Osteosarkoma DefinisiOsteosarkoma adalah tumor tulang ganas yang berasal dari sel primitif pada regio metafisis tulang panjang yang biasanya berkembang selama periode pertumbuhan yang cepat yang terjadi pada masa remaja, dan dewasa muda.EtiologiPenyebab tumor ini hampir semua keganasan yang lain, masih merupakan teka-teki yang belum terpecahkan. Dalam beberapa kasus, osteosarcoma berjalan dalam keluarga. Setidaknya satu gen telah dikaitkan dengan peningkatan risiko. Gen ini juga berhubungan dengan keluarga retinoblastoma , kanker mata yang terjadi pada anak. Akhir-akhir ini, penelitian menunjukkan bahwa peningkatan suatu zat dalam tubuh yaitu c-Fos dapat meningkatkan kejadian osteosarkoma.Klasifikasi  -  Local osteosarcomaKanker sel belum tersebar di luar tulang atau dekat jaringan di mana kanker berasal.-  Metastatic osteosarcomaKanker sel telah menyebar dari tulang yang kanker berasal ke bagian tubuh yang lain. Kanker yang paling sering menyebar ke paru-paru.  Mungkin juga menyebar ke tulang lain. Tentang satu di lima pasien dengan osteosarkoma dengan kanker yang telah metastasized pada saat itu dapat terdiagnosa. Dalam multifocal osteosarkoma, tumor muncul dalam 2 atau lebih tulang, tetapi belum menyebar ke paru-paru.-  Metastatic penyakit di diagnosaPenyakit Metastatic adalah kanker yang telah menyebar dari tempat di mana ia mulai bagian tubuh yang lain. Bila kanker telah menyebar ke paru-paru, masa adalah lebih baik jika kanker adalah satu-satunya di paru-paru dan di tempat-tempat lebih sedikit di paru-paru. Untuk kanker yang telah menyebar ke tulang, ramalannya adalah lebih baik jika tumor adalah semua tulang yang sama.-  BerulangPenyakit berulang berarti kanker telah datang kembali (recurred) setelah itu telah dirawat.  Hal itu dapat datang kembali dalam jaringan dimana pertama kali atau mungkin datang kembali di bagian lain dari tubuh. Osteosarkoma paling sering terjadi dalam paru-paru.  Ketika osteosarkoma ditemukan, biasanya dalam waktu 2 sampai 3 tahun setelah perawatan selesai. Nanti kambuh lagi adalah mungkin terjadi, tetapi langka.Epidemiologi- Merupakan tumor tulang kedua paling sering setelah mieloma- Sebagian besar yang terkena adalah anak-anak, remaja, dan dewasa muda- Lokasi yang paling sering terkena adalah tulang yang paling aktif tumbuh, yaitu tulang paha,

tulang kering, tulang lengan, dan tulang panggul- Pada orang dewasa, osteosarkoma dapat timbul sebagau salah satu kmplikasi penyakit Paget Osteosarkoma merupakan 20% dari seluruh kanker tulang ganas yang dapat terjadi di mana-mana dari tulang, biasanya di luar batas yang paling dekat metaphyseal pertumbuhan tulang piring. Yang paling sering terjadi adalah pada tulang paha (42%, 75% dari yang terpencil di tulang paha), tulang kering (19%, 80% dari yang di proximal tulang kering), dan humerus (10%, 90% dari yang di yang proximal humerus). Lokasi lain yang signifikan adalah tengkorak dan rahang (8%) dan panggul (8%). Dan lebih dari 50% kasus terjadi pada daerah lutut. PatologiAdanya tumor pada tulang menyebabkan jaringan lunak diinvasi oleh sel tumor. Timbul reaksi dari tulang normal dengan respon osteolitik yaitu proses destruksi atau penghancuran tulang dan respon osteoblastik atau proses pembentukan tulang. Terjadi destruksi tulang lokal.. Pada proses osteoblastik, karena adanya sel tumor maka terjadi penimbunan periosteum tulang yang baru dekat lempat lesi terjadi sehingga terjadi pertumbuhan tulang yang abortif. Manifestasi klinikMenurut Gale. 1999: 245 terdapat 3 macam manifestasi klinik :

·         Nyeri atau pembengkakan ekstremitas yang terkena (biasanya menjadi

semakin parah pada malam hari dan meningkat sesuai dengan progresivitas

penyakit)

·         Fraktur patologik (pada osteoporosis)

·         Pembengkakan pada atau di atas tulang atau persendian serta pergerakan

yang terbatas.

Sedangkan menurut Smeltzer. 2001: 2347 ada 2 macam manifestasi

klinik :

·         Teraba massa tulang dan peningkatan suhu kulit di atas massa serta

adanya pelebaran vena.

·         Gejala-gejala penyakit metastatik meliputi nyeri dada, batuk, demam, berat

badan menurun dan malaise.

Diagnosisa.    Anamnesa Dapatkan riwayat kesehatan, proses penyakit, bagaimana keluarga dan pasien mengatasi masalahnya dan bagaimana pasien mengatasi nyeri yang dideritanya. Berikan perhatian khusus pada keluhan misalnya : keletihan,

nyeri pada ekstremitas, berkeringat pada malam hari, kurang nafsu makan, sakit kepala, dan malaise.b.    Pemeriksaan fisik Teraba massa tulang dan peningkatan suhu kulit di atas massa serta adanya pelebaran vena 1.      Pembengkakan pada atau di atas tulang atau persendian serta pergerakan yang terbatas 2.      Nyeri tekan / nyeri lokal pada sisi yang sakit        a)      Mungkin berat atau ringan        b)      Sering hilang dengan posisi flexi     c)   Berjalan pincang, keterbatasan dalam melakukan aktifitas, tidak mampu menahan objek berat3.    Kaji status fungsional pada area yang sakit, tanda-tanda inflamasi, nodus limfe regionalc.   Pemeriksaan penunjang Rute diagnosis osteosarkoma biasanya dimulai dengan x-ray, terus dengan kombinasi scan (CT scan, PET scan, bone scan, MRI) dan berakhir dengan biopsi bedah. Pemeriksaan penunjang lainnya antara lain, pemeriksaan laboratorium meliputi LDH, ALP (kepentingan prognostik), Hitung darah lengkap, Hitung trombosit, Tes fungsi hati (Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), bilirubin, dan albumin), Elektrolit (Sodium, potassium, chloride, bicarbonate, calcium, magnesium, phosphorus), Tes fungsi ginjal (blood urea nitrogen (BUN), creatinine), dan Urinalisis.Diagnosis Banding ChondrosarcomaEwing SarcomaGiant Cell TumorStress Fracture

Prognosis

Stadium I osteosarcoma jarang dan termasuk osteosarcoma parosteal atau kelas rendah osteosarcoma pusat. Ini memiliki prognosis yang sangat baik (> 90%) dengan reseksi luas.

Tahap IIb prognosis tergantung pada lokasi tumor (tibia proksimal, tulang paha, panggul, dll) ukuran massa tumor (dalam cm.), Dan derajat nekrosis dari neoadjuvant kemoterapi (kemoterapi sebelum operasi). Faktor patologis lain seperti tingkat p-glikoprotein, apakah tumor adalah CXCR4-positif, atau Her2-positif juga penting, karena ini berhubungan dengan metastasis jauh ke paru-paru. Prognosis untuk pasien dengan osteosarkoma dengan meningkatkan metastasis kali lebih lama untuk metastasis, (lebih dari 12 bulan-24 bulan), sejumlah kecil metastasis (dan resectability mereka). Lebih baik untuk memiliki metastasis lebih sedikit dibandingkan waktu lebih lama untuk metastasis. Mereka yang memiliki panjang lebih lama (> 24bulan) dan

nodul beberapa (2 atau lebih sedikit) memiliki prognosis yang terbaik dengan kelangsungan hidup 2-tahun setelah metastasis dari 50% 5-tahun 40% dan 10 tahun 20%. Jika metastasis keduanya lokal dan regional, prognosis lebih buruk.

Presentasi awal osteosarcoma stadium III dengan metastates paru-paru tergantung pada resectability dari tumor primer dan nodul paru-paru, derajat nekrosis tumor primer, dan mungkin jumlah metastasis. Prognosis keseluruhan adalah sekitar 30%.

KomplikasiKomplikasi tergantung pada metastase penyakit terhadap organ-organ tubuh yang lain, seperti : paru, ginjal, jantung, saraf, dan lain-lain. PenatalaksanaanPreoperatif kemoterapi diikuti dengan pembedahan limb-sparing (dapat dilakukan pada 80% pasien) dan diikuti dengan postoperatif kemoterapi merupakan standar manajemen. Osteosarkoma merupakan tumor yang radioresisten, sehingga radioterapi tidak mempunyai peranan dalam manajemen rutin.- MedikamentosaSebelum penggunaan kemoterapi (dimulai tahun 1970), osteosarkoma ditangani secara primer hanya dengan pembedahan (biasanya amputasi). Meskipun dapat mengontrol tumor secara lokal dengan baik, lebih dari 80% pasien menderita rekurensi tumor yang biasanya berada pada paru-paru. Tingginya tingkat rekurensi mengindikasikan bahwa pada saat diagnosis pasien mempunyai mikrometastase. Oleh karena hal tersebut maka penggunaan adjuvant kemoterapi sangat penting pada penanganan pasien dengan osteosarkoma. Pada penelitian terlihat bahwa adjuvant kemoterapi efektif dalam mencegah rekurensi pada pasien dengan tumor primer lokal yang dapat direseksi. Penggunaan neoadjuvant kemoterapi terlihat tidak hanya mempermudah pengangkatan tumor karena ukuran tumor telah mengecil, namun juga dapat memberikan parameter faktor prognosa. Obat yang efektif adalah doxorubicin, ifosfamide, cisplatin, dan methotrexate dosis tinggi dengan leucovorin. Terapi kemoterapi tetap dilanjutkan satu tahun setelah dilakukan pembedahan tumor.- PembedahanTujuan utama dari reseksi adalah keselamatan pasien. Reseksi harus sampai batas bebas tumor. Semua pasien dengan osteosarkoma harus menjalani pembedahan jika memungkinkan reseksi dari tumor prmer. Tipe dari pembedahan yang diperlukan tergantung dari beberapa faktor yang harus dievaluasi dari pasien secara individual. Batas radikal, didefinisikan sebagai pengangkatan seluruh kompartemen yang terlibat (tulang, sendi, otot) biasanya tidak diperlukan. Hasil dari kombinasi kemoterapi dengan reseksi terlihat lebih baik jika dibandingkan dengan amputasi radikal tanpa terapi adjuvant, dengan tingkat 5-year survival rates sebesar 50-70% dan sebesar 20% pada penanganan dengan hanya radikal amputasi. Fraktur patologis, dengan kontaminasi semua kompartemen dapat mengeksklusikan

penggunaan terapi pembedahan limb salvage, namun jika dapat dilakukan pembedahan dengan reseksi batas bebas tumor maka pembedahan limb salvage dapat dilakukan. Pada beberapa keadaan amputasi mungkin merupakan pilihan terapi, namun lebih dari 80% pasien dengan osteosarkoma pada eksrimitas dapat ditangani dengan pembedahan limb salvage dan tidak membutuhkan amputasi. Jika memungkinkan, maka dapat dilakukan rekonstruksi limb-salvage yang harus dipilih berdasarkan konsiderasi individual, sebagai berikut :

Autologous bone graft: hal ini dapat dengan atau tanpa vaskularisasi. Penolakan tidak muncul pada tipe graft ini dan tingkat infeksi rendah. Pada pasien yang mempunyai lempeng pertumbuhan yang imatur mempunyai pilihan yang terbatas untuk fiksasi tulang yang stabil (osteosynthesis).

Allograft: penyembuhan graft dan infeksi dapat menjadi permasalahan, terutama selama kemoterapi. Dapat pula muncul penolakan graft.

Prosthesis: rekonstruksi sendi dengan menggunakan prostesis dapat soliter atau expandable, namun hal ini membutuhkan biaya yang besar. Durabilitas merupakan permasalahan tersendiri pada pemasangan implant untuk pasien remaja.

Rotationplasty: tehnik ini biasanya sesuai untuk pasien dengan tumor yang berada pada distal femur dan proximal tibia, terutama bila ukuran tumor yang besar sehingga alternatif pembedahan hanya amputasi.

o Selama reseksi tumor, pembuluh darah diperbaiki dengan cara end-to-end anastomosis untuk mempertahankan patensi dari pembuluh darah. Kemudian bagian distal dari kaki dirotasi 180º dan disatukan dengan bagian proksimal dari reseksi. Rotasi ini dapat membuat sendi ankle menjadi sendi knee yang fungsional.

o Sebelum keputusan diambil lebih baik untuk keluarga dan pasien melihat video dari pasien yang telah menjalani prosedur tersebut.

Resection of pulmonary nodules: nodul metastase pada paru-paru dapat disembuhkan secara total dengan reseksi pembedahan. Reseksi lobar atau pneumonectomy biasanya diperlukan untuk mendapatkan batas bebas tumor. Prosedur ini dilakukan pada saat yang sama dengan pembedahan tumor primer. Meskipun nodul yang bilateral dapat direseksi melalui median sternotomy, namun lapangan pembedahan lebih baik jika menggunakan lateral thoracotomy. Oleh karena itu direkomendasikan untuk melakukan bilateral thoracotomies untuk metastase yang bilateral (masing-masing dilakukan terpisah selama beberapa minggu).

 Perawatan Jangka Panjang- Rawat Inap

Siklus kemoterapi: hal ini secara umum memerlukan pasien untuk masuk rumah sakit untuk administrasi dan monitoring. Obat aktif termasuk methotrexate, cisplatin, doxorubicin, and ifosfamide. Pasien yang ditangani dengan agen alkylating dosis tinggi mempunyai resiko tinggi untuk myelodysplasia dan leukemia. Oleh karena itu hitung darah harus selalu dilakukan secara periodik.

Demam dan neutropenia: diperlukan pemberian antibiotic intravena

Kontrol lokal: penanganan di rumah sakit diperlukan untuk kontrol lokal dari tumor (pembedahan), biasanya sekitar 10 minggu. Reseksi dari metastase juga dilakukan pada saat ini.

- Rawat Jalan

Hitung jenis darah: pengukuran terhadap hitung jenis darah dilakukan dua kali seminggu terhadap granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) pasien, pengukuran G-CSF dapat dihentikan ketika hitung neutrophil mencapai nilai 1000 atau 5000/μL.

Kimia darah: sangat penting untuk mengukur kimia darah dan fungsi hati pada pasien dengan nutrisi parenteral dengan riwayat toksisitas (terutama jika penggunaan antibiotik yang nephrotoxic atau hepatotoxic dilanjutkan.

Monitoring rekurensi: monitoring harus tetap dilanjutkan terhadap lab darah dan radiografi, dengan frekuensi yang menurun seiring waktu. Secara umum kunjungan dilakukan setiap 3 bulan selama tahun pertama, kemudian 6 bulan pada tahun kedua dan seterusnya.

Follow-up jangka panjang: ketika pasien sudah tidak mendapat terapi selama lebih dari 5 tahun, maka pasien dipertimbangkan sebagai survivors jangka panjang. Individu ini harus berkunjung untuk monitoring dengan pemeriksaan yang sesuai dengan terapi dan efek samping yang ada termasuk evaluasi hormonal, psychosocial, kardiologi, dan neurologis.

2.1 Definisi

Osteosarkoma merupakan neoplasma sel spindle yang memproduksi osteoid.

2.2 Epidemiologi

Di Amerika Serikat insiden pada usia kurang dari 20 tahun adalah 4.8 kasus per satu juta populasi. Insiden dari osteosarkoma konvensional paling tinggi pada usia 10-20 tahun, Setidaknya 75% dari kasus osteosarkoma adalah osteosarkoma konvensional. Observasi ini berhubungan dengan periode maksimal dari pertumbuhan skeletal. Namun terdapat juga insiden osteosarkoma sekunder yang rendah pada usia 60 tahun, yang biasanya berhubungan dengan penyakit paget.1 <a name=”IntroductionMortalityMorbidity”>Kebanyakan osteosarkoma varian juga menunjukkan distribusi usia yang sama dengan osteosarkoma konvensional, terkecuali osteosarkoma intraosseous low-grade, gnathic, dan parosteal yang menunjukkan insiden tinggi

pada usia dekade ketiga.2,3,4 Osteosarkoma konvensional muncul pada semua ras dan etnis, tetapi lebih sering pada afrika amerika daripada kaukasian.1,2 Osteosarkoma konvensional lebih sering terjadi pada pria, dengan rasio 3:2 terhadap wanita. Perbedaaan ini dikarenakan periode pertumbuhan skeletal yang lebih lama pada pria. 1,2,3. Data frekuensi untuk osteosarkoma varian sangat sulit untuk dikalkulasikan karena kasusnya sangat jarang. Tabel berikut menunjukkan persentase relatif dari osteosarkoma varian di Amerika Serikat:2

Tumor Frequency %

Telangiectatic 3.5-11

Parosteal 3-4

Periosteal 1-2

Gnathic 6-9

Small cell 1

Intraosseous, low grade <1

Surface, high grade <1

Secondary 5-7

2.3 Faktor Resiko

Penyebab pasti dari osteosarkoma tidak diketahui, namun terdapat berbagai faktor resiko untuk terjadinya osteosarkoma yaitu:6

Pertumbuhan tulang yang cepat : pertumbuhan tulang yang cepat terlihat sebagai predisposisi osteosarkoma, seperti yang terlihat bahwa insidennya meningkat pada saat pertumbuhan remaja. Lokasi osteosarkoma paling sering pada metafisis, dimana area ini merupakan area pertumbuhan dari tulang panjang. 6

Faktor lingkungan: satu satunya faktor lingkungan yang diketahui adalah paparan terhadap radiasi. 6

Predisposisi genetik: displasia tulang, termasuk penyakit paget, fibrous dysplasia, enchondromatosis, dan hereditary multiple exostoses and retinoblastoma (germ-line form). Kombinasi dari mutasi RB gene (germline retinoblastoma) dan terapi radiasi berhubungan dengan resiko tinggi untuk osteosarkoma, Li-Fraumeni syndrome (germline p53 mutation), dan Rothmund-Thomson syndrome (autosomal resesif yang berhubungan dengan defek tulang kongenital, displasia rambut dan tulang, hypogonadism, dan katarak). 6

2.4 Manifestasi Klinik

2.4.1 Histologi

Terdapat dua elemen yang penting pada pemeriksaan histologis dari tumor. Yang pertama yang didapat dari biopsi yaitu tipe dari tumor, dan yang kedua didapat dari reseksi definitif setelah kemoterapi untuk menilai respon terhadap pengobatan. Secara umum karakteristik dari osteosarkoma adalah adanya osteoid pada lesi, meskipun pada tempat yang jauh dari tulang

(contohnya paru-paru). Meskipun formasi osteoid biasanya dengan jelas terlihat, namun kadangkala diperlukan mikroskop elektron untuk dapat menemukan proses ini. Sel stromal dapat berbentuk spindle dan atipikal, dengan nucleus yang berbentuk irregular. Terdapat beberapa tipe osteosarkoma yang berbeda, dan gambarannya dikelompokkan dengan sel yang paling banyak terdapat, yaitu osteoblastic, chondroblastic, dan fibroblastic, meskipun tipe ini secara klinis tidak dapat dibedakan. osteosarkoma tipe telangiectatic mengandung ruangan yang luas berisi darah. Pembentukan kartilago merupakan fitur utama pada osteosarkoma periosteal dan parosteal, dan biasanya muncul dari kortek tulang, pada aspek posterior distal dari femur.4,6

2.4.2 Klasifikasi

Klasifikasi dari osteosarkoma merupakan hal yang kompleks, namun 75% dari osteosarkoma masuk kedalam kategori “klasik” atau konvensional, yang termasuk osteosarkoma osteoblastic, chondroblastic, dan fibroblastic. Sedangkan sisanya sebesar 25% diklasifikasikan sebagai “varian” berdasarkan (1) karakteristik klinik seperti pada kasus osteosarkoma rahang, osteosarkoma postradiasi, atau osteosarkoma paget; (2) karakteristik morfologi, seperti pada osteosarkoma telangiectatic, osteosarkoma small-cell, atau osteosarkoma epithelioid; dan (3) lokasi, seperti pada osteosarkoma parosteal dan periosteal.2,3

2.4.3 Lokasi kanker

Osteosarkoma konvensional muncul paling sering pada metafisis tulang panjang, terutama pada distal femur (52%), proximal tibia (20%) dimana pertumbuhan tulang tinggi. Tempat lainnya yang juga sering adalah pada metafisis humerus proximal (9%). Penyakit ini biasanya menyebar dari metafisis ke diafisis atau epifisis.1 Kebanyakan dari osteosarkoma varian juga menunjukkan predileksi yang sama, terkecuali lesi gnathic pada mandibula dan maksila, lesi intrakortikal, lesi periosteal dan osteosarkoma sekunder karena penyakit paget yang biasanya muncul pada pelvis dan femur proximal.2,3,4,5

 

Predileksi osteosarkoma pada 1649 pasien dari Mayo Clinic files.

Source : Arndt CAS, Crist WM. 1999. Common Musculoskeletal Tumors of Childhood and Adolescence. NEJM Vol 341:342-352 No 5

Gejala

2.4.4 Gejala

Gejala biasanya telah ada selama beberapa minggu atau bulan sebelum pasien didiagnosa. Gejala yang paling sering terdapat adalah nyeri, terutama nyeri pada saat aktifitas adan massa atau pembengkakan. Tidak jarang terdapat riwayat trauma, meskipun peran trauma pada osteosarkoma tidaklah jelas. Fraktur patologis sangat jarang terjadi, terkecuali pada osteosarkoma telangiectatic yang lebih sering terjadi fraktur patologis. Nyeri pada ekstrimitas dapat menyebabkan kekakuan. Riwayat pembengkakan dapat ada atau tidak, tergantung dari lokasi dan besar dari lesi. Gejala sistemik, seperti demam atau keringat malam sangat jarang. Penyebaran tumor pada paru-paru sangat jarang menyebabkan gejala respiratorik dan biasanya menandakan keterlibatan paru yang luas.1,2,3,4,6

Penemuan pada pemeriksaan fisik biasanya terbatas pada tempat utama tumor:6

Massa: massa yang dapat dipalpasi dapat ada atau tidak, dapat nyeri tekan dan hangat pada palpasi, meskipun gejala ini sukar dibedakan dengan osteomielitis. Pada inspeksi dapat terlihat peningkatan vaskularitas pada kulit. 6

Penurunan range of motion: keterlibatan sendi dapat diperhatikan pada pemeriksaan fisik. 6

Lymphadenopathy: keterlibatan kelenjar limfa merupakan hal yang sangat jarang terjadi. 6

2.4.5 Metastase

Bukti radiologis dari deposit metastase pada paru dan tempat lainnya ditemukan pada 10% sampai 20% pasien pada saat diagnosis, dengan 85% sampai 90% metastase berada pada paru-paru. Tempat metastase lainnya yang paling sering adalah pada tulang, metastase pada tulang lainnya dapat soliter atau multipel. Sindrom dari osteosarkoma multipel ditujukan pada adanya multipel tumor pada berbagai tulang, dengan keterlibatan metafisis yang simetris.5

2.4.6 Diagnosa banding

ChondrosarcomaEwing SarcomaGiant Cell TumorStress Fracture

2.5 Pemeriksaan Penunjang

2.5.1 Laboratorium

Kebanyakan pemeriksaan laboratorium yang digunakan berhubungan dengan penggunaan kemoterapi. Sangat penting untuk mengetahui fungsi organ sebelum pemberian kemoterapi dan untuk memonitor fungsi organ setelah kemoterapi. Pemeriksaan darah untuk kepentingan prognosa adalah lactic dehydrogenase (LDH) dan alkaline phosphatase (ALP). Pasien dengan peningkatan nilai ALP pada saat diagnosis mempunyai kemungkinan lebih besar untuk mempunyai metastase pada paru. Pada pasien tanpa metastase, yang mempunyai peningkatan nilai LDH kurang dapat menyembuh bila dibandingkan dengan pasien yang mempunyai nilai LDH normal.6

Beberapa pemeriksaan laboratorium yang penting termasuk:6

  o LDHo ALP (kepentingan prognostik)o Hitung darah lengkapo Hitung trombosito Tes fungsi hati: Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase

(ALT), bilirubin, dan albumin.o Elektrolit : Sodium, potassium, chloride, bicarbonate, calcium, magnesium,

phosphorus.o Tes fungsi ginjal: blood urea nitrogen (BUN), creatinineo Urinalisis

2.5.2 Radiografi

Pemeriksaan X-ray merupakan modalitas utama yang digunakan untuk investigasi. Ketika dicurigai adanya osteosarkoma, MRI digunakan untuk menentukan distribusi tumor pada tulang dan penyebaran pada jaringan lunak sekitarnya. CT kurang sensitf bila dibandingkan dengan MRI untuk evaluasi lokal dari tumor namun dapat digunakan untuk menentukan metastase pada paru-paru. Isotopic bone scanning secara umum digunakan untuk mendeteksi metastase pada tulang atau tumor synchronous, tetapi MRI seluruh tubuh dapat menggantikan bone scan.1,2

2.5.2.1 X-ray

Foto polos merupakan hal yang esensial dalam evaluasi pertama dari lesi tulang karena hasilnya dapat memprediksi diagnosis dan penentuan pemeriksaan lebih jauh yang tepat. Gambaran foto polos dapat bervariasi, tetapi kebanyakan menunjukkan campuran antara area litik dan sklerotik. Sangat jarang hanya berupa lesi litik atau sklerotik. Lesi terlihat agresif, dapat berupa moth eaten

Gambar 1.

1. Foto polos dari osteosarkoma dengan gambaran Codman triangle (arrow) dan difus, mineralisasi osteoid diantara jaringan lunak.

2. Perubahan periosteal berupa Codman triangles (white arrow) dan masa jaringan lunak yang luas (black arrow).

3. Gambaran MRI menunjukkan kortikal destruksi dan adanya massa jaringan lunak.

dengan tepi tidak jelas atau kadangkala terdapat lubang kortikal multipel yang kecil. Setelah kemoterapi, tulang disekelilingnya dapat membentuk tepi dengan batas jelas disekitar tumor. Penyebaran pada jaringan lunak sering terlihat sebagai massa jaringan lunak. Dekat dengan persendian, penyebaran ini biasanya sulit dibedakan dengan efusi. Area seperti awan karena sclerosis dikarenakan produksi osteoid yang maligna dan kalsifikasi dapat terlihat pada massa. Reaksi periosteal

Pasien dengan osteosarkoma di femur distal

Sunburst appearance pada osteosarkoma di femur distal

seringkali terdapat ketika tumor telah menembus kortek. Berbagai spektrum perubahan dapat muncul, termasuk Codman triangles dan multilaminated, spiculated, dan reaksi sunburst, yang semuanya mengindikasikan proses yang agresif.1,3,4 Osteosarkoma telangiectatic secara umum menunjukkan gambaran litik, dengan reaksi periosteal dan massa jaringan lunak. Ketika batas tumor berbatas tegas, dapat menyerupai gambaran aneurysmal bone cyst. Osteosarkoma Small-cell terlihat sama dengan gambaran osteosarkoma konvensional, yang mempunyai gambaran campuran antara litik dan sklerotik. Osteosarkoma intraosseous low-grade dapat berupa litik, sklerotik atau campuran; seringkali mempunyai gambaran jinak dengan batas tegas dan tidak adanya perubahan periosteal dan massa jaringan lunak. Gnathic tumor dapat berupa litik, sklerotik atau campuran dan sering terjadi destruksi tulang, reaksi periosteal dan ekstensi pada jaringan lunak. osteosarkoma intracortical dideskripsikan sebagai gambaran radiolusen dan geographic, dan mengandung mineralisasi internal dalam jumlah yang kecil. Osteosarkoma derajat tinggi mempunyai gambaran massa jaringan lunak yang luas dengan berbagai derajat mineralisasi yang muncul dari permukaan tulang. Osteosarkoma parosteal secara tipikal merupakan tumor berdensitas tinggi yang muncul dari area tulang yang luas. Tidak seperti osteochondroma, osteosarkoma parosteal tidak melibatkan kavitas medulla tulang.2

2.5.2.2 CT Scan

CT dapat berguna secara lokal ketika gambaran foto polos membingungkan, terutama pada area dengan anatomi yang kompleks (contohnya pada perubahan di mandibula dan maksila pada osteosarkoma gnathic dan pada pelvis yang berhubungan dengan osteosarkoma sekunder). Gambaran cross-sectional memberikan gambaran yang lebih jelas dari destruksi tulang dan penyebaran pada jaringan lunak sekitarnya daripada foto polos. CT dapat memperlihatkan matriks mineralisasi dalam jumlah kecil yang tidak terlihat pada gambaran foto polos. CT terutama sangat membantu ketika perubahan periosteal pada tulang pipih sulit untuk diinterpretasikan. CT jarang digunakan untuk evaluasi tumor pada tulang panjang, namun merupakan modalitas yang sangat berguna untuk menentukan metastasis pada paru.1 CT sangat berguna dalam evaluasi berbagai osteosarkoma varian. Pada osteosarkoma telangiectatic dapat memperlihatkan fluid level, dan jika digunakan bersama kontras dapat membedakan dengan lesi pada aneurysmal bone cyst dimana setelah kontras diberikan maka akan terlihat peningkatan gambaran nodular disekitar ruang kistik.2

2.5.2.3 MRI

MRI merupakan modalitas untuk mengevaluasi penyebaran lokal dari tumor karena kemampuan yang baik dalam interpretasi sumsum tulang dan jaringan lunak. MRI merupakan tehnik pencitraan yang paling akurat untuk menentuan stadium dari osteosarkoma dan membantu dalam menentukan manajemen pembedahan yang tepat. Untuk tujuan stadium dari tumor, penilaian hubungan antara tumor dan kompartemen pada tempat asalnya merupakan hal yang penting. Tulang, sendi dan jaringan lunak yang tertutupi fascia merupakan bagian dari kompartemen. Penyebaran tumor intraoseus dan ekstraoseus harus dinilai. Fitur yang penting dari penyakit intraoseus adalah jarak longitudinal tulang yang mengandung tumor, keterlibatan epifisis, dan adanya skip metastase. Keterlibatan epifisis oleh tumor telah diketahui sering terjadi daripada yang diperkirakan, dan sulit terlihat dengan gambaran foto polos. Keterlibatan epifisis dapat didiagnosa ketika terlihat intensitas sinyal yang sama dengan tumor yang terlihat di metafisis

yang berhubungan dengan destruksi fokal dari lempeng pertumbuhan. Skip metastase merupakan fokus synchronous dari tumor yang secara anatomis terpisah dari tumor primer namun masih berada pada tulang yang sama. Deposit sekunder pada sisi lain dari tulang dinamakan transarticular skip metastase. Pasien dengan skip metasase lebih sering mempunyai kecenderungan adanya metastase jauh dan interval survival bebas tumor yang rendah. Penilaian dari penyebaran tumor ekstraoseus melibatkan penentuan otot manakah yang terlibat dan hubungan tumor dengan struktur neurovascular dan sendi sekitarnya. Hal ini penting untuk menghindari pasien mendapat reseksi yang melebihi dari kompartemen yang terlibat. Keterlibatan sendi dapat didiagnosa ketika jaringan tumor terlihat menyebar menuju tulang subartikular dan kartilago. 1,2

2.5.2.4 Ultrasound

Ultrasonography tidak secara rutin digunakan untuk menentukan stadium dari lesi. Ultrasonography berguna sebagai panduan dalam melakukan percutaneous biopsi. Pada pasien dengan implant prostetik, Ultrasonography mungkin merupakan modalitas pencitraan satu satunya yang dapat menemukan rekurensi dini secara lokal, karena penggunaan CT atau MRI dapat menimbulkan artefak pada bahan metal.1 Meskipun ultrasonography dapat memperlihatkan penyebaran tumor pada jaringan lunak, tetapi tidak bisa digunnakan untuk mengevaluasi komponen intermedula dari lesi. 2

2.5.2.5 Nuclear Medicine

Osteosarcoma secara umum menunjukkan peningkatan ambilan dari radioisotop pada bone scan yang menggunakan technetium-99m methylene diphosphonate (MDP). Bone scan sangat berguna untuk mengeksklusikan penyakit multifokal. skip lesion dan metastase paru-paru dapat juga dideteksi, namun skip lesion paling konsisten jika menggunakan MRI. Karena osteosarkoma menunjukkan peningkatan ambilan dari radioisotop maka bone scan bersifat sensitif namun tidak spesifik. 1,2

2.6.1 Stadium

Stadium konvensional yang biasa digunakan untuk tumor keras lainnya tidak tepat untuk digunakan pada tumor skeletal, karena tumor ini sangat jarang untuk bermetastase ke kelenjar limfa. Pada tahun 1980 Enneking memperkenalkan sistem stadium berdasarkan derajat, penyebaran ekstrakompartemen, dan ada tidaknya metastase. Sistem ini dapat digunakan pada semua tumor muskuloskeletal (tumor tulang dan jaringan lunak). Komponen utama dari sistem stadium berdasarkan derajat histologi (derajat tinggi atau rendah), lokasi anatomi dari tumor (intrakompartemen dan ekstrakompartemen), dan adanya metastase.5,6

Untuk menjadi intra kompartemen, osteosarkoma harus berada diantara periosteum. Lesi tersebut mempunyai derajat IIA pada sistem Enneking. Jika osteosarkoma telah menyebar keluar dari periosteum maka derajatnya menjadi IIB. Untuk kepentingan secara praktis maka pasien digolongkan menjadi dua yaitu pasien tanpa metastase (localized osteosarkoma) dan pasien dengan metastse (metastatic osteosarkoma).5

2.6.2 Prognosis

Faktor yang mempengaruhi prognosis termasuk lokasi dan besar dari tumor, adanya metastase, reseksi yang adekuat, dan derajat nekrosis yang dinilai setelah kemoterapi.5

2.6.2.1 Lokasi tumor

Lokasi tumor mempunyai faktor prognostik yang signifikan pada tumor yang terlokalisasi. Diantara tumor yang berada pada ekstrimitas, lokasi yang lebih distal mempunyai nilai prognosa yang lebih baik daripada tumor yang berlokasi lebih proksimal. Tumor yang berada pada tulang belakang mempunyai resiko yang paling besar untuk progresifitas dan kematian. Osteosarkoma yang berada pada pelvis sekitar 7-9% dari semua osteosarkoma, dengan tingkat survival sebesar 20% – 47%.5

2.6.2.2 Ukuran tumor

Tumor yang berukuran besar menunjukkan prognosa yang lebih buruk dibandingkan tumor yang lebih kecil. Ukuran tumor dihitung berdasarkan ukuran paling panjang yang dapat terukur berdasarkan dari dimensi area cross-sectional.5,6

2.6.2.3 Metastase

Pasien dengan tumor yang terlokalisasi mempunyai prognosa yang lebih baik daripada yang mempunyai metastase. Sekitar 20% pasien akan mempunyai metastase pada saat didiagnosa,

dengan paru-paru merupakan tempat tersering lokasi metastase. Prognosa pasien dengan metastase bergantung pada lokasi metastase, jumlah metastase, dan resectability dari metasstase. Pasien yang menjalani pengangkatan lengkap dari tumor primer dan metastase setelah kemoterapi mungkin dapat bertahan dalam jangka panjang, meskipun secara keseluruhan prediksi bebas tumor hanya sebesar 20% sampai 30% untuk pasien dengan metastase saat diagnosis. Prognosis juga terlihat lebih baik pada pasien dengan nodul pulmoner yang sedikit dan unilateral, bila dibandingkan dengan nodul yang bilateral, namun bagaimanapun juga adanya nodul yang terdeteksi bukan berarti metastase. Derajat nekrosis dari tumor setelah kemoterapi tetap merupakan faktor prognostik. Pasien dengan skip metastase dan osteosarkoma multifokal terlihat mempunyai prognosa yang lebih buruk.5

2.6.2.4 Reseksi tumor

Kemampuan untuk direseksi dari tumor mempunyai faktor prognosa karena osteosarkoma relatif resisten terhadap radioterapi. Reseksi yang lengkap dari tumor sampai batas bebas tumor penting untuk kesembuhan. 5

2.6.2.5 Nekrosis tumor setelah induksi kemoterapi

Kebanyakan protokol untuk osteosarkoma merupakan penggunaan dari kemoterapi sebelum dilakukan reseksi tumor primer, atau reseksi metastase pada pasien dengan metastase. Derajat nekrosis yang lebih besar atau sama dengan 90% dari tumor primer setelah induksi dari kemoterapi mempunyai prognosa yang lebih baik daripada derajat nekrosis yang kurang dari 90%, dimana pasien ini mempunyai derajat rekurensi 2 tahun yang lebih tinggi. Tingkat kesembuhan pasien dengan nekrosis yang sedikit atau sama sekali tidak ada, lebih tinggi bila dibandingkan dengan tingkat kesembuhan pasien tanpa kemoterapi.5,6

2.7 Penatalaksanaan

Preoperatif kemoterapi diikuti dengan pembedahan limb-sparing (dapat dilakukan pada 80% pasien) dan diikuti dengan postoperatif kemoterapi merupakan standar manajemen. Osteosarkoma merupakan tumor yang radioresisten, sehingga radioterapi tidak mempunyai peranan dalam manajemen rutin.3,4

2.7.1 Medikamentosa

Sebelum penggunaan kemoterapi (dimulai tahun 1970), osteosarkoma ditangani secara primer hanya dengan pembedahan (biasanya amputasi). Meskipun dapat mengontrol tumor secara lokal dengan baik, lebih dari 80% pasien menderita rekurensi tumor yang biasanya berada pada paru-paru. Tingginya tingkat rekurensi mengindikasikan bahwa pada saat diagnosis pasien mempunyai mikrometastase. Oleh karena hal tersebut maka penggunaan adjuvant kemoterapi sangat penting pada penanganan pasien dengan osteosarkoma. Pada penelitian terlihat bahwa adjuvant kemoterapi efektif dalam mencegah rekurensi pada pasien dengan tumor primer lokal yang dapat direseksi. Penggunaan neoadjuvant kemoterapi terlihat tidak hanya mempermudah pengangkatan tumor karena ukuran tumor telah mengecil, namun juga dapat memberikan parameter faktor prognosa. Obat yang efektif adalah doxorubicin, ifosfamide, cisplatin, dan

methotrexate dosis tinggi dengan leucovorin. Terapi kemoterapi tetap dilanjutkan satu tahun setelah dilakukan pembedahan tumor.3,4,5,6

2.7.2 Pembedahan

Tujuan utama dari reseksi adalah keselamatan pasien. Reseksi harus sampai batas bebas tumor. Semua pasien dengan osteosarkoma harus menjalani pembedahan jika memungkinkan reseksi dari tumor prmer. Tipe dari pembedahan yang diperlukan tergantung dari beberapa faktor yang harus dievaluasi dari pasien secara individual. Batas radikal, didefinisikan sebagai pengangkatan seluruh kompartemen yang terlibat (tulang, sendi, otot) biasanya tidak diperlukan. Hasil dari kombinasi kemoterapi dengan reseksi terlihat lebih baik jika dibandingkan dengan amputasi radikal tanpa terapi adjuvant, dengan tingkat 5-year survival rates sebesar 50-70% dan sebesar 20% pada penanganan dengan hanya radikal amputasi. Fraktur patologis, dengan kontaminasi semua kompartemen dapat mengeksklusikan penggunaan terapi pembedahan limb salvage, namun jika dapat dilakukan pembedahan dengan reseksi batas bebas tumor maka pembedahan limb salvage dapat dilakukan. Pada beberapa keadaan amputasi mungkin merupakan pilihan terapi, namun lebih dari 80% pasien dengan osteosarkoma pada eksrimitas dapat ditangani dengan pembedahan limb salvage dan tidak membutuhkan amputasi. Jika memungkinkan, maka dapat dilakukan rekonstruksi limb-salvage yang harus dipilih berdasarkan konsiderasi individual, sebagai berikut :4,5,6

Autologous bone graft: hal ini dapat dengan atau tanpa vaskularisasi. Penolakan tidak muncul pada tipe graft ini dan tingkat infeksi rendah. Pada pasien yang mempunyai lempeng pertumbuhan yang imatur mempunyai pilihan yang terbatas untuk fiksasi tulang yang stabil (osteosynthesis).

Allograft: penyembuhan graft dan infeksi dapat menjadi permasalahan, terutama selama kemoterapi. Dapat pula muncul penolakan graft.

Prosthesis: rekonstruksi sendi dengan menggunakan prostesis dapat soliter atau expandable, namun hal ini membutuhkan biaya yang besar. Durabilitas merupakan permasalahan tersendiri pada pemasangan implant untuk pasien remaja.

Rotationplasty: tehnik ini biasanya sesuai untuk pasien dengan tumor yang berada pada distal femur dan proximal tibia, terutama bila ukuran tumor yang besar sehingga alternatif pembedahan hanya amputasi.

o Selama reseksi tumor, pembuluh darah diperbaiki dengan cara end-to-end anastomosis untuk mempertahankan patensi dari pembuluh darah. Kemudian bagian distal dari kaki dirotasi 180º dan disatukan dengan bagian proksimal dari reseksi. Rotasi ini dapat membuat sendi ankle menjadi sendi knee yang fungsional.

o Sebelum keputusan diambil lebih baik untuk keluarga dan pasien melihat video dari pasien yang telah menjalani prosedur tersebut.

Resection of pulmonary nodules: nodul metastase pada paru-paru dapat disembuhkan secara total dengan reseksi pembedahan. Reseksi lobar atau pneumonectomy biasanya diperlukan untuk mendapatkan batas bebas tumor. Prosedur ini dilakukan pada saat yang sama dengan pembedahan tumor primer. Meskipun nodul yang bilateral dapat direseksi melalui median sternotomy, namun lapangan pembedahan lebih baik jika menggunakan lateral thoracotomy. Oleh karena itu direkomendasikan untuk melakukan bilateral

thoracotomies untuk metastase yang bilateral (masing-masing dilakukan terpisah selama beberapa minggu).6

2.7.3 Penanganan jangka panjang

2.7.3.1 Rawat inap

Siklus kemoterapi: hal ini secara umum memerlukan pasien untuk masuk rumah sakit untuk administrasi dan monitoring. Obat aktif termasuk methotrexate, cisplatin, doxorubicin, and ifosfamide. Pasien yang ditangani dengan agen alkylating dosis tinggi mempunyai resiko tinggi untuk myelodysplasia dan leukemia. Oleh karena itu hitung darah harus selalu dilakukan secara periodik. 6

Demam dan neutropenia: diperlukan pemberian antibiotic intravena. 6

Kontrol lokal: penanganan di rumah sakit diperlukan untuk kontrol lokal dari tumor (pembedahan), biasanya sekitar 10 minggu. Reseksi dari metastase juga dilakukan pada saat ini. 6

2.7.3.2 Rawat jalan

Hitung jenis darah: pengukuran terhadap hitung jenis darah dilakukan dua kali seminggu terhadap granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) pasien, pengukuran G-CSF dapat dihentikan ketika hitung neutrophil mencapai nilai 1000 atau 5000/μL. 6

Kimia darah: sangat penting untuk mengukur kimia darah dan fungsi hati pada pasien dengan nutrisi parenteral dengan riwayat toksisitas (terutama jika penggunaan antibiotik yang nephrotoxic atau hepatotoxic dilanjutkan.6

Monitoring rekurensi: monitoring harus tetap dilanjutkan terhadap lab darah dan radiografi, dengan frekuensi yang menurun seiring waktu. Secara umum kunjungan dilakukan setiap 3 bulan selama tahun pertama, kemudian 6 bulan pada tahun kedua dan seterusnya. 6

Follow-up jangka panjang: ketika pasien sudah tidak mendapat terapi selama lebih dari 5 tahun, maka pasien dipertimbangkan sebagai survivors jangka panjang. Individu ini harus berkunjung untuk monitoring dengan pemeriksaan yang sesuai dengan terapi dan efek samping yang ada termasuk evaluasi hormonal, psychosocial, kardiologi, dan neurologis.

6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Daftar pustaka

1. Hide G. 2007. Osteosarkoma, Classic. (online), (http://www.emedicine. com,diakses 26 Mei 2008).

2. Hide G. 2007. Osteosarkoma, Variants. (online), (http://www.emedicine. com, diakses 26 Mei 2008).

3. Patel SR, Benjamin RS. Soft Tissue and Bone Sarcomas and Bone Metastases. Dalam: Kasper DL et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine 16th ed. USA: McGRAW-HILL. 2005

4. Springfield D. Orthopaedics. Dalam: Brunicardi FC. Schwartz’s Manual of Surgery 8th ed. USA: McGRAW-HILL. 2006.

5. National Cancer Institute. 2008. Osteosarkoma/Malignant Fibrous Histiocytoma of Bone Treatment. (online), (http://www.cancer.gov, diakses 26 Mei 2008).

6. Mehlman CT. 2007. Osteosarkoma. (online), (http://www.emedicine.com, diakses 26 Mei 2008).

A.     Definisi

Osteosarkoma merupakan penyakit yang sel kankernya (ganas) ditemukan di tulang. Ini adalah yang paling umum dari jenis kanker tulang. Osteosarkoma paling sering terjadi di remaja dan dewasa muda. Kanker ini sebagian besar menyerang remaja pria yg sering mengkonsumsi obat penambah tinggi badan. anak laki-laki yang memiliki tinggi diatas rata-rata memiliki potensi yang lebih besar untuk itu. Pada anak-anak dan remaja, tumor paling sering muncul di sekitar tulang lutut. Gejala-gejala dan kesempatan untuk pemulihan pada anak-anak dan remaja yang muncul akan tampak sama. (Price-Wilson, S, L. 2002).

          

           B.      Etiologi

Penyebab tumor yaitu Radiasi dan virus onkogenik pada masa kanak-kanak kelainan genetik pada kromosom 13 dapat menyebabkan osteosarkoma

          C.      Klasifikasi

1.      Local osteosarcoma

Kanker sel belum tersebar di luar tulang atau dekat jaringan di mana kanker berasal.

2.      Metastatic osteosarcoma

Kanker sel telah menyebar dari tulang yang kanker berasal, ke bagian tubuh yang lain cth ke paru-paru

3.      Berulang

Penyakit berulang berarti kanker telah datang kembali (recurred) setelah itu telah dirawat.

      D.     Tanda Dan Gejala

Gejala osteosarkoma adalah rasa sakit dan bengkak di kaki atau lengan. sering terjadi di atas atau di bawah lutut atau di lengan atas dekat bahu. Sakit di malam hari, dan benjol atau bengkak dapat mengembangkan di kawasan hingga beberapa minggu setelah mulai sakit

      E.      Patofisiologi

Adanya tumor di tulang menyebabkan reaksi tulang normal dengan respons osteolitik (destruksi tulang) atau respons osteoblastik (pembentukan tulang). Beberapa tumor tulang sering terjadi dan lainnya jarang terjadi, beberapa tidak menimbulkan masalah, sementara lainnya ada yang sangat berbahaya dan mengancam jiwa. Tumor ini tumbuh di bagian metafisis tulang panjang dan biasa ditemukan pada ujung bawah femur, ujung atas humerus dan ujung atas tibia. Secara histolgik, tumor terdiri dari massa sel-sel kumparan atau bulat yang berdifferensiasi jelek dan sering dengan elemen jaringan lunak seperti jaringan fibrosa atau miksomatosa atau kartilaginosa yang berselang seling dengan ruangan darah sinusoid. Sementara tumor ini memecah melalui dinding periosteum dan menyebar ke jaringan lunak sekitarnya;garis epifisis membentuk terhadap gambarannya di dalam tulang.

          F.       Pemeriksaan Diagnostik

1.      Laboratorium

peningkatan alkaline phosphatase dan lactic dehydrogenase

2.      Radiodiagnosis

Biasanya gambaran radiogram dapat membantu untuk menentukan keganasan reelatif dari tumor tulang yang berada disekitarnya.

3.      Pemeriksaan Biopsi

Biopsi tertutup dengan menggunakan jarum halus (fine needle aspiration/FNA) dengan melakukan sitodiagnosis diagnosis pada tumor.

           G.     Penatalaksanaan

1.      Menurut Prof. Errol, operasi ini dibagi menjadi dua:

a.      Limb salvage yaitu tulang yang terkena tumor ganas disambung dengan bekas kaki pasien lain yang baru saja meninggal dunia atau tulang yang terkena tumor pada stadium dini dimatikan dulu dengan radiasi kemudian dipasang lagi.

b.      Limb ablation yaitu tulang yang terkena tumor ganas di amputasi. (Errol, 2005: 29). Kemoterapi yang biasanya akan menyebabkan tumor mengecil.

2.      Konservatif

Penanganan kanker tulang metastasis adalah paliatif, dan sasaran terapeutiknya adalah mengurangi nyeri dan ketidaknyaman klien sebanyak mungkin

3.      Kemoterapi

Obat-obatan adalah metotreksat, adriamisin, siklofosfamid, vinkristin, dan sisplatinum. Pemberian kemotrapi biasanya dilakukan pada pre/pascaoperasi.

4.      Radioterapi

Radiasi dengan energi tinggi merupakan suatu cara untuk eradikasi tumor-tumor ganas yang radiosensitif dan dapat juga sebagai penatalaksanaan awal sebelum tindakan operasi dilakukan

       H.     Pencegahan

pola makan dan gaya hidup yang sehat, rajin berolahraga, terutama di bawah sinar matahari pagi, sangat baik untuk menjaga kesehatan tulang.

Osteosarcoma is the third most common cancer in adolescence, occurring less frequently than only lymphomas and brain tumors. It is thought to arise from a primitive mesenchymal bone-forming cell and is characterized by production of osteoid. The mainstay of therapy is removal of the lesion. Limb-sparing procedures can often be used to preserve function. Chemotherapy is also required to treat micrometastatic disease, which is present but not detectable in most patients at diagnosis.

See the following image below.

Lateral plain radiograph of the knee reveals an osteosarcoma of the distal femur. The lesion is mainly posterior, with disruption and elevation of the periosteum (Codman triangle), and extends beyond the bone into the soft tissue.

Pathophysiology

Osteosarcoma is a bone tumor that can occur in any bone. It most commonly occurs in the long bones of the extremities near metaphyseal growth plates. The most common sites include the femur (42%), with 75% of tumors in the distal femur; tibia (19%), with 80% of tumors in the proximal tibia; and humerus (10%), with 90% of tumors in the proximal humerus.[1] Other locations of note include the skull or jaw (8%) and pelvis (8%).

Any sarcoma that arises from bone is technically called an osteogenic sarcoma. Therefore, this term includes fibrosarcoma, chondrosarcoma, and osteosarcoma, all named for their morphologic characteristics. The focus of this article is osteosarcoma. Numerous variants of osteosarcoma are

known and include conventional types (ie, osteoblastic, chondroblastic, fibroblastic types) and telangiectatic, multifocal, parosteal, and periosteal types.

Epidemiology

Frequency

United States

The incidence is 400 cases per year (4.8 cases per million persons < 20 y).

Mortality/Morbidity

The overall 5-year survival rate for patients whose condition was diagnosed between 1974 and 1994 was 63% (59% for male patients, 70% for female patients).

Race

The incidence is slightly higher in African Americans than in Caucasians (data from the National Cancer Institute [NCI] Surveillance, Epidemiology, and End Results [SEER] Study Pediatric Monograph, 1975-1995).[1]

In African Americans, the annual incidence is 5.2 cases per million population younger than 20 years.

In Caucasians, the annual incidence is 4.6 cases per million population younger than 20 years.

Sex

The incidence is slightly higher in male individuals than in female individuals.

In male individuals, the incidence is 5.2 cases per million population per year. In female individuals, the incidence is 4.5 cases per million population per year.

Age

The incidence of osteosarcoma increases steadily with age; a relatively dramatic increase in adolescence corresponds with the growth spurt.

Osteosarcoma is rarely diagnosed in patients younger than 5 years (about 1% of cases).[2]

In children aged 5-9 years, the annual incidence is 2.6 cases for African Americans and 2.1 cases for Caucasians per million population.

In children aged 10-14 years, the annual incidence is 8.3 cases for African Americans and 7 cases for Caucasians per million population.

In adolescents aged 15-19 years, the annual incidence is 8.9 cases for African Americans and 8.2 cases for Caucasians per million population.

Patients whose disease is diagnosed during their growth spurt are taller than average, although patients identified in adulthood have average height.

Symptoms may be present for weeks, months, or occasionally longer before osteosarcoma is diagnosed. The most common presenting symptom of osteosarcoma is pain, particularly with activity. Patients may complain of a sprain, arthritis, or so-called growing pains. The patient often has a history of trauma, although pathologic fractures are not particularly common. The exception is the telangiectatic type of osteosarcoma, which is commonly associated with pathologic fractures. If pain affects a lower extremity, it may result in a limp.

The patient may have a history of swelling, depending on the size of the lesion and its location. Systemic symptoms, such as fever and night sweats, are rare. Tumoral spread to the lungs rarely results in respiratory symptoms, and such symptoms usually indicate extensive lung involvement. Metastases to other sites are extremely rare; therefore, other symptoms are unusual. Only 15-20% of patients present with metastases, which primarily affect the lungs but can also affect other bones. Manifestations at several bone sites at diagnosis may indicate multifocal sclerosing osteosarcoma.

Osteosarcoma most commonly involves the distal femur and proximal tibia, followed by the proximal humerus and mid and proximal femur. As many as 20% of patients present with tumors of the flat bones of the body including the skull and pelvis. Tumors of the jaw are relatively uncommon.

Physical

Physical findings are usually limited to those of the primary tumor site.

Mass: A palpable mass may be present. The mass may be tender and warm, although these signs are indistinguishable from those of osteomyelitis. Increased skin vascularity over the mass may be discernible. Pulsations or a bruit may be detectable.

Decreased range of motion: Joint involvement should be obvious on physical examination. Lymphadenopathy : Involvement of local or regional lymph nodes is unusual. Respiratory findings: Auscultation is usually uninformative unless extensive pulmonary disease is

present.

Causes

The exact cause of osteosarcoma is unknown. However, numerous risk factors are known.

Rapid bone growth appears to predispose patients to osteosarcoma, as suggested by the increased incidence during the adolescent growth spurt,[3] the high incidence among large dogs (eg, Great Danes, St Bernards, German shepherds), and the typical location of osteosarcomas near the metaphyseal growth plate of long bones.

Exposure to radiation is the only known environmental risk factor. There appears to be a cluster of tumor suppressor genes on chromosome 3.[4]

A genetic predisposition may be present.

o Retinoblastoma, especially the combination of a constitutional mutation of the RB gene (germline retinoblastoma) with radiation therapy, is associated with a particularly high risk of osteosarcoma development. Of note, the genetic locus retinoblastoma at band 13q14 has also been implicated in the pathogenesis of sporadic osteosarcoma.

o Bone dysplasias, including Paget disease, fibrous dysplasia, enchondromatosis, and hereditary multiple exostoses, increase the risk for osteosarcoma.

o Li-Fraumeni syndrome (germline TP53 mutation) is a predisposing factor for osteosarcoma.

o Rothmund-Thomson syndrome (ie, autosomal recessive association of congenital bone defects, hair and skin dysplasias, hypogonadism, cataracts) is associated with an increased risk of osteosarcoma.

DD

Ewing Sarcoma and Primitive Neuroectodermal Tumors Histiocytosis Nonrhabdomyosarcoma Soft Tissue Sarcomas Osteomyelitis Rhabdomyosarcoma

Most recommended laboratory studies are related to the use of chemotherapy. Therefore, assessing organ function before, during, and after chemotherapy is important.

The only blood tests with prognostic significance are measurements of lactate dehydrogenase (LDH) and alkaline phosphatase levels. Patients with elevated alkaline phosphatase values at diagnosis are more likely than others to have pulmonary metastases. Patients without metastases with an elevated LDH level are less likely to do well than those with an LDH level in the reference range.

Important laboratory studies include tests of the following: o LDH, alkaline phosphatase (prognostic significance)[5, 6]

o CBC count, including differential and platelet counto Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), bilirubin, and

albumin levels to assess liver functiono Electrolyte concentrations, including sodium, potassium, chloride, bicarbonate, calcium,

magnesium, and phosphorus levelso BUN and creatinine values to assess renal functiono Urine (urinalysis)

Imaging Studies

Plain radiography

o Plain radiography of the suspected lesions should be performed using 2 views (see

images shown below). Lateral plain radiograph of the knee reveals an osteosarcoma of the distal femur. The lesion is mainly posterior, with disruption and elevation of the periosteum (Codman triangle), and extends beyond the

bone into the soft tissue. Anteroposterior plain radiograph of the same with distal femoral osteosarcoma as shown in image above. The osteolytic lesion is apparent on the right side of the image.

o No single feature on radiographs is diagnostic. Osteosarcomatous lesions can be purely osteolytic (about 30% of patients), purely osteoblastic (about 45% of patients), or a mixture of both.

o Elevation of the periosteum may appear as the characteristic Codman triangle. Extension of tumor through the periosteum may result in a so-called sunburst appearance (about 60% of patients).

o The entire bone and adjacent joint should be imaged to assess for skip lesions and joint involvement.

o Telangiectatic osteosarcomas are often cystic and can be mistaken for an aneurysmal bone cyst.

Chest radiography: Chest radiographs (posteroanterior and lateral views) should be obtained to evaluate for pulmonary metastases. If metastases are present and visible on chest images, this modality then can be used for follow-up of specific lesions.

CT scanning o Both a CT scan of the primary lesion and a high-resolution CT scan of the chest (at 3.75-

mm to 7.5-mm intervals) should be obtained. o CT scanning of the primary lesion helps in delineating the location and extent of the

tumor and is critical for surgical planning.

o CT scanning of the chest is more sensitive than plain radiography for assessing pulmonary metastases. In the ideal situation, the chest CT scan should be obtained before biopsy to avoid ambiguity that can arise from postanesthesia atelectasis.

Magnetic resonance imaging o MRI of the primary lesion is the best method for assessing the extent of intramedullary

disease. See the following images. MRI of the same distal femoral osteosarcoma as in images shown under the plain radiography section

above; the uninvolved side is shown for comparison. Close-up MRI of the same distal femoral osteosarcoma as shown in image above, and in images shown under the plain radiography section above.

o MRI findings are best correlated with the extent of disease assessed at the time of definitive surgery.

o MRI should include joint-to-joint imaging to rule out skip lesions. Radionuclide bone scanning with technetium-99m diphosphonate

o An evaluation for the presence of metastatic or multifocal disease with bone scanning is imperative.

o Abnormal areas should subsequently be imaged using CT scanning or MRI. 18F-Fluoro-deoxy-glucose positron emission tomography (PET) or thallium-201 scintigraphy

o The use of these radionuclide studies for diagnostic and prognostic purposes in osteosarcoma is still under investigation.[7]

o Initial published data suggest the results of these can be more predictive of the response to chemotherapy than MRI or CT findings[8] and can detect disease missed by conventional imaging.[9]

o Changes in PET scan findings with neoadjuvant chemotherapy appear to be predictive of histologic response.[10]

Other Tests

Audiography: Hearing loss is an adverse effect of cisplatin. Echocardiography or multiple-gated acquisition (MUGA) scanning: Cardiac function should be

assessed before and at various intervals after treatment with doxorubicin (Adriamycin).

Procedures

An orthopedic surgeon should perform biopsy (see Surgical Care). Resections of the primary lesion and of any pulmonary metastases are essential for cure. These

should be performed by orthopedic and thoracic surgeons, respectively (see Surgical Care). Presurgical (neoadjuvant) chemotherapy often aids resection by shrinking tumors and enables

the assessment of histopathologic responsiveness of the tumor, a major predictor of the outcome.

Histologic Findings

Upon histologic examination of the tumor, 2 elements are important. The first important element, the type of the tumor, can be assessed by examining the biopsy specimen. The second important element, the response to treatment, can be assessed only by evaluating the tissue resected after chemotherapy.

In general, the characteristic feature of osteosarcoma is the presence of osteoid in the lesion, even at sites distant from bone (eg, the lung). Although osteoid is usually obvious, electron microscopy is occasionally required to visualize its formation. Stromal cells may be spindle shaped and atypical with irregularly shaped nuclei.

Numerous distinct histologic types of osteosarcoma are described. The conventional type is the most common in childhood and adolescence. This type has been subdivided on the basis of the predominant features of the cells (ie, osteoblastic, chondroblastic, fibroblastic types), although the subtypes are clinically indistinguishable. The telangiectatic type contains large blood-filled spaces and is common in adolescence and early adulthood.[11] The parosteal type is usually located in the bony cortex, is easier to cure than the conventional type, and can be seen in childhood or adulthood. The low-grade periosteal type, which also arises from the cortex but usually encircles the bone, most often occurs in older patients who have a long history of symptoms, which reflects its indolent nature.

Staging

The purpose of staging tumors is to stratify risk groups. The conventional staging system used for other solid tumors is not appropriate for skeletal tumors because these tumors rarely involve lymph nodes or spread regionally. Rather, the staging system Enneking devised is based on grade, extramedullary spread, and metastases. These features are most important for nonmalignant skeletal tumors; most osteosarcomas are highly malignant. For osteosarcoma, the foremost initial question regarding staging is whether the tumor has metastasized.

Other features of the tumor, although technically not used in staging, may affect the prognosis. These include the site of primary tumor (mostly related to difficulty of obtaining a complete resection, such as with pelvic tumors),[12] the histologic response to chemotherapy, and the cause of disease. Patients with a good histologic response before surgery, the definition of which is still debated (generally >90% or >95% necrosis), appear to have an improved prognosis.[13] Those with only one metastasis appear to do better than those with multiple metastases.[6] Those with lesions that arise from Paget disease have a particularly poor prognosis. Patients with isolated lesions of the jaw tend to do better and have a relatively low incidence of metastases.

Other features are being investigated for their prognostic significance. Examples include cellular expression of membrane-type matrix metalloproteinase type 1, Fas, CXCR4,[14] Twist, microvessel density,[15, 16] P-glycoprotein expression,[17] and microarray signatures. Each of these features was prognostic in small series; however, none have been tested prospectively, and testing for them has not yet become standard of care. The presence of metastases and a histologic response remain the most important predictors of outcome. Serum markers lose their significance when they are considered in multivariate analysis.

The osteosarcoma staging system can be summarized as follows:

Stages o Stage I - Low-grade lesionso Stage II - High-grade lesionso Stage III - Metastatic diseaseo Substages

A - Intramedullary lesion B - Local extramedullary spread

Site of primary o Distal extremity - Best prognosiso Distal femur - Intermediate prognosiso Axial skeleton - Worst prognosis

Before the use of chemotherapy, which began in the 1970s, osteosarcoma was primarily treated with surgical resection, usually amputation. Despite good local control of the disease, more than 80% of patients subsequently developed recurrent disease that typically manifested as pulmonary metastases. The high recurrence rate indicates that most patients have micrometastatic disease at the time of diagnosis. Therefore, the use of adjuvant (postoperative) systemic chemotherapy is critical for the treatment of patients with osteosarcoma.[18, 19]

Neoadjuvant (preoperative) chemotherapy not only facilitates subsequent surgical removal by shrinking the tumor but also provides oncologists with an important risk parameter. Patients who have a good histopathologic response to neoadjuvant chemotherapy (>95% tumor cell kill or necrosis) have a prognosis better than those whose tumors do not respond favorably. Therefore, an assessment of neoadjuvant tumor cell kill has been incorporated into current chemotherapy trials to provide risk-adapted treatment regimens to determine if dose-intensification can improve the survival of patients with a poor initial histologic response.

Osteosarcoma cells have a high level of resistance to radiotherapy; thus, this treatment modality is not incorporated into standard treatment regimens. Retrospective studies suggest it may be helpful in some cases, including in those with close or positive surgical margins[20] or in the palliative setting. High doses, including those up to 80 Gy, are thought to be required to achieve some tumor kill. Localized proton beam therapy may be useful to achieve high tumor doses and spare normal surrounding tissue for unresectable lesions.[21] The bone seeking isotope, Samarium-153-EDTMP, may be helpful for palliation of metastases positive on bone scan findings, but this treatment requires hematopoietic stem cell rescue due to its hematologic toxicity.[22]

Surgical Care

The orthopedic surgeon is of paramount importance in the care of patients with osteosarcoma. However, surgery should be conducted only in collaboration with a pediatric oncologist familiar with and knowledgeable about ongoing clinical trials to facilitate optimal care. Patients with suspected osteosarcoma are often referred to the orthopedic surgeon first for diagnosis.

In addition, because osteosarcomas are not particularly responsive to radiotherapy, surgery is the only option for definitive tumor removal (ie, local control). In addition, prosthesis or bone stabilization may be required after surgical resection. Therefore, close involvement of the orthopedic surgeon at diagnosis and during and after therapy is critical.

Biopsy o Open biopsy is preferred because it avoids sampling error and provides adequate tissue

for biologic studies. Other options include trephine biopsy, which is preferred for vertebral bodies and iliac crests. Fine-needle aspiration is not recommended.

o Incision for an open biopsy should be carefully planned to avoid tumoral contamination of neurovascular structures and to allow for en bloc removal during eventual definitive surgery.

o Regardless of the technique chosen, a frozen section should be examined to be certain that the tumor was sampled accurately. If possible, extraosseous components should be sampled rather than bone to decrease the risk of fracture.

o Bone holes should be sealed with polymethacrylate, and extraosseous holes should be sealed with absorbable gelatin sponge (Gelfoam) to decrease the risk of hematoma and tumoral spread.

o Drains should be closed suction (to prevent infection) in line with the skin incision (to prevent tumor contamination in adjacent tissue).

Definitive resection o The primary aim of definitive resection is the patient's survival. As such, margins on all

sides of the tumor must contain normal tissue (ie, wide margin). o The width of the margin is important only for the marrow; an adequate margin is

thought to be 5-7 cm from the edge of the abnormality, as shown on MRI or bone scans. o Radical margins, defined as removal of the entire compartment involved (joint to joint

for bone and origin to insertion for muscle), are not usually required to achieve a cure. o A marginal or intralesional margin may be functionally helpful as debulking therapy, but

it is not locally curative.o Amputation may be the treatment of choice.

o Patients usually prefer limb-salvage reconstruction (if possible) over amputation, but studies of late effects reveal that patients with amputations may have long-term quality of life equivalent to that of patients undergoing limb salvage. These data are largely based on patients who underwent limb-salvage decades ago; therefore, the effect of modern limb-salvage techniques on this assessment is not clear.

o The reconstruction technique must be chosen on the basis of individual considerations, as described below.

Autologous bone grafting: Advantages include no rejection and a low rate of infection. This technique should be used only in skeletally mature patients because periosteal infusion inhibits epiphyseal growth.

Allografting: Graft healing and infection can be problematic with this technique, particularly during chemotherapy. Rejection can also occur.

Prosthetic: Prosthetic joints can be solitary or expandable. They are usually expensive, and their longevity is unknown.

Rotationplasty: This technique is suitable for tumors of the distal femur or proximal tibial when the knee cannot be spared and particularly for large tumors for which high amputation is the only alternative. Young or athletic patients may functionally benefit from this procedure. After tumoral resection, vessels are repaired or looped and kept in continuity. The distal portion of the leg is rotated 180° and reattached to the thigh at the proximal resected edge. The rotation allows the ankle to become a functional knee joint; the length of the leg should be adjusted to match the contralateral knee. The foot acts as the anchor for the prosthesis. Patients can learn to use the leg effectively.

Resection of pulmonary nodules o Metastatic lung nodules can be cured by means of complete surgical resection, most

often wedge resection. Lobar resection or pneumonectomy is occasionally required to achieve clear margins. This procedure should be done at the time of primary tumor resection.

o Although bilateral nodules can be resected by using a median sternotomy, surgical exposure is superior with a lateral thoracotomy. Therefore, staged bilateral thoracotomy procedures are recommended for bilateral disease (ie, 2 lateral thoracotomy procedures separated by a few weeks).

o For osteosarcoma that recurs as only lung lesions more than 1 year after the patient completion therapy, surgical resection alone can be curative because the likelihood of metastases to other sites is low.[13] If disease recurs sooner than 1 year after therapy, chemotherapy is warranted because the risk of other micrometastatic disease is high.

Consultations

As is usual for any child with cancer, consultations with an oncologist and with any subspecialist related to the specific clinical circumstances are strongly recommended. Social service professions, psychologist, dentists, dietitians, and child-life specialists are usually involved with patients and their families throughout the course of their treatment.

Diet

Patients receiving methotrexate should not be given folate supplementation or prophylaxis with trimethoprim-sulfamethoxazole (Bactrim). Diet is not otherwise restricted.

Activity

Restrictions on activity vary with the location of the tumor and on the type of surgical procedure required for treatment.

The chemotherapeutic drugs most active in osteosarcoma are doxorubicin, cisplatin, and high-dose methotrexate (for which a low dose is ineffective). Whether chemotherapy dose escalation can improve outcome in patients with a poor histologic response is the subject of an ongoing study in the United States and Europe. One report suggests that, although dose intensification increases the number of patients with a good histologic response, it does not change overall survival.[23]

In addition, other therapies are being tested, such as the following:[24]

Anthracycline escalation using a cardioprotectant[25]

Muramyl tripeptide phosphatidyl ethanolamine (MTP-PE)[26] and other immune enhancers (eg interferon)

Monoclonal antibody against the Her2/neu antigen, which is overexpressed in some osteosarcomas

As usual, physicians caring for patients with osteosarcoma should consult a pediatric oncologist affiliated with a center that participates in national or international trials to determine both the current standard treatment protocol and whether an appropriate investigational study is open for patient accrual.

Antineoplastic agents

Class Summary

These agents disrupt DNA replication or cell division, thereby inhibiting tumor growth and promoting the death of tumor cells.

View full drug information

Doxorubicin (Adriamycin, Rubex)

Mechanisms of action include DNA intercalation, topoisomerase-mediated DNA strand breaks, and oxidative damage by means of free-radical production.

View full drug information

Cisplatin (Platinol, CDDP)

Mechanism of action is platination of DNA, mechanism analogous to alkylation leading to interstrand and intrastrand DNA crosslinks and inhibition of DNA replication.

View full drug information

Methotrexate (Folex PFS, high dose)

Folate analog. Competitively inhibits dihydrofolate reductase, inhibiting DNA replication and RNA transcription; patients should receive adequate hydration and alkalinization to ensure effective drug clearance.

View full drug information

Ifosfamide (Ifex)

DNA alkylator, leading to interstrand and intrastrand DNA crosslinks, DNA-protein crosslinks, and inhibition of DNA synthesis.

Antiemetic agents

Class Summary

Emesis is a clinically significant adverse effect of chemotherapeutic drugs, particularly the drugs used to treat osteosarcoma. Patients often require several antiemetics, and antiemetic regimens should be tailored for each patient. Commonly used antiemetics include serotonin receptor antagonists (eg, dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron), corticosteroids (eg, dexamethasone), and dopamine receptor antagonists (eg, metoclopramide, prochlorperazine). The American Society of Clinical Oncology published evidence-based clinical practice guidelines for the use of antiemetics used for chemotherapy-induced nausea and vomiting.[27]

View full drug information

Ondansetron (Zofran)

Selectively antagonizes serotonin 5-HT3 receptors.

View full drug information

Dexamethasone (Decadron)

Several glucocorticoid and mineralocorticoid effects, including relief of emesis.

View full drug information

Prochlorperazine (Compazine)

Selectively antagonizes dopamine D2 receptors.

Colony-stimulating factors

Class Summary

These agents act as hematopoietic growth factors that stimulate development of granulocytes. They are used to treat or prevent neutropenia when a patient is receiving myelosuppressive cancer chemotherapy and to reduce the period of neutropenia associated with bone marrow transplantation.

View full drug information

Filgrastim (Neupogen)

Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) that activates and stimulates production, maturation, migration, and cytotoxicity of neutrophils. Shortens time to recovery of neutrophils after chemotherapy by stimulating bone marrow production of neutrophil precursors. Also stimulates granulocytic antibacterial functions.

Antidotes

Class Summary

These agents are used to manage poisoning and overdose, prevent toxic effects, or treat metabolic disorders in which toxic substances accrue. Mechanisms of action vary and include antagonism, toxin transformation, altered metabolism, chelation, and directed antibody responses.

View full drug information

Leucovorin (Wellcovorin)

Also called citrovorum factor or folinic acid. Overrides folate antagonist (methotrexate) and protects against severe methotrexate-induced toxic effects. Discontinue when serum methotrexate level < 10-7 mol/L.

View full drug information

Dexrazoxane (Zinecard)

Preventatively used as cardioprotectant to reduce incidence and severity of anthracycline cardiotoxicity; therefore, raises maximum tolerated dose. Exact mechanism unknown. Derivative of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) and potent intracellular chelating agent. May interfere with iron-mediated free-radical generation that may be partly responsible for anthracycline-induced cardiomyopathy. Dose determined by the doxorubicin dose (ie, 10X doxorubicin dose).

View full drug information

Mesna (Mesnex)

Inactivates acrolein and prevents urothelial toxicity without affecting cytostatic activity. Used as prophylactic detoxifying agent to inhibit hemorrhagic cystitis caused by ifosfamide and cyclophosphamide. In kidney, mesna disulfide reduced to free mesna, which has thiol groups that react with acrolein, the ifosfamide or cyclophosphamide metabolite considered responsible for urotoxicity.

Patients receiving chemotherapy generally require inpatient admission for drug administration and monitoring. In protocol CCG-7921, definitive surgery was performed after 2 cycles of induction chemotherapy. Four maintenance cycles were given beginning 2-3 weeks after surgery. Given the assumption of no therapeutic delays, the entire course of treatment lasted approximately 46 weeks.

If patients have fever and neutropenia, admission is required for intravenous antibiotics and monitoring.

Admission is required perioperatively for local-control procedures (eg, surgical resection, amputation), usually around week 10 of therapy. Resection of metastatic disease (eg, lung nodules) is usually performed at the same time.

Patients may require admission for a multitude of other medical problems during chemotherapy. Examples include varicella infection (for intravenous acyclovir and monitoring), mucositis (for pain control, usually with narcotics), dehydration, meningitis, constipation, fungal pneumonia, and cystitis, among others.

Further Outpatient Care

CBC count: Perform a CBC count twice each week for patients receiving G-CSF. Discontinue G-CSF when the ANC has reached a predetermined level (usually 1 or 5 X 109 [1000 or 5000/µL]).

Blood chemistries: Monitoring blood chemistries, including monitoring with renal and liver function tests, is important for patients receiving parenteral nutrition or for those who have a history of organ toxicity (especially if nephrotoxic or hepatotoxic antibiotics or other drugs are continued).

Monitoring for recurrence: After completing chemotherapy, patients should continue to undergo regular blood workup and radiographic scanning on an outpatient basis, with the frequency decreasing over time. In general, these visits occur every 3 months for the first year, every 6 months for the second year and perhaps a third year, and yearly thereafter.

Long-term follow-up: Five years of longer after patients finish therapy, they are considered long-term survivors. They should be seen annually in a late-effects clinic and monitored with appropriate studies depending on their therapy and toxic effects. Visits may include hormonal, psychosocial, cardiologic, and neurologic evaluations.

Inpatient & Outpatient Medications

Trimethoprim-sulfamethoxazole: At some treatment centers, clinicians routinely prescribe prophylaxis against pneumocystic pneumonia; others do not.

Fluconazole: Systemic fungal prophylaxis is not necessary. Clotrimazole: Prophylactic therapy for thrush may be discontinued when chemotherapy has

been completed. Chlorhexidine mouth rinse: Prophylaxis against gingivitis and other mouth infections may be

discontinued when chemotherapy is completed.

Transfer

Pediatrician or general practitioner: Although the major therapy for cancer should take place at a center staffed by pediatric oncologists, the referring physicians should continue to play an important role in children's care throughout treatment. The referring physician can be critical in performing the first evaluation of an illness, particularly if the child lives far from the oncology center.

Orthopedic surgeon: The orthopedic surgeon is often the first subspecialist to evaluate the patient with a suspected bone tumor. The surgeon's involvement is not only critical to establishing the diagnosis with biopsy but also paramount for local control (amputation vs limb-salvage resection). In addition, the orthopedic surgeon should continue to follow up with patient to assess function of the limb and prosthesis.

Deterrence/Prevention

No preventive measures for childhood cancers are known.

Complications

Cardiomyopathy is primarily a result of anthracycline (doxorubicin) use. Patients should receive routine follow-up echocardiography studies after they complete therapy and periodically long-term

Secondary malignant neoplasms may arise as a result of chemotherapy, particularly with alkylating agents.

Infertility is a nearly universal effect of the high-dose alkylating agents used to treat osteosarcoma.

Hearing loss is common due to cisplatin and should be monitored carefully during treatment.[28]

Long-term quality-of-life measurements suggests patients with amputations do as well as those with limb-salvage.[29]

Prognosis

Patients with the periosteal type of osteosarcoma have a more favorable outcome. In an analysis of 119 patients, the overall survival was 83% at 10 years.[30]

The prognosis for patients with conventional high-grade osteosarcoma primarily depends on whether metastases are detectable at diagnosis. Patients who present with metastases or with multifocal disease have a poor prognosis, with long-term survival rates of less than 25%.

For patients with initially localized disease, the prognosis depends mainly on 2 variables: resectability and the response to chemotherapy. Those who have completely resectable disease and those whose tumors have an excellent histologic response to neoadjuvant chemotherapy have the best likelihood for a cure.

Before the 1970s, the 5-year survival rate of patients with nonmetastatic osteosarcoma was less than 20%, even with aggressive surgery (mostly amputations).

The fact that most relapses occurred at metastatic sites (primarily the lung) attests to the fact that most patients have undetectable metastatic disease at diagnosis (ie, micrometastatic disease).

With the introduction of postoperative (adjuvant) chemotherapy, survival rates began to improve.

According to data from the NCI SEER program, the 5-year survival rate from 1975-1984 was 49% and from 1985-1994 was 63%.[1] For the latter period, female patients fared slightly better than male patients (5-year survival rates of 70% vs 59%).

In a small dataset of patients younger than 5 years, outcome appeared to be similar to that of older patients.[2]

Results of the most recent cooperative group trial conducted by the Children's Oncology Group suggest that the addition of ifosfamide to standard 3 drug regimen was not helpful, but that the addition of the immune-enhancing drug muramyl tripeptide increased 6-year overall survival from 70% to 78% for localized disease.[26, 31] The use of MTP-PE requires further investigation before becoming standard therapy.

Surgical resection of recurrent disease can achieve cure in about 25% of patients.[32]

In a cohort study of 733 long-term (>5 y) survivors of osteosarcoma, Nagarajan et al reported overall survival of 88.6% at 20 years. Of interest in this group was the incidence of second malignancy (5.4%), those who reported at least 1 chronic medical condition (86.9%), and those who reported activity limitations (29.1%). The cohort includes a larger number of patients with amputations than would be seen in recently treated patients.[33]

Improving the survival rate and functional outcome and minimizing the short-term and long-term adverse effects remain goals of clinical trials for osteosarcoma.

The major challenge is curing patients with unresectable metastatic disease. o Strategies currently under consideration include dose intensification (eg, anthracycline

dose-escalation facilitated by dexrazoxane cardioprotection), immune modulators, monoclonal antibodies targeting tumor-cell antigens (eg, Her2/neu), and antiangiogenic agents that target components of the tumor vascular supply.

o High-dose administration of the bone-seeking radioisotope samarium is also under investigation (with autologous stem-cell support) for safety and efficacy in metastatic or nonresectable osteosarcoma limited to bone.

o Finally, the role of the emerging field of oncolytic viruses for the treatment of osteosarcoma is currently being explored (ClinicalTrials.gov, NCT00503295 and NCT00931931).

Patient Education

Chemotherapy: Parents and patients (if appropriate) must undergo formal education about chemotherapy to learn about the adverse effects of their medications. They must know what is expected to happen as a result of the therapy, and they should encouraged to call with any questions.

Central venous catheters: When patients have central venous catheters that exit the skin (eg, Hickman or Broviac catheters), the patient or the parents must learn to properly care for the line.

o This care usually involves daily heparin flushes.o They must also know their limitations (eg, restriction from swimming).o Patients with subcutaneous catheters (eg, Mediport catheters) do not need to perform

daily-care routines, but they should learn to apply a topical anesthetic (eg, lidocaine-prilocaine [EMLA] cream) at least 1 hour before an anticipated needle stick.