DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ

HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

ORGANOFOSFOR ZEHİRLENMELERİNDE

PRALİDOKSİMİN VERİLME ZAMANI İLE

MORTALİTE ARASINDAKİ İLİŞKİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Mehmet Nezir GÜLLÜ

Tez Danışmanı

Prof. Dr. M.Emin Yılmaz

DİYARBAKIR

2010

2

TEŞEKKÜR

İç Hastalıkları İhtisas Eğitimim süresince üzerimde büyük emekleri olan, engin bilgi ve

tecrübelerinden faydalandığım, kendileriyle çalışmaktan kıvanç duyduğum ve her zaman örnek

aldığım saygıdeğer hocalarım, başta değerli hocamız Prof.Dr.Ekrem MÜFTÜOĞLU olmak üzere,

İç Hastalıkları A.B.D. Başkanımız ve tez danışmanım değerli hocam Prof.Dr.M.Emin YILMAZ’a,

Prof.Dr.Vedat GÖRAL’a, Prof.Dr.Orhan AYYILDIZ’a,Prof.Dr.Abdurrahman IŞIKDOĞAN’a

Prof.Dr.Kendal YALÇIN’a, Doç.Dr.Alpaslan TUZCU’ya, Doç.Dr.Muhsin KAYA’ya, Doç.Dr.Ali

Kemal Kadiroğlu’na, Yrd.Doç.Dr.Deniz GÖKALP’e, Yrd.Doç.Dr.Hasan KAYABAŞI’na,

Yrd.Doç.Dr.M.Ali KAPLAN’a Yrd.Doç.Dr.Ali İNAL’a teşekkür eder,saygılarımı sunarım.

Tezimin her aşamasında büyük katkıları olan değerli hocam Yrd.Doç.Dr. Murat Orak’a teşekkür

eder, saygılarımı sunarım.

Rotasyon eğitimim sırasında bilgilerini benden esirgemeyen Kardiyoloji A.B.D. ,Enfeksiyon

Hastalıkları ve Mikrobiyoloji A.B.D.,Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz A.B.D. ve Biyokimya

A.B.D. Başkanlarına ve değerli öğretim üyelerine teşekkürlerimi sunarım.

Birlikte çalışmaktan büyük onur ve zevk duyduğum tüm asistan arkadaşlarıma ve İç Hastalıkları

A.B.D. çalışanlarına teşekkür ederim.

Hayatımın her döneminde destekçilerim olan, kendi sağlıkları pahasına beni yetiştirip maddi

ve manevi her sıkıntımda yardımıma yetişen hayatımın bugününü onlara borçlu olduğum sevgili

aileme;

İhtisas eğitimim süresince, sıkıntılarıma katlanarak daima yanımda olduğunu hissettiren

değerli eşim Dt.Vesile hanıma teşekkür eder çocuklarım Elif ile Mehmet ‘in gözlerinden öperim.

.

Dr. M. Nezir Güllü

3

İÇİNDEKİLER sayfa

GİRİŞ VE AMAÇ.....................................................................................................7

GENEL BİLGİLER………………………………………………………………..8

MATERYAL VE METOD.....................................................................................31

BULGULAR.............................................................................................................32

TARTIŞMA..............................................................................................................33

SONUÇ ....................................................................................................................38

KAYNAKLAR........................................................................................................38

4

TABLOLAR sayfa

Tablo 1: Pestisitlerin klasik sınıflandırması 10

Tablo 2: OF bileşiklerinin etkilerine ve kimyasal özelliklerine göre sınıflandırılması 14

Tablo 3: OF bileşiklerin canlılar üzerindeki genel etkileri 21

Tablo 4 : PAM verilme zamanı ile mortalite arasındaki ilşiki 32

ŞEKİLLER

Şekil 1: organik fosforlu insektisitlerin genel formülleri 9

KISALTMALAR

OF : Organofosfor

OFİ: Organik fosforlu insektisitler

AChE: Asetil kolinesteraz

PON: Paraoksonoz

NTE: Nöropati Target Esteraz

SSS: Santral sinir sistemi

WHO: Dünya Sağlık Örgütü

PAM: Pralidoksim

5

ÖZET

Giriş

Organofosfatlı ilaçlar tarım sektöründe sıklıkla kullanılmaktadır. İlaç zehirlenmelerinde

önemli yer tutmaktadır. Bu çalışmada 2001 ocak ile 2009 kasım tarihleri arasında Dicle

Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Kliniği’nde takip edilen organofosfat zehirlenme

vakalarının PAM tedavisine başlanma zamanı ile mortalite arasındaki ilişki araştırıldı.

Materyal-Metod: Organofosfor zehirlenmesi nedeni ile takip edilen toplam 179 hastanın

dosyaları geriye dönük olarak incelenerek çalışmaya alındı. 179 hasta hastaneye başvuru zamanına

göre üç gruba ayrıldı ve tüm hastalara 1 gr yükleme ardından 200mg/saat infüzyon olacak şekilde

PAM tedavisi verildi. Grup I ‘e ilk 3 saatte hastaneye başvurup tedavi başlananlar Grup II’ ye 3 ile

6 saat içinde hastaneye başvurup tedavi başlananlar Grup III ise 6 saatten sonra hastaneye

başvurup tedavi başlananlar alındı. Gruplar arasında PAM tedavisine başlanma zamanı ile

mortalite oranları karşılaştırılarak erken başlanan PAM tedavisi ile mortalite arasındaki ilişki

araştırıldı. İstatistiksel analiz SPSS 11.5 yazılım programı ile yapıldı. Kategorik değişkenler için

Ki-kare testi (χ2), sürekli değişkenler için student t testi kullanıldı. p< 0.05 istatistiksel olarak

anlamlı kabul edildi.

Bulgular: Bu çalışmamızda toplam 179 hasta hastaneye başvuru zamanına göre üç gruba

ayrıldı ve tüm hastalara PAM tedavisi verildi. Grup I ‘de ilk 3 saatte Grup II de 3 ile 6 saat içinde

Grup III ise 6 saatten sonra hastaneye başvurup tedavi başlananlar alındı. Grup I de toplam 134

hasta olup bunlardan 128 hasta şifa ile 6 hasta ise ölüm ile sonlandığı saptandı. Mortalite oranı %

4.47 olarak tespit edildi(p=0.003). Grup II de toplam 36 hasta olup bunlardan 29 hasta şifa ile 7

hasta ise ölüm ile sonlandığı saptandı. Mortalite oranı % 19.4 olarak tespit edildi(p=0.014).Grup

III de toplam 9 hasta olup bunlardan 7 hasta şifa ile 2 hasta ise ölüm ile sonlandığı saptandı.

Mortalite oranı % 22.2 olarak tespit edildi( p=0.167) (tablo4).

Sonuçlar: Organofosfor zehirlenmeleri tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde ilaç

zehirlenmeleri içinde önemli yer tutmaktadır. Organofosfor zehirlenmelerinde PAM tedavisinin

yeri tartışmalıdır. Organofosfor zehirlenmesi ile başvuran hastalardan hastaneye erken başvurup

PAM tedavisi verilenlerde mortalite oranı hastaneye geç gelen ve bu nedenlede PAM tedavisine

geç başlanan diğer hastalara nazaran istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaldığı tespit edildi.

Anahtar kelimeler: Organofosfat, pralidoksim, mortalite

6

SUMMARY

Introduction

Organophosphate insecticides are frequently used in agricultural sector. It takes an important

place in drug toxicity. In this study, the relationship between the start time of PAM treatment of

organophosphate toxicity cases, which were monitored at Medical Faculty Internal Diseases Clinic

of Dicle University between the dates January 2001 and November 2009, and mortality rates was

studied.Material Method: The files of 179 patients monitored due to organophosphate toxicity

were studied retrospectively. The 179 patients were split into 3 groups according to their applying

time to the hospital and after dosing 1 gram to all the patients, PAM treatment was conducted in

such a way that the infusion could be 200mg/ph. The first group included those who applied to

the hospitals in the first 3 hours and were taken under treatment, the second group included those

who applied to the hospital between 3 and 6 hours and were taken under treatment, and the third

group included those who applied to the hospital after 6 hours and were taken under treatment. By

comparing the start time of PAM treatment and mortality rates of the groups, the relationship

between the early started PAM treatment and mortality rates were studied. The statistic analysis

of SPSS was conducted through 11.5 software. Chi-square test (x2) was used for categorical

variables and student t test was used for continuous variables. p< 0.05 were accepted meaningful

statistically. Findings: In this study, 179 patients were split into 3 groups according to their

applying to time the hospital and the whole patients received PAM treatment. The first group

included those who applied to the hospital in the first 3 hours, the second group included those

who applied to the hospital between 3 and 6 hours, and the third group included those who applied

to the hospital after 6 hours and were taken under treatment. The first group consisted of 134

patients, 128 of whom recuperated and 6 of whom died and Mortality rate was confirmed as %

4.47 (p=0.003). The second group consisted of 36 patients, 29 of whom recuperated and 7 of

whom died and mortality rate was confirmed as % 19.4 (p=0.003). The third group consisted of 9

patients, 7 of whom recuperated and 2 of whom died and mortality rate was confirmed as % 22.2

(p=0.167).

Results: Organophosphate toxicity takes an important place in drug toxicity cases as it does all

around the world. The place of PAM treatment in organophosphate toxicity is controversial. The

mortality rate of those who applied to the hospital early due to organophosphate toxicity and

were taken under PAM treatment was confirmed to have decreased statistically in a meaningful

way compared with those who applied to the hospital late and whose PAM treatment started late

as a result of this.

Key words: Organophosphate, pralidoxime, mortality

7

GİRİŞ VE AMAÇ

Organofosfor bileşikleri tüm dünyada, ülkemizde ve bölgemizde yaygın olarak özellikle

tarımda, evlerde, bahçelerde ve veterinerlikte insektisit amacıyla kullanılmaktadır. Ayrıca,

kimyasal silah yapımında da kullanılmaktadırlar. Oldukça toksiktirler ve hayatı tehdit edebilirler

(1.2)

Zehirlenmeler ile acil servislere başvuran hastalar arasında organofosfor zehirlenmeleri önemli

bir orana sahiptir. Mortalitesi oldukça yüksektir ve genellikle gecikmiş veya uygunsuz tedavinin

sonucudur. Her yıl dünyada 100.000’den fazla kişi bu bileşiklerle zehirlenmektedir(1.2)

Bölgemizde özelliklede genç bayanlar arasında daha çok intihar amaçlı veya insanlar tarafından

yanlışlıkla alınmaktadır. OF bileşikleri ile zehirlenmeler genellikle ağızdan olup ayrıca deri ve

inhalasyon yolu ile de zehirlenme bulguları oluşmaktadır(3). Bu kimyasal maddelerle oluşan

zehirlenmeler tüm yaşamsal işlevleri etkilemekte olup erken tanı ve tedavi gerektirir.

OF’lar asetilkolini yıkan Asetilkolinesteraz (AChE) enzimini baskılayarak etki gösterirler. AChE

baskılandığında, vücuttaki kolinerjik iletim bölgelerindeki asetilkolin miktarı artar ve kolinerjik

krize sebep olur. Akut kolinerjik sendrom denilen bu durum OF zehirlenmesinde sinir kavşağında

asetilkolinin birikimi sonucu oluşur. Klinik semptom ve bulgular muskarinik, nikotinik ve merkezi

sinir sistem (MSS) bulgularıdır(4.5)

Organofosfat zehirlenmesi şüphesinde tanı; anamneze, anlamlı toksisite varlıgı ve laboratuvar

kolinesteraz düzeylerine dayanır( 1.2) Tedavi dekontaminasyon, absorbsiyonun engellenmesi,

genel destek ve yogun respiratuar destek tedavilerinden olusur. Atropin ve Pralidoksim gibi

oksimler OF ile oluşan zehirlenmelerin tedavisinde kullanılır(1.2.6.7). Oksimler, defosforilasyon

ve aktif bölgenin yeniden oluşumu ile AChE’yi tekrar etkin duruma getirirler.

Organofosfor zehirlenmesinde PAM etkinliği tartışmalı bir konudur. Bu çalışmanın amacı

organofosfor zehirlenmesi nedeniyle PAM verilen hastalarda PAM tedavisine başlanma zamanı ile

mortalite arasındaki ilişkiyi araştırmaktır.

8

GENEL BİLGİLER

1.GİRİŞ:

Dünyada üretilen ilk potent sentetik organik fosforlu bileşik tetraetilpirofosfat (TEPP) olup

1854 yılında üretilmiştir. II. Dünya Savaşından önce G.Schrader başkanlığındaki Alman heyet OF

bileşikleri üzerinde ciddi araştırmalar yapmış olup parathion ve sinir gazı olarak bilinen sarin,

somon ve tabun’un sentezini gerçekleştirmişlerdir. Fakat bu bileşikler savaş ajanı olarak

düşünüldüğünden gizli tutulmuştur.Adı geçen bileşiklerin savaş sonrası insektisit olarak

kullanılabileceği vurgulanmış olup insektisit olarak güvenilir bileşiklerin elde edilebilmesi için

günümüze kadar yaklaşık 50.000 yakın OF’lu birleşik sentez edilmiştir(8.9.10).

Organik fosfor bileşikleri dünyada ve ülkemizde yaygın olarak tarımda, bahçelerde, evlerde ve

veterinerlikte kullanılmaktadırBu bileşiklerin toksisitesi oldukça fazla olup mortaliteleri yüksektir.

Her yıl tüm dünyada yaklaşık 100.000’den fazla kişi bu bileşiklerle zehirlenmektedir. Bu

bileşiklerle intahar amaçlı girişimlerin yaklaşık %30’u ölümle sonuçlanmaktadır. Gelişmekte olan

ülkelerde en sık zehirlenme nedenleri arasında ilk sıralarda yer almaktadırlar. Çoğu vaka yoğun

bakım takibi gerektirir. Vakalar tarım işçilerinde ve çocuklarda yaygın olup kolay elde

edilebildikleri için intahar amaçlı olarak sık başvurulan bileşiklerdir(1.2).

Organik fosforlu insektisitler yapılarında genellikle bir parakson ya da parathion halkası içeren

bir kimyasal yapı olup sinir gazından geliştirilmiştir. Dünya pazarlarında 200 farklı çeşit organik

fosfor esteri bulunmaktadı(2).

9

2.ORGANİK FOSFORLU BİLEŞİKLERİN GENEL ÖZELLİKLERİ

Yapılarında asetilkolinesteraz(AChE) ve diğer kolinesteraz enzimlerinin kompetetif antagonisti

olan fosforik asit türevleri taşıyan organik fosforlu insektisitlerin genel formülleri şekil-1 deki

gibidir.

Şekil:1

OF ‘lu bileşikler fosfor atomuna bağlanan radikallere göre sınıfladırılır(2).

1-Halojenli, syanidli yada thiosyanidli bileşikler:Sarin,somon

2-Alkilthio, arilthio, alkoksi bilrşikler:Paraokson

3-Thiol yada thinofosforlu bileşikler:Paration , malation, diazinon

4-Pirofosfatlar:TEPP

5-Kuaterner amonyumlu fosforlu bileşikler:Ekothiofat

OFİ’ler sarı ile koyu kahverengi arasında değişen renkte sıvı yada beyaz-sarı kristalize toz

şeklinde bulunur.Sarımsak kokusuna benzer bir kokuya sahiptirler.

Çevre şartlarına fazla dayanıklı olmayan bu bileşikler çevrede parçalanıp buharlaşarak 2-4 hafta

içinde inaktive olurlar(11).Suda zayıf derecede çözündüklerinden emülsiyon, ıslanabilir toz ve

sepme toz şeklinde kullanılır. Oral,enjeksiyon,toz ve banyo şeklinde hayvanlara uygulanır.

Deri, akciğer ve gastrointestinal kanaldan absorbe edilirler(9.12.13.14)

İnsan ve haynan vücudu ile bitkiler üzerinde yaşayan, besin kaynaklarının üretim, depolanma ve

tüketim sırasında besin değerini düşüren ya da zarara uğratan böcek,kemirici,yabani ot,mantar gibi

canlı formlarının yıkıcı etkilerini azaltmak için kullanılan kimyasal maddelere pestisit adı verilir.

OF’lu bileşikler pestisit grubundan olan ve AChE’i irrevesibl inhibe eden bir insektisittir

Pestisitlerin klasik sınıflandırması Tablo-1’de gösterilmiştir.

10

Tablo1:Pestisitlerin klasik sınıflandırılması

1-Antikolinesterazlar:

a-OF esterleri:Sarin,samon,tabun

b-Karbamat esterleri:3,5 dimetil fenil-N-metil-karbamat

2-Organoklorin insektisitler:DDT,DDD,Lindon

3-Piretroid insektisitler:Pyrethrum

4-Fungisitler

5-Herbisitler

6-Fumigantlar(siyanid)

7-Rodentisitler(Warfarin)

Organofosfat insektisitler normal olarak ester, tiol ester veya fosfor içeren asitlerden elde edilen

asit-anhidritlerdir(14.15).

3.TOKSİKOKİNETİKLER ve ORGANİZMAYA GİRİŞ YOLLARI

Sıklıkla kullanılan OF’lu kimyasallar Diazinon, Orthene, Malathion, Parathion ve

Chlorpyrifos’tur. OF’ların emilimi solunum yolundan, sindirim sisteminden, konjoktivadan,

deriden ve mukozalardan olur(3).

Bu bileşikler deri, mukozalar, gastrointestinal sistem, göz ve solunum sisteminden hızla

emilebilir Solunum yolu ile zehirlenmelerde belirtiler hızlı başlar. Hastanın ortamdan

uzaklaştırılması etkiyi azaltabilir. Deri yolu ile olan zehirlenmelerde emilim yavaştır, ancak

hastaneye daha geç geldikleri için daha ciddi olabilir.

Ağız yolu ile alımlar ya yanlışlıkla çocuk ve yaşlılar tarafından alınmasıyla ya da intihar amacıyla

alınması şeklinde oluşur

İntravenöz alımlarda bulgular erken başlar ve daha ağır seyreder. Organik fosfor bileşikleri yağ

dokusu, karaciğer ve böbrekte dağılır ve birikir

Bileşikler fosfat üzerinde bulunan atomlara göre sınıflandırılırlar. Dört atomu da oksijen

içerenlere fosfatlar, kükürt içerenlere fosfotioatlar, azot içerenlere fosforamidler, azot ve

kükürt içerenlere fosforamidotionatlar, karbon içerenlere fosfonatlar, karbon ve kükürt içerenlere

fosfonotionatlar denmektedir.

11

Fosfotioatlar (P=S) fosfatlardan (P=O) daha lipofiliktir. Bu nedenle yağ dokusunda daha fazla

birikim gösterirler. Fosfotioatlar sitokrom P450’ye bağımlı olarak oluşan oksidatif desülfürasyon

ile aktif fosfatlara dönüşürler. Bu yüzden bu grupta belirtiler daha geç oluşur. Eğer bileşik yağda

çözünen veya metabolik aktivasyon gerektiren gruplardan birinde yer almıyorsa belirtiler 12 saat

içinde görülür. Yağ dokusunda depolandıkları için organizmadan uzaklaştırılmalar yavaştır ve

daha lipofilik olanlarda birkaç gün alabilir (2.16).

OF’ların ve ürünlerinin vücuttan atılımı çoğunlukla idrar, safra ve dışkı yolu ile olur(17).

Zehirlenmenin derecesi neden olan bileşiğe göre değişiklikler gösterir. Organik fosfor

bileşiklerinin yıkımı esas olarak karaciğerde hidroliz ile oluşur ve bileşikler arasında farklılık

gösterir. Bazı organik fosfor bileşiklerinin yıkımları yavaştır ve yağ dokusunda önemli miktarda

birikirler. Metilparation ve diazinon gibi bazı bileşiklerin lipid çözünürlükleri yüksektir ve yağ

dokusundan yeniden salınıma bağlı olarak gecikmiş toksisite bulgularına yol açabilirler. Birçok

bileşik tionlardan (P=S) oksonlara(P=O) kolaylıkla dönebilirler. Bu dönüşüm doğada oksijen ve

ışığın, vücutta ise karaciğer mikrozomlarının etkisi ile oluşur. Oksonlar tionlardan daha toksiktir,

fakat oksonlar daha kolay yıkıma uğrarlar( 1.14.15).

Dünya Sağlık Örgütü’nün organik fosfor bileşiklerinin etkilerine ve kimyasal özelliklerine göre

yaptığı sınıflama Tablo-2 gösterilmiştir.

4. ETKİ MEKANİZMALARI

Organofosfatlar asetilkolinesterazın aktif bölümündeki serin aminoasitine bir kovalen fosfat

bağı ile bağlanarak geriye dönüşümsüz bir baskılanma yaparlar.

Bu durumda enzimin yeniden etkili olabilmesi ya vücutta tekrar üretilerek ya da oksim türü karşıt

maddeler kullanmak suretiyle var olan enzimi yeniden etkin hale getirerek olası olmaktadır.

Organofosfor ve karbamatlar aynı patofizyolojik mekanizmaya ve benzer klinik özelliklere

sahiptirler. Bununla beraber, karbamat daha az toksik ve zayıf MSS penetrasyonuna sahiptir ve

benzer olmasına ragmen daha kısa ve selim bir klinik gidiş gösterir (18).

Asetilkolinesterazın iki şekli vardır:

12

Gerçek asetilkolinesteraz (eritrosit asetilkolinesterazı) asıl olarak sinir dokusundaki eritrositlerde

bulunurken, psödokolinesteraz (plazma kolinesterazı) serum, karaciger, kalp, pankreas ve beyinde

bulunur. OF alındıktan sonra öncelikle dolaşımda bulunan psödokolinesteraz enzimiyle geri

dönüşümsüz olarak bağlanır. Bu enzim nonfonksiyonel bir yapı olmasına karşın toksinle bağlanma

özellikleri yönünden AChE aynı özellikleri gösterir.Periferde toksinle psödokolinesterazın daha

fazla bağlanması bir başkadeyişle serum psödokoliesteraz düzeyinin yüksek olması,sinapsa

ulaşacak toksin miktarının azalmasına yol açacağından kliniğin daha hafif seyretmesi sonucunu

doğurur.(19.20).

Asetilkolin merkezi, otonomik ve somatik sinir sisteminde major nörotransmitterdir.

Kolinesterazın rolü, asetilkolinin inaktif komponentleri olan kolin ve asetik asite hidrolizidir.

Kolinesterazın inhibisyonu, sinir sinapslarında ve nöromuskuler kavsaklarda asetilkolinin

artmasına yol açarak asetilkolin reseptörlerinin aşırı stimülasyonuna neden olur. Baslangıçta

oluşan asetilkolinin bu aşırı stimülasyonunu, Merkezi Sinir Sisteminde (MSS), otonomik

gangliyonlarda, parasempatik ve bazı sempatik sinir sonlarında ve somatik sinirlerde, yaygın

kolinerjik sinaptik paralizi takip eder. Kolinerjik krizin sonucunda santral ve periferik klinik

belirtiler ortaya çıkar(4.5).

Motor son plaklarda asetilkolin birikimine bağlı olarak ortaya çıkan nikotinik

(sempatomimetik) etkiler, kas fasikülasyonları ile sonuçlanan iskelet kaslarının persistan

ganglionik parasempatik aktiviteye baglı muskarinik etkiler, tüm organlarda (örnegin akciger,

gastrointestinal, göz, mesane, sekretuar bezler) düz kas kontraksiyonlarına ve bradiaritmiye neden

olur veya ventriküler disritmilerle sonuçlanan sinüs nodu ve AV nod iletiminin zayıfamasına

sebep olabilir. Asıl semptom ve bulgular nikotinik ve muskarinik reseptörler arasındaki dengeye

baglıdır (18.21).

Organofosfat-kolinesteraz bağı, farmakolojik müdahale olmaksızın spontan geri dönmez ve 24–

48 saatlik devamlı bağlanmada kolinesterazda irreversibl yıkım oluşturur. Buna “yaşlanma”

(aging) adı verilir. Yaşlanma enzimin spontan ya da oksime baglı olarak aktive olamadıgı bir

durumdur ve fosforil grubu enzime bağlı kalarak, kalıcı kimyasal degişiklige yol açar. Yaşlanma

ajanlara göre farklı zamanlarda olur. Yaşlanmadan kurtuluş yalnızca yeni enzim üretimiyle

sağlanır. Yaşlanma ne kadar hızlı olursa, reaktivasyon tedavileri o kadar az etkili olur. Oksimlerin

13

etkili olabilmesi için bu süreçten önce uygulanmaları gerekir. Karbamat-kolinesteraz bağı 4–8

saatte spontan geri döner ve normal kolinesteraz molekülü çöker (18.22).

İnhibisyon için bileşiklerin okson (P=O) formunda olması gerekir. Tioatlar (P=S) normalde

önemli inhibitörler değillerdir, fakat oksonlara metabolize olarak aktif hale gelebilirler.

Zehirlenme bulgularının ortaya çıkış süresi oksonların dolaşımda artış süresi ile yakından

ilişkilidir(14.15.23).

Kolinerjik sendrom bulgu ve belirtileri kolinesteraz enziminin etkinliği %50-60 oranında

baskılandıktan sonra tipik olarak başlamaktadır. Ancak kişisel farklılıklar nedeniyle bazen

kolinesteraz etkinliğinde %25 azalma bile orta derecede kolinerjik sendrom bulgularına neden

olmaktadır(13.24.25).

Kliniğin hangi ağırlıkta seyredeceğini belirleyen faktörlerden birisi de paraoksonaz (PON)

enzimidir. İnsan serumun da ilk kez 1961’de Uriel tarafından HDL immünpresipitatlarının

elektroforezini takiben saptanmıştır (26).

İnsan da antioksidan sistemde rol oynayan ve HDL partikülü içinde bulunan bu enzim aynı

zamanda OF yapıları, aromatik karboksilik asit esterleri ve insektisitleri hidrolize etme yeteneğine

sahiptir. Vücuttaki OF etki alanına ulaşmadan önce serum PON enzimi ile hidrolize

edilebilir.Enzim tarafından hidrolize edilen yapı paration ya da paraokson halkası olup hidroliz son

ürünleri çok daha masum etkilere sahiptir(27.28).OF’lu bileşikler AChE dışında tripsin,

kemotripsin,süt lipazı gibi bazı enzimlerin inhibisyonuna ve parametrelerinde değişikliğe de neden

olmaktadır(29-32).

Ayrıca steroid hormonların hepatik metabolizmasına karışarak adrenal steroidlerin ve

katekolaminlerin serbest bırakılmasına neden olduğu da bildirilmektedir (25.33).

14

Tablo 2. Organik fosfor bileşiklerinin etkilerine ve kimyasal özelliklerine göre

Sınıf Ia.Aşırı tehlikeli Kimyasal özellik Sınıf Ib. Çok tehlikeli Kimyasal özellik

Chlorfenvinphos Fosfat Azinphos-ethyl Fosfonotionat

Coumaphos Fosfotioat Azinphos-methyl Fosfotioat

Demeton Fosfotioat Bromophos-ethyl Fosfotioat

Disulfoton Fosfotioat Demeton-S-methyl Fosfotioat

Ethoprophos Fosfotioat Dichlorvos Fosfat

Fenamiphos Fosforamid Dicrotophos Fosfat

Fensulfothion Fosfotioat Fenthion Fosfotioat

Fonophos Fosfonotionat İsofenphos Fosforamidotionat

Leptophos Fosfonotionat Methamidophos Fosforamidotionat

Mephosfolan Fosforamid Methidathion Fosfotioat

Mevinphos Fosfat Monocrotophos Fosfat

Parathion Fosfotioat Omethoate Fosfonotionat

Parathion-methyl Fosfotioat Pirimphos-ethyl Fosfotioat

Phorate Fosfotioat Propetamphos Fosforamidotionat

Phosfolan Fosfonoamidotionat Thiometon Fosfotioat

Phosphamidon Fosfat Triazophis Fosfonat

Prothoate Fosfotioat Vamidothion Fosfotioat

Sulfotep Fosfotioat

TEPP Fosfat

Terbufos Fosfotioat

Trichloronat Fosfonotioat

Sınıf II. Orta derecede tehlikeli Kimyasal özellik Sınıf III. Hafif tehlikeli Kimyasalözellik

Chlorpyrifos Fosfotioat Acephate Fosforamidotionat

Diazinon Fosfotioat Bromophos Fosfotioat

Dichlofenthion Fosfotioat Malathion Fosfotioat

Dimethoate Fosfotioat Pirimiphos-methyl Fosfotioat

Ethion Fosfotioat Trichlorfon Fosfonat

Fenitrothion Fosfotioat

Phosmet Fosfotioat Sınıf IV. Akut tehlike olasılığı yokKimyasalözellik

Phoxim Fosfonoamidotionat Chlorphoxim Fosfotioat

Profenofos Fosfotioat Chlorpyrifos methyl Fosfotioat

Prothiofos Fosfotioat Temephos Fosfotioat

Sulprofos Fosfotioat Tetrachlorvinphos Fosfat

15

5.KLİNİK BULGULAR

Klinik tablo, spesifik ajanlara, absorbe edilen miktara ve maruziyet şekline bağlıdır.

Organofosfatlarla zehirlenmede alınan miktar çok fazla ise, bulgular dakikalar içinde ortaya

çıkabilir(15).Organofosfat zehirlenmelerinde klinik belirti ve bulgular asetilkolinin sinir

kavşaklarında birikiminin yansımasıdır. Asetilkolin parasempatik sinir sistemi, sempatik sinir

sisteminin otonomik ganglionları ve motor son uçlarda transmitter olarak görev alır. Bu kolinerjik

reseptörler veya sinapslar muskarinik (kalp, düz kaslar ve salgı bezleri)ve nikotinik (otonom

ganglionlar ve motor sonuçlar) olarak ayrılırlar. Klinik bulgular muskarinik, nikotinik ve santral

sinir sistemi bulguları olarak ayrılırlar (1.15.34).

Belirti ve bulgular en erken solunum yoluyla, en geç ciltten alındığında genellikle birkaç

dakika ile birkaç saat içinde ortaya çıkmaktadır. Bulgu ve belirtiler 12 saatten daha fazla

gecikmişse OF zehirlenme tanısından uzaklaşmak gereklidir. İlk önce muskarinik daha sonra

nikotinik bulgu ve belirtiler kendini belli eder.

Daha geç olarak merkezi sinir sistemi üzerine etkisi başlar ve huzursuzluk, başağrısı,

tremor, bitkinlik, konfüzyon, uykuya eğilim, ataksi, konuşma bozukluğu, havale, solunum ve

dolaşım merkezlerinin baskılanması ve koma gelişir. OF zehirlenmelerinde üç dönem tariflenir,

akut kolinerjik sendrom, ara sendrom ve gecikmiş polinöropatidir. Akut kolinerjik sendrom OF

zehirlenmelerinde sinir reseptör alanında asetilkolinin birikimi sonucu oluşur (35). Muskarinik

bulgu ve belirtiler hafif zehirlenmelerde, nikotinik ve merkezi sinir sistemi bulgu ve belirtileri

ise ağır zehirlenmelerde ön plandadır. Bunlar akut kolinerjik sendrom tablosu içinde

değerlendirilir. Bu nedenle hastada taşikardi ve hipertansiyon saptanması ağır zehirlenmeye

işaret eder. Uzun süreli küçük miktarlarda organofosfor alımına maruz kalan kişilerde de grip

benzeri bulgular, davranış ve huy değişiklikleri, hiperaktivite, karın ağrısı, iştahsızlık,

bitkinlik, kansızlık ve “algılama ve kendini ifade etmede azalma” gibi bulgular ortaya çıkabilir.

OF zehirlenmelerinde önce muskarinik sonra nikotinik en son MSS ait bulgular izlenir(27,36.,7).

A-MUSKARİNİK BULGULAR:

Asetilkolinle oluşan muskarinik reseptör stimülasyonu genellikle predominanttır ve

salivasyon, lakrimasyon, terleme, üriner inkontinans, diyare, gastrointestinal distres, emezis ve

16

bradikardi oluşumuna yol açar. Genelde bradikardi hakimdir fakat taşikardi de görülebilir.

Bradikardi, baş dönmesi veya senkop oluşturabilir.Asetilkolin fazlalıgı sonucu oluşan

bronkospazm ve bronkore, hipoksi ve taşikardi meydana getirebilir. Miyotik pupil, lekeli görme ve

pupiller konstriksiyon kolinerjik etki ile ortaya çıkar (18,21).

B-NİKOTİNİK BULGULAR:

Asetilkolin sempatik ganglion ve adrenal medulladaki nikotinik reseptörleri stimüle eden

presinaptik nörotransmitterdir. Aşırı stimülasyon sonucu solgunluk, midriyazis, taşikardi ve

hipertansiyon oluşur. Parasempatik stimülasyon genelde hakimdir.

Fakat sempatik hakimiyet ile taşikardi ve hipertansiyon görülür.Nöromuskuler bileşkedeki

nikotonik stimülasyon, kas fasikülasyonu, kramplar ve kas zaafıyla sonlanır. Bu sendrom paralizi

ve arejeksiye ilerler. Solunum kasları paralizisi akut respiratuar yetmezlik ve ölümle sonuçlanır.

Miyozis ve kas fasikülasyonları toksisitenin güvenilir klinik işaretleri gibi görünüyor.(1.14.38).

Akut OF zehirlenmesi akut akciğer ödemi ve erişkin solunum sıkıntısı sendromuna yol açabilir.

Daha sonra akciğer enfeksiyonları, pnömotoraks ve astım gelişimi bildirilmiştir (39).

C-SANTRAL SİNİR SİSTEMİ BULGULARI:

Baş ağrısı, baş dönmesi, tremor ve anksiyete görülebilir. Ayrıca, konfüzyon, psikoz,

konvülziyon ve koma gelişebilir. Solunum merkezi depresyonuna yol açabilir. Bu bulgular

genellikle ağır olgularda görülmektedir. Olasılıkla lipofilik bileşiklerin merkezi nöronlara girişine

bağlıdır.(1.14.34).Primer ölüm nedeni genellikle solunum felcidir.

D-İNTERMEDİATA SENDROM:

Ara sendrom olarakta bilinen bu tablo akut organofosfat zehirlenmesini takiben 1–4 günde

meydana gelir. Bu sendrom özellikle Parathion, Metilparathion, Diazinon, Malathion, Fenthion,

Monocrotophos, Dimethoate ve Methamidophos ile sık oluşur.

Bu sendrom mekanik ventilasyondan ayrılan hastaların yaklaşık %10-40’ında görülmektedir. Bu

sendrom solunum kaslarının yorgunluğu ile birlikte solunum fonksiyonunun azalması veya

kaybını ifade eder. Bu sendromun esas bulgusu boyun fleksör ve proksimal ekstremite kaslarını

etkileyen kas güçsüzlüğüdür. Bu hastalar boyun fleksör kaslarındaki bariz güçsüzlüğe bağlı olarak

başlarını yastıktan kaldıramazlar. Kafa sinirlerinden çoğunlukla göz kaslarını uyaran sinirler ve

daha az olarak 7 ve 10 etkilenir (17).

17

Özellikle lipofilik özelliği yüksek bileşiklere bağlı görülmektedir. Eğer hemen ölüme yol açmazsa

birkaç gün içerisinde gerileme görülebilir.

Sendromun nedenleri tartışmalıdır. Ancak bazı faktörler suçlanmaktadır (1,14,40).

1. Ağır olgularda dolaşan oksonlara bağlı uzamış inhibisyon,

2. Oksim tedavisine rağmen inhibisyonun devam etmesi,

3. Uzamış nikotinik uyarının neden olduğu fonksiyonel paralizi,

4. Yetersiz oksim tedavisi

Bazı hayvan çalışmalarında motor plakta ve iskelet kasında lokal nekrotik hasar oluşabileceği

gösterilmiştir. Ancak De Bleeker ve arkadaşları intermediate sendromu gelişiminin

uzamış kolinesteraz inhibisyonuna eşlik ettiğini, kas biyopsileri ile gösterilen kas nekrozuna

bağlı olmadığını bulmuşlardır (40). Yazarlar bunun en iyi açıklamasının pre ve postsinaptik

kas iletiminin bozulması olabileceğini belirtmişlerdir. Tam iyileşme yeterli solunum desteği ile 4-

21 gün içinde olur.İntermediate sendrom tedavisinde atropinin ve pralidoksimin etkili olduğunu

gösteren güçlü kanıtlar olmamasına rağmen bu sendromun seyrinde gelişen kolinerjik bulguların

tedavisinde bu ilaçlar kullanılmaktadır (41).

E-GECİKMİŞ POLİNÖROPATİ:

Bu komplikasyon çok az organik fosfor bileşiğinde görülmektedir. Uygun tedavi alan

hastaların çoğunda bu olay görülmemektedir. Genellikle organik fosfor bileşiğine maruz ka-

lınmasından sonraki 14-28. günlerde görülmektedir. Periferik kas güçsüzlüğü simetriktir ve duysal

bozukluk eşlik edebilir (2,42,45). Ancak duysal bozukluk motor bozukluktan daha hafiftir.

Bacak kaslarında keskin kramp benzeri ağrı, el ve ayaklarda seyirme, uyuşukluk ve

karıncalanma erken sinir sistemi bulgularıdır. Ağrı ve kas güçsüzlüğü hızla yayılır, hastalar

çalışamaz ve kendi dengelerini koruyamaz hale gelir. Derin tendon refleksleri baskılanır.

Üst ekstremitelerde benzer biçimde birkaç gün sonra etkilenir. Fizik muayenede baskın olarak

motor polinöropatiye bağlı gevşek felçlik ve distal kaslarda güçsüzlük görülür. Bulgular

şiddetli olgularda kuadriplejiye kadar değişir. Bazı işlevler zamanla iyileşebilir fakat

piramidal ve merkezi nörolojik tutulumun çoğu kalıcıdır (44).

Organik fosfora bağlı gecikmiş polinöropati nadir görülmesine rağmen önemli bir morbidite

nedenidir(43).Bu olaydan sinir dokusunda bulunan nöropati “target” esteraz (NTE) enziminin

fosforilasyonu sorumlu olabilir. NTE membrana bağlı yüksek katalitik esteraz aktivitesine sahiptir.

Ancak fizyolojik fonksiyonu bilinmemektedir (42,43).

18

İnsan ve kuş dokularında NTE hem sinir hem de lenfosit, trombosit ve eritrosit gibi dokularda

vardır. Nörotoksik OF temasından 24 saat sonra lenfositlerde NTE’nin baskılanması daha sonra

gelişecek olan polinöropatiyi önceden gösterebilir ve OF temasını belirlemek için bakılabilir.

Kırmızı kan hücrelerinde asetilkolinesterazın rolü bilinmediği gibi kanda NTE’nin fizyolojik rolü

bilinmemektedir.

Organik fosfor bileşiklerinde AChE (nörotoksik bileşikler) inhibisyonu veya NTE (nöro-toksik

bileşikler) fosforilasyonu daha belirgin olabilir. Hastalarda ağır basan bulgulara göre nörotoksik

veya nöropatik bileşiklerle zehirlenme olduğu sonucuna varılabilir. Paraokson ve malaokson daha

çok nörotoksik, mipafoks ise daha çok nöropatik etkilere sahiptir.

Yoğun OF teması sonrası polinöropati gelişen olguların postmortem yapılan histopatolojik

çalışmalarında lumbal seviyede kortikospinal yolakta ve servikal seviyede fasikülüs grasiliste

değişiklik ve periferik sinirlerin miyelin kılıflarını etkileyen Wallerian dejenerasyon

tanımlanmıştır. Elektromiyografik bulgular kısmi denervasyon, motor dalga ve iletim hızında

azalma göstermistir (44).Dirençli ataksi, Korea, Parkinson hastalığı, Bell felci ve Guillain-Bare

Sendromu, OF zehirlenmelerinin gecikmiş nörotoksik bulguları olarak görülmektedir.Şizofrenik

ve psikotik bozukluk, endişe, alınganlık, uyuyamama, titreme, çökkünlük ve nöbet geriye dönük

olgu çalışmalarında bildirilmiştir.

OF’lar ile sinir dokusunda nöropati target esterazın (NTE) geri dönüşümsüz baskılanması

polinöropati oluşumundan sorumlu olduğu düşünülmektedir. NTE yüksek katalitik aktivite ile

membran proteinine bağlıdır, fakat fizyolojik işlevi bilinmemektedir. NTE’nin katalitik etkisi

sağlıklı sinir aksonlarında gerekli değildir (39).

F-ORGANOFOSFAT BİLEŞİKLERİNİN DİĞER ETKİLERİ:

İmmünite üzerine etkileri:

Organik fosfor bileşikleri immün sistem üzerine yan etkilere sahip olabilir. Parationun

farelerde koyun eritrositlerine karşı IgM ve IgG cevabını baskıladığı gösterilmiştir. Baskılanma

kolinerjik cevap oluşturan dozlarda gözlenmiştir. Bu etkinin nedeni asetilkolinin immün sistem

üzerine olan direkt etkileri veya toksik kimyasal stresin bir sonucu olabilir. Organik fosfor ile ilgili

işlerde çalışanlarda nötrofil kemotaksisinin bozulduğu bulunmuştur. Ayrıca, organofosfat

toksisitesine bağlı olarak grip benzeri bulgular bildirilmiştir. OF zehirlenmelerinde lökositozun sık

bir bulgu olduğu ve lökosit düzeyindeki değişikliklerle klinik seyir arasında yakın bir ilişki olduğu

19

bildirilmiştir. Lökosit düzeyi normal olanlarda veya takipte normale inenlerde prognoz daha iyi,

lökosit düzeyi yüksek olan veya takipte yükselenlerde kötü olarak bulunmuştur (42,46.47).

Metabolizma ve endokrin üzerine etkileri:

Hiperglisemi sık rastlanılan bir özelliktir. Bazı hastalarda nonketotik hiperozmolar koma ve

glikozüri bildirilmiştirZehirlenme sırasında pankreatit gelişimi olabilir. Bazı hastalarda

hiperpotasemi gösterilmiştir. Zehirlenme hormonlar üzerine de etkiler göstermektedir.

Kolinesteraz inhibitörlerinin hipofiz-tiroid ve hipofiz-adrenal aksı değiştirdiği gösterilmiştir.

ACTH’nin diürnal ritminin bozulduğu ve zehirlenme sırasında serum düzeylerinin yüksek olduğu

gözlenmiştir. Benzer şekilde kortizol ve prolaktin düzeyleri de yükselmektedir. Bunun nedeni

yapımlarının artması veya yarı ömürlerinin azalması olabilir. Tiroid fonksiyonları üzerine farklı

etkiler görülebilir. Ratlarda malationa bağlı T3 ve T4 düşüklüğü ve TSH yüksekliği gösterilmiştir.

Daha önce ötiroid hasta sendromunun hastaların yaklaşık %32’sinde görüldüğü tespit edilmiş. Bu

etkilerin nedeni stres, asetilkolinin direkt etkileri veya organik fosfor bileşiğinin direkt etkileri

olabilir (42.48).

Organofosfor’lu bileşiklerin oral alımı sonrasında karın ağrısı, kusma, ishal gibi gastroenterite

benzer bulgular oluşur (17). Organofosfor zehirlenmelerinde akut pankreatitit nadiren de olsa

oluşabilir. Akut pankreatitin erken tanı ve uygun tedavisi iyileşme ile sonuçlanır(49).Akut

pankreatit tanısı genellikle yüksek serum amilaz düzeyi ile saptanır. Normal değerin üç ya da daha

fazla katı olması eğer fazla salgılayan tükrük bezi hastalığı, mide barsak delinmesi ve barsak

enfarktüsü ve benzeri akut batın durumu yoksa tanıyı sağlar. Serum lipaz aktivitesi serum amilaz

aktivitesine koşut olarak yükselir ve her iki enzimin birden yüksek ölçümü tanı için değerlidir.

Yüksek serum lipaz veya tripsin değeri akut pankreatit için genellikle tanı koydurucudur. Bu

testler özellikle pankreas sebepli olmayan hiperamilazemili hastalarda önemlidir. OF’lara bağlı

akut pankreatit gelişen vakalarda yüksek amilaz, lipaz değerleri ve beyaz kürede artış olduğu

belirtilmiştir(50.51).OF’lar parotit oluşturabilir, özelikle OF zehirlenmesi olan ve serum lipaz

yüksekliği olmadan hiperamilazeminin olduğu olgularda parotitis düşünülmelidir(52).

20

Kaslar ve Kalp dokusu üzerine etkileri:

İskelet kaslarındaki hasar ile hücre içinde bulunan miyoglobin, (CK), (LDH), aldolaz,AST, ve

potasyum hücre dışına salınır. Kas yıkımına bağlı kaslarda ağrı, güçsüzlük, ateş ve koyu renkli

idrar görülür. Tanı hikaye ve laboratuvar çalısmalarında serumda CK yüksekliği ve idrarda

myoglobulinin belirlenmesi ile konur. CK yüksekliğinin derecesi kas hasarı ve hastalığın şiddeti

ile ilişkilidir.Fakat böbrek yetmezliğinin gelişimi ile ilişkili değildir. Kas yıkımı sonucu akut

böbrek yetmezliği gelişebilir. Hipovolemi, asidoz, tübüler tıkanma ve myoglobulinin toksik etkisi

akut böbrek yetmezliği gelişimine katkıda bulunur (53).

Kalp bulguları sıklıkla ciddi sorunların ve ölümün sebebidir. Elektrokardiyografik bulgular

uzamış Q-T aralığı, ST segment yüksekliği, T dalga çöküklüğü ve PR süresinde uzamadır. Sinüs

bradikardisi, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi ve fibrilasyon gibi anormal ritimlerde

olabilir. Uzamış QT kötü prognoz göstergesidir. Hipotansiyon, hipertansiyon, aritmi ve ani

kardiyak ölümler sıktır. Bu komplikasyonların nedeni hipoksi, metabolik asidoz ve elektrolit

bozuklukları olabilir. Artan asetilkolin muskarinik M2 reseptörleri ile etkileşip negatif inotropik

etki gösterebilir. EKG değişiklikleri görülebilir ve genellikle atropine cevap vermez. Uzamış QT

kötü prognoz göstergesidir(1.42.54.55).

Üreme üzerine etkileri:

Hayvan çalışmaları gebelik sırasında organik fosfor bileşiğine maruz kalmanın prenatal ve

postnatal ölümlere ve konjenital anomalilere (omurga bozukluğuna, uzuv bozukluğuna, parmak

fazlalığına, barsak fıtığı, yarık damak ve hidroüreter ) yol açtığı gösterilmiştir(35). Ancak ikinci

trimestırdan sonra normal doğum gerçekleşme olasılığı yüksektir.. Organik fosfor zehirlenmeleri

bunların dışında da etkiler gösterebilir. Çeşitli dokularda çok sayıda karboksiesteraz vardır.

Bunların inhibisyonu çeşitli bulgulara yol açabilir. Zehirlenme sırasında bilateral vokal kord

paralizisi, izole bilateral larengeal sinir paralizisi ve termoregülatuar merkezin bozulmasına bağlı

hipotermi görülebilir. Uzun süreli temas optik fonksiyonları bozabilir. Ayrıca, artrit ve serebellar

ataksi de bildirilmiştir(7.43).

21

Tablo 3:OF bileşiklerin canlılar üzerindeki genel etkileri:

Yaşamsal Bulgular

iyle; hipotansiyon ise buna ek olarak ventriküler

disritmiler nedeniyle de ortaya çıkabilir)

ebilir

Baş-Boyun-Boğaz-Kulak-Burun-Göz

)

Cilt

Kalp

fibrilasyon, AV bloklar ve asistol görülebilir.

Akciğer

solvent

Mide-Barsak

Beyin-Sinir-Kas

mplar

Böbrek-İdrar Yolları

Diğer

t sayısında düşme

22

6-LABORATUVAR BULGULARI:

Laboratuvar tetkikleri içinde tanıda en fazla yardımcı olacak tetkik kolinesteraz

ölçümüdür. Vücutta 2 tip kolinesteraz bulunur: 1- Gerçek kolinesteraz 2- Yalancı kolinestera.

Gerçek kolinesteraz alyuvarlar, sinir sistemi ve iskelet kasında bulunur. Yalancı kolinesteraz

ise plazma ve karaciğerde bulunur. Bunlardan “gerçek kolinesteraz” enzim baskılanması

düzeyini daha iyi yansıtır, buna karşın ölçüm tekniği daha zor ve pahalı olduğu için klinikte

plazma “yalancı kolinesteraz” ölçümü yeğlenmektedir. Ancak yalancı kolinesteraz düzeyi

zehirlenmenin şiddeti ile doğru orantılı değildir, bu amaçla kullanılması önerilmemektedir.

Buna karşın alyuvarlardaki “gerçek kolinesteraz” düzeyleri zehirlenmenin şiddeti ile

ilişkilidir. Eğer “alyuvar gerçek kolinesteraz” enzim düzeyi normalin %25-50’si oranına

düşmüşse hafif, %10-25’i oranına düşmüşse orta, %10 düzeyinin de altına düşmüşse ağır

şiddette zehirlenme olduğu ileri sürülebilir.

Organik fosfor zehirlenmeleri dışında yalancı kolinesteraz düşüklüğü yapan diğer

nedenler (yenidoğan dönemi, karaciğer hastalıkları, süreğen alkolizm, süreğen

enflamasyon, dermatomiyozitis, malnütrisyon, hamilelik, malign hastalıklar,

hipersensitivite reaksiyonları, aşırı stres, “solanin, karbon disülfit, ciguatoksin, organik

civa bileşikleri ve benzalkonyum tuzları” ile olan zehirlenmeler, doğumsal enzim eksikliği,

“doğum kontrol hapı, morfin, kodein ve süksinil kolin almış hastalarda…) zehirlenme tanısı

konmadan önce dışlanmaya çalışılmalıdır. Buna karşın kolinesteraz düzeyi normal bir hastada

olayın “kolinesteraz inhibitörü zehirlenmesi” ile açıklanamayacağı akıldan çıkarılmamalıdır.

Alyuvarlardaki “gerçek kolinesteraz” ise daha az sayıdaki hastalıkta düşük olarak saptanabilir.

Bunlar: hemolitik anemi, orak hücreli anemi gibi alyuvar yaşam süresinin kısaldığı

durumlardır.

Plazma “yalancı kolinesteraz” birkaç gün ile birkaç hafta boyunca, alyuvarlardaki “gerçek

kolinesteraz” ise 1-3 ay boyunca baskılanmış durumda kalır. Bu nedenle tanı koymada ve

zehirlenmenin şiddetini belirlemede “gerçek kolinesteraz” düzeyi daha anlamlı iken izlem ve

taburculuk açısından “yalancı kolinesteraz” düzeyi daha kullanışlıdır.

Uzun süre, küçük dozlarda, yineleyen bulaşmalarda plazma kolinesterazı çok düşük olmasına

karşın belirti ve bulgular çok hafif olabilir.

23

Karbamat zehirlenmesi ise geriye dönebilen bir kolinesteraz baskılanması yaptığı için

kolinesteraz düzeyleri geçici bir süre düşük kaldıktan sonra normal düzeye yükselir.

İdrar, kusmuk, deri ve çamaşırlarda organofosfat ve metabolitleri saptanabilir, ancak günlük

uygulamada çok pratik bir yaklaşım değildir.

İdrar Bulguları:

Proteinüri, glikozüri. Bazen rabdomiyoliz sonucu miyoglobinüri görülebilir.

Hematolojik Bulgular:

Hemoglobin düzeyi nadiren düşer. Süreğen zehirlenmelerde ise daha sıklıkla hemoglobin

düzeyi düşebilir. Beyaz küre sayısı yüksek olabilir, periferik yaymada sola kayma

saptanabilir. Trombosit sayısı düşebilir, nadiren yükselebilir. Bazı olgularda koagülasyon

testleri de bozulabilir.

Biyokimyasal Bulgular:

Hiperglisemi sıklıkla bulunur. Adrenal medulladan katekolamin salınımına bağlı olduğu

düşünülmektedir. Daha az olasılıkla hipoglisemi gelişebilir, bunun da aşırı kolinerjik uyarıyla

salınan insülinin etkisiyle olduğu öne sürülmektedir. Hipoglisemi varsa gidişatın iyi

olmadığını gösterir. Elektrolit anormallikleri görülebilmektedir: Hipokalemi, hiperkalemi,

hipokloremi, hiperkloremi, hiponatremi…

Serum amilazı hastaların çoğunda yükselir. Bu hipersekresyon ve/veya pankreatit gelişmesine

bağlı olabilir.

Erken dönemde beta-lipoproteinler düşer, alfa-lipoproteinler artar. Düzelen hastalarda ise

bunun tam tersi görülür.

Kan Gazları:

Hipoksi ve metabolik asidoz gözlenebilir.

EKG Bulguları:

İlk dönemde yoğun sempatik uyarılma nedeniyle sinüs taşikardisi gelişir. Ardından aşırı

parasempatik uyarılmaya bağlı olarak sinüs bradikardisi, AV bloklar, PR uzaması, QT

uzaması, ST ve T dalga değişiklikleri (ST çökmesi ya da yükselmesi, T dalga düzleşmesi veya

sivrileşmesi) gözlenebilir. Ayrıca organofosfatların direkt kalbe toksik etkisinin olabileceği de

ileri sürülmektedir.

24

Radyolojik Bulgular:

İnfiltrasyonlar, atelektazi, pnömotoraks oluşabilir. Akciğer ödemi gelişmiş olabilir. Eğer

hidrokarbon içeren bir karışım alınmışsa kimyasal pnömoni de gelişebilir.

Elektromiyografik Bulgular:

“Gecikmiş periferal nöropati” tanısında yararlı olabilir.

7-TANI:

Tanının birincil ögesi anamnezdir. Çoğu olguda alınan veya maruz kalınan bileşiğin

ismini öğrenmek olasıdır ve bu durumda tanı koymak kolaydır. Doktor bileşiğin ismini

öğrenmek veya ambalajını görmek için ısrarcı olmalıdır. Çünkü her insektisit organik fosfor

değildir ve her kolinesteraz inhibitörü de organik fosfor değildir. Ancak diğer olgularda tanı

koymak zor olabilir. Klinik bulgular ve laboratuvar sonuçları tanı koymak için yardımcı

olarak kullanılabilir. Aşırı sekresyon artışı ve toplu iğne başı büyüklüğünde pupil yakınmaları

ile gelen her hastada OF zehirlenmenin dışlanması gerekmektedir. Hastaların sarımsak kokusu

yaymaları da önemli bir noktadır(1.2.34).

Laboratuvarda en çok kolinesteraz enzim aktivitesi tanıda yardımcı olacaktır.

Kolinerjik bulgu ve belirti gösteren hastalarda tanıdan emin olunamadığında “atropin tolerans

testi” yapılabilir. Atropin uygulandıktan sonra klinik bulgularda hiçbir düzelme olmaması ve

abartılı yan etkiler ortaya çıkması kolinerjik zehirlenme tanısından uzaklaştırırken, klinik

bulgularda düzelme olması ya da abartılı yan etkilerin olmaması kolinerjik zehirlenme

tanısına yakınlaştırır.

8-AYIRICI TANI:

OFİ ile olan zehirlenmeler diğer kolinerjik zehirlenme yapan nedenler ile kendi aralarında

öncelikle ayırıcı tanıya gidilmelidir. Örneğin kolinerjik etkili ilaç (betanekol, pilokarpin,

urokarpin) alımları ile organofosfor-karbamat ve/veya muskarinik mantar yenmesi durumları

arasında…

Kolinerjik zehirlenme bulguları olmaksızın bilinç değişikliği ve bradikardisi olan hastalarda

dijital, klonidin, kalsiyum veya beta-reseptör antagonist zehirlenmesi, miyokardiyal

iskemi ve kalp iletim defektleri ile.

Miyozis, bradikardi, letarji ve solunum baskılanması olan hastalar opiyat zehirlenmesi ile.

Letarji ve aşırı tükrük salgısı klozapin, risperidon gibi bazı nöroleptik ilaçlarla.

25

Akciğer ödemi yapan tüm nedenlerle

Kusma, diyare, fassikülasyon, kas güçsüzlüğü, bilinç değişikliği ve otonomik instabilite

bulguları yaş ve kuru tütün ürün alımına bağlı zehirlenmelerle.

Hiperglisemi ve koma diyabetik ketoasidoz ile.

Miyozis ve koma fenotiyazinler, klonidin, barbitüratlar, narkotik analjezikler, pons

kanaması ile.

Nöropati döneminde Guillan Barre sendromu ile.

Kas-sinir kavşağında yetersiz asetil kolin salınımı ile karakterize presinaptik bir anormallik

olan Eaton-Lambert sendromu ile. Çocuklarda çok nadirdir, kız çocuklarında görülür.

Erkeklerde ise erişkin yaşlarda görülür.

Kas-sinir kavşağında asetilkolin reseptörlerinin işlev bozukluğu ile karakterize postsinaptik

alanda etkili bir otoimmün anormallik olan Myastenia Gravis ile ayırıcı tanıda düşünülmesi

gereken durumlardır.

9-TEDAVİ:

a-Genel Bakım ve Destekleyici Tedavi

Genel tedavi prensipleri tüm akut zehirlenmelerde benzerdir.

1. Hastada bileşikle temasın sonlandırılması,

2. Kontamine giysilerin çıkarılması,

3. Deri ve gözlerin yıkanması,

4. Dolaşım ve solunum yolunun açıklığının sağlanması,

5. Semptomatik tedavi,

6. Nöbetlerin kontrol altında tutulması,

7. Monitörizasyon (1.2.7.42).

Hastanın solunum yolunun devamlılığının sağlanması gerekir. Gerekirse entübasyon ve

mekanik ventilasyon uygulanmalıdır. Ancak ağızdan ağıza solunum yaptırılmamalıdır. Bu

hastalarda kusma, vokal kord paralizisi ve aspirasyon sık görüldüğünden hastanın başı

yükseltilmeli ve yan yatırılmalıdır. Organik fosfor bileşikleri deriden emilebilirler. Bu nedenle

deri yolu ile zehirlenenlerde veya oral alım sonrası giysileri kusma sonucu mide içeriği ile

bulaşanlarda giysiler çıkarılmalı ve deri sabunlu su ile yıkanmalıdır. Eğer inhalasyon ile

zehirlenme oluşmuşsa hasta kontamine ortamdan uzaklaştırılmalıdır. Yoğun bakım

çalışanlarında organik fosfor zehirlenmelerini takip sırasında zehirlenme bulguları

gelişebilmektedir.

26

Bu nedenle ortam iyi havalandırılmalıdır. Bakım yapan personel eldiven kullanmalı ve ellerini

bakım sonrası yıkamalıdır. Oral yolla zehirlenmelerde ilk dört saat içinde midenin yıkanması

yararlı olabilir. Aktif kömür emilimi azaltmakta yardımcı olabilir. Eğer hastada

konvülziyonlar varsa diazepam yararlıdır. Oligürik böbrek yetmezliği riskini azaltmak için

sodyum bikarbonat verilebilir(1.2.7.43.57).

b-Antidot tedavisi:

Kullanılan iki adet antidot madde vardır: 1- Atropin, 2- Oksimler

Atropin muskarinik reseptörler üzerinde asetilkoline karşı yarışmacı antagonisttir. Buna

karşın paralizi ve kas güçsüzlüğüne karşı herhangi bir etkisi yoktur. Ayrıca asetilkolin esteraz

enziminin (AChE) yeniden etkin hale gelmesine katkısı yoktur. Pralidoksim (PAM) ise hem

muskarinik hem de nikotinik sinapslarda AChE enziminin aktif bölgesinde oluşan

fosforilasyonu çözerek yeniden etkin hale gelmesini sağlayan nükleofilik bir oksimdir.

Atropin ve PAM tedavisinin damar-içi yolla verilmesi yeğlenir, ancak kitle imha amaçlı toplu

zehirlenmelerde kas-içi uygulamak daha uygun olarak düşünülebilir (daha fazla kişiye daha az

emek gücü ile daha hızlı bir şekilde ulaşabilmek için).

Birçok çalışma atropin kullanımının mortaliteyi önemli oranda azalttığını göstermiştir.

Tek başına atropin kullanımına bir üstünlüğü olmadığı yönünde yayınlar olmakla birlikte

kolinesterazın reaktivasyonu için oksimler kullanılmalıdır. Diazepamın atropin ve oksim

kombinasyonuna eklenmesinin daha yararlı olabileceği gösterilmiştir.

1- Atropin:

Başlangıç dozu 1-2 mg. 5-15 dk arayla tekrarlanabilir, ağır olgularda çift doz uygulanabilir.

Atropin dozu ve veriliş sıklığı veya atropin vermeme kararı akciğer sekresyonları ve ağız içi

salgı miktarı yakın izlenerek karar verilir. Midriyazis veya taşikardi saptanması atropin

gereksiniminin azaldığı veya bittiği anlamına gelmemektedir. Taşikardinin asıl nedeni çok

büyük olasılıkla atropinin yetersiz verilmesi nedeniyle azaltılamayan sekresyonun yarattığı

solunum sıkıntısına, solunum kasları paralizisine ve/veya sempatik uyarılmaya bağlıdır.

27

Salivasyon, lakrimasyon, bronkorea, pupil boyutu ve kalp hızı dışında ateş, kan basıncı, bilinç

durumu, akciğer dinleme bulgusu, barsak peristaltik sesleri, flushing, SpO2 da yakından

izlenmeli ve izlem çizelgesine kaydedilmelidir. Genellikle ilk 24 saatte atropin gereksinimi

fazla iken sonraki saatlerde azalır. Bu duruma, eğer verilmişse, PAM tedavisinin de katkısı

vardır. Bazı olgularda aralıklı olarak atropin verilmesi yeterli olmayabilir, çok sık aralıklarla

tekrar dozları gerekebilir. Hastanın kliğine göre atropin infüzyonu 0,5-2 mg/saat infüzyon

şeklinde de verilebilir.. Haftalarca atropin infüzyonu yapılan ve 1 gr.a kadar atropin verilmek

zorunda kalınan hastalar bildirilmiştir.

Tedavi sırasında doz bireyselleştirilmelidir. Atropin gereksinimi kalmayan hastalarda

özellikle lipofilik özellikli organofosfatlarla (fenthion gibi…) olan ağır zehirlenmelerde

atropin aniden kesilmemeli, aralıklı olarak azaltılarak kesilmelidir, yoksa belirti ve bulgular

tekrarlayabilir veya rebound etki ile yeniden ortaya çıkabilir. Eğer atropin gereksinimi birkaç

gün boyunca devam etmişse atropin infüzyonunun kesilmesi 24 saat içinde azaltılarak

yapılmalıdır. Damar-içi ve kas-içi uygulama dışında bir diğer uygulama şekli ise solunum

sıkıntısı ve bronkoresi olan hastalar için atropinin nebülizasyon yoluyla

kullanımıdır(1.2.42.58.59).

2-Diğer Antimuskarinik İlaçlar

Glikopirolat: Periferik etkileri atropin kadar güçlüdür. Sadece periferik kolinerjik bulguların

olduğu hastalarda glikopirolat atropinin yerine kullanılabilir. Dozu 0,05 mg/kg’dır.

Ancak kan-beyin bariyerini geçişi iyi olmadığı için santral sinir sistemi etkileri için uygun

değildir. Oral, IV veya intramusküler kullanılabilir. Muskarinik etkiler ortaya çıkıncaya kadar

her 10-15 dakikada bir 1 mg bolus olarak verilebilir(42.59).

Skopolamin: Santral ve periferik etkilere sahip bir antimuskarinik ajandır. Kan-beyin

bariyerini geçişi iyidir. Santral sinir sistemi bulgusu olanlarda kullanılmalıdır. Tek dozu

0.25 mg olarak hastaneye gelişte yapılır(59).

3-Oksimler (Kolinesteraz Reaktivatörleri) :İnhibe olan asetilkolinesterazı reaktive

ederler. Bu bileşikler aktive kolinesterazların onarılması ve atropinin düzeltemediği nikotinik

etkilerin geri döndürülmesinde yararlıdırlar(14).

Oksim tedavisinin önemi hakkında farklı görüşler mevcuttur. Hafif olgularda gerekli olmadığı

belirtilmektedir. Ancak erken dönemdeki bulgular zehirlenmenin şiddeti hakkında

yeteri bilgi vermeyebilir. Ayrıca çeşitli yan etkileri de görülebilmektedir.

28

Aşırı doza maruz kalan olgularda da yarar sağlamayabilir. Dietil fosfat zehirlenmelerinde

spontan reaktivasyon çok yavaş olduğu için oksim tedavisi gerekebilir. Ancak organizmada

bulunan bileşikler tarafından yeniden inhibe edilebilir. Dimetil fosfatlarla olan hafif

zehirlenmelerde ventilasyon desteği ve atropin yeterli olabilir. N-alkil fosforamidatlarla olan

zehirlenmelerde oksim tedavisi dietil fosfatlar gibidir. Oksim tedavisinden yarar gören

hastalarda tedavi süresinde azalma, ventilasyon ihtiyacının kalkması ve komplikasyonlarda

azalma beklenmelidir. Oksim tedavisi intermediate sendrom tedavisi için de

verilir(1.14.58.60.61).

Oksim Tedavisinde Başarısızlık

Bazı olgularda oksim tedavisi başarısız olabilir:

1. Doz yetersiz olabilir. Oksimler için gerekli en düşük plazma düzeyi 4 mg/L’dir. Ancak

bazı organik fosfor bileşikleri için bu düzey yetersiz kalabilir. Ağır olgularda daha yüksek

düzeyler gerekebilir.

2. Organizmadan hızla atılabilirler. Bu olgularda AChE yeniden inhibe olacaktır. Genellikle

yüksek dozda organik fosfor alımı durumlarında görülmektedir. Bundan dolayı, başlangıç

dozunu takiben sürekli infüzyon daha yararlı olabilir.

3. Tedavide geç kalınmış veya tedavi erken kesilmiş olabilir.

4. DG70 butirilkolinesteraz mutasyonu olanlarda oksimlerce oluşturulan reaktivasyona

direnç olabilir(14.62,63).

Oksimlerin Zararlı Etkileri

Hepatotoksisite geçici olarak hastaların %10’unda görülen bir durumdur. Bu olay olasılıkla

oksimlerin dozu ile ilişkilidir. Diğer bir etki fosforile oksimlerin neden olduğu AChE

inhibisyonudur(58.60.63).

Sık Kullanılan Oksimler

Pralidoksim (PAM): Organofosfor zehirlenmesi olan veya şüphesi olan hastalarda eğer

fasikülasyon, solunum kaslarında, kol-bacaklarda kas güçsüzlüğü ve MSS bulguları varsa

PAM kullanılmalıdır. PAM ne kadar erken verilirse etkisi o derece güçlü olur. Bu nedenle

endikasyonu olan hastalarda mümkün olan en kısa sürede verilmelidir. Bu süre ilk 24-48

saattir. Ancak geç gelmiş hastalarda da kullanılmasından kaçınılmamalıdır. Bu tip hastalarda

özellikle dietil organofosfor bileşikleriyle zehirlenmelerde ilk 6 gün boyunca kullanılabilir.

29

Dimetil organofosfor bileşikleriyle zehirlenmelerde ise ilk 12 saatten sonra PAM’in etkisi ileri

derecede azalmaktadır. Bazı hastalarda birkaç gün boyunca tekrar dozlarının verilmesi de

gerekebilir. Dozu IV bolus 1000 mg’dır. Daha sonra her 6-12 saatte bir 200-400 mg (8-

10mg/kg/saat) ile devam edilir. Total doz bilinmemektedir. 60 g’a kadar kullanılmıştır

PAM sadece serum fizyolojik (SF) ile %5 solusyon olarak sulandırılmalıdır. Yükleme dozu

30-60 dk içinde verilmelidir. WHO 30 mg/kg yükleme dozundan sonra 8 mg/kg/sa hızında

infüzyon yapılmasını önermektedir.

PAM önce AChE enzimine bağlanır ve hemen ardından AChE enzimine bağlı inhibitöre

bağlanır. Meydana gelen inhibitör-PAM kompleksi AChE enziminden ayrılarak AChE’ı

serbest hale geçirir. Böylece AChE önceki etkin haline geçmiş olur.

PAM’ın etkisi nikotinik etkiler üzerinde çok belirgindir, muskarinik reseptörler üzerine

atropin ile sinerjistik etkiye sahiptir. Etkisi hızlıdır ve genellikle 10-40 dk içinde yararlı

etkileri gözlenir. Kan-beyin bariyerini geçmemesine rağmen MSS etkilerini geriye

döndürebilir. Benzodiyazepinlerle birlikte kullanıldığında hırçınlık, saldırganlık ve nöbetler

üzerine etkisi daha belirgin olarak ortaya çıkar. Karbamatla olan zehirlenmelerde ağır

zehirlenme bulguları varsa PAM kullanılması önerilir. Ayrıca nedeni saptanamayan kolinerjik

zehirlenmelerde de erken dönemde PAM kullanılmasına özen gösterilmesi önerilmektedir.

Yan etkilerinin ortaya çıkması genellikle PAM’ın hızlı verilmesine bağlıdır (200 mg/dk’dan

hızlı). Bu nedenle 200 mg/dk (4 mg/kg/dk)’dan daha hızlı verildiğinde başağrısı, baş dönmesi,

bulanık görme, taşikardi, hipertansiyon, laringeal spazm, kas rijiditesi, epigastrik rahatsızlık

hissi, geçici nöromüsküler blokaj, disritmiler, solunum durması ve kalp durması ortaya

çıkabilir. Ayrıca aşırı dozda PAM verilmesi beklenenin tersi etki olarak kolinesteraz

inhibisyonu yapabilir

Obidoksim: IV bolus dozu 250 mg’dır. 0.4 mg/kg/saat dozunda infüzyonla devam edilebilir.

14 g’a kadar kullanılmıştır. Ancak yüksek dozlarda hepatotoksisite riski yüksektir.

HI-6 diklorid: IV bolus dozu 500 mg’dır. Üst limiti bilinmemektedir.

HLö-7: Kullanılan etkili oksimlerden birisidir.

30

Benzodiazepinler:

Tam olarak anlaşılmamakla birlikte ağır olgularda antidot tedavisine eklenmesi yararlı

olmaktadır. Diğer antikonvülzanlardan daha etkilidir. Asetilkolin tarafından uyarılan sekonder

GABA-erjik yolun anti-GABA-erjik özelliğinden dolayı etkilendiği düşünülmektedir.

Diazepam istenmeyen bazı santral sinir sistemi olaylarını da etkileyebilir(1.34.42.64).

10-İZLEM:

Hastaların izlemi için aşağıdaki göstergeler seçilebilir.

1. Klinik bulgular (bradikardi, miyozis, hipersekresyon, fasikülasyon vb.),

2. Eritrosit asetilkolinesterazı,

3. Plazma kolinesterazı,

4. Organik fosfor düzeyinin izlenmesi,

5. Oksim düzeyinin izlenmesi,

6. Atropin düzeyi.

Klinik bulgular ve plazma kolinesterazının izlenmesi diğer yöntemlere göre daha kolay ve

ucuzdur. Ancak hastanın gerçek durumu hakkında her zaman tam bilgi vermeyebilir.

Bu göstergelerin yanında kan şekeri ve lökosit düzeyinin izlenmesi yardımcı olabilir.

Ancak klinik göstergelerle birlikte kullanılmalıdır(1.47.65).

31

MATERYAL-METOD

Bu çalışmamızda 2001 ocak ile 2009 kasım tarihleri arasında Dicle Üniversitesi Tıp

Fakültesi İç Hastalıkları Kliniği’nde organik fosfor zehirlenmesi nedeniyle takip edilen

toplam 179 hastanın dosyaları geriye dönük olarak incelenerek çalışmaya alındı. Hazırlanan

forma ad, soyad, OF’a maruziyet sonrası hastaneye başvuru saati, hastanede yatışı esnasında

aldığı tedavi ve klinik sonuçlar şifa ya da ölüm şeklinde kaydedildi.

Hastalara ilk müdahale acil serviste yapıldı. İleri yaşam desteği sağlandıktan sonra

periferde mide lavajı yapılmayıp aktif kömür verilmeyen hastaların midesi yıkanıp hastalara

aktif kömür uygulandı. Hastaların acil serviste ilk müdahalesi yapıldıktan sonraki takip ve

tedavileri İç Hastalıkları Kliniğimizde yapıldı. Hastaların ilk başvuru şikayeti, kan basıncı,

nabız ve ateşleri kaydedildi. Hastalara sıvı replasmanı yapıldı. İdrar sondası takılarak idrar

çıkışları takip edildi. Hastalara iv atropin 0,5-2 mg tekrarlayan dozlarda atropinizasyon

bulguları görülene kadar uygulandı. PAM 1g yükleme dozu sonrası 200 mg/saat infüzyon

şeklinde verildi.

Takip edilen toplam 179 hasta hastaneye başvuru zamanına göre üç gruba ayrıldı ve tüm

hastalara PAM tedavisi verildi. Grup I ‘e ilk 3 saatte hastaneye başvurup tedavi başlananlar

Grup II’ ye 3 ile 6 saat içinde hastaneye başvurup tedavi başlananlar Grup III ise 6 saatten

sonra hastaneye başvurup tedavi başlananlar alındı. Gruplar arasında tedaviye başlanma

zamanı ile mortalite karşılaştırılarak PAM tedavisine erken başlanması ile mortalite

arasındaki ilişki araştırıldı.

İstatistiksel Değerlendirme

İstatistiksel analiz SPSS 11.5 yazılım programı ile yapıldı. Kategorik değişkenler için Ki-kare

testi (χ2), sürekli değişkenler için student t testi kullanıldı. p< 0.05 istatistiksel olarak anlamlı

kabul edildi.

32

BULGULAR

Bu çalışmamızda 2001 ocak ile 2009 kasım tarihleri arasında Dicle Üniversitesi Tıp

Fakültesi İç Hastalıkları Kliniği’nde organo fosfor zehirlenmesi nedeni ile takip edilen toplam

179 hastanın dosyaları geriye dönük olarak incelenerek çalışmaya alındı.

Tablo 4: PAM verilme zamanı ile mortalite arasındaki ilişki

Şifa (n) Ölenler (n) Mortalite( %) p

Grup I (ilk 3 saat içinde) 128 6 4.47 0.003

Grup II (3-6 saat içinde) 29 7 19.4 0.014

Grup III (6 saatten sonra ) 7 2 22.2 0.167

Çalışmaya alınan179 hasta hastaneye başvuru zamanına göre üç gruba ayrıldı ve tüm

hastalara PAM tedavisi verildi. Grup I ‘de ilk 3 saatte hastaneye başvurup PAM başlananlar

Grup II de 3 ile 6 saat içinde hastaneye başvurup tedavi başlananlar Grup III ise 6 saatten

sonra hastaneye başvurup tedavi başlananlar alındı. Grup I de toplam 134 hasta olup

bunlardan 128 hasta şifa ile 6 hasta ise ölüm ile sonlandığı saptandı. Mortalite oranı % 4.47

olup p=0.003 tespit edildi. Grup II de toplam 36 hasta olup bunlardan 29 hasta şifa ile 7 hasta

ise ölüm ile sonlandığı saptandı. Mortalite oranı % 19.4 olup p=0.014 tespit edildi.

Grup III de toplam 9 hasta olup bunlardan 7 hasta şifa ile 2 hasta ise ölüm ile sonlandığı

saptandı. Mortalite oranı % 22.2 olup p=0.167 tespit edildi.

Gruplar kendi aralarında değerlendiğinde grup I de mortalite oranın diğer gruplara nazaran

daha düşük olduğu ve istatistiksel olarak ta bu durumun anlamlı olduğu saptandı. Bu durum

PAM tedavisinin erken başlandığı hastalarda mortalitenin anlamlı olarak azaldığı olarak

yorumlandı.

33

TARTIŞMA

Organofosfor bileşikleri; serumdaki ve eritrositlerde bulunan asetilkolinesteraz

enzimini irreversibl olarak inhibe ederek muskarinik (kolinerjik sinapslar) ve nikotinik

(nöromusküler kavşaklar ve otonomik gangliyonlar) reseptörlerde asetilkolin birikimine yol

açmaktadır. Sonuçta, tüm postgangliyonik parasempatik sinir uçlarından, pregangliyonik

sempatik ve parasempatik sinir uçlarından, tüm iskelet kaslarındaki miyonöronal uçlardan ve

santral sinir sisteminde salgılanan asetilkolinin artışına bağlı olarak kolinerjik aşırı uyarım

gelişmektedir (66,67). Organofosfor zehirlenmelerinde tedavi dekontaminasyonun sağlanması

destek tedavisi ve atropin ile oksimlerin yer aldığı spesifik antidot tedavisinin kullanılmasıdır

(94). Oksim tedavisi organik fosfor zehirlenmelerinde önemli bir yer tutmaktadır. Oksim

tedavisinin etkinligi asetilkolinesteraz inhibitörünün formuna, plazma oksim

konsantrasyonuna, oksim tedavisinin süresine ve plazma kolinesteraz konsantrasyonuna

bağlıdır. Günümüzde organik fosfor zehirlenmelerinde en yaygın kullanılan oksim

pralidoksimdir.

Pralidoksim tedavisinin özellikle orta ve ağır derecedeki organofosfor

zehirlenmelerinde henüz kalıcı kolinesteraz inaktivasyonunun gelişmediği ilk 24 saat içinde

verilmesinin faydalı olacağına inanılmaktadır (72). Organofosfor zehirlenmesi olan veya

şüphesi olan hastalarda eğer fasikülasyon, solunum kaslarında, kol-bacaklarda kas güçsüzlüğü

ve MSS bulguları varsa PAM kullanılmalıdır. PAM ne kadar erken verilirse etkisi o derece

güçlü olur. Bu nedenle endikasyonu olan hastalarda mümkün olan en kısa sürede verilmelidir.

Bu süre ilk 24-48 saattir. PAM önce AChE enzimine bağlanır ve hemen ardından AChE

enzimine bağlı inhibitöre bağlanır. Meydana gelen inhibitör-PAM kompleksi AChE

enziminden ayrılarak AChE’ı serbest hale geçirir. Böylece AChE önceki etkin haline geçmiş

olur.(4, 13, 58, 60, 61). Klinik olarak bu bileşik muskarinik, nikotinik ve MSS semptomlarını

iyileştirir ve organofosfatla ilgili kas paralizisini geri döndürür. Bu kolinerjik, nikotinik etkiler

atropin tarafından geri döndürülemezken, PAM tarafından geri döndürülür. Kolinesteraz

düzeylerini kan örnekleriyle elde ettikten sonra, PAM’ın erken verilmesi kalıcı ve irreverzibl

bağlanmadan önce olmalıdır. Eger organofosfat toksisitesine dair güçlü klinik süphe varsa,

PAM geciktirilmeden verilmelidir. Akut intoksikasyonda kronik intoksikasyondan daha

efektiftir. Önerilen doz yetiskinler için 1 g’dır ve çocuk dozu 20–40 mg/kg’dır. Normal salin

içinde 30 dk’lık infüzyon seklinde verilebilir. Saatte bir tekrarlanabilir ve gerekirse multipl

34

dozlarda yapılabilir. PAM 24–48 saat için, her 6–8 saatte bir, semptomlar kaybolana kadar

verilebilir.

Devamlı infüzyon uygulanabilir. WHO 30 mg/kg yükleme dozundan sonra 8 mg/kg/sa

hızında infüzyon yapılmasını önermektedir. Asemptomatik hastalarda ya da karbamatlarla

zehirlendigi bilinen minimal semptomlu hastalarda bu antidot uygulanmaz. PAM tedavisine

yanıt olan kas güçsüzlüğünde ve fasikülasyonda azalma ve atropinle muskarinik etkilerden

kurtulma, genelde uygulamadan sonra 10–40 dk içinde meydana gelir. PAM kullanımı geç

subakut ya da kronik sonucu önleyebilir (15,36,88,89).Nöbetler hava yolu maniplasyonu,

benzodiyazepinler ve antidot ile, pulmoner ödem ve bronkospazm ise oksijen, entübasyon,

pozitif basınçlı ventilasyon, atropin ve PAM ile tedavi edilir. (15,90). Hafif olgularda sadece

dekontaminasyon ve acil serviste 6–8 saat gözlem yeterlidir. Antikolinesteraz aktivitesi bazal

degerlere dönene kadar yeniden zehirlenmeden kaçınılmalıdır. Yeniden zehirlenme riski

taşımayan olgular günlük hayata dönebilir. Belirgin derecede semptomu olan hastalar

gerekirse yoğun bakım ünitesine alınır. Hastaların çoğu 48 saat içinde PAM tedavisine yanıt

verir. Eğer toksinler yağda çözünebilir özellikteyse, semptomatik periyot uzayabilir ve bu

süreç PAM’a bağlıdır. Haftalar süren periyot boyunca yeni enzimler yeniden sentezlenirken,

bakım ve solunum desteği gerekebilir. Tedavide son nokta, elde bulunan PAM tedavisiyle

semptom ve belirtilerin kaybolmasıdır. Akut zehirlenmeyi takiben, hasta değişik nörolojik

sekellere sahip olabilir ve nonspesifik semptomlar günlerce, hatta aylarca devam edebilir.

Organofosfat zehirlenmesinden ölüm, genelde tedavi edilmemiş hastalarda 24 saat içinde

meydana gelir. Eğer hipoksiye bağlı beyin hasarı yoksa ve hasta erken tedavi edilirse, 10 gün

içinde semptomatik iyileşme olur. Solunum kaslarının paralizisine sekonder solunum

yetmezliği ya da MSS depresyonu ve bronkore ölümün yaygın nedenlerindendir (15, 65, 91).

Organofosfor zehirlenmeleri tedavisi ile ilgili yapılan hayvan çalışmalarında (79,80)

ve kontrollü olmayan insan çalışmalarında (81,82) erken oksim tedavisinin faydası

gösterilmişse de diğer kontrollü olmayan çalışmalarda (83,84) ve konrollü çalışmalarda (85,

86,87) oksim tedavisinin daha az faydalı olduğu görülmüş. PAM tedavisinin organofosfor

zehirlenmelerinde effektif tedavi olarak kabulu hayvan deneylerindeki antidotal yararı ve in

vitro kan kolinesterazı reaktivasyonu temeline dayandırılmaktadır (72, 74, 75, 76). Sanderson

ve arkadaşlarının ratlar üzerinde yaptığı bir çalışmada oksim ve atropin ile yalnızca atropin

verilen ratlar karşılaştırılmış ancak bir fark bulunamamıştır (77). Oksim tedavisinin

insanlardaki organofosfor zehirlenmesindeki etkisi açık değildir.

35

PAM kullanımının prognozu değiştirmediğini ileri süren bazı çalışmalar da

bulunmaktadır. Bu çalışmaların sonuçlarının PAM kullanımının mortalite ve morbiditeyi

azaltmadığı, mekanik ventilasyon süresini ve yoğun bakımda kalış süresini değiştirmediği

yönünde olduğu ileri süren çalışmalar bulunmaktadır (68,69). Chung ve arkadaşlarının OF

zehirlenmesi olan 30 hastada yaptıkları çalısmada Atropin+PAM tedavisinin, yalnız atropin

tedavisine üstünlüğü değerlendirilmiştir. Bir gruba yalnız atropin, diğer gruba atropin

tedavisine ek olarak klinik bulgular düzelinceye kadar her 6 saatte 1 gr. pralidoksim tedavisi

uygulanmış. Bu çalışmada yoğun bakım ünitesinde kalma ve solunum destek süresinde

gruplar arasında istatistiksel fark bulunmamış ve 4-6 saatlik 1 gr PAM’ın OF zehirlenmesinde

rolü olmadığı sonucuna varmışlardır (70).

Duval ve arkadaşlarının OF zehirlenmesi olan 31 hastada yaptıkları geriye dönük bir

çalışmada bir gruba 24 saatte 1200 mg pralidoksim infüzyon tedavisi verilirken diğer gruba

pralidoksim tedavisi verilmemiş. Gruplar karşılaştırıldığında ölüm, entübasyon, solunum

destek süresi, atropin dozu arasında istatistiksel fark bulunmamıştır (71).

1991 yılında mayıs ve ekim ayları arasında Srilankada organofosfor zehirlenmesi ile

başvuran hastalara PAM stoklarında meydana gelen bir bozukluk nedeniyle ve PAM dışında

da herhangi bir oksim bulunamadığından oksim tedavisi verilememiş. Bu durum De Silva ve

arkadaşları tarafından fırsata çevrilerek 1991 mayıs ve ekim ayları arasında organofosfor

zehirlenmesi ile başvurup oksim tedavisi almayan hastalar ile 1990 eylül ve 1991 şubat

aylarında organofosfor zehirlenmesi ile başvurup PAM tedavivisi verilen hastalar

karşılaştırılmış. PAM tedavisi almayan 24 hasta ile PAM tedevisi alan 21 hasta grupları

arasında sosyodemografik özellikler açısından belirli bir fark yoktu. PAM verilen gruptaki

hastalara başvuru sırasında ilk 24 saatte otalama 4gr/gün PAM daha sonra 5 gün boyunca

1gr/gün olacak şekilde PAM tedavisi verilmiş. Hasta grupları verilen atropin dozu, yoğun

bakım ihtiyacı ,yoğun bakımda kalma süresi,mekanik ventilatör ihtiyacı,hastanede kalma

süreleri ve mortalite oranları açısından karşılaştırıldığında hasta grupları arasında belirgin bir

fark bulunamamış. Bu durum organofosfor zehirlenmelerinin tedavisinde PAM’ın olumlu

etkisinin olmadığı ve prognozu değiştirmediği şeklinde yorumlanmıştır (72).

Sungur ve arkadaşlarının yaptığı bir retrospektif çalışmada yoğun bakımda organofosfor

zehirlenmesi ile takip edilen toplam 47 hastadan 31 (%66)’ne 1.9±1.4 gün süreyle

3.5±3.0 gr PAM tedavisi 16 (%34) hastaya ise PAM tedavisi verilmemiş. PAM verilen

hastalarda ölüm 10 (%32) hastada PAM verilmeyen grupta ise ölüm 3 (% 18.7) hastada tespit

edilmiş. Mortalite oranları açısından anlamlı bir fark bulunamamış(4).

36

Eddleston ve arkadaşlarının yüksek doz oksim tedavisi ile yapılan iki çalışmada olumlu

sonuçlar elde edilmiştir (92).

Hayvan ve insanlarda yapılan çalışmalarda organik fosfor zehirlenmelerinde tedaviye

cevap alınmasında en önemli faktörün antidotun verilme süresi olduğu gösterilmiştir (78).

Khan ve arkadaşalarının yaptığı çalışmada pralidoksim ile butirilkolinesterazın reaktivasyonu

zehirlenmeden sonra zaman geçtikçe enzim reaktivasyonunun azaldığı gösterilmiştir (78,93).

Johnson ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada ilk 12 saat içerisinde pralidoksim verilen

hastalarda intermediat sendromun daha az görüldüğü gözlenmiştir (78,94). Yapılan bir başka

çalışmada organofosfor zehirlenmesinden bir gün sonra obidoksim verilen hastalarda

obidoksimin etksiz olduğu görülmüştür. Oysa zehirlenmeden bir saat sonra obidoksim verilen

hastalarda enzim reaktivasyonunu tama yakın sağladığı gözlenmiştir (78,95).

Organofosfor zehirlenmesinden sonra oksim tedavisine erken başlanılması çok

önemlidir ve ideal olanı 5 dakiak ile 2 saat içerisinde tedaviye başlanılmasıdır. Ancak geç

başvuran hastalarda da 1-2 gün içerisinde PAM tedavisi verilebir (96).

Pawar ve arkadaşlarının 2000-2003 yılları arasında Hindistanın Maharashtra

kentindeki bir hastanede organofosfor zehirlenmesi nedeniyle takip edilen 200 hasta üzerinde

yaptıkları bir çalışmada; Hastalar yüksek doz PAM ve düşük doz PAM alan hastalar diye iki

gruba ayrılmıştır. Yüksek doz alan hasta grubunda 100 hasta mevcut olup bu hastalara 2 gr/30

dk PAM yüklemesinden sonra 1gr/saat olacak şekilde 48 saat PAM infüzyonu yapılmıştır.

Düşük doz alan grupta ise 100 hasta mevcut olup bu hastalara da 2 gr/30 dk PAM

yüklemesinden sonra 48 saat boyunca her 4 saatte bir 1 gr PAM verilmiş. Hasta grupları

mortalite açısından karşılaştırıldığında yüksek doz alan grupta mortalite (% 1) düşük doz alan

grupta ise mortalite (% 8) tespit edilmiş. Ayrıca yüksek doz alan grupta entübasyon ve

mekanik ventilatör ihtiyacı ile atropin ihtiyacının daha az olduğu ayrıca kas güçsüzlüğü ve

pnömoninin daha az görüldüğü tespit edilmiş. Yüksek doz PAM verilen hastalar arasında

hastaneye ortalama 2 saat içerisinde başvuranlarda asetikolin esteraz reaktivasyonu daha iyi

bulunmuştur (97)

Orta ve şiddetli organofosfor zehirlenmelerinde 1gr PAM’ın zehirlenmeyei takiben en

kısa sürede verilmesi önerilir. Gecikmesi etkinliği azaltacaktır. PAM tedavisinin eken

verilmesi atropin ihtiyacını azalttığı görülmüştür (98).

Oksimlerin, triklorofenle zehirlenmelerde ilk 6 saat içinde etkili olabildiğini,

koumafos ile zehirlenmelerde ise ilk 24 saatten sonra da etkili olabileceğini belirten Hansen

ve arkadaşları’na (99) karşın Hapke (100) organik fosforlu bileşikle enzim arasındaki bağın

37

kuvvetlenmesinden dolayı oksimlerin 24 saattten sonra etkisiz olduğunu, ayrıca malathion,

schradon, diazonon, triklorofen, formothion, endothionla zehirlenmelerde oksimlerin daha az

etkili olduğunu belirtmektdri. Mosha ve arkadaşları (101) ise oksimlerin 72 saatten sonra çok

az etkili olduğunu belirtmektedir.

Santos ve arkadasları tarafından fareler üstünde yapılan bir çalısmada fareler 5 gruba

ayrılarak methamidophos ile OF zehirlenmesi olusturulmus ve zehirlenmenin 0.,1., 3. ,6 ve

12. saatinde tek doz 20 mg/kg pralidoksim periton içine uygulanmıs ve 12.saat pralidoksim

verilen grup hariç tutulduğunda pralidoksimin organofosforların oluşturduğu kas nekrozunu

engellediğini gözlemlemişlerdir. Kas nekrozu kaslarda işlev bozukluğu yapar, bu durum

solunumun kötüleşmesine katkıda bulunur. Solunum destek ihtiyacı olan olgularda özelikle

diyafram kasında nekroz solunum cihaz desteğinin sonlandırılmasını geciktirir. Bu çalısma ile

organofosfor zehirlenmesi sonrasında pralidoksimin en kısa zamanda verilmesi gerektiği

gösterilmiştir(73).

Bizim çalışmamızda PAM verilen toplam 179 hasta PAM verilme zamanı açısından 3

gruba ayrıldı. Tüm hastalara 1 gr yükleme PAM dozu sonrası 200mg/saat olacak şekilde

idame tedavisi verildi. Grup I ‘de ilk 3 saatte Grup II de 3 ile 6 saat içinde Grup III ise 6

saatten sonra hastaneye başvurup tedavi başlananlar alındı. Grup I de toplam 134 hasta olup

bunlardan 128 hasta şifa ile 6 hasta ise ölüm ile sonlandığı saptandı. Mortalite oranı % 4.47

olup p=0.003 tespit edildi. Grup II de toplam 36 hasta olup bunlardan 29 hasta şifa ile 7 hasta

ise ölüm ile sonlandığı saptandı. Mortalite oranı % 19.4 olup p=0.014 tespit edildi.

Grup III de toplam 9 hasta olup bunlardan 7 hasta şifa ile 2 hasta ise ölüm ile sonlandığı

saptandı. Mortalite oranı % 22.2 olup p=0.167 tespit edildi. Gruplar kendi aralarında

karşılaştırıldıklarında PAM tedavisine erken başlanan hastalarda mortalitenin anlamlı olarak

azaldığı tespit edildi (p<0.005).

38

SONUÇ

Organik fosfor zehirlenmeleri tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde ilaç zehirlenmeleri

içinde önemli yer tutmaktadır. Organofosfor zehirlenmesi ile başvuran hastalardan hastaneye

erken başvurup PAM tedavisi verilenlerde mortalite oranı hastaneye geç gelen ve bu

nedenlede PAM tedavisine geç başlanan diğer hastalara nazaran istatistiksel olarak anlamlı

şekilde azaldığı tespit edildi. Bu açıdan organofosfor zehirlenmesi ile başvuran hastalarda

PAM tedavisine erken başlanması mortaliteyi azaltma anlamında önemlidir.

39

KAYNAKLAR

1. Sungur M, Guven M. Intensive care management of organophosphate insecticide

poisoning. Crit Care 2001;5:211-5.

2. Kwong TC. Organophosphate pesticides: Biochemistry and clinical toxicology. Ther Drug

Monit 2002;24:144-9.

3. Robey CW, Meggs WJ, Insecticides, Herbicides, Rodenticides, Tintinalli JE., Kelen GD,

Stapczynski JS, Emergency Medicine 6th New York: McGraw-Hill CO 2004:1134-1143

4.Abdelselam,E.B.(1937).Factors affecting the toxicity of organophosphorus compounds in

animals.Veterinary Bulletin,57(6):441-445.

5.Mortenson M.L.(1986).Manegament of acut chilhood poisoning caused by selected

insectiside and herbicid.Pediatrics Clinics of Nourth America 33(2):421-444

6. Karalliedde L. Organophosphorus poisoning and anaesthesia. Anaesthesia 1999;54:1073-

88.

7. Karalliedde L, Senanayake N, Ariaratnam A. Acute organophosphorus insecticide

poisoning during pregnancy. Hum Toxicol 1988;7:363-4.

8.Barret,D.S.,Oehme,P.W.(1985).A review of organophosphorus ester-induced delayed

neurotoxicity.Vet.Hum.Toxicol,27(1):22-37

9.Gilman,G.A. Goodman,L.S. , Rall,T.W. ,Murad,F.(1985).The pharmacology basis of

therapeutics. 7 Ed. Macmillan Publishing companny New York.

10.Van Gelder, G.A.(editor)(1982).Clinical and diagnostic veterinary toxicology,Second

edition,Kendal/Hunt Publishing Company, Iowa.

11.Booth,H.N. McDonald, L.K.(1988).Veterinary Pharmacology and Therapeutics.6 th, The

Iowa state University Pres/Ames.

12.Clark , M.L. ,Harvey,D.G. Humphreys D. J. (1981).Veterinary Toxicology.2 nd Ed .

Bailliere Tindall-London.

13.Nafe L.A.(1988).Selected neurotoxins .Veterinary Clinics of North America: Small

Animal Practice 18(3):593-598.

14. Johnson MK, Jacobsen D, Meredith TJ, et al. Evaluation of antidotes for poisoning by

organophosphorus pesticides. Emerg Med 2000;12:22-37.

15. Thiermann H, Szinicz L, Eyer F, et al. Modern strategies in therapy of organophosphate

poisoning. Toxicol Lett 1999;107:233-9.

16. Guven M, Ünlühızarcı K, Göktaş Z, Kurtoğlu S. Intravenous organophosphate injection:

An unusual way of intoxication. Hum Exp Toxicol 1997;16:279-80.

40

17. Marsh WH, Vukov GA, Conradi EC. Acute pancreatitis after cutaneous exposure

to an organophosphate insecticide. Am J Gastroenterol, 1988; 83:1158-60.

18. Robey WC, Meggs WJ. Insecticides, Herbicides and Rodenticides. In: Tintinalli JE,

Kelen GD, Stapczynski JS, eds. Emergency Medicine: a Comprehensive Study Guide.

6th Edn. McGraw-Hill Co, New York, 2004; pp. 1134–43.

19.Doctor BP. Raveh L. Wolfe AD. Maxwell BM. Ashani Y. Enzymes as pretreatment drugs

for organophosphate toxicity.Neurosci Biobehav 1991;15:123-8

20.Ivanov P. Georgiev B. Kinov K. Venkov L. Correlation betwen concertration of

cholinesterases and the resistance of animals to organophosphorus compounds.Drug Chem

Toxicol 1993:16:81-99

21. Worek F, Kirchner T, Backer M, Szinicz L. Reactivation by various oximes of human

erythrocyte acetylcholinesterase inhibited by different organophosphorus compounds. Arch

Toxicol 1996;70: 497–503.

22.US EPA Ofmce of Pesticide Programs. FY 2002 Annual Report. Washington, DC: US

Environmental Protection Agency. Availableat: http://www.epa.gov/oppfead1

23. Pope CN. Organophosphorus pesticides: Do they all have the same mechanism of

toxicity? J Toxicol Environ Health B Crit Rev 1999;2:161-81. Yoğun Bakım Dergisi

2004;4(2):113-121

24.Castel S.W. Carson T.L.(1984).Organophosphate toxicosis in beef heifers.Veterinary

Medicine December:945.

25.Kayaalp S.O.(1989).Rasyonel tedavi yönünden tıbbi farmakoloji.Cilt:1,4.Baskı Ankara

26.Uriel A. Characterization of cholinesterase and other carboxylic esterases after

electrophoresis and immunelectrophoresis on agar.I.Application to the study of esterases of

normal human serum.An Pasteur(Paris)1961;101;104-19

27.Holvoet P. Perez G. Zhao Z. Brouwers E. Bernar H. Collen D. Malondialdehyde-modified

low density lipoproteins in patients atherosclerotic disease.J Clin İnvset 1995.95:261-19

28.Laplaud PM. Dantoin T. Chapman MJ. Paraoxonase as a risk marker for cardiovascular

disease:Facts and hypotheses.Clin Chem Lab Med 1998,36:431-41

29.Ellinger C.(1985).Enzyme activites after in vitro and in vivo application of

dicorvos.Biomed.Biochem.Acta 44(2).311-316

30.Gupta R.C. Patterson G.T. Dettbarn W.D.(1987).Biochemical and histochemical alteration

fallowing acut soman intoxication in the rat.Toxicology and Applied Pharmacology,87:393-

402

41

31.Mohammed O.S.A. El Dırdırı , N.I.,Adam S.E.I.(1989).Toxicity of reldan(chloropyrofos-

methyl) in Nubian goats.Vet.Hum.Toxicol 31(1):60-63.

32.Pawlowska D. Kommierska-Grodzka D. Moniuszka-Jakoniuk J.(1987).The effect of

methylbromophenvinfos(polfos) on some enzymes in vivo and in vitro 1.in vivo

studies.Pol.J.Pharmacol Pharm.39:361-370

33.Rattner B.A. Franson J.C.(1983).Methyl paration and fenvalerat toxicity in American

kesterls:Acut physiologgical responses and effects of cold.Can.J. Physiol.Pharmacol 62:787-

792

34. Bardin PG, Van Eeden SF, Moolman JA, Foden AP, Joubert JR. Organophosphate and

carbamate poisoning. Arch Intern Med 1994;154:1433-41.

35. Organophosphorus Insecticide Poisoning. The Journal of The International Federation of

Clinical Chemistry (JIFCC), 1999;vol.11 no:2

36.Duncan I.D. Brook D.(1985).Bileteral laryngeal paralysis in the horse.Equ.Vet.17:228-233

37.Klassen C.D. Amdur M.D. Doull J.(1986).Casarett and Doull’s toxicology the basic

sciense of posions.4 td Macmillan Publising Company New York.

38. Eyer P. The role of oximes in the management of organophosphorus pesticide poisoning.

Toxicol Rev 2003;22: 165–90.

39. Choi P T-L, Quınonez LG, Cook DJ. Acute 0rganophosphate insecticide poisoning.

ClinicalIntensive Care 1995; vol.6 No 5

40. De Bleecker JL. The intermediate syndrome in organophosphate poisoning: An overview

of experimental and clinical observations. J Toxicol Clin Toxicol 1995;33:683-6.

41.Clark RF. Insecticides: Organic Phosohorus Compounds and Carbamates. Goldfrank LR.,

Flomenbaum NE. , Lewin NA. Howland MA., Hoffman RS. , Nelson LS.,

Goldfrank’sToxicologic Emergencies 7th Edition, Newyork: McGraw-Hill co, 2002;1346-

1360

42. Eyer P. Neuropsychopathological changes by organophosphorus compounds-a review.

Hum Exp Toxicol 1995;14:857-64.

43. Jokanovic M, Kozanovic M and Stukalov PV. Organophosphate Induced Delayed

Polyneuropathy Medicinal Chemistry reviews Online, 2004; 1:123-131.

44. Singh S, Sharma N. Neurological syndromes following organophosphate poisoning.

Neurol India 2000; 48: 308-13.

45. Casale GP, Cohen SD, DiCapua RA. The effects of organophosphate- induced cholinergic

stimulation on the antibody response to sheep erythrocytes in inbred mice. Toxicol Appl

Pharmacol 1983;68:198-205

42

46. Guven M, Dogukan A, Taskapan H, Çetin M. Leucocytosis as a parameter in management

of organophosphate intoxication. Turkish Journal of Medical Sciences 2000;30:499-500.

47. Guven M, Bayram F, Unluhizarci K, Kelestimur F. Endocrine changes in patients with

acute organophosphate poisoning. Hum Exp Toxicol 1999;18:598-601.

48. Sahin Đ, Odabası K, Sahin H, Karakaya C, Ustun Y and Noyan T. The prevelance of

pancreatitis in organophosphate poisonings. Human & Experimental Toxicology, 2002;

21:175-177.

49. Moore PG, James OF. Acute pancreatitis induced by acute organophosphate poisoning.

Postgrad Med J,. 1981; Oct;57(672):660-662.

50. Hsiao CT, Yang CC, Deng JF, Bullard MJ, Liaw SJ. Acute pancreatitis following

organophosphate intoxication. J Toxicol Clin Toxico. 1996; 34(3):343-347.

51. Gökel Y, Gülalp B, Açıkalın A. Parotitis Due to Organophosphate Intoxication Clinical

Toxicology, 2002; 40(5): 563-565

52. Counselman FL. Rhabdomyolysis, Tintinalli JE., Kelen GD.,Stapczynski JS., Emergency

Medicine 5th New York: McGraw-Hill CO 2000;1841-1844.

53. Saadeh AM, Farsakh NA, al-Ali MK. Cardiac manifestations of acute carbamate and

organophosphate poisoning. Heart 1997;77:461-4.

54. Aygun D, Doganay Z, Altintop L, et al. Serum acetylcholinesterase and prognosis of acute

organophosphate poisoning. J Toxicol Clin Toxicol2002;40:903-10.

55. Guven M, Sungur M, Tanrıverdi M, Eser B, Kekec Z. Evaluation of the patients with

acute intoxication. Turkish Journal of Medical Sciences 2002;32: 169-72.

56. Fuortes LJ, Ayebo AD, Kross BC. Cholinesteraseinhibiting insecticide toxicity. Am Fam

Physician 1993;47:1613-20.

57. Balali-Mood M, Shariat M. Treatment of organophosphate poisoning. Experience of nerve

agents and acute pesticide poisoning on the effects of oximes. J Physiol Paris 1998;92:375-8.

58. Robenshtok E, Luria S, Tashma Z, Hourvitz A. Adverse reaction to atropine and the

treatment of organophosphate intoxication. Isr Med Assoc J 2002;4:535-9.

59. Eddleston M, Szinicz L, Eyer P, Buckley N. Oximes in acute organophosphorus pesticide

poisoning: Asystematic review of clinical trials. Q J Med 2002; 95:275-83.

60. De Silva HJ, Wijewickrema R. Does pralidoxime affect outcome of management in acute

organophosphorus poisoning? Lancet 1992;339:1136-8.

61. Khan S, Hemalatha R, Jeyaseelan L, Oommen A, Zachariah A. Neuroparalysis and oxime

efficacy in organophosphate poisoning: A study of butyrylcholinesterase. Hum Exp Toxicol

2001;20:169-74.

43

62. Kassa J. Review of oximes in the antidotal treatment of poisoning by organophosphorus

nevre agents. J Toxicol Clin Toxicol 2002;40:803-16.

63. Namba T, Nolte CT, Jackrel J, Grob D. Poisoning due to organophosphate insecticides.

Acute and chronic manifestations. Am J Med 1971;50:475-92.

64.Worek F, Bäcker M, Thiermann H ve ark.Reappraisal of indications and limitations of

oxime therapy in organophosphate poisoning.Hum Exp Toxicol 1997;16: 466–72

65. Chuang FR, Jang SW, Lin JL, Chern MS, Chen JB, Hsu KT. QTc prolongation indicates a

poor prognosis in patients with organophosphate poisoning. Am J Emerg Med 1996;14:451-3

66.Wood OF. Organophosphates and Carbamates. In: Olson KR (ed). Poisoning and Drug

Overdose. Third Edition. USA. Appleton and Lange Stamford, Connecticut; 1999, 244-8.

67. Katz KD, Brooks DE, Furtado MC, Chan L. EMedicine from WebMD. (2008)Toxicity,

Organophosphate. http://emedicine.medscape.com/article/167726-overview

68. Peter JV, Moran JL, Graham P. Oxime therapy and outcomes in human organophosphate

poisoning: an evaluation using meta-analytic techniques. Crit Care Med 2006;34:502-10.

69. Sungur M, Güven M. Intensive care management of organophosphate insecticide

poisoning.Crit Care 2001;5:211-5.

70. Chung. SN , Aggarwal N, Dabla S, Chhabra B. Comparative Evaluation of “Atropine

Alone” and “ Atropine with Pralidoxime (PAM) in the Management of Organophosphorus

Poisoning JIACM 2005; 6(1):33-37

71.Duval G, Rakuer JM, Tilland D,Auffray JC, Nigond J, Deluvallee G. Acute poisoning

byinsecticides with anticholinesteraseactivity. Evaluation of the efficacy of a cholinesterase

reactivator,pralidoksime. J Toxicol Clin Toxicol. 1991; jan-feb;11(1):51-58.

72.De Silva HJ, Wijewickrema R, Senanayake N.Does pralidoxime affect outcome of

management in acute organophosphorus poisoning? Lancet 1992;339:1136-

73. Santos RP, Cavalare MJ, Puga FR, Narciso ES, Pelegrino JR ,and Calore EE. Protective

Effect of Early and Late Administration of Pralidoxime againist Organophosphate Muscle

Necrosis Ecotoxicology andenviromental Safety, 2002; 53:48-51

74.Namba T, Nolte CT Ş,Jakrel J,Grob D.Poisoning due to organophosfat insecticides:acute

and chronic manifestations.Am J Med 1971;50:475-92

75.Durham WF,Hayes WJ.Organic phophorus poisoning and its therapy.Arch Environ Health

1962;5:21-53

76.Kusic R,Jovanovic D,Randjelovic S,et al.HI-6 in man:efficacy of the oxime in poisoning

by organopfosphorus insecticides.Hum Exp Toxicol 1991;10:113-18

44

77.Sanderson DM. Treament of poisoning by anticholinesterase insecticides in the rat.J Pharm

Pharmacol 1961;13:435-39

78.John V. Peter,MBBS,MD,DNB(Med),FRACP;John L.Moran,MBBS,FRACP,FJFICM;

Petra Graham,MS,BSc,PhD.Oxime therapy and outcomes in human organophosphate

poisoning.Crit Care Med 2006;34:502-510

79.Kassa J,Cabal J:A comparison of the efficacy of a new asymmetric bispyridinium oxime

BI-6 with presently used oximes and H oximes against sarin by in vitro and in vivo

methods.Hum Exp Toxicol 1999;18:560-565

80.Lallement G,Mestries JC,Privat A, et al:GK 11:promising additional neuroprotective

therapy for organophosphate poisoning.Neurotoxicology 1997;18:851-856

81.Durham WF, Hayes WJ Jr:Organic phosphorus and its therapy.With special reference to

modes of action and compounds that reactivate inhibited cholinesterase.Arch Environ Health

1962; 5:21-47

82.Namba T:Cholinestarse inhibition by organophosphorus compounds and its clinical

effects.Bull World Health Organ 1971;44:289-307

83.du Toit PW,Muller FO,van Tonder WMŞ et al :Experience with the intensive care

management of organophospfate insecticide poisoning.S Afr Med J 1981;60:227-229

84.Namba T, Nolte CT Jackrel J, et al:Poisoning due to organophosphate insecticides.Acute

and chronic manifestations.Am J Med 1971;50:475-492

85.de Silva HJ, Wijewickrema R,Senanayake N:Does pralidoksim affect outcome of

management in acute organophosphorus poisoning?Lancet1992;339:1136-1138

86.Balali-Mood M, Shariat M:Treament of organophosphat poisoning.Experience of nevre

agents and acutepesticide poisoning on the effect of oximes.J Physiol Paris 1998;92:375-378

87.Eddleston M,Szinicz L,Eyer P, et al:Oximes in acute organophosphorus pesticide

poisoning:A systematic review of clinical trials.Q J Med 2002;95:275-283

88. Johnson MK, Jacobsen D, Meredith TJ. Evaluation of antidotes for poisoning in

organophorus pesticides. Emerg Med 2000;12: 22–37

89.Johnson S, Peter JV, Thomas K, Jeyaseelan L, Cherian AM. Evaluation of two treatment

regimens of pralidoxime (1gm single bolus dose vs 12 gm infusion)in the management of

organophosphorus poisoning. J Assoc Physicians India 1996;44:529–31.

90.Thiermann H, Szinicz L, Eyer F ve ark. Modern strategies in therapy of organophosphate

poisoning. Toxicol Lett 1999;107: 233–9.

45

91. Thiermann H, Mast U, Klimmek R ve ark. Cholinesterase status, pharmacokinetics and

laboratory mndings during obidoxime therapy in organophosphate poisoned patients.

Hum Exp Toxicol 1997;16: 473–80.

92. .Eddleston M,Szinicz L,Eyer P, et al:Oximes in acute organophosphorus pesticide

poisoning:A systematic review of clinical trials.Q J Med 2002;95:275-283

93.Khan S,Hemaltha R,Jayeseelan L, et al:Neuroparaiysis and oxime efficacy in

organophosphate poisoning:A study of butyrylcholinesterase.Hum Exp Toxicol 2001;20:169-

174

94. Johnson S, Peter JV, Thomas K, Jeyaseelan L, Cherian AM. Evaluation of two treatment

regimens of pralidoxime (1gm single bolus dose vs 12 gm infusion)in the management of

organophosphorus poisoning. J Assoc Physicians India 1996;44:529–31.

95.Thiermann H, Mast U,Klimmek R, et al:Cholinesterase status,pharmacokinetics and

laboratory findings during obidoxime therapy in organophosphate poisoned patients.Hum Exp

Toxicol 1997;16:473-490

96.Willems JL,Langenberg JP,Vestraete AG, et al.Plasma concentrations of pralidoxime

methylsulphate in organopfosphorus poisoned patients.Arch Toxicol 1992;66:260-266

97.Pawar KS,Bhoite RB,Pillay CP, Chavan SC,Malshikare DS,Garad SG, Continous

pralidoxime infusion versus repeated bolus injection to treat organophosphorus pesticide

poisoning:a randomised controlled trial.Lancet 2006;368:2136-41

98.Thus GM,Anstead MI:Pralidoxime continous infusion in the treatment of organophosphate

poisoning.An Pharmacoter 1997;31:441-44

99.Hansen NG, Kraul. I.(1984).Obidoxim reactivation of organophosphate-inhibited

cholinesterase activity.Acta Vet.Scand 25:86-95

100.Hapke,H.J(1980).Treatment of intoxication with organophosphates.

Dtsch.Tieraratl.Wschr.84:260-263

101.Mosha.R.D Gyrd-Hansen,N.(1990) Toxicity of ethion in goats. Vet. Hum.Toxicol,32(1)6-

8

46