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ASPETTI NEUROENDOCRINIASPETTI NEUROENDOCRINIDELLDELL’’ASSE DELLO STRESSASSE DELLO STRESS
I - ORMONI SURRENALICII - ORMONI SURRENALICI
Localizzazione anatomica del surrene nellʼuomo
Organizzazione e attività ormonali della surrene
BIOSINTESI DEGLI STEROIDI SURRENALICI
STRUTTURA DEGLI STEROIDI SURRENALICI
RECETTORI PER GLUCOCORTICOIDI
IL GENE E’ UNICOMA I RECETTORIPER I GC PRODOTTISONO DI DUE TIPI α Eβ. Il GR β FUNZIONACOME INIBITORENEGATIVO DI GRα
RECETTORI PER MINERALCORTICOIDI
IL GENE PER IL RECETTORE PER I MC E’ UNICO, MAVENGONO PRODOTTI DUE TIPI DI MESSAGGERO, LAPROTEINA PRODOTTA E’ UNICA.
RECETTORI E SNCRECETTORI E SNC
• MR e GR sono presenti non solo neitessuti periferici ma anche nel SNC
• I recettori sono presenti non solo alivello ipotalamico (PVN), ma anchein molte altre regioni
• Gli enzimi per inattivare MC e GCsono presenti nel SNC
11betaHSD
11betaHSD
Forma attiva Forma inattiva
Distribuzione dellDistribuzione dell’’enzima 11enzima 11ββHSDHSD
11βHSD è lʼenzima che inattiva corticosterone e cortisolo neicomposti inattivi deidrocorticosterone e cortisone
Modulazione dell’azione dei GC
AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA
Il legame del cortisolo con il suo recettore libera Heat Shock Protein che sono legate al recettore. Nel nucleoGR può legarsi al fattore NFkB che è un induttore dell’infiammazione. Inoltre GR induce la formazione di unaproteina inibitrice di NFkB (IkB) che lega il fattore e blocca l’infiammazione. Infine sul DNA compete per stessisiti di NFkB e quindi ne blocca l’azione
SVILUPPO E RECETTORE DEISVILUPPO E RECETTORE DEI GLUCOCORTICOIDI (GR)GLUCOCORTICOIDI (GR)
FD40 FD50
FD60 PN07
Nucleo ParaventricolareNucleo Paraventricolare
SVILUPPO E RECETTORE DEI GLUCOCORTICOIDI (GR)SVILUPPO E RECETTORE DEI GLUCOCORTICOIDI (GR)
FD40 FD50
FD60 PN07
Corteccia Cingolata - IppocampoCorteccia Cingolata - Ippocampo
FD40 FD50
FD60 PN07
SVILUPPO E RECETTORE DEI MINERALCORTICOIDI (MR)SVILUPPO E RECETTORE DEI MINERALCORTICOIDI (MR)
Effetti dei glucocorticoidi
Attivazione del GR e modulazione del SNCAttivazione del GR e modulazione del SNC
EFFETTI ASSOCIATI ALLO STRESSEFFETTI ASSOCIATI ALLO STRESS
• Livelli moderati di stress determinano alterazioni dibreve durata degli stati emozionali e motivazionali chepossono influenzare apprendimento e memoria
• Con l’incremento dello stress si osservanocambiamenti temporanei, ma anche permanentinell’ippocampo come plasticità sinaptica e altricambiamenti morfologici. Questi potrebberodeterminare alterazioni delle capacità diapprendimento
EFFETTI DEI GLUCOCORTICOIDIEFFETTI DEI GLUCOCORTICOIDI
• I glucocorticoidi sono potentistimolatori della neurogenesi e dellaplasticità sinaptica anche nell’adulto
• Possono anche regolare attivitàcome l’apoptosi (morte cellulareprogrammata)
• Possono quindi indurre profondicambiamenti nelle regioni bersaglio(soprattutto l’ippocampo)
ASPETTI NEUROENDOCRINIASPETTI NEUROENDOCRINIDELLDELL’’ASSE DELLO STRESSASSE DELLO STRESS
II - IPOTALAMO-IPOFISIII - IPOTALAMO-IPOFISI
Effetto Feedback del cortisolo
REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIAREGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIA
• Il surrene è controllato dall’ormoneipofisario ACTH
• L’ipotalamo controlla la secrezione diACTH attraverso un fattore denominatoCRF
• Altri fattori cooperano con il CRF, il piùimportante è la vasopressina (AVP)
RELAZIONI CRF-ACTH-CORTISOLO
Risposta di ACTH e cortisolodopo iniezione di CRF (dati dasei pazienti)
HPAHPA
• L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA)viene attivato da stimoli stressori
• Questa attivazione avviene attraversouna serie di circuiti cerebralispecializzati che coinvolgono l’amigdalaed il sistema limbico
CIRCUITI ATTIVATI DALLO STRESSCIRCUITI ATTIVATI DALLO STRESS
DISTRIBUZIONE CELLULE A CRFDISTRIBUZIONE CELLULE A CRF
CELLULE A CRF SONO PRESENTI IN MOLTE REGIONIENCEFALICHE E NON SONO LIMITATE ALLʼIPOTALAMO
DISTRIBUZIONE RECETTORI DEL CRFDISTRIBUZIONE RECETTORI DEL CRF
Recettore CRF1 haun’ampia distribuzionein molte regioni anche aldi fuori dell’ipotalamo edell’ipofisi.
Recettore CRF2 ha unadistribuzione limitata apoche regioni
La manipolazione dei geni per CRF, CRF receptors e CRF bindingprotein provocano aumento di effetti ansiolitici (diminuzionedell’ansia) o ansiogeni (aumento dell’ansia)