Sérum (44%)
ADN / ARN (5,6%)
Tissus (Moelle osseuse, intestin, peau, vessie, ganglions, séreuse pleurale) (3,9 %) largement sous-estimés
Tissus embryonnaires (10,8%)
Urines
LCR
Liquide amniotique (0,3%)
Villosités choriales
Cellules (globules blancs, lymphocytes, polynucléaires…) (1,9%)
Lignées cellulaires (0,5%)
Exemple du CRB-ADN de Necker
Plateforme de la Structure Fédérative de Recherche
4 partenaires : APHP-Inserm-Imagine-Paris-Descartes
Missions
Prélèvements sanguins/peau humains avec deux finalités (sauvegarde, recherche) :Réception : vérification des consentementsTransformation :
Culots de Globules BlancsLymphocytesLignées Lymphoblastiques, fibroblastiquesADN (CGH, exome…)
StockageMise à disposition des échantillons
Service répondant aux exigences réglementaires :Confidentialité (logiciel déclaré à la CNIL)Qualité (Certification NFS 96 900 décembre 2012)Traçabilité …
Aide :Déclaration/constitution de collectionsElaboration de projets de recherche (en collaboration avec l’URC)
Missions
Utilisation d’une fiche d’accompagnement :
une fiche par prélèvement !!
Tarif des prestations : pour compenser les dépenses
€ HT
Culot de Globules Blancs et congélation à -80°C
Séparation des Lymphocytes par ficoll et congélation à -140°C
Etablissement d'une Lignée Lymphoblastique et congélation de 4 ampoules à -140°C
Transformation de lymphocytes congelés en Lignée, congélation de 4 ampoules à -140°C
Remise en culture d'une Lignée Lymphoblastique congelée
Culture supplémentaire d’une Lignée établie (1 flasque)
Extraction d'ADN, contrôle qualité, aliquotage, congélation à -80°C
Recherche
SauvegardeCotation effectuée selon le référentiel national : dans un avenir proche, remplacement par un relevé de prestation et bon de commande (grille nationale des CRB hospitaliers certifiés validée juin 2019 :tarifs définis pour des collaborations ou cessions, équipes de site ou hors site…)
Futurs PHRCConsulter la Banque pour l’évaluation globale des prestations (prévoir en amont de chaque projet une ligne budgétaire spécifique!)
Implication du CRB
Projets de recherche :PHRC
projets de recherche (autres financements)
projets européens
Programmes nationaux : Réseau français des CRB
Labellisation IBiSA
Grand emprunt :
Projet biobanques
Maladies Rares
Institut Hospitalo-Universitaire (IHU)
Programme européen :Biobanking and Biomolecular Resources Research Infrastructure (BBMRI)
Déclaration des collections
2006 : déclaration des collections du CRB
2011 : nouveau recensement
Démarche à suivre pour les nouvelles collections :Saisie obligatoire du dossier par voie électronique
Site du Ministère de la Recherche CODECOH http://appliweb.dgri.education.fr/appli_web/codecoh/IdentCodec.jsp
Depuis le 8 novembre 2017 :
Dématérialisation complète des dossiers et des échanges déposants/administration
Suppression de l’avis consultatif du CPP (pas de recherche impliquant la personne humaine)
Plateforme Génotoul d'aide éthique & juridiquehttp:// societal.genotoul.fr/
Responsables : Anne Cambon-Thomsen et Emmanuelle Rial-Sebbag
Contact : [email protected]
Mise en place d’un projet de recherche au CRB-ADN (1)Une réunion préalable est nécessaire entre les responsables du CRB-ADN et l’investigateur principal pour définir les modalités techniques et logistiques du
projet (protocoles souvent imprécis).
Formalisation du CR de la réunion : signature des deux parties.
Thématique : génétique
Prélèvements :
* sang et/ou ADN, +/- autres liquides dérivés du sang (plasma/sérum)
Étiquetage : identification du patient, pas de numéro!
Volume :
Sang :Volume minimum à définir en fonction des produits dérivés demandés Enfants : 5 ml
Adultes : 10 ml
Détermination du type d’anticoagulant EDTA…
Acheminement : lieu du prélèvement des patients, mode de transport des échantillons (température, durée, transporteur agréé si extérieur)
Définition des produits dérivés demandés : nature, contenant final, volume final, nombres d’aliquots, conservation finale (conditions, durée, mode de transport après mise à disposition/cession…)
Mise en place d’un projet de recherche au CRB-ADN (2)
Déclaration de la collection
Consentements spécifiques, un double est gardé par l’URC
Feuilles d’accompagnement remplies (surtout pour les projets France)
Création du code du projet (groupe patients du projet)
Bien définir les patients au départ (ex 130 patients convoqués pour 100 patients valables), durée d’inclusion, durée de suivi, le flux d ’échantillons
Définir la personne contact sur Necker en cas de problème (ex acheminement)
Sorties d’échantillons :
Définir les délais (ADN 15 j, lignées 100 j), les modalités (sorties effectuées en bloc ou petit à petit), le nom et la fonction de la personne responsable déléguée par l’investigateur principal
Facturation :
Modalités à définir : volume global inclus dans le projet (argent versé à la DRCD) OU relevé de prestations (SFR via Stéphanie Massare)
Valorisation : remerciements du CRB dans les publications
Conclusion
Gest ion des pr élèvement s biologiques : dét ails t echniques et logist iques
Phase pr é-analyt ique : condit ionne la suit e des r ésult at s
Souvent négligée et dét ails pr at iques souvent envisagés au der nier moment
LES BIOTHEQUES
Problèmes éthiques posés par la constitution de collections
biologiques d’origine humaine et les données d’information associées
Exemple de la démarche de recherche en éthique avec les professionnels de la
biothèque de Necker
Dr Marie-Alexandra Alyanakian (PRB Necker)
Dr Grégoire Moutel (Laboratoire d’éthique Médicale Paris-Descartes)
Dr Elisabeth Hulier-Ammar (Directrice de la Recherche Clinique Imagine)
Pr Marie-France Mamzer (Laboratoire d’éthique Médicale Paris-Descartes, Présidente du CPP Ile de France II)
Collecte et stockage des produits et éléments du corps humain Interrogations éthiques majeures : quels enjeux et quelles régulations?
Analyses biologiques : outils diagnostiques et de recherche utilisés de plus en plus couramment (développement de la génétique), avec conservation des échantillons analysés soit pour des compléments de diagnostic a posteriori, soit pour des études de cohortes dans le cadre de recherches ou d’études épidémiologiques.
Exercice ancien mais révolutionné par les nouvelles possibilités technologiquesrendant intéressant le recueil d’éléments physiques et de données à très grande échelle + perspectives qu’ouvre toute collection à la recherche génétique.
Grandes banques: atout considérable pour la recherche scientifique liée aux questions de santé et de connaissance des populations. Volonté de rassemblement national des collections « ressource à valoriser »
Collecte et stockage des produits et éléments du corps humain Interrogations éthiques majeures : quels enjeux et quelles régulations?
Outil de pouvoir (valeur intellectuelle pouvant être exploitée, potentiellement à l’origine d’une valeur financière)
Inquiétudes suscitées parmi l’opinion publique car, malgré un encadrement strict, il est impossible de fixer à l’avance les formes d’exploitation de ces collections, même si c’est pour favoriser le progrès des connaissances utiles à l’humanité.
Effort d’information nécessaire: les chercheurs doivent faire comprendre le sens et la portée de ces pratiques novatrices. Problèmes posés par l’intérêt d’autres institutions sociales (sociétés d’assurance, services d’enquête policière)
Objectif : A quelles conditions les activités de collection et de traitement d’échantillons issus du corps humain peuvent-elles se dérouler dans un climat de CONFIANCE? Importance d’un accompagnement éthique dans la gestion quotidienne (interrogations parmi les patients+équipes soignantes et chercheurs)
Dispositions légalesLa plus grande rigueur est nécessaire dans la gestion de cette activité
Respect de la personne : au centre de toute pratique de soin ou de recherche, nécessité d’une totale transparence des pratiques et règles de protection des personnes…..
Formalités administratives de déclaration et d’autorisation pour la conservation
Obtention du consentement des personnes prélevées
Conditions de mise à disposition/cession des échantillons biologiques
Caractère impératif de ces dispositions légales: lourdes sanctions pénales….
PATIENTS/ Echantillons biologiques
Information par l’équipe soignante
Nature du consentement au prélèvement et au stockage
PARTENARIATS:
- conventions de cession
- demandes de mises à disposition
des ressources
- conditions d’utilisation
- retour des ressources non utilisées
- conclusions des études et publications
RECEPTION DES ECHANTILLONS
ENREGISTREMENT
PRETRAITREMENT
CRB / TUMOROTHEQUE / PRB
TRANSFORMATION
CONSERVATION
CONDITIONS
UTILISATION ET CESSION
MISE A DISPOSITION
CRB
TUMOROTHEQUE
PLATEAU TECHNIQUE PRE-ANALYTIQUE
- CULTURE CELLULAIRE
- BIOLOGIE MOLECULAIRE - EXTRACTEUR- COUPES
SECURISATION- SUIVIS
- ALARMES
CONFIDENTIALITE
ANONYMISATION
POLITIQUE QUALITE
référentiels InCA & CRB, normes ISO 9001-2000,
NF S 96 900
exigences réglementaires
Démarche éthique patients/cliniciens-chercheurs
CLINICIENS,
CHERCHEURS
Droits et devoirs
Toute une organisation, très réglementée!Questions éthiques intégrées….
Contrat social
Le travail accompli:
Déclinaisons locales de règles nationales
Les supports d’information et de consentement
Les déclarations légales des collections (ministère, biomédecine) ont été faites ainsi que le travail avec le CPP et le labo d’éthique médicale : Necker a des supports validés
Le recensement de toutes les banques (transparence cf 2005 affaire de SVP)
Elaboration d’une charte en cours
Gestion bien encadrée (législation 6 août 2004, décrets 10-16 août 2007, loi Jardé, RGPD, référentiels Inca/CRB…, chartes…., normes NF S 96 900, ISO 9001:2000….
Aide des associations de patients
Mais ce travail ne répond pas à tous les questionnements.
Nécessité d’intégrer une démarche éthique spécifique à ce domaine et de redonner vie à une politique de sensibilisation et d’éducation des professionnels et des patients sur les principes éthiques pour en faire les acteurs d’une régulation efficace dans les services hospitaliers.
Notre rôle : apporter une « qualité éthique »
Le travail accompli:
l’exemple du consentement éclairé
Démarche personnelle impliquant son propre corps dans une finalité de bienfait pour la collectivité.
Intérêt de la personne vers :
Utilisation de ses échantillons (anonymisation de son prélèvement, son utilisation potentielle pour d’autres projets de recherche….
Les résultats de la recherche pour elle-même, sa famille, le groupe social
Un grand travail :
améliorer sans cesse l’information sans laquelle le consentement n’est pas fondé
Le travail accompli:
l’exemple du consentement éclairé
Trois démarches établies en accord avec la législation: différentes formes de consentement …
Pour le prélèvement:
Consentement si prélèvement hors du soin
Non opposition si utilisation secondaire issu du soin SAUF pour les analyses génétiques (consentement requis). Depuis Jardé et RGPD, la non opposition suffit pour une requalification secondaire d’échantillons en vue d’analyses génétiques + données associées avec changement de finalité par rapport au consentement initial.
Pour le stockage: consentement explicite
Pour l’examen des caractéristiques génétiques d’une personne: consentement distinct et spécifique (nature et finalité de la recherche)
Une démarche en construction: une information à la portée du patient (compréhension, impact psychologique, savoir parler de l’incertitude pour l’avenir, réorientation de la recherche…jusqu’où informer et ré-informer).
Quelle est la nature de l’information à délivrer pour permettre le respect d’un choix éclairé……
46
Le Campus Necker
L’Hôpital Necker –Enfants Malades
Des services cliniques
40 centres de référence Maladies Rares
Diagnostic hospitalier et prise en charge de patients adultes ou pédiatriquesatteints de maladies rares, souvent génétiques.
Des laboratoires de recherche :
Inserm, CNRS, Université Paris-Descartes
Les Instituts de recherche : L’institut des Maladies Génétiques, l’Institut Necker
Aide complémentaire au diagnostic hospitalier par les techniques de rechercheet recherche fondamentale sur les maladies génétiques rares
Complémentarité totale entre l’hôpital et
les laboratoires de recherche
Les besoins actuels du Campus Necker :
• Apporter des solutions aux patients par :
– La caractérisation de chaque maladie ou chaque groupe de maladies,
– La détection des gènes/des mutations impliqués dans chaque maladie,
– L’identification de nouvelles cibles biologiques,
– La mise à disposition de nouveaux traitements.
• Obtenir un consentement unique (?) pour :
– Le recueil, le stockage et l’utilisation des échantillons biologiques des patients et desapparentés pour des finalités de recherche génétique ou pas,
– Avec l’ensemble des mentions légales et éthiques adaptées à nos problématiques,
– Avis éthique.
• Nécessité d’une information adaptée et exhaustive
47
48
1. De nombreux consentements pour les patients
• Soins
• Diagnostic génétique
• Diagnostic/Recherche – plusieurs en circulation
• CRB-ADN
• Recherche spécifique
• Base de données
2. Une distinction souvent difficile entre « recherche » et « diagnostic ».
3. Des prélèvements « sauvages » pour la recherche hors cadre légal -
protocoles spécifiques.
4. Une réglementation pas toujours adaptée.
5. Une nécessité de faire avancer les connaissances pour les patients et leur
famille.
Etat des lieux en juillet 2014
Les groupe de travail Information et Consentements
« Recherche »
Composition :
•Hôpital Necker : Gaëlle Bellan, Laura Leboucher, Geneviève Baujat, Marlène Rio, Nizar Mahlaoui, Pierre Quartier,
Marie-France Mamzer, Laurence Heidet, Marie-Alexandra Alyanakian.
•Imagine : Amélie Chioccarello, Agnès Rötig, Lahouari Amar, Elisabeth Hulier-Ammar
Documents prévoyant l’utilisation des échantillons biologiques dans le cadre de la
recherche, pour les patients et pour les apparentés : Etude des caractéristiques génétiques,
Utilisation des échantillons de soins à visée de recherche,
Utilisation d’échantillons spécifiques : urine, salive, larmes, cheveux, etc
Utilisation comme témoin dans un autre maladie,
Traitement et transfert des données personnelles associées,
Possibilité de collaborations extérieures, avec des équipes privées ou académiques, en France ou à l’étranger.
L’information
• Démarche volontaire, notion d’absence d’obligation, destruction possible des échantillons à la
demande des personnes. – En cas de refus, pas d’impact sur la qualité des soins
– Pour les mineurs : nouvelle information et nouveau consentement à la majorité.
• Objectifs des recherches du campus.
• Caractéristiques génétiques de la personne :– Découvertes fortuites et retour d’information.
– Utilisation des données médicales associées.
• Collaborations extérieures possibles : – nationales et internationales - avec envoi d’une partie des échantillons.
• Absence de rémunération en cas de commercialisation d’un kit, d’un médicament ou autre.
• Utilisation possible des données médicales associées y compris « origine ethnique » et
« caractéristiques génétiques » – mention de la Data Privacy en France voire à l’étranger.
• etc
Extrait de la lettre d’information
51
A quoi peuvent servir vos échantillons biologiques ?
1 – A votre suivi médical : Une partie de vos échantillons est analysée
en vue de réaliser un diagnostic précis de votre maladie et de vous proposer
le meilleur traitement possible.
Ils sont conservés de façon à pouvoir y revenir si nécessaire tout au long de
votre prise en charge.
2 – A la recherche liée à votre maladie : quelques fois, le diagnostic de votre
maladie ne peut pas être établi par les techniques validées de l’hôpital, dans
ce cas, le surplus de vos échantillons est étudié par les chercheurs du
Campus de Necker (Hôpital, INSERM, Université, CNRS, Imagine) afin de
rechercher les causes de votre maladie.
Dans ce cadre des études génétiques, peuvent être réalisées dans le but
d’approfondir les connaissances sur votre maladie.
3 – A la recherche, génétique ou non, liée à une autre maladie : dans ce
cas, le surplus de vos échantillons est étudié, en tant qu’échantillon témoin*,
afin de rechercher les caractéristiques génétiques d’une autre maladie que la vôtre.
Extrait du consentement (1/2)
J’ai bien compris ce qui m’a été exposé sur le prélèvement, la préparation, la conservation et les différentes utilisations de mes
échantillons biologiques et de mes données médicales associées dans le cadre de recherches selon ce qui m’a été expliqué par mon
médecin et qui est décrit dans la lettre d’information, dans le cadre de ma maladie :
______________________________________________________________
J’ai bien compris que mes échantillons et mes données médicales associées et codées peuvent éventuellement être adressés à
d’autres équipes de recherche, en France ou à l’étranger, dans le cadre de collaborations.
1 – Consentement pour l’examen des caractéristiques génétiques en recherche : J’accepte que mes caractéristiques génétiques,
puissent être analysées dans le cadre de recherches visant à identifier les bases moléculaires et physiopathologiques (recherches de
mutations) de la maladie génétique dont je suis atteint(e). Ces analyses génétiques ont uniquement pour but de mieux comprendre les
origines de ma maladie et de ses mécanismes. En aucun cas, ces analyses ne seront utilisées pour m’identifier.
OUI NON
Je souhaite que des informations importantes concernant ma maladie me soient communiquées par l’intermédiaire de mon médecin
référent / médecin généticien :
OUI NON
2 – Consentement pour l’utilisation des échantillons biologiques, recueillis dans le cadre du soin, à finalité de recherche,
génétique ou pas, dans le cadre de ma maladie : J’accepte la conservation, la préparation et l’utilisation de mes échantillons
biologiques pour des programmes de recherche du campus Necker.
OUI NON
52
3 – Consentement pour un ou des prélèvement(s) additionnel(s) (sang, urine, salive, selles, cheveux, etc) pour la
recherche (génétique ou non), dans le cadre de ma maladie : J’accepte le prélèvement additionnel dans le cadre de ma prise
en charge médicale pour une finalité exclusive de recherche.
OUI NON
4 – Consentement pour l’utilisation des échantillons en tant que témoin dans une autre maladie : J’accepte que mes
échantillons biologiques puissent être utilisés dans un programme de recherche, génétique ou non, du Campus Necker en tant
que témoin pour une autre maladie.
OUI NON
5 – Consentement pour l’utilisation des données médicales associées : J’accepte que mes données médicales codées y
compris, dans le cas d’une analyse génétique, mes données génétiques et/ou mes origines ethniques, puissent faire l’objet d’un
traitement informatisé et d’une transmission extérieure dans le cadre de collaboration.
OUI NON
J’ai bien conscience que je peux retirer tout ou partie de mes consentements à tout moment, sans aucune conséquence pour
mon suivi médical.
J’ai vérifié que les cases cochées correspondent bien à mon choix.
Je complète ce formulaire en 2 exemplaires originaux.
53
Extrait du consentement (2/2)
Consentements 2019 pour le cancer, actualisés RGDP et validés par l’IRB
CERAPHP.5 : adultes, enfants, adolescents et majeurs protégés
1. Faire signer les consentements à tous les patients +/- apparentés quand
nécessaire, par le médecin prescripteur.
2. Faire deux photocopies :
a. L’original est conservé par le médecin prescripteur dans le dossier médical,
b. Une copie est donnée au sujet,
c. Une copie accompagne l’échantillon au laboratoire.
3. Le laboratoire réceptionne l’échantillon et le formulaire de consentements et
collige les consentements des sujets dans un fichier Excel.
Circuits de recueil des consentements « Recherche »
L’avenir ?
Idéalement, à terme, prévoir la réception et le recueil des consentements
et des échantillons par un « service » spécifique qui coderait également
les échantillons avant de les adresser aux laboratoires destinataires.
Une centralisation au CRB avec des moyens mutualisés est-elle
envisageable ?
Des questions éthiques au quotidien
Information et consentement (Qui doit dire et que dire?)
Durée du stockage (Peut-on la définir?)
Conditions du respect du secret médical (anonymisation ou secret partagé?)
Retour des résultats de la recherche (Quel lien entre chercheurs et cliniciens?Jusqu’où et comment informer les patients?)
A qui appartient la collection?
Qui en assure la responsabilité?
Droits de l’initiateur de la collection?
D’autres questions pour demain
Valorisation: Brevetabilité du génome/ commercialisation potentielle des banques ou bien principe du corps humain hors commerce
Qui assurerait la garde des embryons pour la recherche et pour quelles finalités?
Une nouvelle dimension de la médecine prédictive du fait des conséquences de la caractérisation génétique des personnes (séquençage complet du génome) par rapport :
la façon de délivrer des informations remettant en cause la parentalité
aux conséquences de l’annonce d’un risque aux autres membres de la famille
aux craintes pour son avenir (droit de ne pas savoir)
aux conséquences collectives (travail, assurance, police…)
Mise en commun des banques et cession (France/Europe/Monde): partage de valeurs éthiques communes? Principe d’extra-patrimonialité du corps humain, hors commerce…
Séquences ou marqueurs biologiques
Cellules
Tissu
Organe
Organisme=Individu
Avenir et organisation de vie
Personne
Désir fort de donner du sens à la démarche de constitution de collections
Diapositives complémentaires
Le statut de « conservateur » « gestionnaire de banque »
Définition d’un statut pour la banque comme point de départ d’une réponse aux inquiétudes, quoi de plus difficile?
Analyse de cette fonction dans des chartes (Généthon, 6ème PCRD) mais pas dans la loi : activité réglementée souhaitable car non régie par la liberté d’entreprendre.
Exigences de qualité, de sécurité et de suivi qui doivent être gérés par une personne fiable, au centre d’un réseau de droits et d’obligations.
En amont: droit des déposants, consentements, questions d’archivage, devenir des collections, pour éviter autant les échanges incontrôlés que les pertes patrimoniales irréversibles.
En aval: conditions d’accès des chercheurs ou des utilisateurs industriels aux matériaux déposés, protection contre les tentatives d’utilisation interdites ou abusives.
Fonction de médiation et/ou de conciliation, en raison des difficultés pouvant apparaître, garantissant les intérêts des personnes et des chercheurs. Rôle dans le débat sur la valorisation des collections.
La collecte, son traitement, son stockage (sécurité, destruction) et son utilisation doivent être bien reliés à une chaîne unique.
Sur le plan financier : prévoir le mode de remboursement des frais (cahier des charges) ; rôle du gestionnaire dans les échanges financiers qu’implique la valorisation des collections.
Consentement d’une personne majeure pour une conservation au Centre de Ressources Biologiques
A établir en 3 exemplaires : le 1er est remis à l’intéressé(e), le 2ème au CRB-ADN et le 3ème conservé dans le dossier médical
Je soussigné, (Nom, Prénom)……………………………………………………………………........................
Demeurant à……………………………………………………………………………………….......................
Autorise le Docteur……………………………………………….Téléphone : .………………...........................
à conserver les prélèvements sanguins dans le Centre de Ressources Biologiques (CRB) de l'hôpital Necker pour effectuer, ou faire effectuer les études qui
peuvent aider au diagnostic ou à la prévention de la maladie génétique dont je (ou un membre de ma famille) souffre. Les études concernant d'autres atteintes et/ou
pathologies potentielles rattachées à ma maladie pourront également être effectuées.
J'ai bien reçu toutes les informations pour comprendre l’intérêt de ces études, ce qui me sera demandé de faire dans le cadre de ma participation ainsi que
la nature et la finalité de l'utilisation des échantillons, sachant que la durée de leur conservation peut atteindre plusieurs dizaines d'années, pour répondre aux
objectifs de la recherche.
Je suis libre de refuser sans que cela ait de conséquences sur la qualité des soins.
Je peux interrompre ma participation à tout moment sans avoir à me justifier, en adressant un courrier au responsable du CRB. Dans ce cas, je
continuerai à être soigné de la meilleure façon possible avec les traitements habituels de ma maladie.
J'ai bien compris l'importance de signaler au responsable du CRB tout nouvel élément clinique informatif me concernant, ainsi que tout changement
d'adresse.
Fait à : Le :
Signature du patient Signature du Médecin
(responsable légal du prélèvement)
CRB-ADN, Hôpital Necker Enfants-Malades, Tour Lavoisier, 7ème étage, 149 rue de Sèvres, 75 743 Paris Cedex 15
E Mail : [email protected]
Consentement d’une personne mineure ou majeure sous tutelle pour une conservation au Centre de Ressources
BiologiquesA établir en 3 exemplaires : le 1er est remis à l’intéressé(e), le 2ème au CRB-ADN et le 3ème conservé dans le dossier médical
Je soussigné (e), Père, Mère* * ou Tuteur légal (Nom, Prénom) Demeurant à Père
Mère*de l'enfant ou de la personne majeure sous tutelle
Autorise le Docteur……………Téléphone :………
à conserver les prélèvements sanguins dans le Centre de Ressources Biologiques (CRB) de l'hôpital Necker pour effectuer, ou faire effectuer les études qui
peuvent aider au diagnostic ou à la prévention de la maladie génétique dont notre enfant ou un autre membre de notre famille souffre. Les études concernant d'autres
atteintes et/ou pathologies potentielles rattachées à ma maladie pourront également être effectuées.
Nous avons bien reçu toutes les informations pour comprendre l’intérêt de ces études, ce qui nous sera demandé de faire dans le cadre de notre
participation ainsi que la nature et la finalité de l'utilisation des échantillons, sachant que la durée de leur conservation peut atteindre plusieurs dizaines d'années,
pour répondre aux objectifs de la recherche.
Nous sommes libres de refuser sans que cela ait de conséquences sur la qualité des soins.
Nous pourrons interrompre sa participation à tout moment sans avoir à nous justifier, en adressant un courrier au responsable du CRB. Dans ce cas, notre
enfant continuera à être soigné de la meilleure façon possible avec les traitements habituels de sa maladie.
Lorsqu’il atteindra sa majorité ou qu'il sera apte à exprimer sa volonté, nous l'informerons du fait que ces prélèvements sont conservés dans le CRB car il
lui appartiendra de décider s’il souhaite que ces études soient poursuivies. Il pourra alors à tout moment se mettre en rapport avec le responsable du CRB et
demander qu'il soit mis fin à la conservation.
Nous avons bien compris l'importance de signaler au responsable du CRB tout nouvel élément clinique informatif concernant notre enfant ou notre
famille, ainsi que tout changement d'adresse.
Les mineurs non émancipés, les majeurs protégés ou les majeurs hors état d’exprimer leur consentement sont consultés dans la mesure où leur état le
permet. Il ne peut être passé outre à leur refus ou à la révocation de leur acceptation.
Fait à : Le :
Signature du Père * ET Signature de la Mère* *ou Tuteur légal
Signature du Médecin Signature de l’enfant mineur (si possible)
(responsable légal du prélèvement) ou de la personne majeure sous tutelle
Loi n° 2004-800 du 6 août 2004.
Conformément à la loi (art. 16-1 et 16-6 du code civil, ce prélèvement ne pourra être cédé à titre commercial, ni
donner lieu à une rémunération à votre bénéfice.
Les données médicales associées au prélèvement seront réunies sur un fichier informatique permettant leur
traitement automatisé dans le cadre des recherches. Vous disposez à leur égard d’un droit d’accès, de rectification
et d’opposition conformément à la loi.
Les informations portées sur ce document ainsi que tous les éléments colligés concernant votre santé sont
confidentiels et couverts par le secret médical. A aucun moment, les données personnelles n’apparaîtront lors
de(s) publication(s) des résultats de ces études.
Tout élément découlant des résultats de ces études, informatif concernant votre prise en charge médicale vous
sera communiqué.
FORMULAIRE DE CONSENTEMENT
POUR L’EXAMEN DES CARACTERISTIQUES GENETIQUES
(Conformément à la loi et au code de santé publique) Un document de ce type doit accompagner la prescription – et les données cliniques indispensables – pour chacune des analyses demandées.
Identification du patient
Nom : Prénom : Date de naissance : Adresse :
Identité des représentants légaux (si mineur ou patient sous tutelle) (nom, prénom, adresse)
Père / Mère/ Tuteur légal :
CONSENTEMENT
Je (nous) soussigné(e)(s), sus nommé(s), reconnais(sons) avoir été informé(e)(s) par le Docteur………………………………….. à propos des examens des caractéristiques génétiques qui seront réalisés, dans un but de diagnostic et/ou de recherche, à partir du (des) prélèvement(s) qui a (ont) été effectués :
Sur moi-même
Sur mon enfant mineur / le patient sous tutelle
Pour des études génétiques portant sur : ...………………………………………………………………………………. ………………………………………………………….
……………………………………………………………………………………………………………………………………………...
Réalisées à partir du ou des prélèvement(s) suivants :………..………………………………………………………………………………….…………………………………..…………………………………………………………………………………………………………………………………………….....
Je (nous) donne(ons) consentement pour ce(s) prélèvement(s) et je (nous) reconnais(sons) avoir reçu l’ensemble des informations permettant la compréhension de cet acte biologique et sa finalité (avantages / risques / et techniques de réalisation).
Il est important de signaler au médecin qui suit le patient tout élément clinique le concernant, ou sa famille, qui pourrait être utile, ainsi que tout changement d’adresse. Si nécessaire, des échantillons prélevés pourront être conservés à finalité de recherche au sein de la Plate-forme de Ressources Biologiques (P.R.B.) de l’hôpital Necker-Enfants Malades (vous devrez alors signer un formulaire spécifique).
Mère * : je consens je ne consens pas le: …./ …../ 20…. Signature :
Père * : je consens je ne consens pas le: …./ …../ 20…. Signature :
Patient**: accord désaccord le: …./ …../ 20…. Signature :
* titulaire de l’autorité parentale ou tuteur légal **si compréhension et signature possible
ATTESTATION
Je soussigné, Dr………..............................., responsable légal des prélèvements certifie avoir informé le (ou la) patient(e) sus nommé(e) ou son représentant sur les caractéristiques de la (des)maladie(s) recherchée(s), les moyens de la (les) détecter, les possibilités de prévention et de traitement, et avoir recueilli le consentement du (ou de la) patient(e), ou de ses représentants légaux.Le : …./ …../ 20…. Signature :Cachet du service :
RAPPEL CONCERNANT LA LEGISLATION
(conformément à la loi fixant les conditions de prescription et de réalisation des examens des caractéristiques génétiques d’une personne)
Le médecin prescripteur doit conserver le consentement écrit, les doubles de la prescription et de l’attestation, et les comptes-rendus d’analyses de biologie médicale commentés et signés.
Le laboratoire agréé réalisant les examens doit disposer de la prescription et de l’attestation du prescripteur et adresser le compte-rendu d’analyse de biologie médicale commenté et signé par un praticien responsable agrée EXCLUSIVEMENT AU MEDECIN PRESCRIPTEUR des examens génétiques.
Identification du patient
NOM : Prénom :
Date de naissance :
Adresse :
Identité du titulaire de l’autorité parentale si mineur
(nom, prénom, adresse)
PERE / MERE/ TUTEUR LEGAL
CONSENTEMENT
Je soussigné(e), sus nommé, reconnais avoir été informé(e) par le Docteur………………………………….. sur les examens des caractéristiques génétiques qui seront réalisés,
dans un but diagnostic et/ou de recherche, à partir :
Du prélèvement qui m’a été effectué
Du prélèvement qui a été effectué sur mon enfant mineur
Pour prédisposition génétique à :
Je donne mon consentement pour ce prélèvement et je reconnais avoir reçu l’ensemble des informations permettant la compréhension de cet acte biologique et sa finalité.
Lorsque mon enfant sera majeur, je l'informerai de la réalisation de ces examens.
J'ai bien compris l'importance de signaler tout nouvel élément clinique informatif ainsi que toute modification de mes coordonnées.
Fait à …………………………., le …………………………….. Signature
ATTESTATION
Je certifie avoir informé le (ou la) patient(e)
sus nommé (e) sur les caractéristiques de la
maladie recherchée, les moyens de la détecter,
les possibilités de prévention et de traitement,
et avoir recueilli le consentement du (ou de la)
patient(e)
Signature et cachet
RAPPEL CONCERNANT LA LEGISLATION
(conformément au décret n° 2000-570 du 23 juin fixant les conditions de prescription et de réalisation des examens des caractéristiques génétiques d’une personne)
Le médecin prescripteur doit conserver le consentement écrit, les doubles de la prescription et de l’attestation, et les comptes-rendus d’analyses de biologie médicale commentés et signés.
Le laboratoire agréé réalisant les examens doit :
Disposer de la prescription et de l’attestation du prescripteur .
Adresser le compte-rendu d’analyse de biologie médicale commenté et signé par un praticien responsable agrée EXCLUSIVEMENT AU MEDECIN PRESCRIPTEUR des examens génétiques.
Examen des caractéristiques génétiques
Ressources biologiques humaines
- Changements réglementaires -
Estelle Echard – Ministère de l’enseignement supérieur, de la
recherche et de l’innovation/DGRI5 décembre 2017
71
Réglementation spécifique échantillons
biologiques humains collectés/conservés
pour la recherche
Textes de référence : Articles L. 1243-3 et L. 1243-4, L. 1211-2 du code de la santé publique, (+ L. 1245-2 du même code)
Origine : Loi de veille sanitaire de 1998, loi de bioéthique de 2004
Autorités compétentes :
Ministère chargé de la recherche (MESRI)
En partenariat avec les ARS pour les établissements de santé
Outil : CODECOH
Page d’information WEB
Application de saisie et de gestion des dossiers
https://appliweb.dgri.education.fr/appli_web/codecoh/IdentCodec.jsp
1/4
Changements intervenus
en novembre 2016
Après publication de l’ordonnance du 16 juin 2016 relative aux recherches impliquant la personne humaine (RIPH) et son décret d’application (16 novembre 2016), entrée en vigueur de la loi dite Jardé modifiant :
La qualification des recherches en biologie et santé humaine
Accessoirement la réglementation sur les conservations d’échantillons biologiques humains (EBH)
les collectes d’EBH, y compris les constitutions de collections, réalisées au cours d’une recherche impliquant la personne humaine, sont examinées par les Comité de protection des personnes (CPP) dans le cadre de ces recherches
2
RIPH - Motivations du changement réglementaire
Deux postulats de départ en contradiction :
- la recherche observationnelle n’est pas réglementée
- les réglementations (pourtant) existantes sont trop complexes voire inapplicables
Postulat subsidiaire : il manque un avis éthique pour publier les résultats de la recherche observationnelle
Le
La volonté de simplification : le guichet unique
74
RIPH - Le poids des mots
Définition article L. 1121-1 du code de la santé publique :
Recherches organisées et pratiquées sur l'être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales [...]
Trois catégories de recherches impliquant la personne humaine :
1° Les recherches interventionnelles […]
2° Les recherches interventionnelles qui ne comportent que des risques et des contraintes minimes […]
3° Les recherches non interventionnelles qui ne comportent aucun risque ni contrainte dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle.
75
Réglementation des activités de préparation/conservation des échantillons
biologiques humains (EBH)
Une réglementation destinée à encadrer une activité en appui de la recherche et non la
recherche elle-même.
Une mise en équivalence non évidente avec la RIPH.
Mais un consensus sur une simplification administrative.
La délicate question de l’implication de la personne humaine dans la recherche par la
collecte/l’utilisation secondaire d’échantillons.
Le consentement au don d’EBH/à la recherche
76
Conséquences du changement sur la mise en œuvre des
recherches
nécessitant des échantillons
Textes de référence : Cf. diapositive 1 MAIS AUSSI, depuis l’entrée en vigueur de la loi Jardé, L. 1121-1 et suivants dont L. 1123-7 (+ L. 1131-1-1) du code de
la santé publique
Mise en œuvre des recherches avec EBH ou des activités en vue de cessions d’EBH à des fins scientifiques,
Revenons à la lettre de la loi :
- L. 1243-3 code santé
« Tout organisme qui en a fait la déclaration préalable auprès du ministre chargé de la recherche peut, pour les besoins de ses propres programmes de
recherche, assurer la conservation et la préparation à des fins scientifiques [d’échantillons biologiques humains] »
- L. 1243-4 code santé
Tout organisme qui assure la conservation et la préparation [d’échantillons biologiques humains] en vue de leur cession pour un usage scientifique doit être
titulaire d'une autorisation délivrée par le ministre chargé de la recherche. […] »
MAIS
« Les activités prévues [ci-dessus] exercées dans le cadre d'une recherche impliquant la personne humaine sont régies par les dispositions spécifiques à
ces recherches. » (L. 1243-3, al. 5, dispositions équivalentes pour L. 1243-4)
Soumission de dossiers RIPH 1°, 2° ou 3°
ALORS
1/4
Les activités restant de la compétence du ministère ne relève pas de la recherche impliquant la personne humaine.
La compétence des CPP est étendue à toutes les recherches interventionnelles ou non nécessitant la participation de personnes
par le don de leurs EBH.
NB : En règle générale, les activités prévues à l’article L. 1243-4 ne relèvent pas de la recherche (et donc de la réglementation
RIPH) même si elles font appel au don d’échantillons à des finalités scientifiques. Aucun acte de prélèvement spécifique ne peut
être effectué sur les personnes pour exercer cette activité.
Décret préparation/conservation EBH
du 8 novembre 2017
Il ajuste les dispositions existantes (article R. 1243-49 et suivants code santé) aux dispositions de la loi Jardé.
L’essentiel des nouvelles dispositions (cf. information CODECOH) :
Pour les deux procédures :
- suppression de l’avis consultatif du CPP (pas de recherches impliquant la personne humaine)
- dématérialisation complète des dossiers et des échanges déposants/administration
Pour les autorisations :
- Le cas échéant, demande d’autorisation au MESRI pour la poursuite de l’activité prévue à l’article L. 1243-4 exercée dans le cadre d’une RIPH qui prend fin.
78
