Organocatalizadores bifuncionales derivados de trans-1,2 ... · chalcona, alcanzando bajos excesos enantioméricos. Resumen gráfico . Introducción general

Organocatalizadores bifuncionales derivados de trans-1,2-ciclohexanodiaminas quirales

Pascuala Vizcaíno Milla

http://www.ua.es/

http://www.eltallerdigital.com/

IInnssttiittuuttoo ddee SSíínntteessiiss OOrrggáánniiccaa ((IISSOO))

Organocatalizadores bifuncionales derivados de

trans-1,2-ciclohexanodiaminas quirales

Memoria para optar al Título de Doctor por la Universidad de Alicante

presentada por la Licenciada:

Pascuala Vizcaíno Milla

Alicante, Mayo de 2015

V.º B.º de los Directores

Fdo.: Carmen Nájera Domingo Fdo.: José Miguel Sansano Gil

Catedrática de Química Orgánica Catedrático de Química Orgánica

Instituto de Síntesis Orgánica (ISO), Departamento de Química Orgánica

Facultad de Ciencias, Fase I, Universidad de Alicante

Campus de Sant Vicent del Raspeig, Apdo. 99, E-03080 Alicante, España

Tel. +34 965903400, ext. 2121; +34 965903549; Fax +34 965903549

Web: http://iso.ua.es; E-mail: [email protected]

Organocatalizadores bifuncionales derivados de

ciclohexanodiaminas quirales

Memoria para optar al Título de Doctor por la Universidad de Alicante

Miguel Sansano Gil

Catedrático de Química Orgánica

mica Orgánica,

03080 Alicante, España

Tel. +34 965903400, ext. 2121; +34 965903549; Fax +34 965903549

El diseño de protocolos químicos ambientalmente sostenibles debería

ser el objeto final de cualquier proceso químico. En ocasiones, la búsqueda de

armonía entre el medio ambiente y la química resulta ser un trabajo muy

complicado, aunque nunca imposible. Por ello, debemos ser capaces de

prevenir y reducir posibles efectos ambientales adversos, valiéndonos de la

propia investigación. Para que la investigación pueda seguir su cauce es

necesaria, aunque no suficiente, la financiación por parte de las instituciones,

ya que si no hay inversión, no hay investigación y en consecuencia, no hay

sostenibilidad.

En la siguiente Memoria, se muestra la síntesis de diferentes

organocatalizadores quirales derivados de trans-1,2-ciclohexanodiamina, y su

posterior aplicación en síntesis asimétrica. Además de buscar protocolos

sostenibles (ausencia de especies metálicas, ausencia de disolventes, presencia

de agua, recuperación de la especie catalítica…), se ha intentado en todo

momento tener presente la sencillez a la hora de trabajar (temperaturas de

trabajo moderadas, sin necesidad de atmósfera de argón…).

Este trabajo ha sido co-financiado por el Ministerio de Ciencia e

Innovación (MICINN) (proyectos CTQ2012-20387 y Consolider Ingenio 2010,

CSD2007-00006), Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO)

(proyectos CTQ2013-43446-P y CTQ2014-51912-REDC), Fondos Europeos para

el Desarrollo Regional (FEDER), Generalitat Valenciana (PROMETEO

2009/039 y PROMETEO EOII/2014/017), Gobierno Vasco (GV Subvención IT-

291-07), acciones Marie Curie FP7 de la Comisión Europea via ITN ECHONET

(MCITN-2012-316379), Universidad de Alicante y Universidad del País Vasco.

Prólogo

La siguiente memoria ha sido dividida de la siguiente manera:

Introducción general

Capítulo I

- Antecedentes bibliográficos

- Objetivos

- Discusión de resultados

- Parte experimental

Capítulo II

- Antecedentes bibliográficos

Capítulo II. Parte A

- Objetivos


- Conclusiones

Capítulo II. Parte B

- Objetivos


- Conclusiones

- Parte experimental

6

7

En la presente Memoria se describe la síntesis de organocatalizadores

bifuncionales quirales derivados de la trans-1,2-ciclohexanodiamina, ya que

son accesibles sus dos enantiómeros.

En el Capítulo I, se han llevado a cabo Reacciones aldólicas

enantioselectivas catalizadas por prolinamidas derivadas de trans-1,2-

ciclohexanodiaminas y pirimidina, empleando ácido adípico (ácido hexanodioico,

HDA) como co-catalizador en ausencia de disolvente. Además de las

prolinamidas empleadas y de una prolinotioamida derivada de estas, han sido

evaluadas otras aminas primarias caracterizadas por disponer diferentes otras

unidades heterocíclicas capaces de participar en el estado de transición. Los

mejores resultados se alcanzaron usando las prolinamidas (se trabajó con dos

diastereoisómeros) y no las aminas primarias. Se han estudiado tanto, la

reacción aldólica inter- como la intramolecular.

En primer lugar, se estudió la reacción aldólica intermolecular con la

pareja aldehído-cetona, alcanzando excelentes resultados para los

mayoritarios anti-aldoles finales. Seguidamente, se consideró la reacción

aldólica intermolecular aldehído-aldehído catalizada por las prolinamidas

sintetizadas. Además, se estudió la versión intramolecular, obteniendo la

propia cetona de Wieland-Miescher y otras cetonas bicíclicas relacionadas. El

escalado de ambas reacciones, aportó mejorías en los resultados finales siendo

posible además, recuperar el catalizador del propio medio de reacción. Los

resultados estereoquímicos experimentales obtenidos en la reacción aldólica

intermolecular, han sido justificados con la ayuda de cálculos

computacionales, mostrando mediante modelos teóricos el papel bifuncional

de las prolinamidas sintetizadas.

Resumen

8

En el Capítulo II, se han llevado a cabo diferentes Adiciones conjugadas

enantioselectivas catalizadas por aminas primarias derivadas de trans-1,2-

ciclohexanodiaminas.

En primer lugar, se realizó la adición enantioselctiva de diferentes

aldehídos a maleimidas N-sustituidas por grupos alquilo y arilo, evaluando

las diferentes aminas primarias sintetizadas. Tras la optimización, se concluyó

que los mejores resultados tenían lugar cuando se usó la amina primaria

derivada de la pirimidina. La reacción se realizó en presencia de nuevo, de

ácido adípico (HDA) como co-catalizador en un medio acuoso de N,N-

dimetilformamida (DMF) y a una temperatura de 0-5 °C. Las succinimidas se

obtuvieron con buenos rendimientos y enantioselectividades. Los resultados

experimentales obtenidos han podido ser explicados mediante cálculos

computacionales, constatando que en disolventes polares el grupo 2-

aminopirimidinil actúa bloqueando una de las caras de la enamina. Además

se comprobó, empleando un estudio de efecto no lineal, que era sólo una

molécula de catalizador la que se encarga de la catálisis. En este caso también

se escaló la reacción, manteniéndose los resultados finales. La recuperación

del organocatalizador, no fue posible en este caso. Por otra parte, se intentó la

adición de varias cetonas e incluso malonatos a la N-fenilmaleimida (NPM),

sin que se observara inducción asimética.

Finalmente, se trabajó con otros aceptores Michael como son los

nitroalquenos, con diferentes organocatalizadores tipo amina primaria.

Empleando la amina primaria derivada del bencimidazol, se realizó la adición

conjugada de isobutiraldehído a trans-nitroestireno. El exceso enantiomérico

conseguido en el aducto Michael final, tras realizar diferentes modificaciones

en las condiciones de reacción, fue aceptable aunque el rendimiento fue bajo.

Para terminar se intentó la adición Michael, empleando la amina primaria

derivada de pirimidina, sobre compuestos carbonílicos, β-cetoéster y

chalcona, alcanzando bajos excesos enantioméricos.

Resumen gráfico

Introducción general .............................................................................. 15

Organocatálisis ................................................................................................ 17

Diaminas quirales como precursores de organocatalizadores ................. 23

Capítulo I

Reacciones aldólicas enantioselectivas catalizadas por

prolinamidas derivadas de trans-1,2-ciclohexanodiamina........... 27

I.1. Antecedentes bibliográficos ............................................................ 29

I.1.1. Reacción aldólica intermolecular ...................................................... 29

I.1.1.1. Prolina como organocatalizador en reacciones aldólicas

intermoleculares ........................................................................................ 32

I.1.1.2. Mecanismo de reacción Houk-List ............................................. 39

I.1.1.3. Organocatalizadores derivados de la prolina empleados

en la reacción aldólica intermolecular .................................................... 42

I.1.2. Reacción aldólica intramolecular ...................................................... 50


intramoleculares ........................................................................................ 50

I.1.2.2. Organocatalizadores derivados de prolina empleados en

la reacción aldólica intramolecular ......................................................... 52

I.1.3. Reacción aldólica en ausencia de disolvente ................................... 57

I.2. Objetivos ................................................................................................ 69

Índice

I.3. Discusión de resultados ................................................................... 71

I.3.1. Síntesis de los organocatalizadores .................................................. 71

I.3.2. Reacciones aldólicas inter- e intramoleculares ............................... 74

I.3.2.1. Reacción aldólica intermolecular ................................................ 74

I.3.2.2. Reacción aldólica intramolecular ................................................ 83

I.3.3. Escalado de la reacción aldólica inter- e intramolecular y

recuperación del organocatalizador .......................................................... 88

I.3.4. Cálculos computacionales (DFT) para la reacción aldólica

intermolecular .............................................................................................. 91

I.4. Conclusiones ......................................................................................... 99

I.5. Parte experimental ............................................................................... 101

I.5.1. General ................................................................................................. 101

I.5.2. Instrumentación .................................................................................. 101

I.5.3. Cromatografía ..................................................................................... 102

I.5.3.1. Espectrometría de masas ............................................................. 103

I.5.4. Procedimiento para la síntesis de los organocatalizadores ........... 103

I.5.4.1. Datos experimentales ................................................................... 105

I.5.5. Procedimiento general para la reacción aldólica ............................ 110

I.5.5.1. Reacción aldólica intermolecular cetona-aldehído ................... 110

I.5.5.1.1. Recuperación y escalado para la reacción aldólica

intermolecular cetona-aldehído ............................................................... 110

I.5.5.2. Reacción aldólica intermolecular aldehído-aldehído............... 111

I.5.5.3. Reacción aldólica intramolecular ................................................ 112

I.5.5.3.1. Recuperación y escalado para la reacción aldólica

intramolecular ............................................................................................ 112

I.5.5.4. Datos experimentales ................................................................... 112

Capítulo II

Adiciones conjugadas enantioselectivas catalizadas por aminas

primarias derivadas de trans-1,2-ciclohexanodiaminas ................ 121

I.1. Antecedentes bibliográficos ............................................................ 123

II.1.1. Reacción Michael ............................................................................ 123

II.1.1.1. Organocatalizadores empleados en reacciones Michael

intermoleculares de compuestos carbonílicos ....................................... 127

II.1.1.1.1. Nitroalquenos como aceptores Michael ................................ 131

II.1.1.1.2. Maleimidas como aceptores Michael ..................................... 142

II.1.1.1.3. Otros aceptores y dadores Michael ........................................ 149

Capítulo II. Parte A.

Adiciones conjugadas a maleimidas enantioselectivas ................. 155

II.A.1. Objetivos .......................................................................................... 157

II.A.2. Discusión de resultados .............................................................. 159

II.A.2.1. Síntesis de organocatalizadores .................................................. 159

II.A.2.2. Reacción de adición conjugada de aldehídos a maleimidas ... 162

II.A.2.3. Estudios macanísticos para la adición Michael de aldehídos a

maleimidas .................................................................................................... 171

II.A.2.4. Reacción de adición conjugada de cetonas a maleimidas ....... 180

II.A.3. Conclusiones ................................................................................... 183

Capítulo II. Parte B.

Otras adiciones conjugadas enantioselectivas ................................. 185

II.B.1. Objetivo ............................................................................................. 187

II.B.2. Discusión de resultados ............................................................... 189

II.B.2.1. Adición conjugada de aldehídos a nitroalquenos .................. 189

II.B.2.2. Adición conjugada de cetonas a compuestos carbonílicos

α,β-insaturados ......................................................................................... 192

II.B.3. Conclusiones ................................................................................... 195

II.2. Parte experimental ............................................................................. 197

II.2.1. Procedimiento para la síntesis de los organocatalizadores ...... 197

II.2.1.1. Datos experimentales ............................................................... 199

II.2.2. Procedimiento general para la adición conjugada ..................... 203

II.2.2.1. Adición conjugada de aldehídos a maleimidas .................... 203

II.2.2.2. Adición conjugada de aldehídos a nitroalquenos ................ 203

II.2.2.3. Datos experimentales ............................................................... 204

Referencias bibliográficas ....................................................................... 209

Publicaciones ................................................................................................ 223

Biografía ......................................................................................................... 241


Organocatálisis

Diaminas quirales como precursores de organocatalizadores


17

Organocatálisis

La organocatálisis asimétrica es una de las metodologías más

novedosas y versátiles para la preparación de compuestos orgánicos

enantioméricamente enriquecidos. La organocatálisis puede definirse como

“la aceleración de reacciones químicas con una cantidad subestequiométrica

de un compuesto orgánico de peso molecular relativamente bajo que no

contenga ningún átomo metálico”.1 Por extensión, organocatálisis asimétrica2

se reservaría a los procesos conducentes a compuestos enantioméricamente

enriquecidos por acción de un organocatalizador quiral.

El interés de esta metodología es debido a que la organocatálisis ofrece

una serie de ventajas frente al uso de complejos metálicos, tales como ahorro

en costes, tiempo y energía, sencilla manipulación de las reacciones y

minimización de los residuos químicos.3 En cuanto a los organocatalizadores

diremos que en general no son tóxicos, fácilmente sintetizables, estables al aire

y a la humedad (por lo que las reacciones en las que estos se empleen, no

requieren condiciones inertes) y además disponemos de un gran número de

ellos en el mercado (el catálogo de Aldrich tiene más de 200

organocatalizadores comerciales).4 Resulta especialmente importante la total

ausencia de metales en los productos finales de reacción características

importantes en síntesis de fármacos así como de productos agroquímicos, en

donde la presencia de trazas de metales está totalmente restringida.3

Los organocatalizadores tienen dos funciones. Por un lado, se encarga

de activar el nucleófilo o el electrófilo de la reacción (o ambos, denominados

organocatalizadores bifuncionales) y por otro lado son los responsables de

inducir la enantioselectividad del proceso. En cuanto a la activación, el

organocatalizador puede activar al sustrato uniéndose de forma covalente a

éste o no covalente.5 A continuación, se muestran algunos de los

organocatalizadores más empleados clasificados según su modo de activación

(Esquema 1).6


18

Esquema 1. Ejemplos de organocatalizadores quirales clasificados en función de su

modo de activación.


19

Dentro de la unión covalente existen dos grandes familias: las aminas

primarias y las secundarias, cuya catálisis también es conocida como

aminocatálisis, y los carbenos N-heterocíclicos (NHCs). Por otro lado, la

activación de los sustratos por unión no covalente puede ser debida a la

formación de enlaces de hidrógeno −empleando derivados de tioureas y de

ácidos fosfóricos− o bien por interacciones iónicas como son las sales de

amonio derivadas de bases quirales (ej.: derivados de alcaloides de Cinchona)

utilizados como catalizadores de transferencia de fase. Dentro de la

aminocatálisis encontramos cuatro modos de activación diferentes: (a) vía

enamina, (b) vía ión iminio, (c) vía dienamina y (d) vía activación SOMO

(Esquema 2). Además, se está estudiando el empleo de distintas activaciones

combinadas para la obtención de productos de una mayor complejidad

estructural.5


20

Esquema 2. Modos de activación en aminocatálisis: (a) vía enamina, (b) vía ión iminio,

(c) vía dienamina, (d) vía SOMO.

En esta memoria nos centraremos en la activación de sustratos vía

enamina, siendo uno de los modos de activación más utilizados en

organocatálisis.

La activación vía enamina permite la reacción enantioselectiva de la

posición α de aldehídos y cetonas enolizables, con una gran variedad de

electrófilos. A continuación, se muestra el ciclo catalítico de la activación vía

enamina empleando una pirrolidina quiral como organocatalizador (Esquema

3). En primer lugar, sucede la condensación del grupo carbonilo con la amina

para formar el ión iminio A. Seguidamente, uno de los protones ácidos del ión

iminio se elimina por el contraión básico y se forma la enamina nucleofílica B.

La reacción con el electrófilo E regenera el ión iminio C, cuya hidrólisis libera

el producto de reacción y el organocatalizador.5


21

Esquema 3. Ciclo catalítico general para la activación vía enamina.

La reacción enantioselectiva de la enamina con el electrófilo, puede

tener lugar a través de dos vías diferentes. Si el sustituyente de la amina quiral

contiene un grupo capaz de formar enlaces de hidrógeno (un grupo carboxilo,

una amida, tioamida o una amina), el ataque del electrófilo se lleva a cabo de

de manera intramolecular a través de un estado de transición cíclico [modelo

de List-Houk que se verá detallado más adelante; Figura 1, (a)].7 Por otro lado,

si el sustituyente de la amina es voluminoso y carece de grupos dadores de

enlace de hidrógeno, el ataque del electrófilo tiene lugar por el lado opuesto a

dicho grupo, [Figura 1, (b)].


22

Figura 1. Modelos estereoquímicos de la reactividad de la enamina: (a) Modelo List-

Houk, (b) Modelo estérico.


23

Diaminas quirales como precursores de organocatalizadores

Las 1,2-diaminas son estructuras presentes en una gran variedad de

productos naturales, como aminoácidos no-proteogénicos y alcaloides, así

como en productos farmacológicos, ligandos quirales y reactivos orgánicos.8

Particularmente, la trans-ciclohexano-1,2-diamina asequible comercialmente

en sus dos formas enantioméricas (Figura 2), ha demostrado ser una

estructura privilegiada convirtiéndose en una de las diaminas más empleadas

en la química moderna. Los campos de aplicación de esta molécula engloban

la preparación de catalizadores quirales para síntesis asimétrica,9-13 la síntesis

de receptores supramoleculares,14,15 o la preparación de fases estacionarias

quirales. 16-18

Figura 2. trans-Ciclohexano-1,2-diamina en sus dos formas enantioméricas.

La propia diamina 1, ha sido usada como organocatalizador en síntesis

asimétrica. Wang y col., llevaron a cabo la adición Michael enantioselectiva de

ciclopentanona a chalconas organocatalizada por la diamina (1R, 2R)-1 ó (1S,

2S)-1 obteniendo rendimientos en un intervalo de 43-92%, relaciones

diastereoméricas de 1/1 hasta 99/1 y excesos enantioméricos entre 96-99%

(Esquema 4).19


24

Esquema 4. Adición Michael enantioselectiva de ciclopentanona a chalcona

organocatalizada por (R,R)-1 ó (S,S)-1.

En esta reacción se empleó ácido hexanodioico (HDA) como aditivo

para facilitar la formación de las sales de iminio intermedias. El intermedio

postulado sería el representado en la Figura 3, mediante el cual se plantea una

activación dual de los sustratos vía di-iminio.

Figura 3. Intermedio de reacción propuesto para la adición Michael enantioselectiva de

ciclopentanona a chalcona organocatalizada por 1.

Dicha diamina puede ser empleada también como producto de partida

en la síntesis de nuevos organocatalizadores.20 En la última década, se han

sintetizado un gran número de organocatalizadores quirales. Sin embargo,

obtener un organocatalizador que pueda ser empleado en un amplio rango de

reacciones en las cuales intervengan sustratos de diferente índole, es muy


25

complicado.21 Por lo que, la búsqueda de nuevos organocatalizadores sigue

siendo la fuerza impulsora en la evolución de la organocatálisis.6,22,23

A continuación, se muestran algunos ejemplos de organocatalizadores

derivados de trans-ciclohexano-1,2-diamina 1 como son los derivados de

tioureas (2), sulfonamidas (3 y 4), bencimidazoles (5), guanidinas (6),

prolinamidas (7), derivado de binaftilo (8) así como la N,N-dialquilamina (9)

(Figura 4).

Figura 4. Organocatalizadores más representativos derivados de trans-ciclohexano-1,2-

diamina.


26

Los organocatalizadores 524-26y 627 han sido sintetizados en nuestro

grupo de investigación siendo empleados posteriormente en reacciones

enantioselectivas, concretamente en adiciones conjugadas con muy buenos

resultados (ver Capítulo II).

I.1. Antecedentes

I.1.1. Reacción aldólica intermolecular

I.1.2. Reacción aldólica intramolecular

I.1.3. Reacción aldólica en ausencia de disolvente

I.2. Objetivos

I.3. Discusión de resultados

I.3.1. Síntesis de los organocatalizadores

I.3.2. Reacciones aldólicas inter- e intramoleculares

I.3.3. Escalado de la reacción aldólica inter- e intramolecular y

recuperación del organocatalizador


intermolecular

I.4. Conclusiones

I.5. Parte experimental

Reacciones aldólicas enantioselectivas

catalizadas por prolinamidas derivadas de

trans-1,2-ciclohexanodiaminas y pirimidina

Capítulo I

Capítulo I. Antecedentes bibliográficos

29

I.1. Antecedentes bibliográficos

I.1.1. Reacción aldólica intermolecular

La reacción aldólica fue descubierta por Wurtz en 1872,28 siendo una de

las transformaciones más útiles en el campo de la química orgánica. Este

proceso involucra a un compuesto carbonílico enolizable, dador 10, que

reacciona con un compuesto carbonílico con carácter electrofílico, aceptor 11.

Esta reacción conduce a compuestos β-hidroxicarbonílicos conocidos como

aldoles 12 (Esquema 5).29

Esquema 5. Reacción aldólica.

Puede llevarse a cabo en presencia de ácidos de Lewis (AL) o de bases

de Brønsted (BB) [Esquema 5, (a)]. Cuando este aldol sufre deshidratación

para formar el compuesto carbonílico α,β-insaturado, la reacción se conoce

como condensación aldólica.


30

Por otro lado, a reacción aldólica enantioselectiva puede llevarse a cabo

vía enamina, activación nombrada anteriormente en la Introducción general,

utilizando para ello aminas secundarias quirales [Esquema 5, (b)].

En el caso de la reacción aldólica intermolecular, existen dificultades en

el modo de activación debido a la similitud de los reactivos de partida (13 y

15). El catalizador debe ser capaz de activar selectivamente a la especie

nucleofílica 13, para que sea la especie activada 14 la que ataque al electrófilo

15 y obtener finalmente el producto deseado 18. Cualquier inconveniente en

alguno de estos pasos puede dar lugar a productos secundarios, como podría

ser el resultado de autocondensación o dimerización 17, disminuyendo la

eficacia del proceso. El aducto 16 no puede actuar como dador, y por lo tanto

no es capaz de formar el producto de autocondensación con el sustrato 15

(Esquema 6).30

Esquema 6. Aspectos quimioselectivos en la reacción aldólica.

Es importante elegir un aldehído aceptor que no pueda de manera

inmediata formar la enamina con la especie catalítica, como podría ser un


31

aldehído sin átomos de hidrógeno en la posición α (aromáticos y α,α,α-

trisustituidos) y por otro lado, emplear como dador una especie con bajo

carácter aceptor, siendo la acetona un buen ejemplo. Otro problema que nos

podemos encontrar es la reversibilidad de la reacción, necesitando

normalmente altas concentraciones de los productos de partida, así como el

uso de uno de ellos en exceso.30

Además de las dificultades nombradas hasta ahora, también se

observan otros problemas de carácter diastereo-, regio- y enantioselectivos

(Esquema 7).31 Por lo que el desarrollo de métodos catalíticos que evitan la

producción estequiométrica de subproductos, es muy importante para este

tipo de reacciones.32

Esquema 7. Reacción aldólica asimétrica y sus problemas de selectividad.


32


intermoleculares

La L-prolina 19 es un α-aminoácido cíclico que forma parte de las

proteínas de los seres vivos. Se trata de un aminoácido no esencial, sintetizado

directamente a partir de la cadena pentacarbonada del ácido glutámico. Es el

único aminoácido proteinógeno que presenta una amina secundaria, en lugar

de una amina primaria, por lo que el grupo amino de su estructura tiene un

pKa más elevado y en consecuencia, una mayor nucleofilia (Figura 5).33

Figura 5. Estructura de la L-prolina.

La primera reacción aldólica intermolecular catalizada por L-prolina fue

descrita por List y col., en el año 2000 (Esquema 8).34 Se empleó un 20-30%

molar de catalizador 19 y como disolvente una mezcla 4/1 de DMSO/ acetona,

para obtener los aldoles 21 como producto final.


33

Esquema 8. Reacción aldólica intermolecular catalizada por L-prolina.

Cuando se emplearon aldehídos tanto alifáticos ramificados como

aromáticos, se observan valores altos de enantioselectividad y de rendimiento.

En cambio con aldehídos alifáticos no ramificados, se obtuvieron valores

moderados aún tras optimizar dicha reacción con el objeto de evitar productos

secundarios de autocondensación.35 A pesar del bajo rendimiento y la modesta

enantioselectividad, se trató de una reacción simple realizada bajo condiciones

suaves. Esta metodología fue empleada por List y col. para completar la

síntesis de (S)-ipsenol 22, una feromona sexual de determinados escarabajos

que viven en las cortezas de distintas clases de pinos. Otros aldoles

procedentes de la acetona han sido usados para la síntesis de derivados del

ácido 4-hidroxipipecólico 2336 y del ácido carboxílico 24, empleado este último

para la preparación de epotilona. 37


34

En 2001, la reacción aldólica intermolecular catalizada por prolina se

extendió a otro tipo de cetonas nucleofílicas (Esquema 9).35,38

Esquema 9. Otras cetonas en la reacción aldólica intermolecular catalizada por L-

prolina.


35

Los sustituyentes en la posición α de la cetona, pueden afectar en gran

medida en la regio- y estereoselectividad de la reacción. En la mayoría de los

aldoles 27 (Esquema 9), se encuentra favorecida la obtención del

diastereoisómero de configuración anti frente al sin. Para cetonas cíclicas sólo

es posible la formación de la enamina con configuración E [Figura 6, (ET)],

siendo el grupo RS menor que RL. Por lo que el acercamiento del aldehído a la

enamina, hace aumentar la diastereoselectividad del proceso.39

Figura 6. Estado de transición (ET) propuesto para la reacción aldólica intermolecular

catalizada por L-prolina.

Las condiciones de reacción originarias empleadas por Barbas III [20%

molar catalizador, 0.1 M sustrato limitante, disolución 1/4 (cetona/DMSO)

como medio de reacción, temperatura ambiente durante 1-2 d] para la síntesis

del aldol (a)40 (Esquema 9) fueron modificadas por Hayashi, quien trabajó en

ausencia de disolvente aumentando el rendimiento, la diastereoselectividad y

la enantioselectividad.41

El uso de 2-butanona, con dos sustituyentes distintos unidos al grupo

carbonilo, proporcionó sólo el producto lineal, aunque con rendimientos y

excesos enantioméricos moderados [Esquema 9, (e) y (f)].40

List empleó la hidroxiacetona,42 usando prácticamente las mismas

condiciones de reacción que Barbas-III. Se observa la formación de los aldoles


36

ramificados [Esquema 9, (g-i)], con valores mayores en diastereoselectividad

para los productos obtenidos a partir de aldehídos α,α-dialquilsustituidos, y

menores para los aldehídos aromáticos y aldehídos alifáticos no sustituidos en

posición α.

También se ha descrito el uso del derivado de la dihidroxiacetona 2,2-

dimetil-1,3-dioxan-5-ona.43-45 En 2005, Enders y Grondal encontraron que la

síntesis selectiva de estos anti-aldoles podía ser utilizada para la preparación

de derivados de azúcares con enantioselectividad elevada seleccionando el

aldehído de partida apropiado. Por ejemplo, el aldol (j) (Esquema 9) es un

derivado protegido de la L-ribulosa. Un trabajo previo de Barbas III y col.

mostró que si se llevaba la reacción a cabo empleando la dihidroxiacetona

desprotegida, se obtenían buenos valores en diastereoselectividad aunque los

aldoles finales eran racémicos.46

La elección del nucleófilo y del electrófilo es muy importante para la

obtención de buenos resultados. Un ejemplo de ello, es el estudio realizado

sobre la estereoselectividad en la reacción entre la ciclohexanona con

isobutiraldehído o con benzaldehído, llevado a cabo en 2003 por el grupo de

List.7 Emplearon cálculos computacionales (Teoría del Funcional de la

Densidad, DFT) para predecir la relación de estereoisómeros que se

obtendrían en ambas reacciones, siendo dichas predicciones posteriormente

comparadas con resultados experimentales. Los resultados mostraban una

gran concordancia entre los valores teóricos y los experimentales (Esquema

10).


37

Esquema 10. Comparación entre los datos experimentales y teóricos obtenidos para los

productos 32 y 33.

Es importante señalar que los cálculos DFT se basaron en el estado de

transición del modelo de Houk, del cual se hablará más tarde, y los

experimentos se llevaron a cabo usando las condiciones estándar [20%

volumen ciclohexanona/DMSO y 30% molar de L-prolina 19]. Además de la

concordancia existente entre los datos teóricos y experimentales, se observa

una mayor estereoselectividad (en esas condiciones) si se emplea como

electrófilo isobutiraldehído, en lugar de benzaldehído.

Por otro lado, la L-prolina también se ha empleado como catalizador en

la reacción aldólica intermolecular entre aldehídos. Existen dos versiones:

autocondensación o dimerización (empleando un único aldehído) o reacción

aldólica cruzada. La dificultad de esta reacción se encuentra en la versión

cruzada, cuando uno de los aldehídos debe actuar como electrófilo y el otro

como nucleófilo. El electrófilo debe ser no enolizable o generar una enamina

poco reactiva.39


38

La primera reacción entre aldehídos la llevó a cabo Jørgensen en 2002.47

Empleando un 50% molar de L-prolina 19, los aldoles (a) y (b) (Esquema 11)

fueron aislados con muy buena enantioselectividad, aunque en el caso del

aldol (c) resultó ser racémico. En cuanto al aldol (d), se aisló como una baja

diastereoselectividad y una moderada enantioselectividad.

Esquema 11. Reacción aldólica intermolecular cruzada de aldehídos catalizada por L-

prolina.

En el mismo año, Northrup y MacMillan publicaron un trabajo

excepcional aplicable a la reacción aldólica cruzada.48 Usando 2 eq. del

nucleófilo y una adición lenta de este sobre el electrófilo, se obtuvieron aldoles


39

con rendimientos y enantioselectividades excelentes (Esquema 11, e-g),

empleando tan solo un 10% molar de L-prolina. La diastereoselectividad fue

moderada con aldehídos alifáticos no sustituidos en posición α y excelente con

aldehídos α,α-dialquilsustituidos. Como se puede observar, el aldol e

(Esquema 11) es obtenido como resultado de la autocondensación o

dimerización de propanal.

I.1.1.2. Mecanismo de reacción Houk-List

Existen varios modos de activación mediante los cuales la molécula de

L-prolina es capaz de ejercer su actividad catalítica,49 bien por catálisis

bifuncional, vía catión iminio o vía enamina (Figura 7).

Figura 7. Posibles modos de activación de la L-prolina.

La molécula de L-prolina se comporta imitando el mecanismo de las

aldolasas tipo I en la naturaleza,50 en el cual el grupo amino de la lisina activa

el nucleófilo mediante la formación de la enamina, mientras que la parte ácida

activa al electrófilo, siendo este último aspecto esencial en el control

estereoquímico.

El mecanismo aceptado para este proceso catalítico, (conocido como

mecanismo de Houk-List),7,34,51 comienza con la formación de la enamina (A),


40

seguido por la adición al grupo carbonilo (B), finalizando con la hidrólisis del

ión iminio (C) dando lugar a los aldoles 21 (Esquema 12).

Esquema 12. Mecanismo de Houk-List para la reacción aldólica intermolecular

catalizada por L-prolina.

La etapa de adición presenta una barrera energética similar a la

formación de la enamina, por lo que, dependiendo de las condiciones de

reacción así como de los sustratos empleados en la misma, será una u otra la

etapa que limite la velocidad. Los estudios cinéticos realizados por Armstrong

y Blackmond, indicaron que bajo las condiciones de reacción estudiadas el

paso limitante era la adición al grupo carbonilo.52

Un mecanismo alternativo fue propuesto por Seebach y Eschenmoser

en 2007 (Esquema 13).53 Los autores proponen la aparición de las bien

conocidas oxazolidinonas intermedias, formadas partir de la prolina y


41

aldehídos ó cetonas, en las mezclas de reacción donde actúan como especies

parasitarias. El mecanismo comienza con la formación de la oxazolidinona (A)

por condensación de la L-prolina 19 con la cetona 10. Tras la formación

regioselectiva de la enamina, tiene lugar la adición del electrófilo por la cara

Re para generar la oxazolidinona (C). Finalmente, la hidrólisis proporciona el

producto deseado 37.

Esquema 13. Mecanismo de la reacción aldólica intermolecular catalizada por L-

prolina propuesto por Seebach y Eschenmoser.

Este mecanismo difiere del propuesto por Houk-List en que la etapa

principal se desencadena por el proceso de γ-lactonización y no por la

activación del componente electrófilo por parte del catalizador. Es evidente

que este último modelo es sólo aplicable a catalizadores que posean un grupo


42

ácido carboxílico libre como la L-prolina, ya que este es indispensable para la

posible formación de la oxazolidinona.39

I.1.1.3. Organocatalizadores derivados de la prolina empleados en la reacción

aldólica intermolecular

Mejorar los resultados con determinados sustratos, evitar la formación

de oxazolidinona, reducir los tiempos de reacción, emplear cargas menores en

catalizadores así como de cetona dadora o la baja solubilidad de la L-prolina

en los medios de reacción, son algunas de las causas por las que se ha

despertado el interés de muchos científicos por sintetizar organocatalizadores

derivados de la prolina (Figura 8).

El diseño de nuevos organocatalizadores se ha centrado en la

introducción de grupos funcionales capaces de formar enlaces de hidrógeno

con las especies dadoras, y mejorar de esta manera la posible doble activación

por parte del catalizador. En ocasiones, la necesidad por parte del electrófilo

de disponer un par de electrones libres para la formación del enlace de

hidrógeno, supone una limitación. Una posible solución para dicho problema

sería, en lugar de incorporar un grupo ácido que pueda actuar de donante en

un enlace de hidrógeno, incorporar grupos que aporten impedimentos

estéricos y de esta manera favorecer la estereoselectividad del proceso 49


43

Figura 8. Catalizadores derivados de L-prolina y 4-hidroxiprolina.

En el año 2004, nuestro grupo de investigación se inició en el diseño de

nuevos organocatalizadores derivados de la prolina. Se partió de

prolinamidas obtenidas a través de la unión de una diamina quiral binaftílica,

llamada binam [(Sa)- ó (Ra)-1,1'-binaftil-2,2'-diamina] fácilmente asequible y

con simetría C2, con la prolina a través de un enlace amídico. Se designaron

como binam-prolinamidas (Figura 9). Nuestro grupo,54 y a la vez los de

Gryko55 y de Benaglia,56 encontraron simultáneamente que la combinación

productiva era (S)-prolina y (S)-binam, o los correspondientes enantiómeros,

para la reacción aldólica intermolecular de cetonas alifáticas con aldehídos.


44

Figura 9. Catalizadores derivados de Binam y prolina.

La reacción entre acetona, 2-butanona y ciclohexanona con distintos

aldehídos aromáticos (Esquema 14), se llevó a cabo utilizando

dimetilformamida (DMF) a 25 °C ó DMF/H2O a 0 °C, llegando a obtener

rendimientos del 99%, excesos diastereoméricos del 83% y excesos

enantioméricos del 93% obteniendo los aldoles 51 (R = H, Me) y anti-52.

Además este catalizador pudo ser recuperado, con un rendimiento del 85%,

del medio mediante simple extracción ácido/base, pudiendo ser reutilizado

hasta dos veces sin pérdida de actividad catalítica.


45

Ar H

O45 (10% molar)

DMF/H2O, 0 ºCo DMF, t.a.

O

O

R

Ar

O

R

OH

O

Ar

OH

49

29

50

52

R = H, Me51

Cat.

Esquema 14. Reacción aldólica intermolecular catalizada por 45.

También mostró una elevada actividad en la reacción de α-alcoxi

cetonas con aldehídos aromáticos (Esquema 15) para dar mayoritariamente la

mezcla de regioisómeros anti/sin-53 (R = OMe, OTBMS, OBn). Los excesos

diastereoméricos dependían de la naturaleza del sustituyente R, obteniéndose

siempre como producto mayoritario el compuesto iso-53, llegando a alcanzar

excesos enantioméricos de hasta el 99%. Otro nucleófilo que se utilizó para

llevar a cabo la reacción aldólica intermolecular fue α-hidroxiacetona

(Esquema 15), llevando a cabo la reacción en DMSO a 25°C. Se consiguieron

mayoritariamente los aldoles anti-53 (R = OH) con excesos enantioméricos de

hasta 85%.57


46

Esquema 15. Reacción aldólica intermolecular entre α-alcoxi cetonas ó α-

hidroxiacetona y aldehídos aromáticos catalizada por 45.

Ya que en algunos casos las reacciones catalizadas por prolinamidas se

aceleran en presencia de un ácido carboxílico, se estudió este efecto en la

reacción aldólica entre p-nitrobenzaldehído y acetona, empleando el

catalizador 45 (Figura 9). De entre los ácidos probados, el ácido benzoico fue

el que dio mejores resultados. La adición de un 20% molar de ácido benzoico

en dicha reacción, usando DMF/H2O (1/1) provocó, con respecto a la reacción

en ausencia de disolvente, un descenso en el tiempo de reacción (de 3 d a 1 d)

manteniéndose los rendimientos (de 99% a 98% ee) y valores de

enantioselectividad (de 79% a 76% ee).58

La combinación del catalizador 45 (10% molar) y ácido benzoico (20%

molar) hizo posible el empleo de cetonas menos reactivas como nucleófilo. De

este modo, la reacción entre α-(metilsulfanil)acetona (R = SMe) y p-

nitrobenzaldehído se llevó a cabo tanto en DMF/H2O como en H2O,

obteniéndose como producto mayoritario el compuesto iso con un excelente

exceso enantiomérico del 93%. Estas mismas condiciones de reacción fueron

empleadas con α-alcoxi cetonas (R = OMe, OTBMS, OBn), obteniéndose

resultados similares que sin empleo de ácido, pero de nuevo en menores

tiempos de reacción (3-24 h).59

Cuando se llevó a cabo la reacción de α-cloroacetona (Esquema 16) y

diferentes aldehídos aromáticos catalizada por 45 (10% molar) y ácido


47

benzoico (20% molar), se obtuvo como producto mayoritario el isómero anti-

55 (27-96% rendimiento, 50-98% ed y 40-97% ee). Estos aldoles resultaron muy

inestables cuando se purificaron por columna cromatográfica, de modo que se

transformaron en los correspondientes trans-epóxidos.60

Esquema 16. Formación de α,β-epoxicetonas por reacción aldólica y posterior

desplazamiento SN2.

Existen varias características determinantes que hacen a las

prolinamidas el grupo más empleado como derivados de prolina. En primer

lugar, la facilidad de preparación a partir de prolina. En segundo lugar, el

enlace amida proporciona compuestos muy estables y por lo tanto robustos,

existiendo la posibilidad de recuperar dicho organocatalizador. Finalmente, el

protón del grupo amido es lo suficientemente ácido como para activar al

electrófilo mediante enlaces de hidrógeno.61 A continuación, se muestran

algunos ejemplos de prolinamidas clasificadas en función de la amina

utilizada para su síntesis, empleadas en la reacción aldólica intermolecular de

acetona como sustrato dador y p-nitrobenzaldehído como aceptor (Figura 10).


48

Figura 10. Prolinamidas usadas como organocatalizadores en reacciones aldólicas.

En 2005, Chimni y col.62 publicaron el empleo del derivado de prolina 56

en forma de bromhidrato y en presencia de agua (Figura 10). Para llevar a

cabo la reacción aldólica intermolecular entre acetona y p-nitrobenzaldehído,

fue necesario el empleo de un 20% de organocatalizador así como un exceso

de acetona. Desafortunadamente, los resultados obtenidos con dicha

prolinamida eran peores que los obtenidos con la prolina. Gryko63,64 empleó el

organocatalizador 57 (Figura 10) para mejorar los resultados obtenidos para la

reacción entre acetona y p-nitrobenzaldehído, consiguiendo un aumento del

exceso enantiomérico pero disminuyendo el rendimiento de la reacción.

En cuanto a la enantioselectividad, se consiguieron mejores resultados

cuando se emplearon prolinamidas derivadas de 2-aminoalcoholes primarios.

En 2003, Gong y Wu publicaron el uso de un 20% molar de la prolinamida 58


49

(Figura 10). La enantioselectividad que se obtuvo fue bastante buena, pero el

rendimiento no lo fue tanto aún incluso empleando acetona como disolvente.65

Por otra parte, Singh y col. consiguieron una enantioselectividad del 99% con

un 20% molar del catalizador 59.66

Las prolinamidas derivadas de prolina y aminas quirales son un grupo

importante de organocatalizadores ampliamente estudiados en la reacción

aldólica intermolecular (Figura 10). El organocatalizador 60, sintetizado por

Xiao en 2007, fue empleado con una carga del 20% molar usando además

acido acético como aditivo con un 71% de rendimiento y un 66% de exceso

enantiomérico.67 La reacción tuvo lugar en disolución de salmuera con 10

equivalentes de acetona durante 39 h. En 2009, Da y su grupo de

investigación, publicaron el uso del catalizador 61. Usando solamente un 1%

molar de 61 y 2,4-dinitrofenol como aditivo, también en un 1% molar como

aditivo (Figura 10) se consiguió un 94% de exceso enantiomérico después de

24 h.68


50

I.1.2. Reacción aldólica intramolecular

Las reacciones aldólicas intramoleculares pueden ser clasificadas

dependiendo del modo de enolización del aldol dador en: aldolización

enolendo, aldolización enolexo o aldolización transanular (Esquema 17).30

Debido a la gran cantidad de publicaciones recogidas en la bibliografía, en

esta sección solo nos centraremos en la más importante, la aldolización tipo

enolendo.

Esquema 17. Modos de aldolización intramolecular.


intramoleculares

En 1950, Peter Wieland y Karl Miescher trabajando en Ciba Geigy

describieron la primera síntesis racémica de la cetona 62 que ahora cobra sus

nombres.69

En los años 1970s dos grupos independientes, en Schering AG y en

Hoffmann-la-Roche, descubrieron la versión asimétrica utilizando L-prolina

como catalizador en aldolizaciones intramoleculares. Esta fue la primera


51

reacción organocatalítica asimétrica de uso práctico en química orgánica

sintética (Esquema 18).70-73 Hajos y Parrish descubrieron que en las

condiciones indicadas, las cetonas 63 y 64 daban lugar a los aldoles 65 y 66

que, tras deshidratación catalizada por ácido, daban lugar a los productos de

condensación respectivos 67 y 62 [Esquema 18, (a)]. Bajo las condiciones de

Eder, Sauer y Wiechert [Esquema 18, (b)], el producto de condensación fue

aislado directamente cuando la misma ciclación fue llevada a cabo en

presencia de ácido perclórico (HClO4) como cocatalizador.

O

O

O

L-Pro (3% molar)

DMF, t.a., 20h100%

O

OOH

p-TsOHO

OPhH

(a)

L-Pro (3% molar)

DMF, t.a., 72h52%

p-TsOH

PhH

(a)

(b) L-Pro (47% molar), 1N HClO4

L-Pro (47% molar), 1N HClO4

MeCN, 80 ºC, 20 h, 87%

MeCN, 80 ºC, 20 h, 87%

63 65 67 cetona HP

O

O

O

OH

O

O

64 66

O

O

62 cetona WM

(a) 93% ee(b) 93% ee

(a) 74% ee(b) 71% ee

(b)

Esquema 18. Reacción de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert (HPESW).

Ambos grupos observaron que el producto de ciclación 67, conocido en

la actualidad como cetona Hajos-Parrish (HP), daba valores superiores en

enantioselectividad (93%) que la cetona 62, conocida como Wieland-Miescher


52

(WM) (71-74%).En la actualidad, esta reacción aldólica intramolecular es

conocida como reacción de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert (HPESW).

A pesar de los buenos resultados que se obtuvieron en esta reacción, el

hecho de que no se conociera el mecanismo de la reacción con exactitud,

provocó que la aplicabilidad de la L-prolina como catalizador permaneciera

sin explorar desde entonces. No fue hasta 2001, cuando se propuso un estado

de transición cíclico que involucraba la formación de la enamina intermedia,

explicada a través del modelo de Houk basado en cálculos DFT (Figura 11).7,51

Figura 11. Estado de transición para la reacción HPESW propuesto por Houk.

I.1.2.2. Organocatalizadores derivados de prolina empleados en la reacción

aldólica intramolecular

Tanto la cetona WM como la cetona HP, han sido empleadas en la

síntesis total de numerosos productos naturales, especialmente terpenos y

esteroides.74-77 Por ejemplo, Danishefsky utilizó la cetona WM como precursor

en la síntesis total del taxol.77 Por otra parte, Shair inició la síntesis de la

cortistatina A comenzando por la cetona HP (Figura 12).78 Por ello muchos

científicos han intentado mejorar el protocolo para la obtención de este tipo de

moléculas a escala de laboratorio, para posteriormente aplicarlo en la

industria.


53

Figura 12. Aplicaciones de las cetonas WM ó HP en síntesis totales.

En 1997 Barbas III mostró que el anticuerpo 38C2 68 (Figura 13) no solo

tenía efecto en la adición tipo Michael de 2-metil-1,3-ciclohexanodiona a metil

vinil cetona (MVK), sino también en la reacción aldólica intramolecular

obteniendo enantioselectividades excelentes.79 Sin embargo, debido a su

elevado coste así como su elevado peso molecular, este no se consideró un

método muy adecuado para la obtención del compuesto 62. En 2000, el mismo

autor retomó el estudio de la prolina así como de otras aminas capaces de

catalizar ambas reacciones (adición tipo Michael y aldólica intramolecular) en

un solo paso.80 Sin embargo, no se mejoraron los resultados obtenidos con la

prolina. No fue hasta 2005, cuando el grupo de investigación de Davies

describió el uso del β-amino ácido (1R,2S)-cispentacina 69 (Figura 13), con el

cual se consiguió un 86% ee para la cetona WM.81,82 Por otra parte un derivado

de la trans-1,2-ciclohexanodiamina 70 fue empleado por Morán y col.,

consiguiendo excelentes resultados.83


54

Figura 13. Organocatalizadores empleados para la síntesis enantioselectiva de la cetona

WM.

Tanto la prolinotioamida 71 como la prolinamida 72 (Figura 13) fueron

sintetizadas en nuestro grupo de investigación, usándolas posteriormente en

diversas reacciones aldólicas intermoleculares enantioselectivas así como en la

reacción HPESW. El átomo de hidrógeno del grupo NH presenta una mayor

acidez en las tioamidas que en las amidas, así la acetamida tiene un pKa de

25,5 y la tioacetamida de 18,5. Consecuentemente, se favorece la formación de

enlaces de hidrógeno más fuertes que con las prolinamidas. Por ello, se

prepararon prolinotioamidas derivadas de (1S,2R)-cis-1-amino-2-indanol y de

(R)-2-aminoindano, y se ensayaron junto con las amidas. Estas reacciones se

llevaron a cabo tanto en ausencia de disolvente como en presencia de agua y


55

de ácido benzoico (5% molar), concluyendo que la prolinotioamida derivada

de (R)-2-aminoindano 71 era la que mejores resultados proporcionaba.

Además, fue posible recuperar el organocatalizador por extracción con ácido

clorhídrico 3 M y reusarlo después de una simple recristalización.84,85

Por otra parte, se preparó un nuevo catalizador bifuncional 72 que

tuviera binam como soporte de una unidad de prolina en forma de

prolinamida , y la otra unidad fuera un grupo sulfonamida, es decir N-tosil-

(S)-binam-L-Pro.86 Con anterioridad, en este mismo capítulo se habló de este

tipo de catalizadores, designados como binam-prolinamidas (Figura 9). Este

último catalizador se utilizó también en la reacción aldólica intermolecular,

aunque el aspecto más novedoso fue su destacada actividad en la versión

intramolecular. La reacción se llevo a cabo en ausencia de disolvente, con un

1% molar de ácido benzoico y a temperatura ambiente. Los buenos resultados

obtenidos con este último catalizador bifuncional, se aplicaron a la síntesis de

diferentes cetonas con rendimientos de 53-93% y excesos enantioméricos de

84-97%. Además, tanto la síntesis del organocatalizador 72 como la reacción

HPESW para la preparación de la cetona WM se llevaron a cabo a escala de

gramos. Fue en un procedimiento de “one-pot” de dos pasos a partir de la

adición tipo Michael de 2-metil-1,3-ciclohexanodiona a metil vinil cetona en

presencia de Et3N, seguida de la adición del catalizador para que se produjera

la reacción aldólica intramolecular. Así se obtuvo dicha cetona de WM con un

rendimiento del 85 % y un exceso enantiomérico del 97%.87,88 Este protocolo

fue empleado por el grupo de Bonjoch89 para iniciar la primera síntesis total

del producto natural (-)-anominina 75, un diterpeno fúngico que se obtiene

del esclerocio del hongo Aspergillus nomius y que muestra varias aplicaciones

de potencial interés en el ámbito terapéutico (Esquema 19).


56

Esquema 19. Síntesis de la dicetona 74, intermedio de síntesis de la (-)-anominina 75.


57

I.1.3. Reacción aldólica en ausencia de disolvente

Como hemos visto hasta ahora, los problemas surgidos al emplear

prolina en la reacción aldólica (largos tiempos de reacción, alta carga de

catalizador, baja solubilidad de la prolina en medios orgánicos…) y sus

moderados resultados, han estimulado el diseño de moléculas derivadas de

prolina como organocatalizadores y el estudio de nuevas condiciones de

reacción. Emplear ácido como aditivo para conseguir acelerar la reacción, usar

agua como disolvente o como aditivo e incluso no emplear disolvente, se

aproxima a un proceso más sostenible.

De nuevo, la primera reacción sin disolvente que se llevó a cabo fue

empleando L-prolina como catalizador, pero no tuvo lugar con una agitación

convencional sino empleando un molino de bolas (Esquema 20).90-92

Generalmente, esta técnica93-95 es usada en la molienda de minerales y sólidos

obteniendo un sólido dividido en finas partículas. Esta metodología ayuda a

realizar una mezcla eficiente entre catalizador y reactivos. Los mejores

resultados se consiguieron usando 1 eq. de cetona y un 10% molar de L-

prolina. Además, empleando esta misma técnica se estudió el comportamiento

de la L-prolina como catalizador en ausencia de disolvente, para esta misma

reacción.96 Se observó una relación no lineal entre el exceso enantiomérico de

de la L-prolina y el producto final, siendo los resultados obtenidos similares a

los conseguidos en disoluciones DMSO, donde la L-prolina se encuentra a

concentraciones superiores de 0.1 M.


58

Esquema 20. Reacción aldólica intermolecular aldehído-cetona catalizada por L-prolina

en ausencia de disolvente.

El mismo proceso se llevó a cabo también empleando la agitación

magnética convencional. En este caso, se necesitó un pequeño exceso de

nucleófilo, un 30% molar de catalizador 19 y una pequeña cantidad de agua (5

eq.) para conseguir resultados comparables (24-96 h, 67-89% rendimiento,

74/26-93/7 rd, 96-99% ee), aunque los tiempos de reacción fueron elevados. En

ocasiones emplear un molino de bolas en lugar de la agitación convencional,

ayuda a disminuir los tiempos de reacción (de 24-96 h a 5-36 h).97,98

Estas condiciones de ausencia de disolvente también fueron aplicadas a

la reacción aldólica cruzada entre aldehídos, obteniendo muy buenos

resultados (Esquema 21). En este caso se empleó un 10% molar de prolina, sin

necesidad de adicionar agua. Los productos de reacción finales, 1,3-dioles 79,

son obtenidos tras la reducción in situ con NaBH4,98 siendo el producto

mayoritario anti-79.


59

Esquema 21. Reacción aldólica intermolecular aldehído-aldehído catalizada por L-

prolina en ausencia de disolvente.

Del Amo y col., llevaron a cabo la reacción aldólica intermolecular entre

p-nitrobenzaldehído y ciclohexanona en presencia de sales de guanidinio 80

(10% molar) como aditivo, obteniendo mejores resultados en cuanto a

diastereoselectividad y enantioselectividad respecto a la reacción sin presencia

de esta sal (empleando 15% molar de 19, 94% de conversión y 56% de

enantioselectividad para el aldol anti). Empleando estas condiciones de

reacción, se trabajó con diferentes cetonas y aldehídos obteniéndose buenos

resultados (70-92% de rendimiento, 76/26-95/5 rd y 74-99% ee). Es importante

señalar que la reacción se llevó a cabo sin agitación, necesitando elevados

tiempos de reacción (20 d).99 Estas mismas condiciones fueron utilizadas en la

reacción aldólica entre α-cloroacetona y diferentes aldehídos aromáticos

(Esquema 22), obteniéndose buenos resultados. Sin embargo, cuando se

intentaron preparar las α,β-epoxicetonas empleando los aldoles anti-54

obtenidos, se obtuvieron bajos rendimientos y bajas enantioselectividades.100


60

Esquema 22. Reacción aldólica en ausencia de disolvente entre α-cloroacetona y

diferentes aldehídos aromáticos catalizada por L-prolina.

El catalizador bifuncional 72 [(S)-Binam-L-Pro-sulfo] fue empleado en la

reacción aldólica intramolecular, como se habló en la sección anterior

(I.1.2.2.).86,87,88 Los excelentes resultados obtenidos empleando dicho

organocatalizador en ausencia de disolvente, fueron aplicados en la primera

etapa de la síntesis total de la anominina, como también se ha citado

anteriormente (Esquema 19).89 El catalizador 45 [(S)-Binam-L-Pro], del cual se

habló en la sección I.1.1.3., también fue empleado en la reacción aldólica

intermolecular en ausencia de disolvente empleando tres protocolos

diferentes: agitación convencional, agitación convencional con previa

disolución en THF y posterior evaporación del disolvente (método de

predilución),101 y empleo de molino de bolas. Los mejores resultados en

términos de velocidad de reacción, diastereoselectividad y enantioselectividad

se alcanzaron usando los dos primeros métodos y un 5% molar de 45 en

presencia de un 10% molar de ácido benzoico, usando solamente 2

equivalentes de cetona pudiendo trabajar a 0 °C con una relación 94/6 de

diastereoisómeros, excesos enantioméricos de hasta 86% y rendimientos de 45-

86%. Normalmente, cuando se emplea el método de pre-dilución se aumentan


61

el tiempo de reacción pero se consiguen elevadas enantioselectividades,

siendo un método imprescindible cuando ambos reactivos de partida (dador y

aceptor) se presentan en estado sólido como en el caso del aldol (d) (Esquema

21). Estas condiciones de reacción fueron extendidas a cetonas α-

funcionalizadas, como α- hidroxi, α-alcoxi, α-cloro, α-fluoro y α-metilsulfonil

acetona como nucleófilo, dando lugar como producto mayoritario el anti-aldol

con muy buenos resultados para la mayoría de ellos (74-86%, 1/1-86/14 rd, 16-

86% ee). Ambas prolinamidas, 45 y 72, fueron útiles también en la reacción

aldólica cruzada entre propanal y p-nitrobenzaldehído a 0 °C, dando lugar en

su mayoría a los isómeros anti como productos de reacción con buenos valores

de enantioselectividad (38-92%) y rendimientos de moderados a buenos (20-

96%).86,102,103

El diastereoisómero 81 [(S)-Binam-D-Pro], en lugar de 45 [(S)-Binam-L-

Pro], combinado con un 100% molar de ácido cloroacético fue empleado en la

reacción aldólica directa entre α-cetoésteres 83 como electrófilos y cetonas α-

funcionalizadas 82 como nucleófilo (5 eq.) bajo condiciones quasi en ausencia

de disolvente. Se obtuvieron como producto mayoritario, los γ-ceto-α-

hidroxiésteres 84 con excesos enantioméricos superiores a 92% (Esquema

23).104


62

Esquema 23. Reacción aldólica de α-cetoésteres y cetonas en ausencia de disolvente

catalizada por 81.

Cuando se utilizó el catalizador 72 en la reacción aldólica

intermolecular sin disolvente, se consiguieron los mejores resultados usando 2

eq. de cetona, 5% molar de 72 en presencia de ácido benzoico a 0 °C. La

adición de una pequeña cantidad de agua (de 3 a 7 eq.) al medio de reacción

permitió incrementar las velocidades de reacción.86 Los resultados obtenidos

con la prolinamida 72, fueron mejores que los obtenidos tanto con L-prolina

como con la prolinamida 45 (Tabla 1).


63

Tabla 1. Reacción aldólica intermolecular catalizada por 19, 45 y 72 en ausencia de

disolvente.

El uso de organocatalizadores inmovilizados para llevar a cabo la

reacción aldólica105,106 puede facilitar la recuperación del organocatalizador del

medio de reacción y su empleo posterior en un nuevo ciclo catalítico. En

nuestro grupo de investigación se continuó trabajando con el

organocatalizador 72, con el cual se habían conseguido los mejores resultados

tanto para la reacción aldólica inter- como intramolecular. Este fue

inmovilizado en diferentes soportes poliméricos así como en gel de sílice,

empleando diferentes estrategias para ello (Figura 14). Esto fue debido a la

imposibilidad de recuperar éste, tras el ciclo catalítico, por extracción ácido

base como en el caso de la prolinamida 45. Los nuevos organocatalizadores

86-88 fueron empleados en la reacción aldólica intermolecular entre cetona-

aldehído, con muy buenos resultados [Figura 14, (a)] así como en la reacción

aldólica entre propanal y p-nitrobenzaldehído [Figura 14, (b)].107,108,109 Todos

ellos fueron recuperados y empleados posteriormente en nuevos ciclos

catalíticos, sin pérdida de actividad catalítica.


64

Figura 14. Organocatalizadores soportados derivados de binam-L-Pro-sulfanamida

empleados en la reacción aldólica en ausencia de disolvente.


65

Por otra parte, son muchos los ejemplos mostrados hasta aquí, en los

que se puede ver el uso de agua como aditivo o incluso como disolvente. Este

hecho refleja el empeño por parte de la comunidad científica en emular la

naturaleza, y de esta manera acercarse cada vez más a una química más

sostenible.110 Cuando se usa agua como único medio de reacción se pueden

distinguir tres tipos de reacciones: en la superficie del agua (on water), en agua

(in water) y en presencia de agua (in presence of water).111 Cuando la reacción

tiene lugar en la superficie de agua, se genera una emulsión en el medio de

reacción.112 Si la reacción se lleva a cabo en agua, los reactivos deberán estar

disueltos homogéneamente en esta y en presencia de agua, las reacciones

tienen lugar en una fase orgánica concentrada existiendo agua en una segunda

fase.113 Otro aspecto que hay que tener en cuenta cuando se habla de

reacciones en presencia de agua, es la cantidad adicionada de ésta ya que si se

adicionan cantidades estequiométricas ó en muy pequeña proporción, no se

puede considerar como medio de reacción sino como aditivo.

En 2006, dos grupos independientes publicaron la reacción aldólica en

presencia de agua sin emplear ningún disolvente orgánico. Los trabajos

presentados por Hayashi114 y Barbas III115 mostraban una elevada

enantioselectividad en la reacción aldólica entre ciclohexanona y p-

nitrobenzaldehído, en presencia de agua y empleando organocatalizadores

derivados de la L-prolina 89 y 90 (Figura 15). El organocatalizador 71,

sintetizado en nuestro grupo, también ha sido empleado en la reacción

aldólica intermolecular entre la ciclohexanona y p-nitrobenzaldehído tanto en

presencia de agua [Figura 15, (a)] como en ausencia de disolvente [Figura 15,

(b)], usando 4 y 2 equivalentes de cetona, respectivamente. Con el empleo de

este organocatalizador, trabajar en ausencia de disolvente aporta valores de

diastereo- y enantioselectividad similares a si se emplea agua como medio de

reacción.110


66

Figura 15. Reacción aldólica intermolecular en presencia de agua catalizada por

derivados de L-prolina.

El papel que juega el agua en la reacción ha sido aclarado por

Armstrong y Blackmond (Esquema 24).116 En su trabajo se demuestra que la

adición de agua disminuye la velocidad de reacción desplazando el equilibrio

existente entre el aldehído 20 y el ion iminio A hacia dicho aldehído. Además,

se evita la formación de productos no deseados como oxazolidinona 87 y la


67

oxazolona 88 resultante de la descarboxilación de A, aumentando

consecuentemente el rendimiento de la reacción.

Esquema 24. Presencia de agua en el ciclo catalítico de la reacción aldólica

intermolecular catalizada por L-prolina.

En este punto, y teniendo en cuenta los antecedentes expuestos hasta

aquí, así como las investigaciones realizadas en nuestro grupo de

investigación se procede a dar un paso más hacia adelante.

Pensando en que el único organocatalizador, sintetizado por nosotros,

que muestra actividad catalítica para ambas versiones de la reacción aldólica

es 72 [(S)-Binam-L-Pro-sulfo], no es posible recuperarlo si no es tras su

inmovilización en diferentes soportes, se creyó necesario el diseño de un

nueva prolinamida que fuese recuperable por extracción ácido-base del medio

de reacción. Se pensó en la síntesis de un nuevo organocatalizador


68

multifuncional capaz de llevar a cabo tanto la reacción aldólica inter- como

intramolecular en ausencia de disolventes, escogiendo como posibles

candidatos para tal objeto derivados de la trans-1,2-ciclohexanodiamina.

Además, dicha diamina es asequible comercialmente en sus dos formas

enantioméricas: en uno de los grupos amino se podría anclar una unidad de

prolina obteniendo la correspondiente prolinamida (encargada de formar la

posible enamina en presencia del nucleófilo, cetona) y en el otro grupo amino

se introduciría una unidad de 2-pirimidilo (cuya posible función será activar

mediante enlaces de hidrógeno a la especie electrofílica, aldehído).

Presumiblemente, este tipo de prolinamida podría ser recuperada por

extracción ácido-base y posteriormente ser reutilizada en un nuevo ciclo

catalítico (Figura 16).

Figura 16. Nuevo organocatalizador multifuncional candidato para realizar reacciones

aldólicas enantioselectivas.

Capítulo I. Objetivos

69

I.2. Objetivos

Teniendo en cuenta los antecedentes descritos, se propusieron los

siguientes objetivos:

1. Sintetizar nuevos organocatalizadores quirales bifuncionales

derivados de la trans-ciclohexano-1,2-diamina 1, portadores de una

unidad de prolinamida y otra de 2-aminopirimidina.

2. Emplear dichos organocatalizadores en reacciones aldólicas

enantioselectivas en ausencia de disolvente e intentar recuperarlos

del medio de reacción, para aproximar nuestros procesos de síntesis

a los principios de la “Química Verde”.

3. Estudiar el mecanismo de reacción, empleando para ello cálculos

computacionales teóricos para explicar los resultados

experimentales obtenidos.

Capítulo I. Discusión de resultados

71

I.3. Discusión de resultados

I.3.1. Síntesis de los organocatalizadores

Para iniciar la síntesis de los organocatalizadores quirales de trabajo, se

empleó como producto de partida la comercialmente asequible trans-1,2-

ciclohexanodiamina 1. Se prepararon la amina primaria 90, la prolinamida 91

y la prolinatioamida 92 (Esquema 25).

Esquema 25. Organocatalizadores derivados de la trans-1,2-ciclohexanodiamina.

Para que la sustitución nucleofílica aromática de la 2-cloropirimidina

tuviera lugar de manera selectiva, se empleó un grupo protector Boc (terc-

butoxicarbonilo) en la trans-1,2-ciclohexanodiamina (Esquema 26). Así, el

monoclorhidrato de 1 se hizo reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo

obteniéndose el derivado 89, con un 50% de rendimiento.117 A continuación,, el


72

compuesto 89 se trató con 2-cloropirimidina bajo reflujo de isopropanol en

presencia de trietilamina (Et3N) durante 36 h. Finalmente, se desprotegió la

amina empleando ácido trifluoroacético (TFA). De esta manera, se obtuvo el

organocatalizador 90 con un rendimiento del 65%. Siguiendo la misma

metodología se sintetizó su enantiómero (S,S)-90.

Esquema 26. Síntesis de los organocatalizadores 90.

Para la obtención del organocatalizador 91 (Esquema 27), se hizo

reaccionar N-Boc-L-Pro 93 con cloroformiato de etilo en presencia de Et3N,

seguido de la adición del organocatalizador 90 a temperatura ambiente.

Finalmente se llevó a cabo la desprotección empleando TFA, obteniéndose 91

con un rendimiento global del 54%. Utilizando los enantiómeros (R,R)-90 y

(S,S)-90, fueron sintetizados los diastereoisómeros (R,R,S)-91 y (S,S,S)-91,

respectivamente. Sus diferentes propiedades físicas se han manifestado tras la

síntesis de ambos ya que el diastereoisómero (R,R,S)-91 se aisló como sólido

blanco mientras que (S,S,S)-91 como aceite amarillo.


73

Esquema 27. Síntesis de los organocatalizadores 91.

Con el objetivo de aumentar la acidez del grupo NH unido al grupo

carbonilo, perteneciente a la prolinamida 91, fue sintetizada la

prolinatioamida 92. Previo a la etapa de desprotección del compuesto 91, se

llevó a cabo la transformación del grupo amida en tioamida empleando para

ello el reactivo de Lawesson (Esquema 28). En este caso sólo se sintetizó la

prolinotioamida (R,R,S)-92, obteniendo un rendimiento global del 33%.

Esquema 28. Síntesis del organocatalizador 92.


74

I.3.2. Reacciones aldólicas inter- e intramoleculares

I.3.2.1. Reacción aldólica intermolecular

Para comprobar la actividad catalítica de los organocatalizadores 90-92

en la reacción aldólica intermolecular, se seleccionó ciclohexanona 29 como

dador y p-nitrobenzaldehído 95 como aceptor, trabajando sin disolvente

(Tabla 2). Empleando un 10% molar de los organocatalizadores (R,R,S)-91 y

(S,S,S)-91, en ausencia de aditivos y a 25 °C se obtuvo el aldol anti-75a con una

relación de diastereoisómeros de 2/1 y 3/1, respectivamente. El exceso

enantiomérico medido fue del 11 y 69%, respectivamente (Tabla 2, entradas 1

y 2). La adición de un 10% molar de HDA no aportó mejorías significativas

(Tabla 1, entradas 3 y 4). Sin embargo, el empleo de H2O (1 mL) como

disolvente incrementó notablemente tanto los excesos enantio- como

diastereoméricos (Tabla 2, entradas 5 y 6). Cuando se disminuyó la cantidad

de H2O a 12 eq. se observó un aumento en la velocidad de reacción (Tabla 2,

entradas 7 y 8). Descendiendo la temperatura a 10 °C, se logró un aumento

tanto en la diastereoselectividad como en la enantioselectividad. En presencia

del organocatalizador (R,R,S)-91 se consiguió una relación anti/sin de 19/1 y

90% ee para el diastereoisómero anti, mientras que usando el otro

diastereoisómero (S,S,S)-91 la relación diastereomérica aumentó hasta 24/1 y

el ee del diastereoisómero anti fue del 97% (Tabla 2, entradas 9 y 10). Por lo

tanto, las condiciones óptimas adoptadas fueron: 10% molar de HDA como

aditivo, 12 eq. de H2O, 10 °C y (S,S,S)-91 como organocatalizador.


75

Tabla 2. Optimización de la reacción aldólica intermolecular.

Entradaa Cat. Aditivo

(% molar)

H2O

T

(°C)

t

(h)

Conv.

(%)b

rd

(anti/sin)c

ee (%)d

1 (R,R,S)-91 - - 25 24 99 2/1 11

2 (S,S,S)-91 - - 25 20 99 3/1 69

3 (R,R,S)-91 HDA (10) - 25 24 99 2/1 20

4 (S,S,S)-91 HDA (10) - 25 20 99 2.5/1 62

5 (R,R,S)-91 HDA (10) 1 mL 25 24 99 10/1 83

6 (S,S,S)-91 HDA (10) 1 mL 25 24 64 2.5/1 90

7 (R,R,S)-91 HDA (10) 12 eq.

25 19 99 4/1 85

8 (S,S,S)-91 HDA (10) 12 eq.

25 17 99 7/1 90


76

9 (R,R,S)-91 HDA (10) 12 eq.

10 24 99 19/1 90

10 (S,S,S)-91 HDA (10) 12 eq.

10 24 99 25/1 97

11 (R,R)-90 HDA (10) 12 eq.

10 48 99 1/1 rac.

12 (R,R,S)-92 HDA (10) 12 eq.

10 24 99 25/1 94

13 (S,S,S)-91 Cu(OTf)2 (5) 12 eq.

10 72 31 99/1 96

a Condiciones de reacción: ciclohexanona (1.2 mmol), p-nitrobenzaldehído (0.3 mmol),

cat. (10% molar), aditivo (ver columna) y H2O (ver columna), durante el tiempo y la

temperatura indicada. b Conversión determinada por 1H RMN (300 MHz), basada en la

cantidad de p-nitrobenzaldehído que queda sin reaccionar. c Relación determinada por

1H RMN (300 MHz). d Determinado por HPLC del crudo de reacción, empleando

columnas con relleno quiral.

A continuación, se evaluaron los organocatalizadores (R,R)-90 y (R,R,S)-

92. Cuando se utilizó como especie catalítica la amina primaria (R,R)-90 (Tabla

2, entrada 11), se consiguió una conversión completa aunque el producto de

reacción fue racémico y la relación diatereomérica de 1/1. Cuando se trabajó

con la especie organocatalítica (R,R,S)-92, se obtuvo una relación 25/1 anti/sin,

un exceso enantiomérico del 94% para el diastereoisómero anti y una

conversión total (Tabla 2, entrada 12). Los resultados mostrados con este

último organocatalizador, son comparables con los proporcionados por


77

(S,S,S)-91 (Tabla 2, entrada 10) con un exceso enantiomérico similar y

manteniéndose tanto la conversión como la relación de diastereoisómeros.

Teniendo en cuenta que los resultados obtenidos con la prolinotioamida

(R,R,S)-92 no han aportado una mejora significativa frente a (S,S,S)-91 y que

su síntesis posee un mayor coste económico como consecuencia de necesitar

una etapa sintética más, se descartó como posible organocatalizador de

trabajo.

Finalmente, cuando se usó el organocatalizador (S,S,S)-91 en presencia

de Cu(OTf)2 (5% molar) como ácido de Lewis y 12 eq. de H2O, se consiguieron

buenos resultados en cuanto a la enantio- y diastereoselectividad pero no en

cuanto a la conversión (Tabla 2, entrada 13). En este último caso se intentó

realizar una catálisis asimétrica cooperativa, la presencia de un

organocatalizador aporta quiralidad a la enamina y la sal de cobre actuaría de

co-catalizador de la reacción coordinándose con el grupo carbonilo del

aldehído aumentando su electrofilia (Tabla 2, entrada 13).

Disponiendo de las condiciones óptimas de reacción [10% molar del

organocatalizador (S,S,S)-91, 10% molar de HDA, 12 eq. de H2O, 10 °C], se

estudió el rango de sustratos válidos para la reacción aldólica intermolecular.

En primer lugar, se hizo reaccionar la ciclohexanona 29 con diferentes

aldehídos aromáticos 76 dando lugar a los anti-aldoles como productos

mayoritarios. Se alcanzaron buenos rendimientos así como excesos diastereo-

(80-94%) y enantioméricos elevados (86-99%) (Tabla 3, entradas 1-5). El

electrófilo 2,2-dimetoxiacetaldehído se comercializa en disolución acuosa al

60%, por lo que cuando se hizo reaccionar con ciclohexanona 29118 no se

empleó 12 eq. de H2O como en los demás casos, consiguiéndose una mezcla

de diastereoisómeros 6/1 anti/sin con un exceso enantiomérico del 97% para el

mayoritario (Tabla 3, entrada 6). Cuando se empleó glioxilato de etilo como

aceptor, disponible en disolución al 50% en tolueno, se obtuvo como producto

mayoritario el α-hidroxiéster anti-77g con una relación diastereomérica

anti/sin del 32/1 y un exceso enantiomérico del 93% para el producto anti.

(Tabla 3, entrada 7).


78

Tabla 3. Reacción aldólica intermolecular organocatalizada por (S,S,S)-91.

Entradaa Producto

mayoritario

t

(h) Rto.

(%)b

Rd

(anti/sin)c

ee

(%)d

1

24 89 96/4 97

2

24 94 96/4 99

3

48 87e 96/4 93


79

4

24 75e 97/3 96

5

114 56 90/10 86

6f

48 75 86/14 97

7g

48 80e 97/3 93h

8

48 85 97/3 93


80

9f O OH

O O OMe

OMe

anti- 77i

36 68 95/5 89

10

48 76 33/67 30i

11j

48 80 - 99

12

60 81k 91/9 86

13 O OH

NO2OMe

anti- 77m

96 82l 82/18 84

a Condiciones de reacción: catalizador (S,S,S)-91 (10% molar), cetona (1.2 mmol),

aldehído (0.3 mmol), HDA (10% molar), H2O (3.6 mmoles) bajo agitación magnética a

10 °C. b Rendimiento aislado tras columna cromatográfica. c Relación determinada por


81

1H RMN (300 MHz) del crudo de reacción. d Determinado por HPLC quiral para

diastereoisómeros anti. e Para el isómero anti. f Se utilizó del aldehído en disolución

acuosa al 60%. En este caso no se adicionó agua como aditivo. g Se utilizó el aldehído

en disolución al 50% en tolueno. h Determinado a partir del benzoato mediante HPLC

quiral. i 91% ee para el diastereoisómero anti. j Se obtuvo 20 eq. de acetona. k Se obtuvo

una mezcla 2/1 de los regioisómeros 77l e iso-77l. l Se ha obtenido una mezcla 83/17 de

los regioisómeros 77m e iso-77m.

Seguidamente se trabajó con diferentes cetonas cíclicas, como por

ejemplo la tetrahidro-4H-piran-4-ona que, al reaccionar con p-

nitrobenzaldehído 95 proporcionó anti-77h con un exceso enantiomérico de

93% así como una relación diastereomérica de 97/3 anti/sin. Cuando se empleó

la 1,3-dihidroxiacetona protegida, como es la 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona, y

2,2-dimetoxiacetaldehído como electrófilo se obtuvo 77i como una mezcla de

diastereoisómeros 95/5 anti/sin con un rendimiento moderado del 68% para el

aldol anti y un 89% ee (Tabla 3, entrada 9). Al comparar esta última reacción

con la catalizada empleando L-prolina41 se observó que era necesario emplear

un 30% molar de L-prolina, obteniéndose un rendimiento del 48%, un exceso

diastereomérico del 90% y enantiomérico del 83%, tras 13 h y en ausencia de

disolvente.

Cuando la ciclopentanona reaccionó con el p-nitrobenzaldehído 95, se

obtuvo mayoritariamente el sin-aldol, concordando dicho resultado con el

comportamiento de las prolinamidas. El compuesto sin-77j fue obtenido como

producto mayoritario siendo la relación anti/sin de diastereoisómeros 1/3, un

rendimiento del 76%, un exceso enantiomérico de 90% para el producto anti y

de 30% para el producto sin (Tabla 3, entrada 10). Por otro lado se estudió el

uso de cetonas acíclicas, como acetona, butanona y α-metoxiacetona,

obteniéndose los productos anti-77k, anti-77l y anti-77m, respectivamente. En

el caso del aldol 77k, fue necesario emplear un exceso de 20 eq. de acetona

para alcanzar buenas conversiones y un 99% de ee (Tabla 3, entrada 11).

Usando butanona se consiguió una mezcla regioisomérica 2/1 de


82

diastereoisómeros anti/sin y del iso-aldol, con un rendimiento del 81% (Tabla

3, entrada 12). La mezcla de diastereoisómeros anti/sin se aisló con una

relación diastereomérica del 91/9 y un exceso enantiomérico del 86% para el

producto anti-73l. Cuando se empleó α-metoxiacetona como nucleófilo se

obtuvo una relación 83/17 de regioisómeros anti/sin e iso-aldol, de manera

similar a cuando se usó butanona (Tabla 3, entrada 13). Tras la purificación, se

observó una relación diastereomérica de 82/18 anti/sin, siendo el exceso

enantiomérico del producto mayoritario 73m de un 84%.

Además de la reacción aldólica intermolecular empleando la pareja

cetona-aldehído, se llevó a cabo la reacción aldólica cruzada entre aldehído-

aldehído también en ausencia de disolvente. En este caso, se empleó un 30%

de organocatalizador (S,S,S)-91, un 30% de HDA y 12 eq. de agua para

promover la reacción aldólica cruzada entre propanal 86 y p-

nitrobenzaldehído 95, a 10 °C. Tras la reducción del aldol con NaBH4 en

MeOH a 0 °C, se obtuvo como producto mayoritario el diol anti-79 con un

rendimiento del 52% y una mezcla de diastereoisómeros 3/1, siendo el

producto mayoritario el anti-diol 79 con un exceso enantiomérico del 90%. Es

importante señalar que la modificación de las condiciones óptimas de

reacción, fue necesaria para minimizar la proporción del producto secundario

formado como consecuencia de la autocondensación por parte del propanal 86

(Esquema 29).


83

Esquema 29. Reacción aldólica intermolecular cruzada aldehído-aldehído catalizada

por (S,S,S)-91.

I.3.2.2. Reacción aldólica intramolecular

Para la evaluación de los organocatalizadores quirales 90-92 en la

reacción aldólica intramolecular Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert (HPESW)

en ausencia de disolvente, se empleó la tricetona 64 (Tabla 4). Esta, fue

previamente sintetizada empleando el protocolo descrito para ello (Esquema

30).74, 119-121 Tras la adición Michael de 2-metil-1,3-ciclohexanodiona 96 a MVK

97 se obtuvo la tricetona 64, en presencia de H2O, AcOH e hidroquinona.

Esquema 30. Síntesis de la tricetona 64.

En primer lugar, utilizando el organocatalizador (R,R,S)-91, se

comprobó si era necesario el empleo tanto de H2O como aditivo así como de

ácido para la síntesis de la cetona de Wieland-Miescher (WM) (Tabla 4,

entradas 1-3). Al contrario que en el caso de la aldólica intermolecular, la

adición de H2O disminuyó los excesos enantioméricos como los


84

diastereoméricos (Tabla 4, entrada 1). Cuando se usó ácido los tiempos de

reacción disminuyeron y además, aumentaron ligeramente los excesos

enantioméricos (Tabla 4, entrada 2 y 3). Por otra parte, cuando se usó como

especie catalítica el diastereoisómero (S,S,S)-91 la reacción necesitó 20 h en

lugar de 10 h para una conversión completa, obteniéndose un exceso

enantiomérico ligeramente inferior al obtenido con el otro diastereoisómero

(R,R,S)-91 para el producto de reacción 62 (Tabla 4, entradas 3 y 4). Cuando se

bajó la temperatura de reacción a 10 °C, no se observó cambio alguno en la

enantioselectividad (Tabla 4, entradas 5 y 6).

El estudio de optimización con los organocatalizadores (R,R)-90 y

(R,R,S)-92 no fue satisfactorio ya que no hubo ninguna mejoría con respecto a

los conseguidos por el diastereoisómero (R,R,S)-91 en la misma reacción

(Tabla 4, entradas 3,7 y 8). Por lo tanto, los mejores resultados conseguidos

han sido utilizando el organocatalizador (R,R,S)-91 (10% molar) y HDA (10%

molar), a temperatura ambiente.

A continuación, se sintetizaron las tricetonas 99 y 101 (Esquema 31). La

síntesis de la dicetona de partida 73, se llevó a cabo mediante la alquilación de

1,2-ciclohexanodiona 98 con bromuro de alilo, obteniéndose un rendimiento

del 84%. La dicetona 100 se preparó mediante condensación aldólica de 1,2-

ciclohexanodiona 98 con benzaldehído, seguida de la hidrogenación catalítica

con Pd/C, alcanzando un rendimiento del 63%. Finalmente, tuvo lugar la

adición tipo Michael empleando metil vinil cetona (MVK) para la obtención de

99 y 101, con rendimientos del 77 y 94%, respectivamente.


85

Esquema 31. Síntesis de las tricetonas 99 y 101.

Cuando se usó la tricetona con sustituyente alílico 99 y el

organocatalizador (R,R,S)-91 la alquenona bicíclica 74, precursora de la (-)-

anominina 7592 fue obtenida con un rendimiento del 77% y una

enantioselectividad del 84% (Tabla 4, entrada 9). Por otra parte, la síntesis de

la alquenona 104 usando el mismo catalizador, dio lugar a una

enantioselectividad del 77% ya un rendimiento moderado del 53% (Tabla 4,

entrada 10). Para finalizar, se sintetizó la cetona de Hajos-Parrish (HP) 67,

usando el mismo procedimiento que para la preparación de la cetona de WM

(Esquema 30), con un rendimiento del 87%. En este caso, se usaron ambos

diastereoisómeros obteniéndose mejores resultados con (R,R,S)-91 que con

(S,S,S)-91 (Tabla 4, entrada 11 y 12).


86

Tabla 4. Reacción aldólica intramolecular HPESW.

Entradaa R n Cat. T

(°C) t

(h)

Poducto

mayoritario

Rto.

(%)b

ee (%)c

1d Me 2 (R,R,S)-91 25 20

(99) 75

2e Me 2 (R,R,S)-91 25 20

(99) 82

3 Me 2 (R,R,S)-91 25 10

92 89

4 Me 2 (S,S,S)-91 25 20

(99) 86

5 Me 2 (R,R,S)-91 10 17

(99) 87

6 Me 2 (S,S,S)-91 10 17

(99) 88


87

7 Me 2 (R,R)-90 25 22

(99) 32

8 Me 2 (R,R,S)-92 25 20

(99) 85

9 alilo 2 (R,R,S)-91 25 16

77 84

10 Bn 2 (S,S,S)-91 25 16

53 77

11 Me 1 (R,R,S)-91 25 16

80 79

12 Me 1 (S,S,S)-91 25 16

(99) 68

a Condiciones de reacción: catalizador (10% molar), cetona (0.3 mmol), HDA (10%

molar) bajo agitación magnética a temperatura ambiente. b Rendimiento aislado tras

columna cromatográfica, en paréntesis conversiones determinadas mediante 1H RMN

(300 MHz). c Determinado por HPLC quiral usando columnas con rellenos quirales. d

Se adicionaron 3.6 mmoles de H2O. e No se adicionó HDA como aditivo.


88

I.3.3. Escalado de la reacción aldólica inter- e intramolecular y recuperación

del organocatalizador 91

La reacción aldólica intermolecular tomada como modelo para realizar

este estudio, ciclohexanona 29 y p-nitrobenzaldehído 95 fue llevada a cabo

aumentado la escala de la misma empleando las condiciones óptimas de

reacción: organocatalizador (S,S,S)-91 (10% molar), cetona (4 eq.), aldehído (1

eq.), HDA (10% molar), H2O (1.2 eq.) bajo agitación magnética a 10 °C . Dicho

escalado, se realizó aumentando de 0.3 mmol (45.35 mg) de reactivo limitante

95 a 6.6 mmol (1 g). Además, en este mismo proceso se ha estudiado la

posibilidad de recuperación de la especie catalítica (S,S,S)-91 a través de

extracción ácido–base, su reutilización en un segundo ciclo (Esquema 32).Los

resultados obtenidos (Tabla 5) mostraron un aumento considerable en la

diastereoselectividad del producto de reacción anti-77a manteniéndose incluso

en el segundo ciclo, si bien éste último sufrió un ligero descenso del

rendimiento. La enantioselectividad apenas se vio afectada por la utilización

del organocatalizador recuperado.

De igual manera, se realizó el escalado de la reacción aldólica

intramolecular descrita anteriormente (Tabla 6). Para ello, se emplearon las

condiciones óptimas de reacción [organocatalizador (R,R,S)-91 (10% molar),

cetona (1 eq.), HDA (10% molar) bajo agitación magnética a temperatura

ambiente, 25 °C] la reacción fue escalada de 0.3 mmol (58.8 mg) de cetona 64 a

5.1 mmol (1 g). Es interesante mencionar que al realizar el escalado, el

producto de reacción 62 fue obtenido en 4 en lugar de 10 h. El protocolo de

recuperación que se realizó fue exactamente igual al descrito para la reacción

aldólica intermolecular. Los resultados obtenidos (Tabla 6) indicaron que la

enantioselectividad del producto final 62 se mantuvo, apreciándose un ligero

descenso en el rendimiento global de la reacción tras reutilizar el

organocatalizador (R,R,S)-91.


89

Esquema 32. Protocolo para la recuperación de los organocatalizadores (S,S,S)-91 y

(R,R,S)-91 en la reacción aldólica inter- e intramolecular, respectivamente.


90

Tabla 5. Recuperación del organocatalizador (S,S,S)-91 en la reacción aldólica

intermolecular escalada.

Ciclos ee

(%) rd

(anti/sin) Rto.

(%) Recuperación

(%) 1er

2do

95 95

51/1 51/1

83 70

87 72

Reacción óptima 97 24/1 89 ---------

Tabla 6. Recuperación del organocatalizador (R,R,S)-91 en la reacción aldólica

intramolecular escalada.

O

O

O

n

R O

nO

102 103

(R,R,S)- 91 (10 mol%)

HDA (10 mol%)

t.a., 4 h

R

Ciclos ee

(%) Rto.

(%) Recuperación

(%) 1er

2do

89 89

81 79

79 74

Reacción óptima 89 92 ---------


91


intermolecular

Cuando los diastereoisómeros (R,R,S)-91 y (S,S,S)-91 son usados como

organocatalizadores en la reacción aldólica intermolecular (Sección I.3.2.2.), se

observó una diferencia de estereoselectividad (Tabla 2). Para descifrar la

posible diferencia entre ambos organocatalizadores en el estado de transición

y además comprobar la activación bi- o polifuncional, se han llevado a cabo

cálculos computacionales.122 Dichos estudios DFT fueron realizados por el Dr.

Enrique Gómez-Bengoa y Bela Fiser, del Departamento de Química Orgánica I

de la Universidad del País Vasco, Campus de San Sebastián (UPV).

Nuestro interés se centra en el análisis del posible enlace de hidrógeno

existente en el estado de transición, responsable en gran parte de la eficiencia

del catalizador. Las optimizaciones de geometría fueron llevadas a cabo

empleando el método B3LYP/6-31+G**,123,124,125 teniendo en cuenta el

disolvente (CPCM, agua como disolvente).126,127 Las energías single-point

fueron obtenidas para la optimización de estructuras, utilizando el método

M06-2X/6-311+G** (GPCM, agua)128 para tener en cuenta la polarización de los

enlaces de hidrógeno, el desarrollo de las cargas y los efectos de dispersión

por parte de las moléculas. A pesar del elevado coste computacional, se

decidió emplear las estructuras exactas empleadas en los estudios

experimentales (Figura 17, enamina A y B). Estas enaminas se forman como

resultado de la reacción entre la ciclohexanona 29 y p-nitrobenzaldehído 95 y

los organocatalizadores (R,R,S)-91 y (S,S,S)-91, respectivamente, además

debido a la presencia del ácido como cocatalizador se asume que ambos

estarán protonados en su mayoría en condiciones experimentales. Teniendo

en cuenta esto último, cabe señalar que si las especies se encuentran

protonadas tenderán a ser más activas formando en consecuencia, enlaces de

hidrógeno más fuertes que aquellos que se formarían si las especies no se

encontraran protonadas. La similitud existente entre la enantioselectividad

conseguida con uno y otro diastereoisómero, (R,R,S)-91 y (S,S,S)-91, muestra


92

que el centro estereogénico de la pirrolidina es el causante de la selectividad

del proceso.

Figura 17. Especies utilizadas en los cálculos computacionales.

Enamina A [p-nitrobenzaldehído + (R,R,S)-91]

En todas las estructuras de transición calculadas, el p-nitrobenzaldehído

estaría activado por enlaces de hidrógeno con dos de los tres grupos NH

disponibles en la estructura de las enaminas A y B, lo que significa que existen

múltiples combinaciones dependiendo de que grupos NH estén involucrados

en la activación. Tras realizar una exhaustiva búsqueda conformacional, las

estructuras más factibles para cada uno de los diastereoisómeros fueron ET-A-

anti y ET-A-sin (Figura 18) que, curiosamente, contienen un patrón de

activación similar a través de la presencia de enlaces de. En ambos casos, el

grupo NH perteneciente a la amida (Ha) y al anillo de pirimidina (Hc) se

encuentran correctamente posicionados para llevar a cabo la activación del

oxígeno carbonílico, mientras que la participación del hidrógeno Hb es nula.

De hecho, el hidrógeno Hb se encuentra lejos del centro de reacción en las

conformaciones más estables. La diferencia energética entre ET-A-anti y ET-A-

sin es de 0.7 ó 2.7 kcal/mol, dependiendo del modelo computacional


93

empleado, siendo suficiente para demostrar la anti-selectividad aportada por

(R,R,S)-91 en las condiciones experimentales.

Figura 18. Estado de transición para la reacción entre la enamina (R,R,S)-91 y p-

nitrobenzaldehído. Las energías libres de Gibbs han sido calculadas con el método

M06-2X/6-311+G**. Los valores entre paréntesis corresponden a la energía B3LYP.

Las distancias de enlace Ha-O y Hc-O calculadas (1.8 Å y 1.6 Å,

respectivamente) son muy similares en ambas estructuras y no siendo

determinantes en la formación preferente del estado de transición anti, lo cual

está relacionado con el espacio disponible para situar el grupo fenilo del p-

nitrobenzaldehído alrededor de la formación del enlace C-C. Este efecto es

común en los sistemas caracterizados por la presencia de prolinamidas. Por lo

tanto, en la aproximación el p-nitrobenzaldehído prefiere acomodar su anillo

aromático en una posición más exterior (Figura 19, a la derecha de la imagen),

evitando los impedimentos estéricos aportados por el anillo de la

ciclohexanona y del ciclohexano. Sin embargo, como sugiere el análisis

cualitativo de la estructura 3D (Figura 19), todavía hay espacio disponible en

la zona interna para acomodar el anillo arílico, en concordancia con la baja

diferencia de energía (1-3 kcal/mol) entre los diastereoisómeros anti y sin

empleando el organocatalizador (R,R,S)-91.


94

Figura 19. Vista frontal de la estructura anti en estado de transición empleando

enamina A (ET-A). La formación del enlace C-C se encuentran eclipsados en el centro

de la figura, en una proyección de Newman.

Enamina B [p-nitrobenzaldehído + (S,S,S)-91]

Por otra parte, la diferente configuración en la enamina B induce a un

cambio importante en la orientación de los grupos NH, especialmente Ha y Hc,

los cuales se encuentran dirigidos en direcciones opuestas con respecto a la

enamina A. Como resultado, Hb es el más apropiado para la activación del

grupo carbonilo (Figura 20), mientras Hc se dirige fuera del centro de reacción.

En este caso, las distancias de enlace Ha-O y Hc-O calculadas (1.8 Å y 1.6 Å,

respectivamente) son muy similares a las obtenidas con la enamina A. Un

aspecto a destacar en este estudio mecanístico, es la diferencia de energía entre

las enaminas formadas por ambos diastereoisómeros, anti y sin, y el

organocatalizador (S,S,S)-91. Se obtiene una diferencia significativa,


95

incrementando en este caso hasta 4.4 kcal/mol (7.7 kcal/mol para modelo

B3LYP), justificando así la buena selectividad alcanzada por el

organocatalizador (S,S,S)-91.

Figura 20. Estado de transición para la reacción entre la enamina (S,S,S)-91 y p-

nitrobenzaldehído. Las energías libres de Gibbs han sido calculadas con el método

M06-2X/6-311+G**. Los valores entre paréntesis corresponden a la energía B3LYP.

La principal razón de la elevada selectividad computacional por parte

de (S,S,S)-91, puede ser observada en la representación 3D del estado de

transición anti-ET-B (Figura 21). La participación de Hb en la aproximación del

anillo de pirimidilo al centro de reacción bloquea el espacio disponible para

acomodar al grupo fenilo en la aproximación sin (Figuras 19 y 21). Por lo

tanto, los resultados computacionales muestran una mejor actuación por parte

del diastereoisómero (S,S,S)-91 que por parte de (S,S,S)-91 en la reacción

aldólica intermolecular, en concordancia con los resultados experimentales

obtenidos. Sin embargo, la diferencia experimental entre la

diastereoselectividad y ambos organocatalizadores, en general, es menor a la

obtenida en los primeros cálculos computacionales. Considerando que el agua

se encuentra presente en el medio de reacción, y que es bien conocido que las

moléculas de agua son capaces de promover enlaces de hidrógeno

intermoleculares aportando un estado de transición menos rígido, las


96

restricciones internas se reducen y disminuyen las diastereoselectividades

finales. En términos de valores de energía absoluta el modelo computacional

en el cual se tiene en cuenta el disolvente, no es capaz de recrear exactamente

el efecto del agua. Sin embargo, los resultados computacionales se encuentran

en concordancia con los resultados experimentales, mostrando la correcta

reactividad y selectividad del proceso.

Figura 21. Vista frontal de la estructura anti en estado de transición empleando

enamina B (ET-B). La formación del enlace C-C se encuentran eclipsados en el centro

de la figura, en una proyección de Newman.

Finalmente, es importante señalar que los estudios computacionales

aportan información valiosa al proceso estudiado: las estructuras calculadas y

obtenidas para los diferentes estados de transición, muestran que la formación

de los enlaces de hidrógeno son los responsables de la elevada reactividad en


97

el proceso. De esta manera, se pueden emplear estudios computacionales para

llevar a cabo el diseño de nuevos organocatalizadores.

Capítulo I. Conclusiones

99

I.4. Conclusiones

1. Han sido sintetizados diferentes prolinamidas quirales derivadas de

de trans-1,2-ciclohexanodiamina y 2-pirimidilo, resultando ser

organocatalizadores con elevada capacidad catalítica tanto para la

reacción aldólica inter- como intramolecular, en ausencia de

disolvente y presencia de HDA. El empleo de agua como aditivo ha

tenido clara influencia en términos de diastereo- y enantioselectividad

así como en la velocidad de reacción, aunque sólo para la versión

intermolecular, tanto aldehído-cetona como aldehído-aldehído.

2. Ha sido posible el escalado de la reacción aldólica inter- e

intramolecular modelo consiguiendo reducir el tiempo de reacción.

Incluso se consiguió recuperar el organocatalizador del medio de

reacción mediante extracción ácido-base, y emplearlo en un nuevo

ciclo catalítico sin pérdida de actividad.

3. Los cálculos computacionales DFT muestran que la activación del

aldehído es a través de un doble enlace de hidrógeno con los grupos

NH de los organocatalizadores (R,R,S)-91 y (S,S,S)-91, corroborando

que se tratan de organocatalizadores bifuncionales. Además, existe

una preferencia en la formación del diastereoisómero sin.

Capítulo I. Parte experimental

101


I.5.1. General

Todos los disolventes y reactivos utilizados en este trabajo de

investigación se adquirieron con el mejor grado comercial posible y no se

purificaron previamente para su utilización, a menos que se indique lo

contrario. Salvo excepciones notificadas, todas las reacciones fueron llevadas a

cabo sin necesidad de atmósfera inerte. Las reacciones a baja temperatura se

realizaron empleando un criostato Julabo FT902, usando acetona como mezcla

refrigerante.

I.5.2. Instrumentación

Los puntos de fusión se determinaron con un microscopio de platina

calefactora Reichert Thermovar.

La rotación óptica específica se determinó empleando un

espectropolarímetro Jasco P-1030. En todos los caso la concentración de la

disolución de medida fue de 10 mg soluto/ 1 mL de disolvente. Excepto para

el compuesto 5a que se empleó MeOH por aspectos de solubilidad, siempre se

usó como disolvente CHCl3.

Los espectros de resonancia magnética se registraron en la Unidad de

Resonancia Magnética Nuclear de la Universidad de Alicante por el Dr.

Emilio Lorenzo Martínez, empleando un espectrofotómetro Bruker AC-300 de

300MHz y Bruker AC-400 de 400MHz. Como disolventes deuterados empleó

normalmente cloroformo-d1 con tetrametilsilano (TMS) como referencia

interna y metanol-d4, sólo en el caso del organocatalizador 5a. Los

desplazamientos químicos (δ) se dan en unidades de partes por millón (ppm)


102

con respecto al TMS y las constantes de acoplamiento (J) se dan en herzios

(Hz).

Los espectros de infrarrojo se realizaron en un espectrofotómetro Nicolet

Avatar 320 de transformada de Fourier (FT).

I.5.3. Cromatografía

Las cromatografías de capa fina (CCF) se realizaron en cromatoplacas

prefabricadas Schleicher & Schuell F1500/Ls 254, de 20×20 cm de área y 0.2 mm

de espesor de gel de sílice 60 micrones, sobre soporte de poliéster o aluminio,

con indicador fluorescente sensible a la longitud de onda 254 nm. En algunos

casos, se necesitó emplear como reveladores ninhidrina y ácido

fosfomolíbdico.

La cromatografía en columna se realizó en columnas de vidrio,

empleando como fase estacionaria gel de sílice de 70-200 micrones o gel de

sílice neutra de 30-60 micrones (Merck). La fase estacionaria se introdujo en la

columna a modo de papilla, preparada convenientemente con mezclas

hexano/acetato de etilo. Como fase móvil, se prepararon los eluyentes

adecuados para cada una de las purificaciones realizadas.

La determinación de los excesos enantioméricos por cromatografía

líquida (HPLC) se realizaron en un equipo Agilent 1100 Series (bomba

cuaternaria G1311A, detector DAD G1315B e inyector automático) equipado

con columnas quirales (Chiralcel y Chiralpack), utilizando como fase móvil

mezclas de n-hexano/2-propanol a 25 °C. También se trabajó con

cromatografía de gases quiral (CG), se utilizó un equipo Agilent 7820a GC

System, equipado con columnas quirales. Además, se empleó cromatografía

de fluidos supercríticos (SFC), equipado con una columna Phenomenex Lux 5a

Cellulose-1 y los siguientes módulos: inyección manual con volumen de 20 µl,

bomba de gradiente de cuatro canales Jasco PU-2089, bomba de liberación de

CO2 PU-2080-CO2 plus, regulador de presión automática BP-2080plus, horno

CO-2065plus (para la columna cromatográfica) y detector UV/vis UV-2080plus.


103

I.5.3.1. Espectrometría de masas

Los análisis de espectrometría de masas de alta resolución se realizaron

en la Unidad de Espectrometría de Masas de la Universidad de Alicante por la

Dra. Pilar Blasco Alemany, empleando un espectrofotómetro de alta

resolución Agilent 7200 de Cuadrupolo-Tiempo de Vuelo (Q-TOF). La medida

de la masa exacta se realizó mediante impacto electrónico (IE, 70 eV) o

ionización química positiva o negativa. La introducción de la muestra se llevó

a cabo a través de un cromatógrafo de gases modelo Agilent 7890B con

automuestreador Agilent 7693, con capacidad para 150 muestras e inyector

split/splitless.

Los espectros de masas de baja resolución se efectuaron en el propio

Instituto de trabajo, usando los espectrómetros Hewlett-Packard 5973A con

técnica de impacto electrónico (IE, 70 eV). La introducción de muestra se

realizó mediante un cromatógrafo de gases HP-6890N.

I.5.4. Procedimiento para la síntesis de los organocatalizadores

Una mezcla del compuesto 89 (3.27 g, 15.25 mmol), trietilamina (2.53

mL, 18.31 mmol) y 2-cloropirimidina (2.09g, 18.31 mmol) en 2-propanol (35

mL), se agitó 36 h a 75 °C, bajo atmósfera de argón. La mezcla fue concentrada

a vacio. A continuación, se disolvió en 10 mL de CH2Cl2 y se lavó con H2O

(2×20 mL). Se eliminó el disolvente mediante concentración a vacío y

seguidamente, el residuo obtenido se purificó mediante columna

cromatográfica empleando el gradiente de polaridad 9/1→8/2→7/3

(hexano/acetato de etilo). Así se obtuvo el intermedio Boc protegido 90 (74%).

El residuo resultante fue disuelto en CH2Cl2 (110 mL), seguidamente se

adicionó ácido trifluoroacético (120 mmol, 9.08 mL) a 0 °C. La mezcla fue

agitada durante 4 h a temperatura ambiente. Tras concentrar a vacio, el

residuo se disolvió en CH2Cl2 (30 mL) y extraído con H2O (3×30 mL). La fase


104

acuosa se trató con una disolución de NaOH 2 M, hasta alcanzar un pH

básico. Finalmente se extrajo con CH2Cl2 (3×60 mL), se secó con MgSO4,

filtramos y evaporamos disolventes. De esta manera, se obtuvo 2.64 g del

organocatalizador 90, con un rendimiento en la etapa de desprotección del

90%. Para este caso, fueron sintetizados ambos enantiómeros, (R,R)-90 y (S,S)-

90 (Esquema 34).

A continuación, se adicionó gota a gota cloroformiato de etilo (18.13

mmol, 1.72 mL) sobre una disolución de Boc-L-prolina (13.74 mmol, 3.24 g) y

Et3N (15.11 mmol, 2.1 mL) en 30 mL de CH2Cl2 seco a 0 °C. Tras agitar durante

30 min, se adicionó una disolución previamente preparada que contenía al

organocatalizador 90 (13.74 mmol, 2.64 g) disuelto en CH2Cl2 seco (15 mL),

durante 15 min. La mezcla de reacción, fue agitad durante la noche a

temperatura ambiente, bajo atmósfera inerte de argón. Seguidamente, la

mezcla fue lavada con una disolución acuosa de KHSO4 (2×30 mL), NaHCO3

(2×30 mL) y salmuera (2×30 mL). La fase orgánica resultante fue secada

empleando MgSO4 y filtrada. El residuo se purificó por columna

cromatográfica, obteniéndose el producto Boc-protegido 91 con un

rendimiento del 64% empleando un gradiente 1/1(hexano/

acetatodeetilo) →acetato de etilo. El sólido resultante fue disuelto en CH2Cl2

(82 mL) y seguidamente, se adicionó ácido trifluoroacético (89.1 mmol, 6.85

mL) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Tras

concentrar a vacio, el residuo fue disuelto en CH2Cl2 (20 mL) y extraído con

H2O (3×20 mL). La fase acuosa fue tratada con una disolución de NaOH 2 M,

hasta alcanzar un pH básico. Finalmente se extrae con CH2Cl2 (3×60 mL),

secamos con MgSO4, filtramos y evaporamos disolventes. De esta manera, se

obtuvo organocatalizador 91, con un rendimiento en la etapa de desprotección

del 84%. Empleando ambos enantiómeros, (R,R)-90 y (S,S)-90, fueron

sintetizados los correspondientes diastereoisómeros (R,R,S)-91 y (S,S,S)-91,

respectivamente (Esquema 34).

Una mezcla del compuesto (R,R,S)-94 (1 mmol, 389.49 mg) y del

reactivo de Lawesson (1 mmol, 404.47 mg) en THF seco (6 mL) se agitó

durante 12 h, a 60 °C bajo atmósfera inerte. Tras eliminar el disolvente, el


105

residuo obtenido fue purificado mediante columna cromatográfica, iniciando

la purificación con una relación 7/3 (hexano/acetato) y finalizando con 6/4. De

esta manera se preparó la prolinatioamida (R,R,S)-92 (Esquema 33).

Esquema 33. Síntesis de los organocatalizadores 90, 91 y 92.

I.5.4.1. Datos experimentales de los organocatalizadores 90, 91 y 92

A continuación, se muestran los datos experimentales de los

organocatalizadores 90, 91 y 92, ya que han sido descritos en esta memoria.


106

(S,S)-90: (1S,2S)-N-(pirimidin-2-il)ciclohexano-1,2-diamina

Rendimiento 65%; [α]D26= +51.4 (c 1, CHCl3); Sólido amarillo; Pf 75 °C. 1H NMR δ: 8.22 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.65 (d, J =

9.1 Hz, 1H), 3.64 (dtd, J = 11.2, 9.6, 4.1 Hz, 1H), 2.46 (td, J = 10.5, 4.1 Hz,

1H), 2.10 – 1.90 (m, 2H), 1.75 – 1.62 (m, 2H), 1.55 (br s, 2H), 1.43 – 1.03

(m, 4H). 13C NMR δ: 162.94, 158.03, 110.46, 57.67, 55.97, 35.02, 32.74, 25.27, 25.19. IR

(νmáx): 3242.72, 2927.41, 2858.95, 1583, 1528.31, 1449.24, 1418.39, 1135.87, 959.412,

919.879, 798.385. HRMS (ES): Calculado para C6H16N4 (MH+) 193.1453, encontrado

para 193.1448.


107

(R,R,S)-91: (S)-N-[(1R,2R)-2-(pirimidin-2-ilamino)ciclohexil]pirrolidin-2-

carboxamida

Rendimiento: 54 %; [α]D26=+34.90 (c 1, CHCl3); sólido blanco; Pf 141 °C. 1H NMR δ: 8.23 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H,), 6.47 (t, J =

4.8 Hz, 1H,), 5.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 – 3.81 (m, 1H,), 3.72 (ddd, J =

19.7, 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 2.79 (dt, J = 10.0,

6.9 Hz, 1H), 2.45 (dt, J = 10.1, 6.3 Hz, 1H), 2.19 – 2.01 (m, 3H), 2.01 –

1.91 (m, 1H), 1.85 – 1.71 (m, 2H), 1.61 (td, J = 12.9, 5.6 Hz, 1H), 1.50 – 1.26 (m, 5H), 1.24 –

1.14 (m, 1H). 13C NMR δ: 175.72, 162.49, 158.05, 110.31, 60.48, 54.64, 53.63, 47.09, 33.09,

32.70, 30.83, 25.77, 25.15, 24.95. IR (νmáx): 3311, 1644, 1582, 1561, 1511, 1450, 1413.

HRMS (ES): Calculado para C15H24N5O (MH+) 290.1981, encontrado para 290.1967.


108

(S,S,S)-91: (S)-N-[(1S,2S)-2-(pirimidin-2-ilamino)ciclohexil]pirrolidin-2-

carboxamida

Rendimiento: 54 %; [α]D26=+52.70 (c 1.1, CHCl3); aceite amarillo. 1H NMR δ: 8.24 (d, J = 4.8 Hz, 2H, ArH), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H, NH),

6.48 (t, J = 4.8 Hz, 1H, ArH), 5.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.88 – 3.65 (m,

2H, CHCO, CHNH), 3.51 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H, CHNHC), 2.88 (qt, J

= 10.1, 6.5 Hz, 2H, CH2), 2.27 – 2.11 (m, 1H, CH2), 2.07 – 1.97 (m, 2H,

CH2), 1.93 (br, 2H, CH2), 1.85 – 1.70 (m, 3H, CH2), 1.70 – 1.58 (m, 2H, CH2), 1.45 – 1.22

(m, 4H, CH2). 13C NMR δ: 175.46 (C=O), 162.55 (ArC), 158.01 (ArCH), 110.34 (ArCH),

60.52 (CH), 54.91 (CH), 53.79 (CH), 47.20 (CH2), 32.75 (CH2), 32.72 (CH2), 30.74 (CH2),

26.07 (CH2), 24.98 (CH2), 24.90 (CH2). IR (νmáx): 3271, 1648, 1585, 1564, 1516, 1449, 1416.

HRMS (EI+): Calculado para C15H23N5O (M+) 289.1903,encontrado para 289.1908.

4.1

2

2.0

7

3.1

6

1.9

9

2.1

2

1.0

1

2.0

8

1.0

2

2.0

6

0.9

6

1.0

3

0.9

2

2.0

0

0.0

0


109

(R,R,S)-92: (S)-N-[(1R,2R)-2-(pirimidin-2-ilamino)ciclohexil]pirrolidin-2-

carboxitioamida

Rendimiento: 33 %; sólido amarillo. 1H NMR δ: 10.01 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 4.8 Hz,

1H), 5.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.53 – 4.35 (m, 1H), 4.19 – 4.02 (m, 2H),

2.85 (dt, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 2.57 – 2.41 (m, 1H), 2.33 – 2.04 (m, 3H),

1.91 – 1.70 (m, 4H), 1.64 (dt, J = 12.9, 5.9 Hz, 1H), 1.51 – 1.23 (m, 5H),

1.17 – 0.99 (m, 1H).


110

I.5.5. Procedimiento general para la reacción aldólica

I.5.5.1. Reacción aldólica intermolecular cetona-aldehído

Se adicionó la cetona correspondiente 10 (1.2 mmol), sobre la mezcla de

reacción que contenía el correspondiente aldehído 76 (0.6 mmol), ácido

hexanodioico (4.38 mg, 0.03 mmol), organocatalizador 91 (8.6 mg, 0.03 mmol)

y agua (64.8 µl, 3.6 mmol). La reacción se agitó a 0 °C hasta que el aldehído se

consumió por completo, siendo controlado el proceso mediante CCF. Tras

finalizar la reacción, el crudo se diluyó en 10 mL de AcOEt y seguidamente, se

lavó con una disolución saturada de NH4Cl. Se eliminó la posible existencia de

agua con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo fue purificado

por columna cromatográfica, empleando la apropiada mezcla de eluyente

hexano/acetato de etilo, para obtener el aldol deseado anti-77.

I.5.5.1.1. Recuperación y escalado para la reacción aldólica intermolecular

cetona-aldehído

Se adicionó ciclohexanona 29 (2.64 mL, 26.4 mmol), sobre la mezcla de

reacción que contenía p-nitrobenzaldehído 95 (1 g, 6.6 mmol), ácido

hexanodioico (96.33 mg, 0.66 mmol), organocatalizador (S,S,S)-91 (190.38 mg,

0.66 mmol) y agua (1.42 mL, 79.2 mmol). La reacción se agitó durante 36 h a 0

°C, comprobando el consumo del p-nitrobenzaldehído 95 mediante CCF.

Sobre el propio crudo de reacción se adicionó agua (50 mL), acetato de etilo

(50 mL) y HCl 37% (270 µl, para alcanzar una concentración de 0.065 M). La

fase acuosa, quedó reservada. La fase orgánica fue secada con MgSO4 y

filtrada. El disolvente se evaporó y la muestra fue concentrada a vacío. El

crudo de reacción se purificó mediante recristalización con la proporción

adecuada de hexano/acetato de etilo para obtener el aldol anti-77a.


111

Seguidamente, se retomó la fase acuosa, sobre la cual se adicionó el volumen

necesario de NaOH 2 M para alcanzar un pH básico. De nuevo se extrajo con

acetato de etilo (3× 20 mL) y las fracciones orgánicas fueron juntadas. Se secó

con MgSO4,, se filtró y se eliminó el disolvente a vacio. A continuación, se

adicionaron 3 eq. de disolución HCl 2 M en dietil éter a 0 °C siendo

seguidamente la mezcla agitada durante 4 ha temperatura ambiente,

observando pasado ese periodo de tiempo un precipitado rosáceo. Se lavó el

precipitado con dietil éter y se basificó con una disolución NaOH 2 M, hasta

pH básico. Finalmente, se llevó a cabo la última extracción empleando acetato

de etilo (3 × 20 mL). La muestra fue secada con MgSO4 y filtrada, y el

disolvente fue eliminado. De esta manera se consiguió recuperar el

organocatalizador (S,S,S)-91, siendo usado en un segundo ciclo catalítico.

I.5.5.2. Reacción aldólica intermolecular aldehído-aldehído

En este caso se empleó propanal 86 (1.25 mmol, 90.625 µl) y p-

nitrobenzaldehído 95 (0.25 mmol, 37.79 mg), llevando a cabo el mismo

procedimiento que en caso anterior de cetona-aldehído. Tras el mismo work-up

se llevó a cabo la reducción del producto de adición aldólica en MeOH (1 mL)

a 0 °C empleando NaBH4 (12 mg, 0.3 mmol). Tras 1 h de agitación a

temperatura ambiente, se evaporó el disolvente. Finalmente, la mezcla fue

purificada por columna cromatográfica empleando gradiente, comenzando

con un eluyente 4/1 (hexano/acetato de etilo) hasta terminar la purificación

con AcOEt. Se obtuvo el producto anti-79, con un rendimiento del 52%.


112

I.5.5.3. Reacción aldólica intramolecular

Sobre el organocatalizador 91 (8.6 mg, 0.03 mmol) y ácido hexanodioico

(4.38 mg, 0.03 mmol), se adicionó la tricetona 102 (0.3 mmol) a 25 °C. La

reacción se agitó hasta consumo total de la cetona de partida 102, siendo

seguido por CCF. El residuo obtenido fue purificado por columna

cromatográfica, empleando el eluyente 7/3 (hexano/acetato de etilo).

Finalmente, se obtuvo el producto de ciclación 103.

I.5.5.3.1. Recuperación y escalado para la reacción aldólica intramolecular

La tricetona 64 (1g, 5.48mmol) se adicionó sobre la mezcla del

organocatalizador (R,R,S)-91 (158.6 mg, 0.548 mmol) y del ácido hexanodioico

(79.5 mg, 0.548 mmol), a 25 °C. La reacción fue agitada durante 4 h a

temperatura ambiente, siendo controlada por CCF. Se siguió el mismo

protocolo de recuperación que para el organocatalizador (S,S,S)-91 en el caso

de la reacción aldólica intermolecular, siendo empleado en un segundo ciclo

catalítico. En este caso, fue necesaria una purificación mediante columna

cromatográfica para obtener el producto 62.

I.5.5.4. Datos experimentales

A continuación, se muestran los datos experimentales para los

compuestos anti-77a, anti-79a y 62. En cuanto a los demás compuestos, al

tratarse de compuestos descritos, se aportan sus correspondientes referencias

bibliográficas.


113

anti-77a: (S)-2-[(R)-Hidroxi(4-nitrofenil)metil]ciclohexanona129

HPLC: Columna cromatográfica Chiralpak AD-H (λ = 210 nm) (n-

hexano/2-propanol: 90/10, 0.7 mL/min), anti: Rt = 31.523 min

(minoritario), Rt= 42.006 min (mayoritario); sin: Rt= 23.429 min, Rt =

29.062 min. 1H NMR (anti) δ: 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.91

(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.14 (br s, 1H), 2.70 – 2.55 (m, 1H), 2.55 – 2.45 (m, 1H), 2.44 – 2.30 (m,

1H), 2.18 – 2.06 (m, 1H), 1.89 – 1.77 (m, 1H), 1.72 – 1.52 (m, 3H), 1.47 – 1.33 (m, 1H).13C

NMR (anti) δ: 214.80, 148.53, 147.59, 127.96, 123.60, 73.99, 57.22, 42.71, 30.79, 27.70,

24.72.

1.1

0

2.9

2

1.0

9

1.0

1

1.0

2

1.0

3

1.0

2

1.0

0

1.0

0

2.0

8

2.0

2

0.0

0


114

OHO

NO2

anti- 77a


115

anti-79a: (1R,2R)-2-metil-1-(4-nitrofenil)propano-1,3-diol98

HPLC: Columna cromatográfica Chiralpak IA (λ = 280 nm) (n-

hexano/2-PrOH: 95/05, 0.7 mL/min), anti: Rt= 75.381 min

(mayoritario), Rt= 79.874 min (minoritario). 1H NMR δ (anti): 8.31 – 8.07 (m, 2H), 7.63 – 7.43 (m, 2H), 4.70 (d, J =

7.8 Hz, 1H), 3.87 – 3.58 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.02 (m, 1H), 0.76 (d, J =

7.0 Hz, 3H). 13C NMR (anti) δ: 150.84, 147.53, 127.66, 123.72, 79.49, 67.53, 41.65, 13.82.


116


117

62: (S)-8a-metil-3,4,8,8a-tetrahidronaftalen-1,6 (2H,7H)-diona119

HPLC: columna cromatográfica Chiralpak IA (λ = 210nm) (n-hexano/2-

propanol: 99/1, 1 mL/min): Rt= 26.868 min (minoritario), Rt= 27.382 min

(mayoritario). 1H NMR δ: 5.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.80 – 2.66 (m, 2H), 2.55 – 2.43 (m, 4H),

2.20 – 2.09 (m, 3H), 1.79 – 1.65 (m, 1H), 1.46 (s, 3H). 13C NMR δ: 211.16, 198.43, 165.92,

125.99, 50.74, 37.81, 33.75, 31.90, 29.83, 23.42, 23.05.

-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210d (ppm)

77.1

6


118


119

Los datos analíticos y espectroscópicos de los compuestos 77b-77m, 74,

104 y 67 se encuentran en la bibliografía indicada para cada uno de ellos.

anti-77b: 4-[(R)-hidroxi((S)-2-oxociclohexil)metil]benzonitrilo115

anti-77c: (S)-2-[(R)-(2-clorofenil)(hidroxi)metil]ciclohexanona130

anti-77d: (S)-2-[(R)-hHidroxi(fenil)metil]ciclohexanona115

anti-77e: (S)-2-[(R)-hidroxi(m-tolil)metil]ciclohexanona131

anti-77f: (S)-2-[(R)-1-hidroxi-2,2-dimetoxietil]ciclohexanona41

anti-77g: (R)-etil 2-hidroxi-2-[(S)-2-oxociclohexil]acetato132

anti-77h: (S)-3-[(R)-hidroxi(4-nitrofenil)metil]dihidro-2H-piran-4(3H)-ona133

anti-77i: (S)-4-[(R)-1-hidroxi-2,2-dimetoxietil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona43

anti-77j: (R)-2-[(R)-hidroxi(4-nitrofenil)metil]ciclopentanona40

anti-77k: (R)-4-hidroxi-4-(4-nitrophenyl)butan-2-ona129

anti-77l: (3S,4R)-4-hidroxi-3-metil-4-(4-nitrofenil)butan-2-ona129

anti-77m: (3S,4S)-4-hidroxi-3-methoxi-4-(4-nitrofenil)butan-2-ona129

74: (S)-8a-etil-3,4,8,8a-tetrahidronaftalen-1,6 (2H,7H)-diona89

104: (R)-8a-benzil-3,4,8,8a-tetrahidronaftalen-1,6 (2H,7H)-diona89

67: (S)-7a-metil-2,3,7,7a-tetrahidro-1H-inden-1,5(6H)-diona89

Adiciones conjugadas enantioselectivas

catalizadas por aminas primarias derivadas de

trans-1,2-ciclohexanodiaminas

I.1. Antecedentes

II.1.1. Reacción Michael


intermoleculares

II.1.1.1.1. Nitroalquenos como aceptores Michael

II.1.1.1.2. Maleimidas como aceptores Michael

II.1.1.1.3. Otros aceptores y dadores Michael


II.A. Adiciones conjugadas a maleimidas enantioselectivas

II.A.1. Objetivos

II.A.2. Discusión de resultados

II.A.3. Conclusiones

II.B. Otras adiciones conjugadas enantioselectivas

II.B.1. Objetivo

II.B.2. Discusión de resultados

II.B.3. Conclusiones

Capítulo II

Capítulo II. Antecedentes bibliográficos

123

II.1. Antecedentes bibliográficos

II.1.1. Reacción Michael

La reacción de adición conjugada es una metodología muy empleada en

síntesis orgánica para la elongación y/o funcionalización de cadenas

carbonadas. Ésta fue introducida por primera vez a finales del siglo XIX por

Komnenos,134 quién descubrió la adición de la sal sódica de malonato de

dietilo a etilidenmalonato de dietilo. No fue hasta que pasaron unos años,

cuando Arthur Michael llevó a cabo la adición de β-cetoésteres sobre cinamato

de etilo,135 conociéndose como adición Michael aquella que se realiza entre

carbaniones estabilizados y sistemas insaturados en conjugación con un grupo

carbonílico. Se denomina dador Michael 105 al compuesto que contiene el

carbono nucleófilo y aceptor Michael 106 al compuesto que posee el doble

enlace deficiente en electrones (Esquema 34).30

Esquema 34. Reacción Michael.

En esta reacción pueden generarse de uno a tres estereocentros en

posiciones α,β y γ por lo que es de gran interés poner a punto procedimientos

que permitan controlar la estereoquímica de este proceso obteniéndose de esta

manera compuestos diastereo- y enantioméricamente enriquecidos.136 El

progreso llevado a cabo empleando complejos metálicos en la obtención de


124

productos Michael enantioenriquecidos, ha sido sin duda un éxito en la

química sintética moderna. Sin embargo estas reacciones necesitaban

normalmente metales caros y tóxicos. No fue hasta finales del siglo XX, como

se ha comentado en la Introducción general de esta memoria, cuando

comenzaron a emplearse pequeñas moléculas orgánicas como especies

catalíticas, buscando de esta manera protocolos sintéticos alternativos más

sostenibles y en consecuencia menos nocivos para la naturaleza. Dichos

organocatalizadores fueron empleados en diferentes reacciones

enantioselectivas, y entre ellas la reacción de adición de Michael.22,134-139

En general, las reacciones Michael organocatalizadas de compuestos

carbonílicos pueden ser clasificadas en función del tipo de activación: (1)

activación del dador Michael a través de la formación de una enamina

intermedia [Figura 22, (a)], (2) activación del dador Michael mediante la

formación de un enolato de amonio intermedio [Figura 22, (b)], (3) activación

del aceptor Michael vía iminio [Figura 22, (c)]. En este capítulo nos

centraremos de nuevo en el primer modo de activación, vía enamina.

Figura 22. Tipos de activación en la adición Michael organocatalizada.

A continuación, se muestra el ciclo catalítico considerado comúnmente

para las reacciones Michael organocatalizadas vía enamina (Esquema 35). En

él se aprecia como la L-prolina 19 reversiblemente activa al sustrato dador 10,

que podría ser aldehído o cetona mediante la formación del ión iminio 108. La

tautomerización del ión iminio 108, debido al incremento de acidez en su


125

posición α, da lugar a la especie nucleofílica 109. La enamina activada 109,

ataca preferentemente por una de las caras del electrófilo 110, el cual se

caracteriza normalmente por poseer un grupo electrón atrayente. Finalmente

tiene lugar la hidrólisis de la especie 111, obteniéndose el correspondiente

producto Michael 112 y una molécula de L-prolina 19, la cual podría iniciar un

nuevo ciclo catalítico.

Esquema 35. Ciclo catalítico en la adición Michael vía enamina.

Las adiciones Michael pueden ser clasificadas en intermoleculares,

intramoleculares y reacciones dominó. En esta memoria, nos centraremos en

la adición Michael intermolecular.


126

A partir de los primeros estudios llevados a cabo sobre la reacción de

adición conjugada, se fueron desarrollando rápidamente nuevas variantes que

permitieron preparar una gran diversidad de compuestos con distintas

funcionalidades mediante el empleo de nucleófilos nitrogenados, oxigenados,

azufrados, hidruros, compuestos organometálicos y un largo etc.140,141 Además,

es posible modificar los posibles grupos activantes del enlace múltiple C-C ya

sea utilizando ésteres, amidas, ácidos, cetonas, iminas e incluso sulfonas. Por

lo tanto, se podría realizar una clasificación más profunda en este tipo de

adiciones en base al tipo de dadores (nucleófilos) y de aceptores (electrófilos)

empleados en la adición Michael (Esquema 36).

Esquema 36. Posibles aceptores Michael para compuestos carbonílicos.


127


intermoleculares de compuestos carbonílicos

Desde el punto de vista histórico, los primeros ejemplos de adiciones

Michael asimétricas organocatalizadas aparecieron a mediados de los 70.

Bergson y Långström publicaron en 1973 la primera adición Michael de β-

cetoésteres a acroleína usando 2-(hidroximetil)quinuclidina como

catalizador.143 Aunque dichos autores no llegaron a comprobar el exceso

enantiomérico por falta de medios, sí pudieron comprobar la actividad óptica

en sus productos. En 1975, Wynberg y Helder publicaron la adición de varios

nucleófilos doblemente activados a metil vinil cetona (MVK) alcanzando

excesos enantioméricos moderados (56-68%).143 Poco después, Hermann y

Wynberg mostraron con más detalle que usando tan solo un 1% molar de

quinina o quinidina se podía llevar a cabo la adición enantioselectiva de 2-

(metoxicarbonil)indanona a MVK, con excelentes rendimientos y excesos

enantioméricos de hasta 76% (Esquema 37).144


128

Esquema 37. Adición Michael enantioselectiva de 2-(metoxicarbonil)indanona a

MVK organocatalizada por quinina 115 o quinidina 116.

En los últimos años se ha conseguido un gran avance en la versión

catalítica enantioselectiva vía enamina de la adición Michael, siendo esencial

el diseño de los organocatalizadores de trabajo para alcanzar excelentes

resultados.30 Esto es debido a que la geometría de la enamina (en referencia a

su doble enlace C=C) depende principalmente de la estructura del

organocatalizador, aunque también es importante tener en consideración la

estructura de los sustratos envueltos en dicha adición.22,138,145 Por ejemplo,

cuando se emplea L-prolina como catalizador y cetonas α-alquilsustituidas, se

observa normalmente el isómero E (Esquema 38).


129

Esquema 38. Enaminas intermedias con aminas secundarias.

Los organocatalizadores empleados en dicha adición pueden ser

clasificados en función de las interacciones implicadas en el estado de

transición (Esquema 39): (a) interacción electrónica (Tipo I), (b) interacción

estérica (Tipo II) e (c) interacción electrónica y estérica (Tipo III).


130

Esquema 39. Estado de transición propuesto para la adición Michael con enaminas

derivadas de aminas secundarias.

A continuación se citarán algunos de los organocatalizadores

empleados en la adición Michael, en base a determinados aceptores Michael

empleados en dicha reacción.


131

II.1.1.1.1. Nitroalquenos como aceptores Michael

En los últimos años los compuestos γ-nitrocarbonílicos han adquirido

una gran importancia ya que se muestran como precursores de importantes

compuestos orgánicos: alcaloides,146-148 aminoácidos,149,150 antitumorales,151

antibióticos152 y muchos otros.153-156

Barbas40 y List157 [Esquema 40, (a) y (b)] estudiaron independientemente

las primeras adiciones tipo Michael intermoleculares, en las que la L-prolina

19 catalizaba la adición de cetonas a trans-β-nitroestireno 115 (Esquema 40).

Los rendimientos fueron buenos, pero los aductos Michael resultaron ser

prácticamente racémicos. Un estudio posterior de Enders,158 [Esquema 40, (c)]

plasmó la importancia del disolvente en la selectividad de la reacción. En este

caso, se empleó MeOH en lugar de DMSO, mostrando una pequeña mejoría

en la enantioselectividad del proceso.

Esquema 40. Adición tipo Michael de acetona a trans-β-nitroestireno catalizada por L-

prolina 19.

Ciertas modificaciones en la estructura de la L-prolina han dado lugar a

catalizadores pirrolidínicos quirales más eficientes, selectivos y versátiles

como se ha comentado en el capítulo anterior, aunque si bien es cierto que la

selectividad del catalizador también es dependiente de la estructura de los


132

sustratos que se empleen en la reacción. Por ejemplo, de entre todas las

cetonas empleadas los mejores resultados normalmente, se han obtenido

usando la ciclohexanona o derivados de la misma, mientras que cuando se usa

ciclopentanona o algunas cetonas acíclicas los resultados obtenidos son

peores.

Seguidamente, se muestran algunos organocatalizadores derivados de

L-prolina 19 empleados en la adición de cetonas a nitroolefinas (Esquema 41).

En el caso del organocatalizador 42,159 el grupo carboxílico ha sido sustituido

por un sustituyente más voluminoso, buscando mejorar la selectividad de la

reacción mediante impedimento estérico, obteniéndose buenos resultados

para el aducto 117. En cuanto al organocatalizador 118,160 le fueron

incorporadas cadenas hidrocarbonadas para de esta manera evaluar posibles

beneficios hidrofóbicos cuando se emplea salmuera como medio de reacción

(Esquema 41). La sulfonamida 43161 aporta un grupo funcional ácido, siendo

capaz de activar al electrófilo mediante la formación de enlaces de hidrógeno

en el estado de transición. En otras ocasiones, han sido sintetizados

organocatalizadores derivados de prolina en los cuales el grupo carboxílico es

sustituido por un sustituyente heterocíclico. Ejemplo de ello se muestra con el

organocatalizador 119162 (Esquema 41), aportando impedimento estérico e

hidrógenos ácidos (existiendo la posibilidad de la formación de enlaces de

hidrógeno). Aunque los resultados en relación a la enantioselectividad son

excelentes, se obtiene por otra parte una diastereoselectividad moderada.

Finalmente, al igual que en el caso del organocatalizador 119 cuyo heterociclo

aporta hidrógenos ácidos, nos encontramos con el organocatalizador 120.163

Este último organocatalizador aporta excelentes resultados, si bien hay que

trabajar en un disolvente halogenado como es cloroformo.


133

Esquema 41. Adición Michael de ciclohexanona a nitroestireno catalizada por

organocatalizadores derivados de prolina.

En el año 2008 tres grupos de investigación publicaron la adición

conjugada enantioselectiva de diferentes aldehídos 121, incluyendo el

acetaldehído, a nitroolefinas 122 empleando el catalizador de Jørgensen-


134

Hayashi 124.164 El control de la reactividad del acetaldehído es especialmente

difícil debido a su facilidad para adoptar el papel tanto de nucleófilo como de

electrófilo, característica presente en aquellos aldehídos no sustituidos en

posición α. Los grupos de List y Hayashi (Esquema 42) desarrollaron

independientemente la adición conjugada de acetaldehído a nitroolefinas

aromáticas y alifáticas 122, usando la misma especie catalítica a temperatura

ambiente y con agua como medio de reacción, obteniendo los

correspondientes aductos 123 con rendimientos de moderados a buenos (38-

96%) y excelentes enantioselectividades (90-99%).

Esquema 42. Adición Michael de aldehídos a nitroalquenos en agua catalizada por 124.

La utilidad de este proceso se ha reflejado en la síntesis total de los

fármacos baclofen 125, plegabalin 126 y rolipram 127 (Esquema 43).


135

Esquema 43. Aplicaciones sintéticas de los aductos Michael de aldehídos a

nitroalquenos.

En el caso de los organocatalizadores derivados de prolina, la

diastereoselectividad sin observada en los aductos finales puede ser explicada

a través de los modelos sinclinales acíclicos, propuestos por Seebach y

Golinski.165,166 Ambos modelos postulan interacciones electroestáticas

favorables entre el nitrógeno parcialmente positivo de la enamina y el grupo

nitro parcialmente negativo del nitroalqueno. La selectividad facial se

encontrará influenciada principalmente por el sustituyente de la posición 2

presente en el anillo de prolina (Figura 23), pudiendo aportar impedimentos

estéricos favorables [Figura 23, (a)]159,167 o interacciones débiles [Figura 23, (b) y

(c)].162,168,169 La implicación en el estado de transición de impedimentos

estéricos normalmente favorece la formación de la enamina sin, mientras que

la implicación de enlaces de hidrógeno, conduce a la formación de la enamina

anti. Es importante señalar que existen otros muchos factores que pueden

influir en la selectividad del proceso, como puede ser el disolvente (o mezcla

de disolventes), la estructura de los sustratos implicados o una posible especie

co-catalítica adicionada al medio de reacción. En el caso de la Figura 23 (c),169

se postula la existencia en el estado de transición tanto de enlaces intra- como

intermoleculares, además de contar con la participación en el estado de

transición de una molécula de agua perteneciente al disolvente.


136

N

R1 R2

R2NN

Ar

O

ON

NNN

NH

N

Ar

O

O

NN

R1 R2

Ar

N

O

O

SO

OF3C

H

HO

O

(a)

Enamina sin

Re,Re

(b)

Enamina anti

Re,Re

(c)

Enamina anti

Re,Re

Figura 23. Estados de transición propuestos para la adición de cetonas a trans-β-

nitroestireno.

En nuestro grupo de investigación fueron sintetizados, y

posteriormente aplicados a la adición Michael enantioselectiva de cetonas a

nitrolefinas, prolinamidas derivadas de 1,2-aminoalcoholes o aminas quirales

como potenciales organocatalizadores bifuncionales (Esquema 44).170,171 Tras

comprobar la actividad catalítica de diferentes organocatalizadores en la

reacción de adición tipo Michael entre 3-pentanona y trans-β-nitroestireno se

concluyó que trabajando con el organocatalizador 130 se obtenían los mejores

resultados, por lo que decidió trabajar con él. A continuación, se prepararon

diferentes γ-nitrocetonas, mediante la adición de conjugada de diferentes

cetonas lineales y ciclohexanona a diversos nitroalquenos (Esquema 44). Se

consiguieron obtener buenos resultados en cuanto al rendimiento y a la

selectividad para la adición de 3-pentanona a diferentes β-nitroestirenos 129.

La presencia de grupos electrón-atrayentes o electrón-dadores en el anillo

aromático de los nitroalquenos empleados, no mostró influencia alguna ni en

términos de rendimiento ni de diastereoselectividad; mientras que en el caso

de usar como electrófilo (E)-1-(2-nitrovinil)-2-(trifluorometil)benceno se

observó un descenso considerable en la enantioselectividad del producto final

[Esquema 44, (d)].


137

Esquema 44. Adición Michael de diferentes cetonas a β-nitroestirenos catalizada por

130.

Al emplear otras cetonas, como ciclohexanona, hidroxiacetona y

butanona, se detectó una dependencia con el disolvente empleado como

medio de reacción, por lo que fue necesario realizar un nuevo estudio de

disolventes para cada uno de estos sustratos [Esquema 44, (e)-(g)]. Los


138

mejores resultados fueron obtenidos en disolventes polares apróticos

(Esquema 44). Es importante señalar, que se pudo recuperar el

organocatalizador 130 (80%) mediante extracción ácido-base sin pérdida de su

actividad óptica y catalítica. Además de la síntesis del organocatalizador y del

estudio de sustratos, se realizaron experimentos ESI-MS detectando la

enamina intermedia formada en ciclo catalítico, estudios del efecto no lineal

comprobando que sólo una molécula de catalizador actúa como tal en el

estado de transición y finalmente, estudios computacionales confirmando los

resultados experimentales.

Además de los organocatalizadores derivados de prolina, podemos

encontrar derivados también de aminoamidas, alcaloides y aminotioureas

(Esquema 45). Los primeros estudios llevados a cabo con aminoamidas como

organocatalizadores, se realizaron empleando oligopéptidos pequeños que

contenían L-alanina (Ala) o el dipéptido formado por prolina y valina (Pro-

Val)172 resultando ser el organocatalizador 134 el más activo en la adición de

ciclohexanona 29 a trans-β-nitroestireno 115. Por otra parte, los alcaloides

derivados de Cinchona son sustratos muy interesantes para el diseño de

nuevos organocatalizadores ya que poseen una amina terciaria que puede

actuar como base de Brønsted y grupos funcionales que pueden formar

enlaces de hidrógeno. Por ejemplo, el organocatalizador 135 derivado de la

quinidina es capaz de sintetizar la adición Michael de cetonas a nitroolefinas

obteniendo buenos rendimientos y excesos enantio- y diastereoméricos

(Esquema 45).


139

Esquema 45. Derivados de aminoamidas, alcaloides y aminotioureas como

organocatalizadores en la adición Michael de cetonas a trans-β-nitroestireno.

Jacobsen, Tsogoeva y Tang fueron pioneros en el desarrollo de

catalizadores bifuncionales derivados de aminotiourea (Esquema 45).173-176 La

aminotiourea 136 es un ejemplo de ellas, caracterizándose por la presencia de

una amina nucleofílica que actuará activando al nucleófilo y una unidad

tiourea que será capaz de formar enlaces de hidrógeno con el electrófilo. Estas

aminotioureas, resultan ser muy efectivas en la adición de cetonas acíclicas a

diversos nitroalquenos. Es importante señalar, que la presencia de una amina

primaria conduce a la formación de los aductos Michael anti, como

consecuencia de la formación preferente de la enamina anti con configuración

Z en el estado de transición.


140

En 2014, nuestro grupo de investigación publicó la síntesis de un nuevo

organocatalizador derivado de trans-1,2-ciclohexanodiamina, caracterizándose

por su estructura de aminoguanidina (Figura 24, nombrado con anterioridad

en la Introducción general). Esta especie catalítica 6a se empleó en la adición

conjugada enantioselectiva de isobutiraldehído a diferentes nitroalquenos, en

presencia de imidazol como aditivo. Los correspondientes productos de

reacción fueron obtenidos con enantioselectividades de hasta el 80%.177

Figura 24. Adición Michael enantioselectiva de isobutiraldehído a nitroalquenos

organocatalizada por 6a.

Los cálculos computacionales realizados para este estudio, justificaban

la estereoinducción observada para los aductos Michael. El análisis de las

distintas estructuras calculadas hizo concluir que el grupo guanidino no actúa

como grupo dador de enlace de hidrógeno, sino que como grupo voluminoso

impide la aproximación del nitroalqueno por la cara posterior a la enamina

formada en el estado de transición [Figura 25, (ET)]. En cuanto a la

nitroolefina, se observó que se activaba por enlaces de hidrógeno

intermoleculares con moléculas de agua presentes en el medio de reacción,

favoreciendo de esta manera su aproximación por la cara anterior de la


141

enamina y prediciendo así la formación del enantiómero R, concordando con

los resultados experimentales.

También, han sido utilizados otros nitroalquenos funcionalizados para

llevar a cabo la adición Michael organocatalizada (Esquema 46). Vicario y col.,

emplearon como aceptor Michael la β-nitroacroleína dimetilacetal 138

ayudándose de pirrolidinas disponibles comercialmente. Los mejores

resultados se consiguieron empleando prolinol 140 como especie catalítica e i-

PrOH como medio de reacción, a temperatura ambiente. Los aductos 139

fueron conseguidos alcanzando buenos rendimientos y enantioselectividades,

usando cargas moderadas de catalizador así como cantidades equimoleculares

de aldehído dador y nitroalqueno aceptor. Estas condiciones fueron aplicadas

a otros sustratos, como aldehídos con cadenas alquílicas, ramificadas o

funcionalizadas.178

Esquema 46. Adición Michael enantioselectiva de aldehídos a nitroacroleína

dimetilacetal catalizada por 140.


142

II.1.1.1.2. Maleimidas como aceptores Michael

Las maleimidas son importantes sustratos empleados en una gran

variedad de transformaciones asimétricas: dienófilos/dipolarófilos en

cicloadiciones, electrófilos en adiciones Michael y sustratos para reacción en

cascada, tanto para la catálisis empleando metales como para el campo de la

organocatalisis.179

La mayoría de las reacciones organocatalíticas en presencia de

maleimidas, implican la activación del oxígeno presente en el grupo

carbonílico a través de enlaces de hidrógeno, ya sea con derivados de tioureas

[Figura 25, (a)] o organocatalizadores derivados de aminoalcoholes [Figura 25,

(b)].180,181

Figura 25. Posibles modos de activación de las maleimidas en reacciones asimétricas:

(a) doble enlace de hidrógeno con derivado de tiourea y (b) simple enlace de hidrógeno

con derivados de aminas ó alcoholes.

La funcionalización de maleimidas con organocatalizadores quirales,

proporciona procedimientos sencillos para la obtención de diferentes

succinimidas quirales. La estructura de dichas succinimidas, se encuentra

presente en una gran variedad de productos naturales y posibles candidatos a

fármacos (Figura 26), como pueden ser fensuximida 141182 y etosuximida

142.183 Desde que Komura y col. aislaron la andrimida 143 resultando ser un


143

nuevo antibiótico altamente específico, las succinimidas 1,3- y 3,4-sustituidas

irrumpieron como una clase de productos naturales caracterizados por una

importante bioactividad.184 La molécula de andrimida 143, muestra una

potente actividad antibacteriana in vitro contra el Staphylococcus aureus. Otro

compuesto como la tandospirona 144, el cual presenta en su estructura una

resto de succinimida quiral, es un fármaco empleado como ansiolítico y

antidepresivo.185 También es importante señalar que las succinimidas quirales

pueden emplearse como precursores de pirrolidinas y pirrolidinonas,186 las

cuales presentan un importante interés biológico. Además, dichas

succinimidas quirales pueden ser empleadas como intermedios en

determinadas síntesis, mediante la apertura controlada del anillo, ya sea en

medio ácido o básico.187

Figura 26. Succinimidas con interés biológico.

En 2007, Córdova y col. publicaron la primera adición conjugada de

aldehídos a maleimidas (Esquema 47).188 El catalizador 124 se empleó para la

síntesis de las succinimidas 146 obteniéndose rendimientos del 40-91%, una


144

relación diastereomérica de 1/1 a 15/1 y excesos enantioméricos de hasta el

99%. El estado de transición propuesto [Esquema 47, (ET)], refleja

impedimentos estéricos por parte de los grupos TMS y fenilo hacia la

aproximación de la enamina por la cara Si. En consecuencia, la cara Re se

encuentra disponible para la aproximación al electrófilo.

Esquema 47. Adición conjugada enantioselectiva de aldehídos a maleimidas catalizada

por 124.

En los últimos años, una amplia variedad de organocatalizadores han

sido empleados en la adición de Michael para la obtención de succinimidas

enantiopuras. Algunos de ellos son derivados de sulfonamidas, aminoésteres

y guanidinas, así como las versátiles aminotioureas derivadas de la trans-1,2-

ciclohexanodiamina 1.

En 2010, Wang y col. emplearon la tiourea 2a para la adición de

aldehídos impedidos a maleimidas. Emplearon como aditivo H2O en

cantidades catalíticas, consiguiendo buenos rendimientos y


145

enantioselectividades, pero moderadas diastereoselectividades (Figura 27).189

Simultáneamente el grupo de investigación de Ye, usó la tiourea 2b en

prácticamente la misma reacción, pero en este caso se necesitó como aditivo

ácido benzoico para la obtención de los aductos Michael con buenos

rendimientos y excelentes enantioselectividades.190 En el estado de transición

la amina primaria forma la enamina con el aldehído, mientras que la

estructura de la tiourea establece enlaces de hidrógeno con la maleimida.

[Figura 27, (ET)].

NH

NH2

S

NH

NH

NH2

S

NH

CF3

CF3

(1% molar)

disolvente: CHCl3

aditivo: H2O (15% molar), t.a.

(Esquema 47):

R1 = Me, Et, 2-BrC6H4, Bn, nC8H17

R2 = Me, H

R3 = Ph, 4-MeOC6H4, 4-MeC6H4,

4-NO2C6H4, 4-ClC6H4

61-91%,

1.2/1-11/2 sin/anti rd

75-99% ee

85-99%,

91-99% ee

(10% molar)

disolvente: CH2Cl2

aditivo: PhCO2H (10% molar), t.a.

(Esquema 47):

R1 = Me, Et, 4-tBuC6H4CH2,

CH2CH2CH=CHMe2,

R2 = Me, Et

R3 = Bn, Ph, 4-MeOC6H4, 4-MeC6H4,

4-NO2C6H4, 4-ClC6H4, 3-ClC6H4

NH

NH

S

NH

CF3

CF3

R1 R2

N

O

O

R3

ET

2a

2b

Figura 27. Aminotioureas como organocatalizadores de la adición Michael de

aldehídos a maleimidas.

En el 2012, el grupo de investigación de Nugent llevó a cabo la adición

estereoselectiva de aldehídos a nitroalquenos, maleimidas e iminas


146

empleando un sistema catalítico constituido por el organocatalizador 148 que

aporta la información quiral, una base [KOH ó 4-dimetilaminopiridina

(DMAP)] y una simple tiourea (a) o sulfonamida (b), para colaborar en la

activación del electrófilo. En el caso de emplear como electrófilo maleimidas,

se consiguieron buenos resultados tanto en rendimiento, como en excesos

enantioméricos y diastereoméricos (Figura 28).191

Figura 28. Aminoésteres y guanidinas como organocatalizadores de la adición Michael

de aldehídos a maleimidas.

Más recientemente, en nuestro grupo de investigación se empleó la

guanidina 6a anteriormente citada (Figura 24) en esta misma reacción,

alcanzando buenos resultados aunque con la necesidad de emplear un 20%

molar de especie catalítica (Figura 28).27,192 Es importante señalar que en este


147

caso, se obtuvieron los enantiómeros con configuración opuesta a los

conseguidos en los trabajos de aminotioureas. Los resultados experimentales

se justificaron empleando análisis de rayos X de la succinimida final y

realizando cálculos computacionales. El estado de transición calculado [Figura

28, (ET)] muestra el modo de activación de los sustratos por parte del

organocatalizador, siendo el grupo amino encargado de formar la enamina

nucleófila y el grupo guanidino de activar la maleimida mediante enlaces de

hidrógeno, disponiendo sus grupos NH en direcciones opuestas buscando la

conformación más estable.

De nuevo Ye y col, llevaron a cabo la adición Michael de cetonas a

maleimidas (Esquema 48).

Esquema 48. Adición enantioselectiva de cetonas a maleimidas catalizada por 154.


148

Para ello, sintetizaron la sulfonamida 154.193 Los valores de rendimiento y

enantioselectividad fueron excelentes, pero por el contrario la

diastereoselectividad fue moderada (Esquema 48).

Wang y col., empleando la pirrolidina 43,194 llevaron a cabo la adición

de ciclohexanona 29 (y derivados de ciclohexanona) a N-arilmaleimidas 156,

consiguiendo buenos rendimientos y enantioselectividades, aunque débiles

diastereoselectividades (Esquema 49).

Esquema 49. Adición conjugada de cetonas cíclicas a maleimidas catalizada por la

pirrolidina sulfonamida quiral 43.


149

II.1.1.1.3. Otros aceptores y dadores Michael

La adición Michael de cetonas a la conocida chalcona 159, ha sido

llevada a cabo empleando el catalizador derivado de pirrolidina-piridina 161

consiguiendo como producto final 1,5-dicetonas con elevados rendimientos y

excelentes excesos diastereo- y enantioméricos (Esquema 50).195 Por otra parte,

cuando se usó como especie catalítica la pirrolidina 162, se alcanzaron

excelentes resultados para el exceso enantiomérico y diastereomérico, así

como para los rendimientos empleándose un 10% molar de organocatalizador

(Esquema 50).196

Esquema 50. Reacción Michael intermolecular de cetonas con derivados de chalcona.


150

Otro ejemplo de adición conjugada, empleando catálisis vía enamina se

muestra en el Esquema 51. En él se observa la α-arilación de aldehídos con

quinonas 163, alcanzando excelentes enantioselectividades. Como producto

final se observa el hemiacetal 165, el cual se genera in situ a través de la

ciclación espontánea del producto 164 (Esquema 51).197

Esquema 51. Reacción Michael intermolecular de aldehídos con quinonas catalizada

por 124.


151

Por otro lado, la amina primaria derivada de la cinconidina 169 se

empleó para llevar a cabo la adición enantioselectiva de ciclohexanona 29, o

derivados de la misma, a 1,1-bis(bencenosulfonil)etileno 166 para dar lugar a

los correspondientes aductos Michael 167 (Esquema 52).198 Además, esta

metodología fue empleada posteriormente para la síntesis de (S,S)-ciclamato

de sodio 168.

Esquema 52. Adición conjugada de ciclohexanona a sulfonas catalizada por 169.

Otros posibles aceptores podrían ser los vinilfosfonatos. El grupo de

Barros llevó a cabo la síntesis de gem-bisfosfonato empleando 172 como

organocatalizador, en presencia de ácido benzoico como co-catalizador

(Esquema 53).


152

Esquema 53. Adición conjugada de ciclohexanona o derivados a vinilfosfonatos

catalizada por 172.

En este caso se alcanzaron, tanto rendimientos como excesos

moderados, e incluso productos finales 171 sin enantioselectividad.199 Es

interesante señalar que con la ciclohexanona 29 se consiguieron productos

monoalquilados, y en cambio con la ciclopentanona 158, sorprendentemente

se obtuvieron productos disustituidos como 173 (Esquema 53).

En 2008 Jørgensen y col., describieron la síntesis enantioselectiva de α-

aminoácidos α,α-disustituidos mediante la adición conjugada enantioselectiva

de aldehídos α,β-insaturados 175 a oxazolonas 174 (Esquema 54).200

Empleando un 10% molar del catalizador diarilprolinol 178, tolueno como

disolvente y temperatura ambiente, se alcanzaron enantio- y

diastereoselectividades excelentes, así como rendimientos de moderados a

altos. La posibilidad de preparación de aminoácidos a partir de estos aductos

Michael, hace que resulten interesantes.


153

Esquema 54. Adición conjugada de oxazolonas a aldehídos α,β-insaturados catalizada

por 178.

Teniendo en cuenta los antecedentes expuestos en este capítulo, y la

disposición de los organocatalizadores derivados de trans-1,2-

ciclohexanodiamina caracterizados por disponer de una amina primaria libre

y de una unidad de pirimidilo 90 (sintetizados en el capítulo anterior, sección

I.3.1.), se pensó que sería adecuado intentar estudiar la actividad catalítica de

dicha amina como catalizador bifuncional en adiciones conjugadas

enantioselectivas de aldehídos. Estos organocatalizadores serían adecuados

para formar enaminas derivadas de aldehídos, utilizando el grupo amino

primario. Por otro lado, el grupo 2-aminopirimidinilo activaría el alqueno,

mediante enlace de hidrógeno (Figura 29).


154

Figura 29. Organocatalizador bifuncional candidato para realizar adiciones Michael enantioselectivas.

Capítulo II.A.

Adiciones conjugadas a

maleimidas enantioselectivas

II.A.1. Objetivos


II.A.2.1. Síntesis de organocatalizadores

II.A.2.2. Reacción de adición conjugada de aldehídos a maleimidas

II.A.2.3. Estudios mecanísticos para la adición Michael de aldehídos a

maleimidas

II.A.2.4. Reacción de adición conjugada de cetonas a maleimidas


Capítulo II. Parte A. Objetivos

157

II.A.1. Objetivos

A la vista de los antecedentes bibliográficos, se plantearon los

siguientes objetivos:

1. Evaluar la capacidad catalítica de la amina primaria 90 en

adiciones Michael enantioselectivas, empleando maleimidas como

aceptores y aldehídos o cetonas como dadores Michael.

2. Sintetizar nuevos organocatalizadores derivados de la trans-1,2-

cilohexanodiamina 1, y posteriormente comprobar si son

eficientes en la adición Michael enantioselectiva a maleimidas.

3. Realizar estudios mecanísticos para estudiar el estado de

transición de la adición, y conocer el papel del heterociclo anclado

a la trans-1,2-ciclohexanodiamina.

Capítulo II. Parte A. Discusión de resultados

159


II.A.2.1. Síntesis de organocatalizadores

En el capítulo anterior se describió la síntesis de varios

organocatalizadores (sección I.3.1), entre los cuales se puede encontrar, la

amina primaria 90 (Esquema 55).

Esquema 55. Organocatalizadores derivados de trans-1,2-ciclohexanodiamina.

Además de la amina primaria 90 se sintetizaron, la amina primaria 179,

caracterizada también por disponer de una unidad de pirimidina, y la amina


160

primaria 180 con una unidad anclada de benzotiazol. Por otra parte, el

organocatalizador 5a (Esquema 55), nombrado en la Introducción general

(Figura 4), fue sintetizado en nuestro grupo de investigación24-26 como especie

intermedia hacia la síntesis de otros organocatalizadores. En el caso de los

organocatalizador 179 y 180 (Esquema 55) fue necesario emplear la trans-1,2-

ciclohexanodiamina N-Boc protegida 89, para que de esta manera la

sustitución nucleofílica aromática ocurriera de manera regioselectiva.

El procedimiento que se empleó para sintetizar 179 (Esquema 56) fue

exactamente el mismo que para la síntesis del organocatalizador 90 (Esquema

26, sección I.3.1.). El objetivo de sintetizar dicho organocatalizador, fue

comprobar si la presencia de los metilos en las posiciones 3 y 4 del anillo de

pirimidina tenían alguna influencia sobre los resultados. En este caso, se

sintetizó sólo uno de los enantiómeros, (S,S)-179.


Seguidamente se sintetizó (S,S)-180. Para ello, se llevó a cabo la

sustitución nucleofílica aromática del 2-clorobenzotiazol sobre la trans-1,2-

ciclohexanodiamina N-Boc protegida 89, usando una base inorgánica K2CO3

en lugar de orgánica como la Et3N, ya que se obtuvieron mejores

rendimientos. Además, fue posible llevar a cabo la reacción sin disolvente

(Esquema 57).


161


Finalmente, para la síntesis de la amina primaria 5a con una unidad de

bencimidazol, la diamina de partida 1 se hizo reaccionar con 2-

clorobencimidazol a 195-200 °C en presencia de Et3N y sin necesidad de

emplear disolvente. (Esquema 58).24

Esquema 58. Síntesis del organocatalizador 5a.


162

II.A.2.2. Reacción de adición conjugada de aldehídos

Para evaluar los organocatalizadores 90, 179 y 180 se empleó como

reacción modelo la adición de isobutiraldehído 181 sobre N-fenilmaleimida

182 (NPM). En primer lugar, se trabajó con el organocatalizador (S,S)-90.

Cuando la adición conjugada de isobutiraldehído 181 a NPM 182 se llevó a

cabo empleando tolueno como disolvente, a temperatura ambiente, se obtuvo

la succinimida 183 como producto racémico (Tabla 7, entrada 1). Cuando se

cambió el disolvente a tetrahidrofurano (THF), la reacción no tuvo lugar

(Tabla 7, entrada 2). El uso de disolventes halogenados, como CH2Cl2, dio

lugar a la succinimida final 183 con configuración S, con una modesta

enantioselectividad (Tabla 7, entrada 3) Sin embargo, cuando se usó agua

como medio de reacción se alcanzó un 44% de ee para 183 con configuración

R, así como un rendimiento del 74% (Tabla 7, entrada 4). Al emplear DMF

como disolvente, se alcanzó un exceso enantiomérico superior (62%) que al

emplear otros disolventes, aunque se produjo un descenso considerable en el

rendimiento del producto final 183 (Tabla 7, entrada 5). A continuación, se

planteó la posibilidad de emplear mezclas de disolventes para intentar

mejorar los resultados. Teniendo en cuenta que los mejores resultados que se

habían conseguido fueron empleando DMF (33%, 62% ee) o agua (74%, 44%),

y que trabajos previos de nuestro grupo de investigación habían demostrado

que el empleo de este tipo de mezclas proporcionaban succinimidas

enantioenriquecidas al trabajar con la aminoguanidina 6a,27,192 se decidió

estudiar el uso de mezclas DMF/H2O como medio de reacción. Cuando se

emplearon mezclas 2/1 y 4/1 de DMF/H2O, se consiguieron mejores valores

para los excesos enantioméricos, así como para los rendimientos (Tabla 7,

entrada 6 y 7). En consecuencia, se decidió trabajar con la mezcla con la menor

proporción en DMF.


163

Tabla 7. Optimización para la adición conjugada de isobutiraldehído a N-fenil

maleimida.a

Entrada Cat. Disolvente Aditivo

(% molar)

T

(°C)

t

(h)

Rto.

(%)b

ee

(%)c

1 (S,S)-90 Tolueno --- 25 72 78 rac.

2 (S,S)-90 THF --- 25 96 --- ---

3 (S,S)-90 CH2Cl2 --- 25 72 79 -29

4 (S,S)-90 H2O --- 25 72 74 44

5 (S,S)-90 DMF --- 25 140 33 62

6 (S,S)-90 DMF/H2O (2/1) --- 25 72 70 79

7 (S,S)-90 DMF/H2O (4/1) --- 25 72 71 79

8 (S,S)-90 DMF/H2O (2/1) DABCO 25 72 --- ---

9 (S,S)-90 DMF/H2O (2/1) Imidazol 25 72 --- ---


164

10 (S,S)-90 DMF/H2O (2/1) TFA 25 72 --- ---

11 (S,S)-90 DMF/H2O (2/1) PhCO2H 25 16 84 75

12 (S,S)-90 DMF/H2O (2/1) HDAd 25 16 80 79

13 (S,S)-90 --- HDA 25 17 83 67

14 (S,S)-90 DMF/H2O (2/1)e HDAe 25 15 80 79

15 (S,S)-90 DMF/H2O (2/1)f HDAf 25 20 54 72

16g (R,R)-90 DMF/H2O (2/1) HDA 25 18 77 -79

17 (S,S)-90 DMF/H2O (2/1) HDA 0 48 83 88

18 (S,S)-179 DMF/H2O (2/1) HDA 0 20 89 80

19 (S,S)-180 DMF/H2O (2/1) HDA 0 19 82 78

20 (S,S)-5a DMF/H2O (2/1) HDA 0 72 36 67

a Condiciones de reacción: isobutiraldehído 181 (0.6 mmol), NPM 182 (0.3 mmol), cat.

(10% molar) y aditivo (10%, ver columna) en 0.6 mL de disolvente, durante el tiempo y

la temperatura indicada. b Rendimiento aislado tras columna cromatográfica. c

Determinado por HPLC del crudo de reacción, empleando columnas con relleno

quiral. d Acido hexanodioico (HDA). e 20% molar de (S,S)-90. f 5% molar de (S,S)-90. g

usando (R,R)-90.

Con los valores de rendimiento y enantioselectividad obtenidos hasta

ese momento para la succinimida 183, se decidió utilizar algún aditivo que

ayudara a mejorar los resultados y además que descendiera el tiempo de

reacción, es decir, un co-catalizador que colaborara con el organocatalizador


165

(S,S)-90. Cuando se adicionó al medio una base orgánica como el 1,4-

diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o imidazol, no se detectó el producto final

183 tras 72 h (Tabla 7, entradas 8 y 9), a pesar de que una base en el medio fue

útil para el organocatalizador 6a.27,192 De la misma manera, el empleo de TFA

como aditivo no proporcionó producto alguno (Tabla 7, entrada 10). A

continuación, se evaluaron otros dos ácidos carboxílicos, el ácido benzoico y el

hexanodioico (HDA) (Tabla 7, entradas 11 y 12), mejorando el tiempo de

reacción así como el rendimiento, en comparación a la reacción en ausencia de

aditivo (Tabla 7, comparar entrada 7 con 11 y 12). Se continuó trabajando con

un 10% molar de HDA como co-catalizador, ya que mostró mejores

enantioselectividades.

Como la adición de HDA causó un aumento considerable de la

velocidad de reacción así como del rendimiento, se pensó en la posibilidad de

realizar la adición conjugada bajo condiciones de ausencia de disolvente

(Tabla 7, entrada 13). Pasadas 17 h, se consiguió obtener el aducto Michael 183

con buen rendimiento, aunque con un moderado exceso enantiomérico del

67%.

Seguidamente se estudió tanto el incremento, como la disminución de

la carga de catalizador empleada, en la reacción modelo. Cuando se utilizó un

20% molar de (S,S)-90, no se observó cambio alguno en la enantioselectividad

ni en el rendimiento (Tabla 7, comparar entrada 12 con 14). La disminución en

la carga catalítica empleada provocó una considerable disminución del

rendimiento así como en la enantioselectividad de 183 (Tabla 7, comparar

entrada 12 con 14). Por lo que la carga óptima de catalizador adoptada fue de

10% molar. Además con el objetivo de obtener ambos enantiómeros de la

succinimida 183, se trabajó con el otro enantiómero del organocatalizador,

(S,S)-90, obteniéndose los resultados esperables (Tabla 7, comparar entrada 12

con 16).

Ya que se consiguió disminuir el tiempo de reacción de 72 a 16 h, se

intentó aumentar la enantioselectividad mediante la disminución de

temperatura a 0-5 °C (Tabla 7, entrada 17). Se alcanzó un exceso enantiomérico

del 86% para 183, a cambio de un descenso en la velocidad de reacción.


166

Para finalizar con el protocolo de optimización, se exploró el

comportamiento de los demás organocatalizadores quirales sintetizados, (S,S)-

179, (S,S)-180 y (S,S)-5a bajo las mismas condiciones de reacción. En el caso del

derivado de la pirimidina (S,S)-179, los resultados obtenidos no mejoraron en

exceso a los ya conseguidos con (S,S)-90, sólo se observó mejoría en el

aumento de la velocidad de reacción (Tabla 7, entrada 18). Como la 2-

cloropirimidina se comercializa a un menor coste que la 2-cloro-4,6-

dimetilpirimidina, se decidió continuar con el organocatalizador (S,S)-90.

Además, el rendimiento en la obtención de 90 (65%) es mayor que el de 179

(39%). Por su parte, la especie catalítica (S,S)-180 mostró un exceso

enantiomérico del 78%, menor que el 86% obtenido con el organocatalizador

(S,S)-90 (Tabla 7, entrada 19). Finalmente, con el derivado de bencimidazol

(S,S)-5a tuvo lugar una conversión completa acompañado de un buen

rendimiento, pero no se aumentó el exceso enantiomérico con respecto a (S,S)-

90 (Tabla 7, entrada 18).

Por lo tanto, se establecieron como condiciones óptimas de reacción las

siguientes: 10% molar del organocatalizador (S,S)-90, 10% molar de HDA

como co-catalizador, 2/1 DMF/H2O como medio de reacción y una

temperatura de 0-5 °C.

Seguidamente, se realizó el estudio de sustratos. La adición de

isobutiraldehído 181 a la maleimida, así como a N-metilmaleimida y N-

bencilmaleimida proporcionó las respectivas succinimidas 146b, 146c y 146d,

alcanzando buenos rendimientos (76-90%) y excesos enantioméricos (78-81%)

(Tabla 8, entradas 1-3). Cuando se usaron diferentes N-arilmaleimidas

sustituidas, se consiguieron buenos rendimientos (70-92%) y excesos

enantioméricos similares (86-89%), (Tabla 8, entradas 4-6).


167

Tabla 8. Adición Michael de aldehídos a maleimidas organocatalizada por (S,S)-90.a

Entrada Producto mayoritario

t

(h) Rto.

(%)b

ee

(%)c

1

72

76

76

2

60

83

76

3

48

90

82


168

4

72

70

87

5

60

92

87

6

70

87

86

7

72

84

89

8

60

89

93


169

9d

72

72

81

10e

72

49

60

a Condiciones de reacción: catalizador (S,S)-90 (10% molar), aldehído (0.3 mmol), NPM

(0.3 mmol), HDA (10% molar) en 0.6 mL de disolvente, bajo agitación magnética a una

temperatura de 0-5 °C. b Rendimiento aislado tras columna cromatográfica. c


quiral. d Se obtuvo una mezcla 2/1 de diastereoisómeros. e Se obtuvo una mezcla 6/1 de

diastereoisómeros.

A continuación, se realizó la adición conjugada de diferentes aldehídos

121 a la N-fenilmaleimida 182. Cuando se emplearon ciclohexano- y

ciclopentanocarbaldehído como nucleófilo, se obtuvieron elevadas

enantioselectividades y elevados rendimientos para sus respectivas

succinimidas, 146h y 146i (Tabla 8, entrada 7 y 8). Cuando se usaron los

aldehídos α-fenilpropanal y propanal, se observaron bajas

diastereoselectividades para sus respectivos productos 146j y 146k,

alcanzando rendimientos del 72% y del 42%, respectivamente (Tabla 8,

entrada 9 y 10).

La adición Michael para la obtención de la succinimida 183, fue llevada

a cabo aumentando la escala del proceso. Aplicando las condiciones óptimas,

se adicionó 2.89 mmol (0.5 g) en lugar de 0.3 mmol (51,9 mg) de reactivo

limitante N-fenilmaleimida 177. Tras 24 h, se alcanzó una enantioselectividad


170

del 85% y un rendimiento, tras recristalización con hexano-acetato de etilo, del

75%. Sin éxito, se intentó recuperar el organocatalizador (S,S)-90 a través de

extracción ácido-base.


171

II.A.2.3. Estudios mecanísticos para la adición Michael de

maleimidas

La configuración absoluta de la adición de isobutiraldehído

fenilmaleimida 182, fue asignada acorde con trabajos previos realizados por

nosotros mismos.27,192 La enantioinducción observada

experimentales realizados, indicó que el proceso catalítico debería tener lugar

a través de un modo de activación diferente mediante el cual trabaja el

organocatalizador de Takemoto.201 Por ello se creyó conveniente de nuevo,

realizar cálculos computacionales solicitando la colaboración del Dr. Enrique

Gómez-Bengoa y su compañero Béla Fiser, del Departamento de Química

Orgánica I de la Universidad del País Vasco.

Previo a los cálculos computacionales, se realizó el estudio de efectos no

lineales en el proceso catalítico (Figura 30). Se pudo demostrar que el

catalizador activo en la etapa determinante de la velocidad era una especie

monomérica, al existir ausencia de efecto no linear.

Figura 30. Dependencia lineal en el exceso enantiomérico del organo

(S,S)-90 y el exceso de la succinimida 183.

R² = 0.9772

-20

0

20

40

60

80

100

0 20 40 60 80 100

ee %

Pro

duc

to

ee % Organocatalizador (S,S)-90

para la adición Michael de aldehídos a

de la adición de isobutiraldehído 181 a N-

fue asignada acorde con trabajos previos realizados por

La enantioinducción observada en los ensayos

que el proceso catalítico debería tener lugar

a través de un modo de activación diferente mediante el cual trabaja el

Por ello se creyó conveniente de nuevo,

olaboración del Dr. Enrique

epartamento de Química

Previo a los cálculos computacionales, se realizó el estudio de efectos no

ra 30). Se pudo demostrar que el

catalizador activo en la etapa determinante de la velocidad era una especie

Dependencia lineal en el exceso enantiomérico del organocatalizador

R² = 0.9772

120


172

Las estructuras objeto de este estudio se optimizaron usando DFT con el

funcional B3LYP123-125 y el set de bases 6-31G**, tal y como está implementado

en el paquete de programas de Gaussian 09.122 Además, se llevaron a cabo re-

optimizaciones posteriores al nivel de energía M06-2X/6-311++G**,128 para

incluir funciones de polarización que describen los enlaces de hidrógeno con

más precisión, así como la corrección de las fuerzas de dispersión. Aunque los

cálculos se llevaron a cabo inicialmente en fase gas, se introdujeron factores de

solvatación mediante el método CPCM,126-127 usando tanto CH2Cl2 como H2O

como disolventes, según el caso, para intentar reproducir más fielmente las

condiciones experimentales de reacción. Los puntos estacionarios se

caracterizaron mediante cálculos de sus frecuencias, verificando que en el caso

de los estados de transición, contuvieran una y solo una única frecuencia

imaginaria. Finalmente, se siguieron las trayectorias de coordenadas

intrínsecas (IRC)202 para verificar que los estados de transición conectaban los

mínimos de energía asociados correctos.

Los estudios computacionales se llevaron a cabo para la reacción del

isobutiraldehído 181 y la N-fenilmaleimida 182, en presencia del catalizador

(S,S)-90. El catalizador (S,S)-90 posee una amina primaria y una unidad de 2-

aminopirimidina. Siguiendo el mecanismo clásico, se dio por supuesto que el

papel de la amina primaria del catalizador es el de formar una enamina

nucleófila por reacción con el aldehído, para posteriormente protagonizar una

ataque Michael a la maleimida.

Por tanto, inicialmente comprobamos cuál es la conformación más

favorable de reacción entre enamina y maleimida en un modelo aquiral

(Figura 31). Esas seis estructuras corresponden a la formación del enantiómero

S, que como se puede observar, puede aparecer por ataque de la enamina

tanto por la cara anterior como posterior de la maleimida.


173

Figura 31. Proyecciones de Newman para la aproximación de NPM 182 hacia la

enamina intermedia de reacción.

Para cada una de esas aproximaciones hay tres posibles

conformaciones de ataque, que difieren entre sí 120° en la proyección de

Newman (S1, S2, S3 para el ataque por la cara posterior y S4, S5, S6 por la cara

anterior). De la misma manera, cabe imaginar otras tantas posibles

estructuras de formación del enantiómero R, simplemente cambiando la cara


174

de la maleimida que es atacada. Al ser un modelo aquiral, los resultados con

el enantiómero S serán directamente extrapolables al enantiómero R.

Como era de esperar, la primera conclusión del estudio

computacional es que la conformación de ataque más favorable es del tipo S1,

donde el sistema conjugado doble enlace-carbonilo de la maleimida que sufre

el ataque Michael se encuentra eclipsando a la función enamina, en un estado

de transición tipo cerrado, similar por ejemplo al denominado sinclinal por

Seebach en el ataque de enaminas a nitroalquenos. Es probable que esa

estructura esté favorecida por atracción electrostática entre la carga negativa

que se desarrolla en el carbonilo y la positiva que se desarrolla

simultáneamente en el nitrógeno enamínico. Sea como fuere, estos datos

indican que la reacción es altamente específica, en el sentido de que la cara de

la enamina que reacciona determina en cada caso la cara de la maleimida

sobre la que se aproxima.

Por tanto, en adelante, solo se estudiaron los estados de transición del

tipo S1, y su correspondiente forma enantiómera R1 (Figura 32). Como hemos

indicado más arriba, si la maleimida se aproxima por la cara inferior desde

nuestro punto de vista, como en S1, se obtendrá el enantiómero S del producto

final, mientras que si se aproxima por la cara superior, como en R1, se formará

el enantiómero R.

Figura 32. Estado de transición S1 y su correspondiente forma enantiomérica, R1.


175

El hecho experimental más significativo, no fácilmente explicable, es

que en un medio de reacción muy polar (DMF/H2O) se obtiene

mayoritariamente el enantiómero R, mientras que en un medio mucho más

apolar (CH2Cl2), la tendencia se invierte, formándose el producto S, aunque

con mucha menor selectividad. En un disolvente también apolar como el

tolueno, esta inversión de selectividad se queda a medio camino, dando lugar

a una mezcla racémica. Los cálculos que se discuten a continuación dan una

explicación plausible a dicho efecto. Por otro lado, no se ha estudiado el efecto

del co-catalizador HDA, puesto que de los resultados experimentales se

desprende que la enantioselectividad del proceso no varía en exceso en su

presencia. Por tanto, aunque su influencia en el rendimiento y velocidad de

reacción es clara, se puede considerar que los estados de transición claves van

a ser similares con o sin ácido, al menos, en cuanto a selectividad facial se

refiere.

A primera vista, da la impresión que el NH de la aminopirimidina del

catalizador es capaz de activar el carbonilo de la maleimida por enlace de

hidrógeno, rebajando la energía de activación y facilitando la reacción.

Nuestra hipótesis inicial fue que dicho enlace de hidrógeno se daría con más

facilidad en un estado de transición tipo S1, donde tanto maleimida como

pirimidina se encuentran en la misma cara de la enamina, mientras que en R1

ambos grupos se encuentran relativamente más alejados, siendo más difícil su

acercamiento para formar un enlace de hidrógeno suficientemente fuerte.

Siguiendo este razonamiento, disolventes apolares y apróticos que favorezcan

la aparición de enlaces de hidrógeno entre los fragmentos involucrados en el

estado de transición llevarán a estructuras tipo S1, mientras que disolventes

polares y próticos que son capaces de formar sus propios enlaces de

hidrógeno con los sustratos y solvatarlos, romperán cualquier tipo de

organización “intramolecular”, entre los fragmentos implicados.

Los resultados computacionales confirmaron nuestra hipótesis.

Localizamos inicialmente un estado de transición (ET-S1) en el que se observa

un enlace de hidrógeno entre el NH de la aminopirimidina y el carbonilo de la

maleimida (Figura 33). El producto que se forma a partir de esta estructura


176

posee la configuración S. Esta estructura es bastante apolar, y como

consecuencia, las barreras de activación calculadas no reflejan apenas

dependencia del disolvente empleado, ni siquiera de la ausencia de

disolvente. En todo caso, aunque con diferencias pequeñas, la energía más

baja corresponde a la fase gas 15.8 kcal/mol, dato esperable. Además, la fuerza

del enlace de H decrece desde el más fuerte en fase gas (2.00 Å), al que se

forma en CH2Cl2 (2.03 Å), hasta el más débil en agua (2.12 Å), siguiendo la

tendencia lógica.

Figura 33. Estado de transición ET-S1.

La localización de posibles estados de transición en los que no se

formen enlaces de hidrógeno internos fue algo más complicada, puesto que el

número de posibles estructuras aumenta, al tratarse de situaciones de mayor

flexibilidad. De entre las estructuras encontradas, dos de ellas destacan por su

baja energía, ET-R1 y ET-R2 (Figura 34). En los dos casos, el estado de

transición es bastante polar, con acumulación de densidad de carga negativa


177

en el oxígeno de la maleimida y positiva en el nitrógeno de la enamina. Por

tanto, estas estructuras tienen que estar favorecidas a priori cuanto mayor sea

la capacidad solvatante y de formación de enlaces de hidrógeno del disolvente

empleado en los cálculos. Por ello, no fue sorprendente encontrar que en los

dos casos, el orden de energía de activación es decreciente al pasar de fase gas

(> 17 kcal/mol), a diclorometano (ca. 16 kcal/mol), al más bajo en agua (ET-R1,

15.4 kcal/mol).

Figura 34. Estados de transición ET-R1 y ET-R2.

Las diferencias entre la predicción en agua y fase gas, en torno a 2

kcal/mol, son significativas y justifican una diferencia de reactividad de casi

dos órdenes de magnitud. Además, las tres energías correspondientes a ET-R1

son más bajas que sus correspondientes estructuras de ET-R2, lo que indica

que la formación del enantiómero R va a través del primero.


178

En la representación 3D de las estructuras (Figura 35) se observa que

la cara inferior de la enamina en ET-R1, la que llevaría al enantiómero opuesto

S, se encuentra bloqueada por la presencia de la pirimidina. Mientras tanto, en

ET-R2 hay una congestión estérica entre la maleimida y el ciclohexano algo

mayor que en ET-R1, lo que puede provocar un ligero aumento de energía, tal

y como predicen los cálculos.

Figura 35. Representación 3D de los estados de transición ET-R1 y ET-R2.

La conclusión más importante de este estudio es que cuando se lleva a

cabo la reacción en medios fuertemente polares como agua o mezcla de

DMF/H2O, se rompen los posibles enlaces de hidrógeno internos, resultando

que la energía de activación más baja en agua corresponde a ET-R1 (15.4

kcal/mol). En el extremo contrario, los cálculos en fase gas predicen que la

situación más favorable en un medio tan apolar se da en ET-S1, una estructura

mucho más apolar que posee un enlace de hidrógeno interno. Su energía es la


179

más baja de entre las calculadas en fase gas (15.8 kcal/mol). Estos datos

coinciden con los hechos experimentales donde en medios polares se obtiene

el enantiómero R mientras que en medios apolares se obtiene el S. Los cálculos

en diclorometano representan una situación intermedia. Si bien es verdad que

la energía más baja corresponde erróneamente a ET-R1, su diferencia con

respecto a ET-S1 es muy pequeña (0.4 kcal/mol). Teniendo en cuenta el

pequeño error intrínseco de los cálculos a este nivel, estos valores predicen

prácticamente una situación de no-selectividad. Si consideramos que un

exceso enantiomérico del 24% (CH2Cl2) corresponde con una diferencia

energética experimental de 0.29 kcal/mol, y que la reacción en tolueno

produce una mezcla racémica, la sintonía entre los resultados teóricos y

experimentales es casi completa también en este punto.


180

II.A.2.4. Reacción de adición conjugada de cetonas

Además de realizar la adición enantioselectiva de aldehídos a

maleimidas, se intentó la adición de cetonas. Cuando se adicionó acetil

acetona 184 a N-fenilmaleimida 182 empleando el organocatalizador (S,S)-90

[Esquema 59, (a)], se consiguieron las conversiones más altas usando como

medio de reacción DMF/H2O 2/1 y HDA, a pesar de que el producto final 185

fuera racémico. Por el contrario, cuando se usó tolueno como disolvente, la

conversión fue del 10% y el exceso enantiomérico del 31%.

Esquema 59. Otras Adiciones conjugadas de cetonas a maleimidas empleando el

organocatalizador (S,S)-90.


181

Se pensó en emplear otro tipo de cetonas [Esquema 59, (b) y (c)], como

acetona 13 y ciclohexanona 29, pero los productos deseados no fueron

detectados en el crudo de reacción. Finalmente, se intentó con el malonato de

etilo [Esquema 59, (d)] y tampoco hubo éxito.

Capítulo II. Parte A. Conclusiones

183


1. Ha sido evaluada la amina primaria con una unidad de 2-

aminopirimidina 90 en adiciones Michael de aldehídos a maleimidas.

Empleando un 10% molar de dicho organocatalizador así como un

10% molar de HDA a modo de co-catalizador, se alcanzaron

rendimientos superiores al 90% y excesos enantioméricos de hasta un

93%. Los mejores resultados se consiguieron usando DMF y agua,

observando que el agua aportaba beneficios a los rendimientos finales,

a la enantioselectividad e incluso a los tiempos de reacción. Además,

han sido sintetizados otros organocatalizadores derivados de la trans-

1,2-ciclohexanodiamina, 179, 180 y 5a pero con ninguno de ellos se

mejoraron los resultados alcanzados con el derivado de

aminopirimidina 90.

2. Se realizaron estudios mecanísticos explicar los resultados

experimentales obtenidos así como para conocer más sobre el estado

de transición que tiene lugar en la reacción. Por una parte, el estudio

de efecto no lineal, aportó que era sólo una molécula de

organocatalizador la responsable de la catálisis. Por otra parte, los

cálculos computacionales realizados han demostrado que el grupo

NH de la unidad de aminopirimidina trabajando en las condiciones

óptimas, no tiene ningún papel en la etapa de enantiodiscriminación,

sino que dicha unidad aporta simplemente impedimento estérico en el

estado de transición. Sin embargo, cuando se emplean disolventes

apolares, se favorecen enlaces de hidrógeno entre el grupo NH de la

aminopirimidina y la maleimida, dando lugar al enantiómero opuesto

aunque con baja enantioselectividad.

Capítulo II. Parte A. Conclusiones

184

3. Finalmente, se realizó la adición de diferentes cetonas así como de

malonato de etilo sobre la NPM, empleando el organocatalizador 90.

Aunque los resultados obtenidos no fueron los deseados, la reacción

de adición de acetilacetona tuvo lugar químicamente, pero no de

manera enantioselectiva y en los demás casos (acetona, ciclohexanona

y malonato de etilo), ni tan siquiera tuvo lugar químicamente.

Capítulo II.B.

Otras adiciones conjugadas

enantioselectivas

II.B.1. Objetivos


II.B.2.1. Adición conjugada de aldehídos a nitroalquenos

II.B.2.1. Adición conjugada de cetonas a compuestos

carbonílicos α,β-insaturados


Capítulo II. Parte B. Objetivos

187

II.B.1. Objetivos

Tras considerar los antecedentes bibliográficos generales para este

Capítulo y los resultados obtenidos en la sección II.A., se planteó el siguiente

objetivo:

� Evaluar la capacidad catalítica de las aminas primarias 90 y 5a en

otras adiciones Michael enantioselectivas, empleando otros

aceptores Michael como son nitroalquenos y compuestos

carbonílicos α,β-insaturados.

Capítulo II. Parte B. Discusión de resultados

189


II.B.2.1. Adición conjugada de aldehídos a nitroalquenos

El organocatalizador (S,S)-5a fue evaluado en la adición conjugada de

aldehídos a nitroalquenos (Tabla 9). Para ello, se escogió como reacción de

optimización la adición de isobutiraldehído 181 a trans-nitroestireno 115, para

la obtención del aducto Michael 184.

Se probaron diferentes disolventes, así como mezclas [tolueno, DMF,

H2O, DMF/H2O (2/1), CH2Cl2] alcanzando la mayor enantioselectividad

empleando CH2Cl2, 85% ee (Tabla 9, entradas 1-6). Aunque si bien es cierto

que la conversión fue my baja. Por ello, se pensó que sería necesario emplear

algún aditivo que trabajara como co-catalizador, y que pudiera aumentar el

rendimiento (Tabla 9, entradas 7-9). Cuando se usó TFA como aditivo, la

reacción no tuvo lugar por lo que se podría pensar que dicho ácido es capaz

de suprimir la posible actividad catalítica. En cambio al emplear como bases

Et3N y DABCO, se consiguió aumentar la conversión de la reacción a un 56%

y un 68%, respectivamente. Aunque la conversión consiguió alcanzar valores

moderados, la medida del HPLC al emplear aditivos supuso una media

problemática, debido a la suciedad del crudo de reacción, por lo que en este

estudio fue necesario purificar alguno de los crudos para determinar con

exactitud la enantioselectividad del producto final 184.


190

Tabla 9. Optimización para la adición conjugada de isobutiraldehído a nitroestireno.a

Entrada

Disolvente Aditivo

(% molar)

T

(°C)

t

(h)

Conv.

(%)b

ee

(%)c

1 --- --- 26 120 27 30

2 Tolueno --- 26 96 40 60

3 DMF --- 27 120 30 37

4 H2O --- 26 120 84 26

5 DMF/H2O (2/1) --- 25 72 <10 nd

6 CH2Cl2 --- 26 72 11 85

7 CH2Cl2 Et3N 26 120 56(9) (75)

8 CH2Cl2 DABCO 26 96 68 70

9 CH2Cl2 TFA 26 96 nd nd

10d CH2Cl2 Et3N 25 96 80 55


191

11e CH2Cl2 Et3N 26 120 99(13) (79)

12e,f CH2Cl2 Et3N 26 120 99(18) 70 (80)

13g CH2Cl2 Et3N 26 23 95(13) 90 (82)

14h CH2Cl2 Et3N 26 23 95(20) 93 (86)

a Condiciones de reacción: isobutiraldehído 181 (0.5 mmol), trans-nitroestireno 115 (2

mmol, 4 eq.), cat. (S,S)-5a (10% molar), 0.5 ml del disolvente empleado y aditivo (ver

columna), durante el tiempo y la temperatura indicada. b Conversión determinada por 1H RMN (300 MHz), basada en la cantidad de trans-nitroestireno que queda sin

reaccionar. Entre paréntesis tras purificar mediante columna cromatográfica. c


quiral. Entre paréntesis medido tras columna cromatográfica. d Se emplearon 12 eq. de

H2O. e Se usó un 20% molar de organocatalizador (S,S)-5a. f Se adicionaron 5 eq. de

isobutiraldehído 181. g Se adicionaron 3 eq. isobutiraldehído 181. h Se adicionaron 2 eq.

isobutiraldehído 181.

Al purificar, se consiguió un rendimiento muy bajo con respecto a la

conversión calculada mediante 1H RMN, por lo que se pensó la posible

formación de un producto secundario. Se consideró importante usar H2O

como aditivo (12 eq.), ya que a pesar de que su uso como medio de reacción

no aportó buenos resultados en cuanto a la enantioselectividad, si lo consiguió

en cuanto a la conversión (Tabla 9, comparar entradas 4 y 10). La conversión

continuó siendo baja por lo que se buscaron otros parámetros a optimizar,

como sería la carga del catalizador y los equivalentes de isobutiraldehído 181,

con respecto al reactivo limitante de la reacción, β-trans-nitroestireno 115.

Tras la purificación de los crudos de reacción, se continuó observando

rendimientos bajos a pesar de alcanzar con un 20% molar del

organocatalizador (S,S)-5a una conversión final del 99% (Tabla 9, entrada 11),


192

en cambio la enantioselectividad que se alcanzó tras purificación fue del 79%.

Emplear 5 equivalentes de nucleófilo, supuso un aumento en el rendimiento,

pero continuó siendo bajo con respecto a la conversión final calculada (Tabla

9, entrada 12). Seguidamente, se emplearon 3 y 2 eq. de dador Michael,

obteniendo resultados muy parecidos (Tabla 9, entrada 13 y 14).

II.B.2.2. Adición conjugada de cetonas a compuestos carbonílicos α,β-

insaturados

Usando la conocida chalcona 159 como dador Michael, se realizó la

adición enantioselectiva de ciclopentanona 158 y ciclohexanona 29 usando el

organocatalizador (R,R)-90 y el diastereoisómero (R,R,S)-91, respectivamente.

En el primer caso [Esquema 60, (a)], los mejores resultados se consiguieron

cuando se realizó la reacción en la mezcla DMF/H2O 2/1 así como, usando

HDA como co-catalizador.


193

Esquema 60. Adición conjugada enantioselectiva de cetonas a chalcona catalizada por

(R,R)-90 y (R,R,S)-91.

En este caso también se emplearon otros disolventes e incluso mezclas

de disolventes como MeOH/CH3Cl 1/1, pero en ningún momento se consiguió

mejorar ni la conversión de la reacción ni la enantioselectividad del proceso.

Cuando se empleó ciclohexanona 29 y un 20% molar de organocatalizador

(R,R,S)-91 [Esquema 60, (b)], los mejores resultados se alcanzaron al utilizar

de nuevo, la combinación DMF/H2O 2/1 y HDA al 20% molar. Esta misma

reacción se realizó empleando Et3N como base, pero la reacción tras 4 d, sólo

alcanzó una conversión del 10%.

Por otra parte se llevó a cabo la adición Michael de ciclohexanona 29

sobre el β-cetoéster 185 para comprobar la actividad catalítica del

organocatalizador (R,R,S)-91 con esta clase de aceptores.


194

Esquema 61. Reacción dominó Michael/aldólica catalizada por (R,R,S)-91.

Tras la interpretación del espectro de 1H-RMN, se observó que no se

había producido solo la adición al doble enlace de 185, sino que además había

tenido lugar la reacción aldólica intramolecular siendo una reacción dominó

Michael/aldólica. En el esquema 61 se muestran los mejores resultados

obtenidos para dicha reacción, sin éxito en cuanto a la estereoselectividad del

proceso

Capítulo II. Parte B. Conclusiones

195


1. Se ha llevado a cabo la adición de isobutiraldehído al aceptor Michael

β-trans-nitroestireno empleando el organocatalizador 5a, obteniendo

excesos enantioméricos del 86%, conversiones del 99% pero

rendimientos finales como máximo del 20%. Para realizar un estudio

de sustratos, deben ser mejorados los rendimientos finales.

2. Se ha realizado la adición de ciclopentanona y ciclohexanona sobre

chalcona, empleando el derivado de aminopirimidina (R,R)-90 y la

prolinamida (R,R,S)-91, respectivamente, obteniendo bajas

conversiones y productos racémicos, no siendo suficiente la elevada

diastereoselectividad observada (6/30, anti/sin) al emplear la especie

catalítica 90.

3. Cuando se empleó el β-cetoéster 185, (E)-Etil-2-oxo-4-fenilbut-3-

enoato, como aceptor y ciclohexanona como dador usando el

organocatalizador (R,R,S)-91 no se observó solo la adición Michael,

sino que tuvo lugar una reacción dominó Michael/aldólica. A pesar de

alcanzar conversiones completas, el mejor exceso enantiomérico

obtenido fue del 40%.

.

Capítulo II. Parte experimental

197

II.2. Parte experimental

II.2.1. Procedimiento para la síntesis de los organocatalizadores

La síntesis del organocatalizador 90, se detalló en la sección (I.5.4). A continuación, se describirá la síntesis de los organocatalizadores 179,

180 y 5a empleados en las diferentes adiciones conjugadas mostradas.

Comenzaremos con la síntesis de 179. Una mezcla del compuesto 89 (1

g, 4.6 mmol), trietilamina (764.6 mL, 18.31 mmol) y 2-cloro-2,4-metilpirimidina

(787 mg , 5.52 mmol) en 2-propanol (11 mL), se agitó 41 h a 75 °C, bajo

atmósfera de argón. La mezcla fue concentrada a vacio. A continuación, se

disolvió en 10 mL de CH2Cl2 y se lavó con H2O (2×20 mL). Se eliminó el

disolvente mediante concentración a vacio y seguidamente, el residuo

obtenido fue purificado por columna cromatográfica utilizando el gradiente

de polaridad 8/2→7/3→6/4 (hexano/acetato de etilo). Así se obtuvo el

intermedio Boc protegido (43%). El residuo resultante fue disuelto en CH2Cl2

(18 mL), seguidamente se adicionó ácido trifluoroacético (120 mmol, 9.08 mL)

a 0 °C. La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Tras concentrar

a vacio, el residuo se disolvió en CH2Cl2 (30 mL) y extraído con H2O (3×30mL).

La fase acuosa se trató con una disolución de NaOH 2M, hasta alcanzar un pH

básico. Finalmente se extrajo con CH2Cl2 (3×60 mL), se secó con MgSO4,

filtramos y evaporamos disolventes. De esta manera, se obtuvo 391 mg del

organocatalizador 179, con un rendimiento en la etapa de desprotección del

90.23%.

A continuación, se detalla la síntesis de 180. En este caso, como se

comentó en la sección II.3.1., fue necesario partir del compuesto 89. Por lo que,

el procedimiento seguido para ello es el mismo que el descrito para la

obtención de 90 y 179, usando 2-clorobenzotiazol. El rendimiento conseguido

para el intermedio Boc protegido fue del 84.6%, consiguiendo 1.01 g tras

purificar por columna cromatográfica. La relación de eluyente hexano/acetato


198

de etilo empleada en la purificación fue 8/2, aumentado polaridad al final de

la purificación. Finalmente, se desprotege el intermedio protegido, siguiendo

de nuevo el mismo procedimiento que para 90 y 179. El rendimiento

alcanzado fue del 87%.

La síntesis del organocatalizador 5a fue descrito por nuestro grupo de

investigación. Para su síntesis se empleó un tubo de presión, en el cual se pesó

(S,S)-1 (6.98 g, 61.2 mmol), 2-clorobencimidazol (2.33 g, 15.3 mmol) y Et3N

(2.13 mL, 15.3 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a 200 °C, durante 2 d

(controlando la reacción mediante CCF). En nuestro caso, no realizamos

purificación por columna como se purificó en el procedimiento tomado como

referencia, sino que intentamos realizar una purificación por precipitación. Es

decir, estando la mezcla de reacción templada (aproximadamente 50 °C) se

adicionó 100 mL de agua también a 50 °C. Se realizó una extracción con

CH2Cl2 (3×100 mL) rápida y cuidadosa, ya que ambas fases (orgánica y

acuosa) no se encuentran a temperatura ambiente. La fase orgánica fue

concentrada a vacio. Se adicionaron 50 ml de CH2Cl2, y se sometió a reflujo

durante 45 min a 50 °C, no existiendo desde el primer momento una

disolución total de la suspensión existente. Pasados esos 45 min, se colocó a

una temperatura de -5 °C hasta el día siguiente. Finalmente, el precipitado

obtenido fue filtrado consiguiendo la especie catalítica 5a con un rendimiento

del 57%, sin necesidad de realizar columna cromatográfica para su

purificación.


199

Esquema 62. Síntesis de los organocatalizadores 90, (S,S)-179, (S,S)-180 y (S,S)-5a.

II.2.1.1. Datos experimentales

A continuación, se muestran los datos experimentales de los

organocatalizadores (S,S)-179, (S,S)-180 y (S,S)-5a.


200

(S,S)-174: (1S,2S)-N-(pirimidin-2-il)ciclohexano-1,2-diamina

Rendimiento 39%; sólido blanco 1H NMR δ: 6.29 (s, 1H), 4.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.73 (dtd, J = 11.2, 9.6,

4.1 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 26.0, 16.0, 8.2 Hz, 1H), 2.27 (s, J = 28.7 Hz,

6H), 2.10 – 1.88 (m, 2H), 1.81 – 1. 53 (m, 4H), 1.48 – 0.98 (m, 4H). IR

(νmáx): 3222.47, 2927.41, 2848.35, 1569.77, 1550.32, 1460.81, 1451.17,

1333.53, 1135.87, 959.412, 929.521, 644.108. 13C NMR δ: 167.52, 162.88, 109.84, 57.31,

56.50, 34.97, 32.95, 25.37, 25.24, 24.05.


201

(S,S)-180: (1S,2S)-N-(benzo[d]tiazol-2-il)ciclohexano-1,2-diamina

Rendimiento 63%; sólido amarillo; 1H NMR δ: 7.54 (ddd, J = 16.5, 8.0, 0.7 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 3.5, 2.0

Hz, 1H), 7.12 – 7.03 (m, 1H), 3.31 (td, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 2.58 (td, J

= 10.2, 4.0 Hz, 1H), 2.31 – 2.20 (m, 1H), 2.08 – 1.92 (m, 1H), 1.85 –

1.72 (m, 1H), 1.47 – 1.16 (m, 2H).


202

(S,S)-5a: (1S,2S)-N-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)ciclohexano-1,2-diamina

Rendimiento 51%; sólido amarillo pálido. 1H NMR δ (MeOH-d4): 7.25 – 7.04 (m, 2H), 6.98 – 6.77 (m, 2H), 3.36

– 3.26 (m, 1H), 2.49 (td, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 2.13 – 1.88 (m, 1H), 1.78

– 1.62 (m, 2H), 1.48 – 1.02 (m, 4H). 13C NMR δ (MeOH-d4): 155.54,

137.68, 119.86, 111.30, 58.97, 54.54, 33.53, 32.39, 24.81, 24.62. IR (νmáx):

3222.47, 3045.05, 2912.95, 2853.17, 1565.92, 1464.67, 1259.29, 1120.44, 1098.26, 1037.52,

916.986, 853.347, 731.853.


203

II.2.2. Procedimiento general para la adición Michael

II.2.2.1. Adición conjugada de aldehídos a maleimidas

El aldehído correspondiente 121 (0.6 mmol) se adicionó sobre una

disolución que contenía la maleimida 145 (0.3 mmol), HDA (0.03 mmol) y la

especie catalítica 90 (0.03 mmol), en una mezcla DMF/H2O (2/1) (0.6 mL). La

mezcla se agitó durante el tiempo necesario a 0-10 °C, hasta el consumo total

de la maleimida 145 (monitorizado por CCF). Ya terminada la reacción, se

adicionó 10 mL de una disolución acuosa de HCl 2 M. Se extrajo con acetato

de etilo (3×10 mL) y seguidamente la fase orgánica fue lavada con agua (3×10

mL). Se secó con MgSO4, se filtró y finalmente, se evaporó. El crudo de

reacción fue purificado por columna cromatográfica hasta obtener el aducto

Michael final 146, empleando la relación de eluyente adecuada para cada uno

de los aductos.

II.2.2.2. Adición conjugada de aldehídos a nitroalquenos

Sobre una disolución en CH2Cl2 (0.5 mL) de β-trans-nitroestireno (74.56

mg, 0.5 mmol), Et3N (6.94 µl, 0.05 mmol) y organocatalizador 5a (11.5 mg,

0.05mmol), se adicionó isobutiraldehído 181 (92.5 µl, 1.0 mmol). La mezcla se

agitó durante el tiempo necesario y a temperatura ambiente (26 °C,

temperatura controlada en baño de arena) siendo seguido por CCF. El crudo

de reacción se purificó por columna cromatográfica, con un eluyente 9/1

hexano/AcOEt.


204

II.2.2.3. Datos experimentales

A continuación, se muestran los datos experimentales para los

compuestos 183 y 184. Para el caso de los compuestos 146b-146k, al tratarse de

compuestos descritos, se aportan sus correspondientes referencias

bibliográficas.

146b: (R)-2-(2,5-dioxopirrolidin-3-il)-2-metilpropanal192

146c: (R)-2-metil-2-(1-metil-2,5-dioxopirrolidin-3-il)propanal201

146d: (S)-2-(1-benzil-2,5-dioxopirrolidin-3-il)-2-metilpropanal201

146e: (S)-2-[1-(4-bromofenil)-2,5-dioxopirrolidin-3-il]-2-metilpropanal203

146f: (R)-2-[1-(3-clorofenil)-2,5-dioxopirrolidin-3-il]-2-metilpropanal)203

146g: (R)-2-[1-(4-clorofenil)-2,5-dioxopirrolidin-3-il]-2-metilpropanal)201

146h: (R)-1-(2,5-dioxo-1-fenilpirrolidin-3-il)ciclopentanocarbaldehído203

146i: (R)-1-(2,5-dioxo-1-fenilpirrolidin-3-il)ciclohexanocarbaldehído203

146j: (S)-2-[(R)-2,5-dioxo-1-fenilpirrolidin-3-il]-2-fenilpropanal204

146k: (S)-2-[(R)-2,5-dioxo-1-fenilpirrolidin-3-il]propanal201


205

77.1

6

183: (R)-2-(2,5-dioxo-1-fenilpirrolidin-3-il)-2-metilpropanal

HPLC: Columna cromatográfica Chiralpak OD-H (λ = 230 nm) (n-

hexano/2-propanol: 70/30, 0.9 mL/min), Rt = 17.4 min (minoritario),

Rt= 22.7 min (mayoritario). 1H NMR δ: 9.52 (s, 1H), 7.52 – 7.35 (m, 3H), 7.31 – 7.24 (m, 2H), 3.15

(dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 18.2, 9.5 Hz, 1H), 2.62 (dd, J =

18.2, 5.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.29 (s, 3H). 13C NMR δ: 202.82, 176.97, 174.85, 131.95,

129.31, 128.85, 126.66, 48.66, 45.16, 32.02, 20.44, 19.79.


206


207

184: (R)-2,2-dimetil-4-nitro-3-fenilbutanal

Cromatografía SFC: Columna Phenomenex Lux 5a Cellulose-1

(λ = 210 nm, Tª horno 40 °C) (CO2 // MeOH: 2.6 mL/min // 0.4

mL/min), Rt = 2.753 min (minoritario), Rt= 3.170 min (mayoritario).1H

NMR δ: 9.53 (s, 1H), 4.86 (dd, J = 13.0, 11.3 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 13.0,

4.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 1.14 (s, 4H), 1.01 (s, 3H). 13C NMR δ: 204.3, 135.4, 129.2, 128.8,128.3, 76.4, 48.6, 48.3, 21.8, 19.0.


208

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programmes; Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel, H. B.; Scuseria,

G. E.; Robb, M. A.; Cheeseman, J. R.; Scalmani, G.; Barone, V.;

Menucci, B., Petersson, G. A.; Nakatsuji, H.; Caricato, M.; Li, X.;

Hratchian, H. P.; Izmaylov, A. F.; Bloino, J.; Zheng, G.; Sonnenberg,

J. L.; Hada, M.; Ehara, M.; Toyota, K.; Fukuda, R.; Hasegawa, J.;

Ishida, M.; Nakajima, T.; Honda, Y.; Kitao, O.; Nakai, H.; Vreven, T.;

Montgomery, J. A., Jr.; Peralta, J. E.; Ogliaro, F.; Bearpark, M.; Heyd,

J. J.; Brothers, E.; Kudin,. K. N.; Staroverov, V. N; Kobayashi, R.;

Normand, J.; Raghavachari, K.; Rendell, A.; Burant, J. C.; Iyengar, S.

S.; Tomasi, J.; Cossi, M.; Rega, N.; Millam, J. M.; Klene, M.; Knox,

J.E.; Cross, J.B.; Bakken, V.; Adamo, C.; Jaramillo, J.; Gomperts, R.;

Stratmann, R. E.; Yazyev, O.; Austin, A. J.; Cammi, R.; Pomelli, C.;

Ochterski, J. W.; Martin, R. L.; Morokuma, K.; Zakrewski, V. G.;

Voth, G. A.; Salvador, P.; Dannenberg, J. J.; Dapprich, S.; Daniels, A.

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Publicaciones

Nací en Almansa (Albacete), el 1 de Enero 1985.

Realicé mis estudios de primaria en el C.P. Miguel Pinilla de la misma

localidad donde además, comencé a jugar al ajedrez con 5 años. Tras los

estudios de primaria, comencé la E.S.O. en el Instituto José Conde García,

también de la misma localidad. Durante mis estudios de primaria así como

estando ya en el instituto, llegué a participar en campeonatos locales,

provinciales, regionales e incluso nacionales, adquiriendo mi mejor

clasificación con 10 años como 4ª de España y con 16 años Campeona

Regional. En el 2000, comencé el Bachillerato Científico-Técnico en el mismo

instituto, momento en el cual comencé a compaginar mis estudios con el

trabajo en la hostelería. En el 2003, me trasladé a San Vicente del Raspeig,

donde comencé Licenciatura en Química en la Facultad de Ciencias, de la

Universidad de Alicante. Finalizada la Licenciatura, decidí realizar estudios

de postgrado para continuar con mi formación, decidiendo como opción final

el Máster Oficial en Técnicas Experimentales en Química ofertado por la

Universidad de Valencia. De esta manera, me trasladé de nuevo a la localidad

de Burjassot (Valencia). Finalizado el Máster, regresé a San Vicente del

Raspeig. Fue entonces, cuando comencé mi Tesis Doctoral gracias a la

oportunidad que me brindó Carmen Nájera, a quién se lo tengo realmente

agradecido.

Biografía

Documents

Organocatalizadores bifuncionales derivados de trans-1,2 ... · chalcona, alcanzando bajos excesos enantioméricos. Resumen gráfico . Introducción general