REVISTA ROMÂNÅ DE REUMATOLOGIE – VOL. XV (Serie nouå) NR.1 - 200612

MANIFESTÅRILE EXTRAARTICULARE ALESPONDILITEI ANCHILOZANTE

Paulina Ciurea1, Anca Ro¿u2, Anca Emanuela Mu¿etescu1

1Clinica Medicalå I – Reumatologie, Spitalul Clinic Jude¡ean2Clinica Medicalå, Spitalul Clinic CF, UMF Craiova

Rezumat

Spondilita anchilozantå (SA), afec¡iune cronicå inflamatorie de etiologie incomplet cunoscutå, care afecteazå cu predilec¡ie articula¡iilesacroiliace ¿i scheletul axial, asociazå frecvent manifeståri extrascheletice. Afectarea ocularå (uveita), pulmonarå (fibroza intersti¡ialåa lobilor pulmonari superiori), cardiacå (aortita, insuficien¡a aorticå, tulburårile de conducere), renalå (amiloidoza) ¿i neurologicå(spondilodiscita) constituie principalele manifeståri extraarticulare care survin nu de pu¡ine ori în contextul clinico-patogenic alpacien¡ilor cu SA. Polimorfismul manifestårilor extraarticulare ale SA explicå astfel necesitatea abordårii complexe a demersului

diagnostic ¿i terapeutic, cu atât mai mult cu cât acest tip de manifeståri implicå un risc vital ¿i un prognostic nefast.Cuvinte cheie: spondilitå anchilozantå, manifeståri extraarticulare, HLA-B27

Abstract

Extra-articular manifestations of ankylosing spondylitis

Ankylosing spondylitis (AS), a chronic inflammatory disease of unknown aetiology involving mainly the sacroiliac joints and the axialskeleton, frequently develop significant extra-articular features. Ocular disease (uveitis), pulmonary involvement (apical pulmonaryfibrosis), cardiac involvement (aortitis, aortic valve insufficiency, cardiac conduction disturbances), renal (amyloidosis) and neurologicalmanifestations (spondylodiscitis) are the main extra-articular manifestations that occur quite frequently in patients with AS. Extra-

articular manifestations polymorphism highlights the importance of complex knowledge and management in AS, as these concomitantlesions bring additional vital risk and poor prognosis.Key words: ankylosing spondylitis, extra-articular manifestations, HLA-B27

ARTICOLE DE ORIENTARE

Spondilita anchilozantå (SA), alåturi de alte ar-

trite asociate cu fenotipul HLA-B27, face parte din

grupul relativ comun al spondiloartropatiilor, fiind

o afec¡iune cronicå inflamatorie de etiologie incom-

plet cunoscutå. Afectarea cu predilec¡ie a articu-

la¡iilor sacroiliace ¿i a scheletului axial, cu sau fårå

interesare articularå perifericå ¿i frecvente manifes-

tåri extrascheletice, reprezintå caracteristici ale

prototipului spondiloartropatiilor.

Afectarea extrascheleticå în SA reune¿te douå

tipuri de manifeståri: cele generale, nespecifice, ¿i

manifestårile sistemice propriu-zise care constau în

afectarea ochiului, plåmânului, inimii, rinichiului,

sistemului nervos sau asocieri morbide.

Manifestårile generale sunt prezente în perioada

de debut ¿i în tabloul episoadelor evolutive ale bolii

¿i constau în subfebrilitå¡i, astenie, fatigabilitate,

anorexie, scådere ponderalå.

Interesarea ocularå se traduce cel mai frecvent

printr-o uveitå acutå anterioarå sau iridociclitå, care

de altfel este cea mai obi¿nuitå afectare extraarti-

cularå în SA, survenind la 25-40% din pacien¡i la

un moment dat în evolu¡ia bolii (1). În concordan¡å

cu certitudinea conform cåreia asocierea dintre SA

¿i HLA-B27 constituie cea mai puternicå corela¡ie

imunogeneticå observatå în bolile imune umane,se înscrie ¿i rela¡ia uveitå – HLA-B27. Uveita este

mai frecventå la pacien¡ii HLA-B27-pozitivi, ca ¿ila cei cu afectarea articularå perifericå, fårå core-la¡ie cu severitatea bolii (2). Studii popula¡ionale

au aråtat faptul cå în America de Nord ¿i Europa deVest, pânå la 95% din pacien¡ii cu SA ¿i uveitå an-

terioarå sunt HLA-B27-pozitivi ¿i aproximativ 50%din to¡i pacien¡ii cu uveitå anterioarå acutå izolatåsunt pozitivi pentru acela¿i antigen. Foarte rar (2%),

uveita poate constitui un semn inaugural care såatragå aten¡ia asupra unei posibile SA sau spondi-

loartropatii. Manifestarea este tipic unilateralå, darcu tendin¡å la recuren¡å, frecvent la ochiul contra-lateral.

Simptomatologia uveitei este acutå, cu durereocularå, fotofobie, låcrimare intenså ¿i scåderea

acuitå¡ii vizuale. Obiectiv, ochiul prezintå congestiepericheraticå, edem corneean ¿i al irisului, careapare decolorat, pupilå mioticå, uneori precipitate

retrocorneene. Atacurile de uveitå sunt în mod obi¿-nuit de scurtå duratå (câteva såptåmâni) ¿i se remit

fårå sechele, dar afectarea vizualå rezidualå poatesurveni, dacå tratamentul este neadecvat sau tardiv.

13REVISTA ROMÂNÅ DE REUMATOLOGIE – VOL. XV (Serie nouå) NR. 1- 2006

Complica¡iile se datoreazå formårii de sinechii ante-rioare sau posterioare, cu apari¡ia ulterioarå a glau-comului sau cataractei secundare. În mod particular,

o uveitå cu debut insidios, cu duratå peste ¿ase luni,bilateralå sau care implicå ¿i tractul uveal posteriorpoate asocia boalå inflamatorie intestinalå saupsoriazis care trebuiesc documentate (3, 4).

În absen¡a unei rela¡ii temporale definite între

severitatea iritei ¿i spondilitå, uveita se trateazå deobicei ca entitate separatå, de¿i existå unele doveziconform cårora sulfasalazina ar produce o reducerea severitå¡ii ¿i tendin¡ei la recuren¡å a uveitei ante-rioare (5).

Tratamentul obi¿nuit al uveitei constå în cortico-steroizi topici sub formå de colir ¿i midriatice pentruprevenirea sinechiilor posterioare. Lipsa amelioråriiinflama¡iei sub terapia uzualå poate impuneadministrarea de corticosteroizi oral sau injectabil

intraocular. Existå studii care încearcå demonstrareaeficacitå¡ii agen¡ilor anti-TNF în uveitele cronice,rezistente la tratament (6, 7).

Afectarea cardiacå la pacien¡ii cu SA este, con-form unor studii recente (8, 9), mai frecventå decât

se accepta anterior ¿i poate fi silen¡ioaså clinic dardefinitorie prognostic.

Inflama¡ia rådåcinii aortei (aortita) determinåproliferare intimalå ¿i cicatrizare adventicealå a vasavasorum cu apari¡ia fibrozei, proces fårå semnifi-

ca¡ie hemodinamicå deosebitå la acest nivel. La uniipacien¡i poate determina insuficien¡å aorticå conse-cutiv dilatårii inelului aortic, îngro¿årii ¿i scurtåriivalvelor aortice, cu nodozitå¡i la nivelul cuspelor.Procesul fibrotic poate determina îngro¿area septului

ventricular adiacent ¿i a por¡iunii bazale a cuspeianterioare a valvei mitrale, modificåri ce pot fi de-tectate la peste 30% din pacien¡ii cu SA prin eco-grafie transtoracicå ¿i transesofagianå (10). Ace¿tipacien¡i sunt înså, în majoritate, fårå boalå cardiacå

semnificativå clinic. Extensia procesului fibrotic lanivelul fasciculului de conducere atrio-ventricularpoate determina instalarea tulburårilor de conducereatrioventriculare simptomatice – bloc atrio-ventri-cular par¡ial sau complet. Factori de risc ai insufici-

en¡ei aortice ¿i ai tulburårilor de conducere par a fivârsta avansatå a pacien¡ilor, istoricul de SA, pre-zen¡a HLA-B27 ¿i afectarea articula¡iilor periferice(11). De exemplu, tulburårile de conducere apar la3% din spondilitici dupå 15 ani de evolu¡ie ¿i pânå

la 9% din cei cu mai mult de 30 de ani de evolu¡ie(12). La cei cu bloc atrio-ventricular complet ¿i sin-cope Adam-Stokes este necesarå implantarea depacemaker, în timp ce insuficien¡a aorticå (rar insu-

ficien¡a mitralå) cu evolu¡ie îndelungatå spre insu-ficien¡å cardicå poate necesita înlocuire valvularå.

La ace¿ti pacien¡i sunt necesare precau¡ii supli-

mentare în timpul interven¡iilor chirurgicale datoritå

rigiditå¡ii gâtului care poate produce dificultå¡i în

acordarea anesteziei.

Alte aspecte particulare sunt legate de nece-

sitatea anticoagulårii pe termen lung dupå chirurgia

valvularå, terapie ce poate complica tratamentul cu

antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a bolii articu-

lare, prin alterarea disponibilitå¡ii de anticoagulant.

În acela¿i timp, pacien¡ii care necesitå chirurgie

cardiacå ¿i anticoagulare sunt vârstnici ¿i se înscriu

în grupa pacien¡ilor cu risc crescut de sângerare la

administrarea de AINS. La ace¿ti pacien¡i este pru-

dentå evitarea AINS non-selective ¿i utilizarea celor

COX-2 selective, cu risc redus de sângerare gastro-

intestinalå, sau asocierea inhibitorilor de pompå

protonicå.

Afectarea pulmonarå este o manifestare tardivå

la pacien¡ii cu SA, de obicei dupå douå decade de

evolu¡ie, rarå (1-2%), consecin¡å a rigiditå¡ii pere-

telui cu imposibilitatea expansiunii complete a cutiei

toracice ¿i deci cu apari¡ia unei disfunc¡ii ventilatorii

restrictive u¿oare la ace¿ti pacien¡i. În mod obi¿nuit

apari¡ia insuficien¡ei respiratorii este contracaratå

prin mobilitatea diafragmaticå compensatorie.

Leziunile pulmonare constau în fibrozå pro-

gresivå, bilateralå, uneori chisticå în lobii pulmonari

superiori. Tabloul clinic constå în dispnee progre-

sivå, tuse ¿i uneori spute hemoptoice, fatigabilitate

marcatå. Imaginea radiologicå eviden¡iazå opacitå¡i

rotunde sau lineare, uneori cu transformare chisticå

(13). Aceste cavitå¡i pot deveni sediul unei posibile

colonizåri secundare cu Aspergillus, cu formarea

de micetoame, care trebuie diferen¡iate de leziunile

tuberculoase.

Noile procedee imagistice de diagnostic, precum

tomografia computerizatå de înaltå rezolu¡ie, indicå

subevaluarea afectårii pulmonare la pacien¡ii cu SA

(14, 15). Studii necontrolate, efectuate pe un numår

mic de pacien¡i evalua¡i pulmonar prin CT de înaltå

rezolu¡ie, au eviden¡iat modificåri de tipul îngro¿årii

septurilor interlobulare, peretelui bron¿ic sau pleu-

rei, neregularitå¡i pleuropulmonare ¿i îngro¿are

linearå septalå, aspecte morfologice care nu se core-

leazå înså cu gradul afectårii clinice (16).

Nu existå tratament specific al manifestårilor

pulmonare din SA. Måsurile profilactice esen¡iale

de care dispun ace¿ti pacien¡i sunt renun¡area la

fumat ¿i exerci¡iile respiratorii regulate, utile în

prevenirea complica¡iilor, precum ¿i tratamentul

prompt al infec¡iilor bacteriene ¿i colonizårilor fun-

gice supraadåugate.

14 REVISTA ROMÂNÅ DE REUMATOLOGIE – VOL. XV (Serie nouå) NR. 1 - 2006

MANIFESTÅRI DIGESTIVE

Axa intestin – sinovialå se aflå în centrul preo-

cupårilor privind cercetarea asocierii dintre bolile

inflamatorii intestinale ¿i SA. Existå teorii care

sus¡in inflama¡ia intestinalå produså de flora bacte-rianå intestinalå ca principala componentå în pato-

geneza SA, teorii sus¡inute de modele animale de

tipul ¿oarecelui transgenic B27 cu colitå, la care s-

a eviden¡iat o cre¿tere semnificativå a numårului

de organisme E coli în intestinul gros. În sprijinulaceleia¿i teorii sunt nivelele serice crescute de anti-

corpi IgA împotriva diverselor bacterii cu tropism

intestinal (Klebsiella pneumoniae, E coli, Proteusmirabilis) depistate la spondiliticii care asociazå

concomitent boalå intestinalå ocultå ¿i alterareapermeabilitå¡ii.

Studii endoscopice au eviden¡iat prezen¡a infla-

ma¡iei intestinale la un numår de pânå la 60% dintre

pacien¡ii cu SA ¿i în mod particular la cei cu afectare

articularå perifericå (17). Scintigrafia cu leucocitemarcate cu 99mTc depisteazå inflama¡ia intestinalå

la 48% din spondiliticii HLA-B27-pozitivi. Altera-

rea permeabilitå¡ii intestinului sub¡ire a fost descriså

la pacien¡ii cu SA ¿i la rudele lor de gradul întâi,

consecutiv unui numår crescut de celule B ce ex-primå CD45Ro+, un marker pentru celulele cu

memorie, în rela¡ie cu expunerea la antigene lumi-

nale (18). În plus, expansiuni identice de celule T,

consecin¡a alterårii råspunsului citokinic Th1 (hiper-

produc¡ie de TNF-α), au fost puse în eviden¡å înmucoasa colonicå, sângele periferic ¿i sinovialå, cu

înaltå semnifica¡ie patogenicå pentru afectarea imu-

nitå¡ii celulare în apårarea antibacterianå la nivelul

intestinului, conducând astfel la inflama¡ie cronicå,

autoimunitate sau ambele. Astfel este argumentatråspunsul favorabil al terapiilor anti-TNF-α în resta-

urarea råspunsului Th1 normal. Un membru al

superfamiliei Apaf-1/Ced4, de regulatori ai apop-

tozei – gena CARD15/NOD2 – nu a dovedit decât

un rol minor în susceptibilitatea pentru SA, genafiind înså depistatå la jumåtate din pacien¡ii cu

spondilartropatii asociate bolii Crohn (18,12).

Osteoporoza coloanei vertebrale este frecvent

observatå la pacien¡ii cu SA,asociatå bolii severe

de lungå duratå ¿i apare atât datoritå lipsei demobilitate la nivelul coloanei vertebrale secundarå

anchilozei, cât ¿i unor defecte de mineralizare

asociate (19, 20). Prin DXA s-a apreciat scåderea

marcatå a densitå¡ii minerale osoase la nivelul

coloanei vertebrale lombare ¿i capului femural. Os-teoporoza accentueazå riscul fracturilor vertebrale,

non-vertebrale ¿i a complica¡iilor neurologice.

Afectarea neurologicå este determinatå deinflama¡ie, instabilitate axialå, compresiune ¿i defracturi vertebrale, acestea putând fi apreciate dreptcomplica¡ii ale bolii.

Spondilodiscita asepticå, cu afectarea coloaneivertebrale mediotoracice, de obicei asimptomaticå,poate surveni în lipsa oricårui traumatism, fiindrelativ mai frecventå la spondiliticii cu interesarecervicalå (21). Existå o prevalen¡å crescutå a com-presiei anterioare a corpului vertebral, a leziunilordistructive vertebrale (leziunile Andersson) ¿i afracturilor vertebrale (22, 23).

Fracturile vertebrale, frecvent la nivel C5-C6 ¿iC6-C7, survin în urma traumatismelor minore,accidentelor de circula¡ie sau uneori în lipsa unuitraumatism definit ¿i se produc similar unei fracturipe os lung, cu o linie de fracturå transversal, trans-discalå, stråbåtând sindesmofitele. Când fracturaasociazå dislocare rezultå cvadriplegia, complica¡iegrevatå de risc vital major. Neglijarea identificåriifracturilor asiptomatice sau tratamentul incorectdeterminå complica¡ii cum sunt spondilodiscita saupseudartroza, cu apari¡ia deformårilor severe alecoloanei vertebrale. În diagnosticul fracturilor verte-brale, uneori greu de identificat pe o coloanå „debambus“, poate fi extrem de utilå rezonan¡a mag-neticå în obiectivarea ¿i evaluarea complica¡iilorfracturale, pseudartrozelor, modificårilor durei mater,pår¡ilor moi ¿i ligamentelor longitudinale (24).

Subluxa¡iile atlanto-axiale ¿i atlanto-occipitale,cu sau fårå semne de compresie medularå sau demielopatie compresivå, sunt mai frecvent observatela cei cu afectare articularå perifericå ¿i se producprin eroziuni ale procesului odontoid ¿i ligamentuluitransvers. Aceste complica¡ii survin de obicei înstadii târzii ale bolii, de¿i se pot produce ¿i ca mani-festare precoce.

Sindromul de coadå de cal, cu dureri, hipo/anes-tezie, incontinen¡å sfincterianå, impoten¡å sexualå,anestezie perinealå, este consecin¡a aderen¡elorarahnoide ¿i procesului de arahnoiditå. Se asociazåcu calcificåri durale, ectazii durale ¿i diverticulidurali posteriori ce pot fi obiectivate prin CT saurezonan¡å magneticå.

Afectarea renalå, cu sau fårå scåderea func¡iei,poate surveni la pacien¡ii cu SA, fiind relevatå deproteinuria ¿i hematuria microscopicå. La pacien¡iicu SA ¿i spondiloartropatii înrudite a fost frecventdescriså nefropatia cu depozite de IgA, concomitentcu niveluri serice înalte de IgA. Un alt tip de afectarenefrologicå este amiloidoza secundarå (tip AA), ac-tualmente rar observatå la pacien¡ii cu SA. Amiloi-doza råmâne frecvent nediagnosticatå pânå în stadiitârzii de boalå datoritå evolu¡iei sale lente ¿i a

inciden¡ei relativ reduse. Biopsia gråsimii abdomi-

15REVISTA ROMÂNÅ DE REUMATOLOGIE – VOL. XV (Serie nouå) NR. 1- 2006

nale sau a mucoasei colonice poate identifica ami-loidoza.

Consumul cronic de AINS cu apari¡ia fenome-nelor de nefrotoxicitate poate constitui o altå formå

de afectare renalå.Câteva studii indicå o inciden¡å mare a prostatitei

cronice non-specifice în rândul pacien¡ilor cu SA (25).

Au fost comunicate asocieri între SA ¿i afec¡iunidiverse, mediate imun cum sunt sindromul Sjögren

(26, 27), vitiligo (28), policondrita (29), sarcoidoza(30), boala Behçet, fibroza retroperitonealå (31),manifeståri atopice.

În cazul pacien¡ilor confirma¡i ca asociind boalåinflamatorie intestinalå, tabloul clinic al SA împru-

mutå manifeståri consacrate ale acesteia: pyodermagangrenosum, eritem nodos, colangitå sclerozantå

(32).Polimorfismul manifestårilor extraarticulare ale

SA explicå necesitatea abordårii complexe a demer-

sului diagnostic ¿i terapeutic, cu atât mai mult cucât acest tip de manifeståri implicå un risc vital ¿i

un prognostic nefast.

BIBLIOGRAFIE

1. Banares A, Hernandez-Garcia C, Fernandez-Gutierrez B, JoverJA – Eye involvement in the spondyloarthropathies, Rheum Dis Clin NAm 1998, 24: 771-784

2. Khan MA, Braun WE, Kushner I – Comparison of clinical features ofHLA-B27 positive and negative patients with ankylosing spondylitis,Arthr Rheum 1977, 20: 909-912

3. Smith JR – HLA-B27-associated uveitis, Ophthalm Clin N Am, 200,15: 297-307

4. Uy HS, Christen WG, Foster CS – HLA-B27 associated uveitis andcystoid macular edema, Ocul Immunol Inflam 2001, 9: 177-183

5. Dougados M, Berenbaum F, Maetzel A, Amor B – The use ofsulfasalazine for the prevention of attacks of acute anterior uveitisassociated with spondylarthropathy, Rev Rheum (Engl Ed) 1993, 60:80-82

6. Reiff A, Takei S, Sadeglic S etc – Etanercept therapy in childrenwith treatment-resistant uveitis, Arthr Rheum 2001, 44: 1411-1415

7. Stone M, Salonen D, Lax M etc – Clinical and imaging correlates ofresponse totreatment with Infliximab in patient,s with ankylosingspondylitis, J Rheumatol 2001, 28: 1605-1614

8. Lautermann D, Braun J – Ankylosing spondylitis – cardiacmanifestations, Clin Exp Rheumatol 2002, 20 (Suppl 28) S11-S15

9. Bergfeldt L – HLA-B27 associated cardiac disease, Ann Intern Med1997, 127: 621-629

10. Sun JP, Khan MA, Farhat AZ, Bahler RC – Alterations in cardiacdiastolic function in patients with ankylosing spondylitis, Intl J Cardiol37, 65-72: 1992

11. Bergfeldt L – HLA-B27 associated cardiac disease, Ann Intern. Med1997, 127: 621-629

12. Ro¿u A – „Spondiloartropatii Seronegative“, Editura MedicalåUniversitarå, Craiova, 2004

13. Boushea DK, Sundstrom WR – The pleuropulmonary manifestationsof ankylosing spondylitis, Semin Arth Rheum 1989, 18: 277-281

14. Turetschek K, Ebner W, Fleischmann D etc – Early pulmonaryinvolvement in ankylosing spondylitis: assessment with thin-section CT,Clin Radiol 2000, 55: 632-636

15. Casserly IP, Fenlon HM, Breatnac HE, Sant SM – Lung findings onhigh-resolution computed tomography in idiopathic ankylosingspondylitis. Correlation with clinical findings, pulmonary function testingand plain radiography, Br J Rheumatol 1997, 36: 677-682

16. Casserly IP, Fenlon HM, Breatnac HE, Sant SM – Lung findings onhigh-resolution computed tomography in idiopathic ankylosingspondylitis. Correlation with clinical findings, pulmonary function testingand plain radiography, Br J Rheumatol 1997, 36: 677-682

17. De Keyser F, Baeten D, Van Den Bosch F etc – Gut inflammationand spondyloarthropathies, Curr Rheumatol Re 2002, 4: 525-532

18. Baeten D, De Keyser F, Mielants H, Veys EM – Immune linkagebetween inflammatory bowel and spondyloarthropathies, Curr OpinRheumatol 2002, 14: 342-347

19. Gratacos J, Collado A, Pons F etc – Significant loss of bone massin patients with early, active ankylosing spondylitis, Arthr Rheum 1999,42: 2319-2324

20. Bronson WD, Walker SD, Hillman LS etc – Bone mineral densityand biochemical markers of bone metabolism in ankylosing spondylitis,J Rheumatol 1998, 25: 929-935

21. Kabaskal Y, Garrett SL, Calin A – The epidemiology ofspondylodiscitis in ankylosing spondylitis, a controlled study, Br JRheumatol 1996, 35: 660-663

22. Hitchon PW, From AM, Brenton MD etc – Fractures of thethoracolumbar spine complicating ankylosing spondylitis, J Neurosurg2002, 97 (2 Suppl): 218-222

23. Finkelstein JA, Chapman JR, Mirza S – Occult vertebral fractures inankylosing spondylitis, Spinal Cord 1999, 37: 444-447

24. Shih TT, Chen PQ, Li YW, Hsu CY – Spinal fractures andpseudoarthrosis complicating ankylosing spondylitis: MRI manifestationand clinical significance, J Comput Assist Tomogr 2001, 25: 164-170

25. Hochberg M – Rheumatology, 3rd edition, Mosby, 200426. Brandt J, Rudwaleit M, Eggens U etc – Increased frequency of

Sjogren’s syndrome in patients with spondyloarthropathy, J Rheumatol1998, 25: 718-724

27. Scotto di Fazano C, Grilo RM, Vergne P etc – Is the relationshipbetween spondyloarthropathy and Sjogren’s syndrome in womencoincidental? A study of 13 cases, Joint Bone Spine 2002, 69: 383-387

28. Padula A, Ciancio G, La Civita L etc – Association between vitiligoand spondyloarthritis, J Rheumatol 2001, 28: 313-314

29. Pazirandeh M, Ziran BH, Khandelwal BK etc – Relapsingpolychondritis and spondyloarthropathies, J Rheumatol 1988 15: 630-632

30. Abouzahir A, EI Maghraoui A, Tabache F etc – Sarcoidosis andankylosing spondylitis. A case report and review of the literature, AnnMed Interne (Paris) 2002, 153: 407-410

31. LeBlanc CM, Inman RD, Dent P etc – Retroperitoneal fibrosis: Anextra-articular manifestation of ankylosing spondylitis, Arthr Rheum2002, 47: 210-214

32. Bernstein CN, Blanchard JF, Rawsthorne P, Yu N – Theprevalence of extraintestinal diseases in inflammatory bowel disease: apopulation based study, Am J Gastroenterol 2001, 96: 1116-1122

Vizita¡i site-ul

SOCIETźII ROMÂNE DE REUMATOLOGIE

www.srreumatologie.ro