PapilomaVPH

Revisin delPrograma deVacunacin frente aVirus del PapilomaHumano en EspaaPonencia de Programa yRegistro de Vacunaciones

INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIN 2013


Grupo de trabajo VPH 2012

INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIN 2013

MINISTERIO DE SANIDAD, SERVICIOS SOCIALES E IGUALDAD

Edita y distribuye: MINISTERIO DE SANIDAD, SERVICIOS SOCIALES E IGUALDAD

CENTRO DE PUBLICACIONESPaseo del Prado, 18 - 28014 MADRID

NIPO: 680-13-121-1

http://publicacionesoficiales.boe.es


Grupo de trabajo VPH 2012

Este Documento ha sido elaborado a peticin de la Comisin de Salud Pblica del ConsejoInterterritorial del Sistema Nacional de Salud para avanzar en el objetivo del calendario devacunacin nico.

Grupo de trabajo VPH 2012Raquel Boix Martnez, Direccin General de Salud Pblica, Calidad e Innovacin.Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad Jos Antonio Navarro Alonso, Regin de MurciaMara Flix Garca Martn, Agencia Espaola del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS)Agustn Portela Moreira, AEMPSAlicia Prez Gonzlez, AEMPS Francisco Salmern Garca, AEMPS Marta Soler Soneira, AEMPSDolores Montero Corominas. AEMPSJaime Jess Prez Martn, Regin de MurciaElena Rego Romero, Xunta de GaliciaLuis Urbiztondo Perdices, Generalitat de CatalunyaAms Jos Garca Rojas, Comunidad autnoma de CanariasJos Antonio Lluch Rodrigo, Generalitat Valenciana

Coordinacin del Grupo de TrabajoRaquel Boix Martnez

Coordinacin del DocumentoJos Antonio Navarro Alonso

Colaboradores externosXavier Castellsagu y Esther Roura, Institut Catal dOncologia

Diseo y MaquetacinPedro Borrego Mrquez y Aurora Limia Snchez. Subdireccin General de Promocin dela Salud y Epidemiologa, Direccin General de Salud Pblica, Calidad e Innovacin.Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad.

Documento aprobado por la Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones el da 22de enero de 2013.

Referencia sugerida de este documento:

Grupo de Trabajo VPH 2012 de la Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones.Revisin del programa de vacunacin frente a virus del papiloma humano en Espaa.Comisin de Salud Pblica del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud.Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, 2013.

REVISIN DEL PROGRAMA DE VACUNACIN FRENTE A VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO EN ESPAA 7


ndice

1. Resumen ejecutivo 13

2. Epidemiologa de la infeccin por VPH y del cncer de crvix

en Espaa 15

3. Actualizacin de las caractersticas de las vacunas frente a VPH 23

3.1. Proteccin cruzada frente a tipos no vacunales 23

3.2. Persistencia de la proteccin postvacunal 25

3.3. Efectividad, proteccin comunitaria y reemplazo de genotipos 33

3.4. Seguridad de las vacunas 37

4. Estrategias de la vacunacin frente a VPH 45

5. Coste-efectividad de la vacunacin frente a VPH 51

6. Conclusiones 57

7. Propuesta de recomendaciones 59

8. Bibliografa 61


Acrnimos utilizados

VPH: Virus del papiloma humano.CCAA: Comunidades autnomas y ciudades de Ceuta y Melilla.CA: Comunidad autnomaAEMPS: Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.EMA: Agencia Europea de Medicamentos (European Medicines

Agency).CHMP: Comit de Medicamentos de Uso Humano de la EMA.FDA: Food and Drug Administration.CIN: Neoplasia intraepitelial de crvix.AIS: Adenocarcinoma in situ.


1. Resumen ejecutivo

La prevalencia global de infeccin por el virus del papiloma humano (VPH)en Espaa en el grupo de edad de 18-65 aos es de un 14,3%, ascendiendoa medida que desciende la edad de manera que entre los 18 a 25 aos es del29%. Por otra parte, la conducta sexual de las mujeres jvenes espaolas hacambiado respecto a generaciones anteriores, con un inicio ms precoz delas primeras relaciones sexuales y un nmero ms elevado de compaerossexuales. Estas nuevas conductas pueden haber contribuido al aumento dela prevalencia de infeccin por VPH en los ltimos aos en Espaa, princi-palmente en mujeres jvenes.

Las vacunas actualmente disponibles pueden proporcionar en Espaauna proteccin aproximada de alrededor del 80% frente a cnceres invaso-res de cuello uterino producidas de las que un 72,4% corresponderan a lascausadas por los genotipos 16 y 18 y el resto a las causadas por tipos noincluidos en las vacunas pero frente a los cuales proporcionan cierto gradode proteccin cruzada.

Las vacunas frente al VPH se autorizaron en varios pases del mundoen 2006 comenzando los preceptivos estudios postcomercializacin deseguimiento de la seguridad y efectividad una vez se introdujeron en loscalendarios sistemticos. Desde entonces han sido millones las dosis devacuna administradas en todo el mundo lo que ha generado abundanteinformacin que no hace sino confirmar la ausencia de efectos adversos gra-ves causalmente asociados a la recepcin de la vacuna.

Simultneamente se han acumulado datos muy positivos respecto dela duracin de la proteccin, que confieren las vacunas frente a oncotiposno vacunales y de la efectividad en programas poblacionales de vacunacin.Existen, por otra parte, experiencias muy interesantes de una reduccin enel nmero de dosis en los esquemas de vacunacin que de verificarse suefectividad, y de adoptarse, en un futuro, generaran un importante ahorroeconmico, una mayor adherencia y aceptabilidad de los programas devacunacin y por tanto un incremento de las coberturas. Estas, a su vez, tam-bin podran aumentar si se replanteara el descenso en la edad actual devacunacin en las preadolescentes.

Aunque ya en el momento de su inclusin en los calendarios sistem-ticos espaoles las evaluaciones econmicas analizadas eran favorables, losdatos actualmente disponibles y sin tener en cuenta factores que pudieranresultar determinantes (precio de la vacuna, nuevos esquemas de inmuniza-cin, proteccin comunitaria, proteccin cruzada y proteccin frente a otrostipos de cnceres genitales y extragenitales) confirman, con mayor intensi-

dad, que la inclusin de la vacunacin VPH en las cohortes de nias pre-adolescentes era y es una estrategia altamente eficiente, de modo que larazn coste-efectividad incremental de la vacuna VPH se sita en el umbralen el que se considera que una tecnologa sanitaria es eficiente en Espaa.

A pesar de los positivos avances en la investigacin de las vacunasfrente al virus del papiloma humano, no debemos olvidar que se debenredoblar los esfuerzos para mejorar las actuales coberturas en las comuni-dades autnomas, lo que se podra alcanzar intensificando la labor divulga-tiva de las Autoridades Sanitarias, dirigidas tanto a profesionales sanitarioscomo a la poblacin en su conjunto.

14 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIN


2. Epidemiologa de lainfeccin por VPH y delcncer de crvix en EspaaLuis Urbiztondo*

Entre junio de 2007 y mayo de 2008 se llev a cabo en 17 CCAA el estudioepidemiolgico de base poblacional Cleopatre cuyo principal objetivo fue elde estimar la prevalencia global y estratificada por edad de la infeccin decrvix por VPH y sus genotipos ms frecuentes en una muestra representa-tiva de mujeres de 18 a 65 aos que acudan al gineclogo para realizarse uncribado de cncer de cuello de tero1. Este estudio tambin permiti anali-zar la conducta sexual de las mujeres espaolas como determinante de lainfeccin por VPH. Las participantes del estudio se seleccionaron de acuer-do con su edad y comunidad autnoma segn los siguientes grupos de edad:18, 19, 2021, 2225, 2635, 3645, 4655 y 5665 aos. Participaron un totalde 3.261 mujeres a las que se les administr un cuestionario y se les tommuestras de clulas exfoliadas del cuello de tero para determinacin deVPH por la tcnica de captura de hbridos y genotipado por PCR.

Los resultados del estudio indican que los hbitos sexuales de lasmujeres espaolas han cambiado sustancialmente en los ltimos aos.As sehan observado importantes cambios en la conducta sexual de la mujersegn su edad. Los datos muestran un inicio ms temprano en las primerasrelaciones sexuales y un mayor nmero de compaeros sexuales en lasmujeres ms jvenes comparado con las mujeres ms mayores. La media deedad de la primera relacin sexual se ha reducido en 5,8 aos entre lasmujeres de 56-65 aos y las de 18-25 aos, pasando de 22,7 aos a 16,9 aos,respectivamente (figura 1). El porcentaje de mujeres que han referido de 2a 4 compaeros sexuales a lo largo de la vida se ha visto multiplicado por 3entre las mujeres de 56-65 aos y las de 18-25 aos, pasando de un 16,1% aun 44,9%, respectivamente (figura 2).

* Con la colaboracin de Xavier Castellsagu y Esther Roura. Institut Catal dOncologia.

Figura 1. Media de edad de la primera relacin sexual segn la edad actualde la mujer.

Figura 2. Porcentaje de mujeres que refieren de 2 a 4 parejas sexuales a lolargo de la vida segn edad actual de la mujer.

En este mismo estudio se ha estimado que la prevalencia de infeccin porVPH en Espaa segn deteccin de ADN vrico es del 14,3% (IC 95%: 13,1-


15,5), lo que significa que 1.621.608 mujeres entre 18-65 aos estn infecta-das de forma prevalente por el VPH. Por grupos de edad estas prevalenciasdifieren sustancialmente, siendo en mujeres jvenes de 18 a 25 aos del 29%y en mujeres de 56-65 aos del 7% (figura 3).

Por genotipos, la prevalencia del VPH de tipos de alto riesgo se ha esti-mado en un 12,2%, siendo mucho ms frecuente en las mujeres jvenes(25%) que en las mayores (5,7%).

En cuanto a la distribucin de tipos, el VPH16 es el tipo de alto riesgoms frecuente en Espaa (2,9% entre todas las mujeres con prueba de VPHrealizada), seguido del VPH52 (1,8%) y del VPH51 (1,6%). El VPH18 tieneuna prevalencia del 0,5%. Respecto a los tipos de bajo riesgo, el VPH6 y 11(0,4% y 0,3% respectivamente) son los ms frecuentes entre las mujeres espa-olas. La combinacin de los 4 tipos contenidos en alguna de las vacunas,VPH 6/11/16/18, tiene una prevalencia en la poblacin espaola del 3,8%.

Figura 3. Prevalencia del VPH por edad.

Cuando se evalu la prevalencia de infeccin por VPH y el nmero de com-paeros sexuales a lo largo de la vida, se observ un aumento de la preva-lencia del VPH a medida que se incrementa el nmero de parejas sexuales.As, mientras que la prevalencia del VPH en mujeres mongamas es del8,9% la de las mujeres que refieren 10 o ms compaeros sexuales es del44,6% (figura 4).


En cuanto a la distribucin de genotipos encontrados en los cnceresinvasores de cuello uterino, escamosos y adenocarcinomas, en mujeresespaolas se dispone de datos de 1.043 muestras de casos diagnosticadosentre 1940 y 2007 de los que el 89,1% eran VPH ADN positivos2. Por ordende frecuencia los tipos encontrados fueron el 16, 18, 33, 31, 45, 35, 52 y 56,representando la suma de los dos primeros el 72,4% de todos los positivos,aumentando hasta el 94% al considerar exclusivamente los casos de adeno-carcinoma invasor (Tabla 1).

Figura 4. Prevalencia del VPH segn el nmero de compaeros sexuales a lolargo de la vida.


Ms recientemente se han publicado los datos epidemiolgicos de preva-lencia de infeccin por VPH en la comunidad de Galicia en mujeres de 16 a64 aos, segn un estudio llevado a cabo entre noviembre de 2008 y marzode 20103. La prevalencia global de infeccin por VPH de alto riesgo en 1.703mujeres lleg al 10,1% (IC 95%: 8,6-11,6) disminuyendo a partir de los 30aos de vida (figura 5). En el anlisis de los genotipos encontrados, elVPH16 fue el ms comn en todos los grupos de edad con una prevalenciadel 3,5% (IC 95%: 2,7-4,4), seguido del 51 con un 1,5% (IC 95%: 1,0-2,0).


Figura 5. Prevalencia (%) e intervalos de confianza de VPH de alto riesgo porgrupo de edad.

Conclusiones

La prevalencia de infeccin en Espaa por VPH es alta, 14,3%, aumentan-do al 29% en las mujeres jvenes de 18-25 aos. El VPH16 y los VPH6 y 11son los tipos de alto riesgo y de bajo riesgo, respectivamente ms frecuen-temente encontrados en las mujeres espaolas. Existen, por otra parte, cam-bios acentuados en la conducta sexual de las mujeres jvenes espaolas,tales como un inicio ms precoz de las primeras relaciones sexuales y unnmero ms elevado de compaeros sexuales. Estas nuevas conductas hanhecho aumentar la prevalencia del VPH en los ltimos aos en Espaa,principalmente en mujeres jvenes. Estos datos se han visto confirmadospor los encontrados en alguna comunidad autnoma espaola.

El estudio vrico de las muestras de cncer invasor confirma la exis-tencia de un patrn similar al de pases de nuestro entorno con el genotipo16 como gran protagonista en los cnceres espinosos y tanto l como el 18en los adenocarcinomas.

Los datos de este estudio servirn de referencia para evaluar en unfuturo el impacto de los programas actuales de vacunacin contra el VPHen Espaa. Adems, estos datos tambin justifican la importancia de man-


tener los programas de vacunacin contra el VPH en mujeres jvenes antesde que inicien sus relaciones sexuales y contrarrestar as este aumento de lainfeccin por VPH y sus enfermedades asociadas.



3. Actualizacin de lascaractersticas de las vacunasfrente a VPH

3.1. Proteccin cruzada frente a tipos novacunalesMara Flix Garca, Agustn Portela, Alicia Prez,Francisco Salmern, Marta Soler y Dolores Montero

Actualmente 18 tipos de VPH se consideran oncognicos por evidenciasgenticas y/o epidemiolgicas, aunque los ms comnmente aislados perte-necen a las especies A7 (18, 39, 45 y 59) y a la A9 (16, 31, 33, 35, 52 y 58).

Tras la autorizacin inicial de las vacunas tetra y bivalente frente a lainfecciones por papilomavirus humano han aparecido datos relativos a laproteccin que ofrecen para las infecciones y lesiones precancerosas causa-das por oncotipos no incluidos en ellas. En este apartado del Documento serecogen los datos ms relevantes de proteccin cruzada procedentes de lasfichas tcnicas actualizadas de la Agencia Europea del Medicamento4,5, deInstituciones de Salud Pblica6,7 y de artculos cientficos y revisiones siste-mticas de la literatura8,9. Es importante tener presente que no se puedenestablecer diferencias, a este respecto, entre ambas vacunas debido a losdiferentes diseos de los ensayos clnicos. Los resultados ms relevantes sepresentan a continuacin.

3.1.1. Eficacia protectora cruzada de la vacunatetravalente

A partir de la base de datos de eficacia de ensayos clnicos de fase III com-binada con 17.599 mujeres y tras 3.7 aos de seguimiento la vacuna en muje-res naive (seronegativas y ADN PCR negativas para el tipo en cuestin)demostr proteccin significativa frente a la infeccin persistente ( 6meses) por los genotipos 31 y 45 y frente a CIN 1-3 y AIS del 40,3% (IC95%: 13,9-59,0) y del 43,6% (IC 95%: 12,9-64,1), respectivamente. La efica-cia frente a CIN2-3/AIS frente a 10 tipos no vacunales (31, 33, 35, 39, 45, 51,52, 56, 58 y 59) fue del 32,5% (IC 95%: 6,0-51,9). Los estudios no tuvieron

el poder estadstico suficiente para evaluar la eficacia frente a la enferme-dad causada por los tipos individuales del VPH, excepto para el 31 frente alque la proteccin alcanz el 46,2% (IC 95%: 15,3-66,4) y el 70% (IC 95%:32,1-88,2), para infecciones persistente y CIN2+, respectivamente.

3.1.2. Eficacia protectora cruzada de la vacunabivalente

En ensayos clnicos de fase III, esta vacuna en mujeres naive alcanz unaeficacia frente a CIN2+ del 100% (IC 96,1%: 82,2-100) para los tipos 31/45,del 68,2% (IC 96,1%: 40,5-84,1) para los tipos 31, 33, 45, 52 y 58 y del 66,1%(IC 96,1%: 37,3-82,6) para los tipos 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59. Fren-te a infecciones persistentes la eficacia de la vacuna frente al tipo 31 lleg al77,1% (IC 95%: 67,2-84,4), del 43,1% (IC 95%: 19,3-60,2) para el tipo 33,del 79% (IC 95%: 61,3-89,4) para el 45 y del 18,9% (IC 95%: 3,2-32,2), aun-que descenda a medida que aumentaba el periodo de seguimiento. Paralesiones CIN2+ se obtuvo proteccin significativa para los tipos 31 y 33.

Esta proteccin cruzada tiene su reflejo en el impacto global de lavacuna en la carga de enfermedad por VPH en mujeres no infectadas pre-viamente por los tipos oncognicos, lo que es de capital importancia en eluso poblacional de la vacuna en mujeres preadolescentes. Tras 44 meses deseguimiento de la recepcin de la primera dosis, la vacuna bivalente tuvouna eficacia frente a CIN2+ y CIN3+ causada por cualquier tipo de VPH del64,9% (IC 95%: 52,7-74,2) y del 93,2% (IC 95%: 78,9-98,7). En cuanto a lavacuna tetravalente, en poblacin de caractersticas similares, redujo la inci-dencia de CIN2+ o AIS por cualquier oncotipo en un 42,7% (IC 95%: 23,7-57,3).

3.1.3. Conclusiones

La prevencin de las lesiones de crvix precancerosas causadas por tiposadicionales del virus demuestra que las vacunas tienen una eficacia protec-tora cruzada y, en consecuencia, confieren proteccin adicional frente a laslesiones precursoras del cncer de cuello de tero causado por estos tiposde virus sobre los que la vacuna no acta directamente. Por lo tanto, aunan-do los datos que aportan en su conjunto ambos estudios, la vacunacin ejer-ce una proteccin total que se situara entorno al 80% (proteccin del72,4% debido a VPH 16 y VPH 18, y el resto correspondiendo a la protec-


cin cruzada de los VPH oncognicos adicionales no incluidos en las vacu-nas).

3.2. Persistencia de la proteccinpostvacunalJaime Jess Prez, Elena Rego y Jos Antonio Navarro

La importancia de una proteccin prolongada de las vacunas frente al VPHreside particularmente en que la principal poblacin diana de ellas son lasnias que van a estar expuestas al VPH durante toda su vida sexual activa,en cuyo caso la posible necesidad de dosis de recuerdo tendra repercusio-nes importantes en los programas vacunales (disminucin del coste-efecti-vidad de la vacunacin, repercusiones logsticas debidas a la dificultad decaptacin, etc.)7,10. Es por ello que el mejor escenario posible sera aquel enel que proporcionaran proteccin de por vida e hiciera innecesarias las dosisde recuerdo. La duracin definitiva de la proteccin de las vacunas frente alVPH es, hoy en da, uno de los temas an desconocido por el relativamentecorto plazo de seguimiento de los programas de vacunacin.

Para poder hablar propiamente de la duracin de la proteccin esnecesario exponer previamente unos conceptos bsicos sobre la respuestainmune obtenida tras la infeccin natural y tras la vacunacin, as como losdiferentes mtodos empleados para la medicin de la respuesta y sobre elmecanismo de proteccin de la misma.

3.2.1. Respuesta inmune y mtodos de medicinde la misma

La respuesta inmune observada tras infecciones naturales es de aparicinlenta (tiempo medio de seroconversin 8-9 meses) y con ttulos de anti-cuerpos bajos e inconsistentes (slo el 50-70% de las mujeres con infeccinincidente por VPH seroconvierte)11. La respuesta observada tras la vacuna-cin es ms potente y rpida que la natural, de modo que un mes tras la ter-cera dosis de vacuna se alcanza una titulacin de anticuerpos al menos 100veces superior a la observada tras la infeccin natural, existiendo una sero-conversin en prcticamente el 100% de las vacunadas. Esta diferencia enlas respuestas inmunes se atribuye a la va de administracin (sexual vsparenteral)12.


Ambas vacunas, como ms adelante se revisa, han demostrado res-puesta anamnsica tras la administracin de una dosis de recuerdo, as comopresencia de clulas B de memoria. Estos datos apoyan que la vacunacinfrente al VPH genera memoria inmune, lo que es un requisito para la pro-teccin vacunal de larga duracin. Sin embargo, se desconoce si esta res-puesta anamnsica tras una cuarta dosis de vacuna predice una respuestasimilar tras una exposicin al VPH mediante una relacin sexual13.

No existe un mtodo nico estandarizado para medir la respuestainmune en los ensayos clnicos de las diferentes vacunas frente al VPH; engeneral las compaas han usado diferentes mtodos lo que dificulta lascomparaciones. Habitualmente se usan tres tcnicas diferentes. El mtodode medicin de inmunoensayo competitivo (Luminex) (cLIA) es el mtodousado habitualmente en los ensayos clnicos de la vacuna tetravalente. Estemtodo slo mide los anticuerpos neutralizantes monoclonales anti-VPH,por lo que puede infraestimar los niveles totales de anticuerpos protectores.

La vacuna bivalente ha usado generalmente para la medicin de la res-puesta inmune una tcnica ELISA tipo especfica desarrollada por el pro-pio laboratorio que mide el total de anticuerpos IgG inducidos por la vacu-na12. Una tcnica ms reciente es la de medicin de anticuerpos neutrali-zantes in vitro basada en pseudoviriones (PBNA). Esta tecnologa mideanticuerpos neutralizantes (Nab) producidos por la vacuna, que se creenrelacionados con un efecto protector de la misma. Las tcnicas PBNA yELISA tienen similares sensibilidades y tienen una buena correlacin,observndose una peor correlacin de estas dos tcnicas con el cLIA; No esinfrecuente observar sueros seronegativos con la tcnica cLIA y seropositi-vos en una tcnica menos restrictiva14.

3.2.2. Mecanismo de proteccin de las vacunasfrente al VPH

Ante una exposicin natural al VPH, el mecanismo descrito para el aclara-miento del mismo se basa en la inmunidad celular; no estando suficiente-mente claro si los anticuerpos producidos tras la inmunidad natural soncapaces de evitar de forma sistemtica las reinfecciones ante nuevas expo-siciones al mismo tipo de VPH.13

Aunque el mecanismo de accin de las vacunas frente al VPH no esttotalmente esclarecido, la evidencia cientfica hasta el momento apoya elque est mediado por los anticuerpos neutralizantes postvacunales.13 Unode los argumentos que apoya este mecanismo es la comprobacin de la pro-teccin frente a la infeccin/enfermedad por transferencia pasiva de anti-


cuerpos en modelos animales. Se ha postulado que estos anticuerpos ejer-cen su accin principalmente mediante la trasudacin desde los capilarescercanos hasta la capa basal del epitelio de crvix; sin embargo el hecho deque la vacuna tetravalente proteja frente a las verrugas genitales externasque aparecen en la epidermis, sin que sta tenga presencia de moco de cr-vix, ha dado mayor fuerza a una segunda hiptesis en la que la exudacin delos anticuerpos se producira en localizaciones anatmicas afectadas pormicroabrasiones que induciran una respuesta inflamatoria que contribui-ra, a su vez, a la migracin de clulas inmunes al lugar de la inflamacin.Ambos mecanismos podran actuar simultneamente15,16.

De forma sencilla, pues, el mecanismo de prevencin de la infeccintras la vacunacin se basara en la inmunidad humoral, mientras que el delaclaramiento del virus una vez producida la misma se basara en inmunidadcelular11.

Una de las limitaciones ms importantes para establecer la duracinde la proteccin de las vacunas frente al VPH es que an no se ha podidoestablecer un parmetro subrogado de proteccin frente a lainfeccin/enfermedad por el VPH. La ausencia de este parmetro se debe alpequeo nmero de infecciones/enfermedades postvacunales registradas enlos ensayos clnicos, lo que evidentemente es atribuible a la alta eficaciavacunal6,17.

La ausencia de estos parmetros subrogados ha motivado que algunasagencias regulatorias (entre ellas la estadounidense FDA y la europeaEMA) no hayan aceptado comparaciones de inmunogenicidad para inferirproteccin clnica de cada una de las vacunas; por lo tanto, salvo en nios enlos que por limitaciones ticas se han aceptado los estudios puente de inmu-nogenicidad, las vacunas para el obligatorio proceso de comercializacinhan tenido que demostrar eficacia frente a las indicaciones para las que hansido autorizadas)15.

El mecanismo de proteccin cruzada frente a serotipos diferentes a losincluidos en las vacunas se cree que es debido a que aquellos serotipos per-tenecientes a la misma familia comparten una serie de determinantes anti-gnicos (eptopes) con los genotipos 16 y 18. En general, los ttulos de anti-cuerpos neutralizantes que confieren esta proteccin cruzada son muy infe-riores (menos del 1%) que aquellos tipo-especficos frente a los antgenosincluidos en la vacuna y su persistencia en el tiempo es, hasta la fecha, esdesconocida13.

Entre los interrogantes existentes respecto al mecanismo de protec-cin est el hecho de si existe un nivel mnimo de anticuerpos necesariopara conseguir la proteccin. Recientemente se ha comprobado en modelosanimales que las concentraciones de anticuerpos de hasta 100 veces inferio-res a los detectables mediante PBNA protegen frente a la infeccin. As


pues, aunque pudiera preverse una relacin directa entre niveles de anti-cuerpos y duracin de la proteccin, no est totalmente establecido que laavidez o el ttulo de anticuerpos se relacionen con la duracin de la protec-cin11,13.

3.2.3. Duracin de la inmunidad, proteccin yexperiencias con pautas inferiores a 3 dosisde las vacunas existentes

En general, ambas vacunas, consiguen excelentes respuestas inmunes tras lapauta de vacunacin con 3 dosis. La respuesta medida en ambas vacunastiene una relacin inversa con la edad, observndose mayores ttulos deanticuerpos y seroconversin a menor edad6. A continuacin se revisan lascaractersticas especficas de cada una de ellas.

3.2.3.1. Vacuna tetravalente

La vacuna monovalente frente al serotipo 16, con concentraciones de ant-geno similares respecto de la vacuna actual, fue el antecedente de la vacunatetravalente. La vacuna precursora, estudiada en mujeres de 17 a 23 aos,mostr resultados de duracin de la proteccin (eficacia) y persistencia deinmunidad humoral tras una media de 8,5 aos de seguimiento. En esteperiodo la eficacia por protocolo frente a CIN2+ se mantuvo en el 100%. Larespuesta inmune se midi mediante cLIA, observndose que un 86% devacunadas se mantena seropositiva al final del estudio18.

Recientemente se han presentado datos del estudio de seguimiento alargo plazo en Escandinavia e Islandia de la vacuna tetravalente. Tras 9aos, se midieron los ttulos de anticuerpos con las tcnicas cLIA y medicintotal de anticuerpos IgG, observndose unas tasas de seropositividad paralos tipos 16 y 18 del 99,1% y 60%, respectivamente, mediante cLIA y del100% y 90,8%, respectivamente, mediante medicin total de anticuerposIgG. Estos datos se han acompaado de un seguimiento de la efectividaddurante 8 aos con un resultado del 100% frente a CIN2+, no habindoseidentificado ningn caso de CIN2+ relacionados con el serotipo 16 o 18 enla cohorte de vacunadas. Este trabajo contiene datos suficientes para con-cluir que la vacuna es efectiva al menos durante 6 aos con una tendencia aque esta efectividad se mantenga, al menos, durante los 8 aos del periodode seguimiento19,20.


La publicacin de un estudio de seguimiento a 44 meses de la vacunatetravalente en el que se describi una cada del ttulo de anticuerpos y unaumento importante de la tasa de mujeres seronegativas (40%) frente alserotipo 18 caus una cierta preocupacin en la comunidad mdica ante laposible prdida de proteccin clnica que podra significar este hallazgo. Sinembargo, durante ese mismo periodo se comprob que la eficacia frente aCIN y AIS continuaba siendo del 98% independientemente del ttulo deanticuerpos presentado6,11,21. Esta cada en la inmunogenicidad no se obser-v para el serotipo 16. Para evaluar la posible infraestimacin por el mto-do cLIA utilizado en el trabajo expuesto anteriormente, se reevalu unamuestra de mujeres seronegativas al serotipo 18 mediante un ensayo deneutralizacin por pseudoviriones; con este mtodo, de mayor sensibilidad,se comprob que a los 4 aos de vacunacin se mantenan seropositivas el100% de las vacunadas22.

La vacuna ha mostrado una respuesta anamnsica tras la administra-cin de una cuarta dosis a los 60 meses tras la primovacunacin. Tras larecepcin de esta dosis de recuerdo se midieron los ttulos de anticuerpos ala semana y al mes, y se observaron ttulos de anticuerpos superiores a losmedidos tras la serie primaria4,6.

Por otra parte, se han llevado a cabo ensayos clnicos de pautas con dosdosis, a los 0 y 6 meses, en nias de 9 a 13 aos, comparndolas con nias dela misma edad y pauta de 3 dosis, y con mujeres de 16 a 26 aos con pautade 3 dosis. Las respuestas observadas entre las que recibieron las dos dosis,comparndolas con las que recibieron 3, fueron no-inferiores al sptimomes para los cuatro tipos presentes en la vacuna. Estos datos se mantuvie-ron hasta el mes 24 de seguimiento6.

3.2.3.2. Vacuna bivalente

Un estudio recientemente publicado permiti evaluar los resultados tras unseguimiento medio de 7,9 aos (mximo de 8,4) en una cohorte de mujeressanas inmunizadas con vacuna bivalente entre los 15 y 25 aos23. La eficaciavacunal durante todo el periodo de estudio fue del 100% frente a CIN2+asociado con los serotipos 16 y 18. Se comprob que el 100% permanecanseropositivas frente a los tipos 16 y 18 con niveles de anticuerpos, medidosmediante ELISA, 13 y 11 veces superiores que las inducidas tras la infeccinnatural. Se observaron resultados similares en la muestra en la que se deter-minaron los ttulos de anticuerpos con la tcnica PBNA, con un 100% deseropositividad para ambos serotipos y con unos ttulos de al menos 4 vecessuperiores a los observados tras la infeccin natural.


El seguimiento de la subcohorte brasilea del anterior estudio ha sido,hasta el momento, el que ha presentado datos de seguimiento de mayorduracin (9,4 aos). En este trabajo se tomaron 437 mujeres sanas entre 15y 25 aos, sin evidencia de exposicin previa al VPH y se hicieron determi-naciones de anticuerpos mediante ELISA y PBNA, permaneciendo seropo-sitivas el 100% frente a los serotipos 16 y 18, con unos ttulos al menos 10veces superiores (medidos por ELISA) y 4 veces (PBNA) respecto de lainmunidad natural. La eficacia frente a CIN 2+ se mantuvo en el 100%24.

La duracin de la respuesta inmune a los 48 meses tambin se ha com-probado en otros grupos de edad (15 a 55 aos), en los que los porcentajesde seropositividad fueron del 100% para el serotipo 16 y del 99,4% para el18. Los ttulos de anticuerpos medidos mediante ELISA permanecieronelevados al final del periodo de estudio para todos los grupos de edad,incluidas las mujeres entre 46 y 55 aos en las que los ttulos fueron 11 y 5veces mayores que los de la infeccin natural para los serotipos 16 y 18, res-pectivamente. Se observ una estabilizacin en la cada de anticuerposdurante los meses 36 y 48 del seguimiento25.

Respecto a la duracin de la proteccin cruzada, algunos autoressugieren que la misma podra debilitarse con el tiempo. En un estudio deseguimiento de un ensayo fase IIb se observ que la proteccin frente ainfeccin incidente de los serotipos 31 y 45 descenda en la segunda mitaddel estudio (6 aos) a diferencia de lo que ocurra con los serotipos 16 y 18.Es importante destacar que estos datos se observaron frente a infeccinincidente y que el pequeo tamao muestral no permite extraer conclusio-nes concluyentes23.

Al igual que en la vacuna tetravalente, con la vacuna bivalente se hademostrado la presencia de memoria inmune mediante la administracin deuna dosis a los 7 aos de la primovacunacin. Previo a la administracin deesta dosis, el 100% permanecan seropositivas frente al 16 y 18 (ELISA).Comparando con los ttulos previos a esta cuarta dosis, se observ unaumento de los mismos de al menos 8,7 veces al sptimo da y de al menos17,2 veces un mes despus de su administracin5,26. Estos datos demuestranuna respuesta anamnsica rpida y potente, sinnimo de gnesis de memo-ria inmunolgica.

Respecto de los regmenes reducidos de vacunacin se dispone dedatos de un ensayo clnico realizado en nias y mujeres de 9 a 25 aos endonde se compar la pauta de 3 dosis con una de 2 dosis administradas a los0 y 6 meses. Se comprob que todas eran seropositivas al mes 7 y al mes 24.Tambin se constat, tras 36 meses de seguimiento, que las nias de 9 a 14aos vacunadas con dos dosis no presentaron una respuesta inferior a lasmujeres de 15 a 25 aos vacunadas con 3 dosis27,28. En otro estudio realiza-do a 4 aos de seguimiento se observ que las vacunadas con dos dosis


(especialmente con pauta 0 y 6 meses) mantenan un ttulo de anticuerposalto (al menos 14 veces superior al observado con infeccin natural) aun-que menor que las vacunadas con 3 dosis y que incluso las vacunadas conuna nica dosis mantenan ttulos elevados (al menos 4 veces superior a lainfeccin natural)29. Se precisan estudios de seguimiento a largo plazo paraestablecer si las pautas de dos y tres dosis permanecen comparables; sinembargo los resultados observados han dado pie a varios regiones/pases ainiciar programas de vacunacin de dos dosis con pauta de 0, 6 meses (Bri-tish Columbia30, Quebec31, Mjico32 y Suiza33), planificando todas ellas estu-dios de seguimiento para comprobar si realmente es necesaria una terceradosis 5 aos ms tarde.

3.2.4. Modelos matemticos predictivos deduracin de la respuesta inmune

La modelizacin ha sido usada anteriormente para intentar prever la cin-tica de anticuerpos producidos por una vacuna. El primer estudio publica-do tratando este aspecto en las vacunas frente al VPH fue un estudio ela-borado para la vacuna monovalente frente al serotipo 16, precursora de laactual vacuna tetravalente34. En este trabajo se presentaron dos modelostomando datos de la cintica de anticuerpos observada durante los 48 pri-meros meses tras la administracin de la vacuna en mujeres de 16 a 23 aos.En el modelo que mejor se ajusta a la cintica observada de los anticuerposfrente al serotipo 16, se predice que el 76% de las mujeres mantendrn depor vida niveles de anticuerpos superiores a los observados con infeccinnatural y ms de un 99% mantendrn niveles detectables de por vida.

En el ao 2009 se public un estudio sobre persistencia de anticuerposfrente a los serotipos 16 y 18 tras la recepcin de la vacuna bivalente. Eneste trabajo se presentan datos de tres modelizaciones usando datos de lacintica de anticuerpos observados 5,4 y 6,4 aos tras la administracin dela vacuna. Los tres modelos predicen que los niveles de anticuerpos paraambos serotipos se mantendrn por encima de los niveles de inmunidadnatural durante al menos 20 aos. El modelo que ms se ajusta a la cinticade anticuerpos observada durante los 6,4 primeros aos predice que el100% de las mujeres mantendrn ttulos de anticuerpos superiores a losobservados tras la infeccin natural, si bien los otros modelos aplicados pre-dicen una duracin menor. El hecho de que un modelo sea el que mejor seajuste a los resultados observados no significa necesariamente que sea elque tenga mayor fiabilidad a largo plazo, pero cualquiera de los modelosplanteados predice una buena proteccin frente a ambos genotipos para lamayora de las vacunadas durante al menos 20 aos35.


3.2.5. Conclusiones

Seis aos despus de la elaboracin del documento Virus del papilomahumano. Situacin actual, vacunas y perspectivas de utilizacin uno de losinterrogantes a los que an no se ha contestado es precisamente la duracinde la proteccin de las vacunas frente al VPH. La no respuesta de este inte-rrogante transcurridos estos aos es algo en si mismo positivo puesto quenos ha permitido comprobar que al menos durante estos 6 aos no se hacomprobado una cada en la proteccin de las mismas. El periodo de dura-cin ya comprobado tras estos 6 aos nos permite asegurar la proteccindurante los aos de mayor frecuencia de infeccin por VPH.

Actualmente es imposible asegurar cual va a ser la duracin exacta dela proteccin, sin embargo existen varios datos, a pesar de la complejidadque presenta esta cuestin, que nos permiten ser optimistas respecto a quela misma va a ser duradera y tal vez permanente.

En primer lugar se ha comprobado una duracin de la efectividad dehasta 9,4 aos, sin una disminucin de la misma durante todo el periodo deseguimiento24. En segundo lugar los estudios de seguimiento de la inmuno-genicidad hasta el momento han arrojado datos muy positivos con una pro-teccin prevista en modelos matemticos de no menos de 20 aos y tal vezde carcter permanente34,35. Aunque la publicacin del aumento de tasas demujeres seronegativas frente al serotipo 18 en la vacuna tetravalente, causcierta preocupacin, es destacable que este descenso en la inmunogenicidadno se comprob con el uso de tcnicas de laboratorio menos restrictivas ymuy especialmente que esa seronegatividad no se ha acompaado de unacada en la efectividad de la vacuna frente a este serotipo6,11, y en tercerlugar el hecho de que durante el periodo de estudio an no se haya podidodemostrar un descenso en la proteccin cruzada es tambin un dato queapoya la larga permanencia de la proteccin directa, ya que los ttulosmedidos de anticuerpos a los que se atribuye esta proteccin cruzada sonmuy inferiores (1%) a los que produce la vacuna frente a los serotiposincluidos en la misma13.

Otros hechos que apoyan la larga duracin de la proteccin son la pro-teccin e inmunogenicidad comprobada con pautas inferiores a las 3 dosis,y el hecho de la comprobacin de la memoria inmune para ambas vacunas.

Finalmente, es remarcable que aunque a lo largo de este apartado seha hecho un repaso especial a la respuesta inmune y a su duracin, en nin-gn momento debe olvidarse que los objetivos de los ensayos clnicos noson los ttulos de anticuerpos sino las lesiones precancerosas (CIN2+) y lainfeccin persistente. Por lo tanto aunque la respuesta inmune y su duracin(ttulos de anticuerpos, tasas de seropositividad, etc.) nos puedan servir


como indicador de la duracin de la proteccin, la nica prueba real de per-sistencia y duracin, en tanto no se establezca un parmetro subrogado deproteccin, son los estudios de seguimiento de eficacia-efectividad de lavacuna a largo plazo36.

3.3. Efectividad, proteccin comunitaria yreemplazo de genotiposJos Antonio Navarro y Jaime Jess Prez

Una vez implantada la vacuna frente a las infecciones por VPH en los calen-darios de vacunacin de la mayora de los pases industrializados hancomenzado a aparecer datos que manifiestan unos beneficios no esperadosaos atrs. Estos se refieren a la efectividad poblacional de la vacunacin ya la generacin de proteccin en personas no vacunadas. Por otra parte, elfenmeno terico que poda ensombrecer los beneficios de los programasmasivos de vacunacin observado con el uso de vacunas frente a bacteriascapsuladas, el reemplazo de genotipos vacunales por otros oncotipos noincluidos en la vacuna, no se ha constatado hasta el momento.

3.3.1. Efectividad

Se dispone de datos publicados acerca de la efectividad de ambas vacunasVPH en las que se constata una reduccin en la prevalencia de las infeccio-nes de crvix y de lesiones preneoplsicas como subrogados de cncer(CIN2+). Por otra parte, tambin se han publicado resultados frente a verru-gas genitales con la que incluye genotipos de bajo riesgo.

Australia fue el primer pas que proporciono datos de efectividad/im-pacto de la vacuna respecto a genotipos de alto riesgo37. En un estudio eco-lgico realizado entre 2003 y 2009 en Victoria, usando un registro poblacio-nal de citologa de crvix, se compararon la prevalencia de lesiones de altogrado (CIN2+ y adenocarcinoma in situ) y de bajo grado entre los periodosanterior (enero 2003 a 31 marzo 2007) y posterior (1 abril 2007 a diciembre2009) al comienzo de la campaa de vacunacin. La cobertura de vacuna-cin en Victoria fue mayor en las adolescentes de primer curso de bachille-rato (79%), descendiendo al final del mismo al 71% y al 56% entre 18 y 28aos. La mayor reduccin se observ en las lesiones de alto grado en muje-res menores de 18 aos donde descendi un 47,6% (de 0,8% a 0,42%;p=0,003); la reduccin de la prevalencia es mayor si se comparan nica-


mente los aos 2006 y 2009 (0,85% a 0,22%; p=0,003). Se observaron peque-os aumentos en las mujeres con 21 aos o ms. El hecho de que el estudiosea ecolgico y no se comprobase el estado vacunal no permite el clculo deefectividad de la vacuna. El mayor efecto observado en las ms jvenes sepuede explicar por la mayor cobertura vacunal en stas y su menor exposi-cin al VPH previamente a la vacunacin a diferencia de lo ocurrido en lascohortes de mayor edad.

Un segundo trabajo de Australia38,39 presenta datos de infeccin porVPH. En este estudio realizado en Sidney, Melbourne y Perth, se tomaronmujeres de 18-24 aos en el periodo prevacunal (2005-7, n=202) comparn-dose con el postvacunal (2010-11, n=404). La cobertura vacunal con almenos una dosis fue del 85,6% y la reduccin observada respecto a losgenotipos incluidos en la vacuna tetravalente fue del 22% (de 28,7% a6,7%; P

constat un importante descenso de las verrugas genitales en mujeresmenores de 28 aos. Resultados similares se han observado en otros dos tra-bajos australianos45,46, as como en otros pases47,48,49.

3.3.2. Proteccin comunitaria

Australia fue en 2007 el primer pas del mundo en introducir la vacunatetravalente en mujeres de 12 a 26 aos, alcanzando en 2009 coberturas enla poblacin diana del 65,1%. Entre 2004 y 2009 y en el contexto de un sis-tema nacional especfico de vigilancia, se obtuvieron diversos datos demujeres que acudieron a centros de salud sexual y una vez implantado elprograma de vacunacin observaron una reduccin significativa del 59% enlos diagnsticos de verrugas genitales en mujeres jvenes residentes en elpas, pero no en las no residentes ni en las mayores de 27 aos ni en los varo-nes homosexuales. Este descenso contrast con el incremento de los casosde infecciones por Chlamydia. No obstante, se diagnostic un menor nme-ro de verrugas en varones homosexuales (28%) siendo ms pronunciado envarones jvenes. Unos resultados similares en el mismo pas pero centrali-zados en Melbourne, con coberturas de alrededor del 70%, tambin mos-traron a los 4 aos de implantada la vacunacin un descenso del 90% en laprevalencia de verrugas genitales en mujeres y en varones heterosexualesmenores de 21 aos, sin observarse descenso alguno en mujeres o varonesheterosexuales mayores de 29 aos y en varones homosexuales.

En un estudio ecolgico realizado en California49 se evaluaron las ten-dencias de los diagnsticos de verrugas genitales entre 2007 y 2010. Obser-varon una reduccin del 35% en dichos diagnsticos en mujeres menores de21 aos y de un 19% en varones menores de esa edad, pero aumentando enlas mujeres mayores de 21 aos.

Entre octubre de 2006 y junio de 2010 se reclutaron en un hospital yen un centro de salud de Ohio mujeres de 13 a 26 aos que haban tenidorelaciones sexuales y se compararon las tasas de prevalencia de infeccinpor virus del papiloma humano40. Comprobaron como en los 4 primerosaos de comercializadas las vacunas descendieron significativamente lastasas en todas las mujeres por tipos vacunales un 18,3%, siendo mayores(21,9%) en mujeres vacunadas (haban recibido al menos una dosis de vacu-na) respecto de las no vacunadas, aunque tambin fue significativo el des-censo en estas ltimas (14,8%).


3.3.3. Reemplazo de genotipos

Este fenmeno podra existir, al menos tericamente, a pesar de que trasms de cinco aos de uso poblacional an no se ha demostrado un reem-plazo por otros genotipos oncognicos.

En cualquier caso, y en caso de que ms adelante se manifestara, con-vendra tener en cuenta que los tipos de alto riesgo no incluidos en la vacu-na tienen un menor riesgo de progresin a lesiones preneoplsicas de altogrado50. Tericamente, tambin, sera poco probable el reemplazo ya que elVPH es un virus ADN que ha permanecido estable genticamente durantemilenios lo que implica que tienen poca o nula capacidad de sufrir muta-ciones rpidas para adaptarse a un nuevo nicho ecolgico51,52. Al ser, porotra parte, las coinfecciones por VPH fenmenos independientes es bastan-te probable que la vacunacin frente a los genotipos 16 y 18 no provoque niun reemplazo ni una modulacin del potencial carcinogentico de tipos noincluidos en la vacuna53.

Hasta la fecha, y en los escasos estudios publicados a este respecto, nose ha puesto de manifiesto ningn fenmeno de reemplazo. Un estudiotransversal realizado en Australia en el que se compar la prevalencia deinfeccin por VPH en mujeres de 18 a 24 aos entre 2005-2007 y 2010-2011no encontr un aumento de la prevalencia de oncotipos no vacunales. Tam-poco se ha encontrado reemplazo a los 8 aos de seguimiento de las cohor-tes vacunadas y no vacunadas en los pases del norte de Europa54. Solo unestudio comparativo de vigilancia pre y postvacunal en una comunidad delos Estados Unidos a los 4 aos de implantada la vacunacin de mujerespreadolescentes ha mostrado un reemplazo significativo por tipos de altoriesgo en mujeres vacunadas, aunque stas y las no vacunadas diferan sig-nificativamente en cuanto a factores asociados a mayor riesgo de infeccinpor VPH (raza y momento del inicio de relaciones sexuales)40.

3.3.4. Conclusiones

A la vista de los estudios presentados son evidentes en el corto plazo losefectos de las vacunas VPH frente a las infecciones genitales tanto por virusvacunales (oncognicos y no oncognicos) como no vacunales y frente alesiones preneoplsicas, lo que lleva a pensar que en un periodo de tiempono muy lejano se podr asistir a una reduccin significativa de la incidenciade cncer de crvix.

Por otra parte, se est observando una proteccin comunitaria en laspoblaciones que tienen incluida las vacunas en sus calendarios sistemticos


y que alcanzan altas coberturas de vacunacin, lo que supone un valor aa-dido puesto que este beneficio, si bien se poda intuir en el momento deimplementar la vacunacin, se est documentando ms recientemente.

La vigilancia epidemiolgica puesta en marcha tras la introduccin delas vacunas no ha hecho sino confirmar lo que ya se supona por las propiascaractersticas del virus VPH: la ausencia del fenmeno del reemplazo degenotipos asociada a los programas masivos de vacunacin.

3.4. Seguridad de las vacunasMara Flix Garca, Agustn Portela, Alicia Prez,Francisco Salmern, Marta Soler y Dolores Montero

3.4.1. Reacciones adversas en fichas tcnicas delas vacunas

Las reacciones adversas identificadas para las vacunas frente al virus delpapiloma humano se encuentran recogidas en sus fichas tcnicas corres-pondientes,. En ellas se describen tanto las reacciones adversas detectadasen los ensayos clnicos, como las identificadas a travs de la notificacinespontnea de sospechas de reacciones adversas una vez comercializadas.


En 7 ensayos clnicos (6 controlados con placebo), se administr a los suje-tos participantes, vacuna tetravalente o placebo el da del reclutamiento yaproximadamente 2 y 6 meses despus. Se evalu la seguridad en el total dela poblacin (6 ensayos) o en un subconjunto predefinido (un ensayo) de lapoblacin en estudio. En total 10.088 personas recibieron la vacuna tetra-valente (6.995 mujeres de 9 a 45 aos de edad y 3.093 hombres de 9 a 26aos de edad en el momento del reclutamiento) y 7.995 recibieron placebo(5.692 mujeres y 2.303 hombres).

Las reacciones adversas observadas con ms frecuencia fueron reaccionesadversas en el lugar de inyeccin (77% de los vacunados en los 5 das siguien-tes a cualquier cita de vacunacin) y cefalea (17% de los vacunados). Estasreacciones adversas fueron normalmente de intensidad leve o moderada. Pocosindividuos (0,2%) abandonaron los ensayos debido a reacciones adversas.

A continuacin se relacionan las reacciones adversas procedentes delos ensayos clnicos -clasificadas por frecuencia de acuerdo a la siguiente


convencin: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a 1/1.000 a 1/10.000 a

La reaccin adversa observada ms frecuentemente despus de laadministracin de la vacuna fue dolor en el lugar de la inyeccin, que ocu-rri despus de la administracin del 78% de las dosis. La mayora de estasreacciones fueron de gravedad leve a moderada y no tuvieron una duracinprolongada.

A continuacin se presentan las reacciones adversas procedentes delos ensayos clnicos que fueron consideradas como al menos posiblementerelacionadas con la vacunacin (aparecen clasificadas de acuerdo a la clasi-ficacin de frecuencias anteriormente expuesta para la vacuna tetravalente)junto con las reacciones adversas identificadas a travs de la notificacinespontnea de sospechas de reaccin adversa. Para estas ltimas, como seha comentado anteriormente, no es posible establecer su frecuencia.

Infecciones e infestaciones. Poco frecuentes: infeccin del tractorespiratorio superior.

Trastornos de la sangre y del sistema linftico. Frecuencia no cono-cida: linfadenopata.

Trastornos del sistema inmunolgico. Frecuencia no conocida: reac-ciones alrgicas (incluyendo reacciones anafilcticas y anafilactoi-des) y angioedema.

Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: cefalea. Poco fre-cuentes: mareos. Frecuencia no conocida: sncope o respuestas vaso-vagales a la inyeccin.

Trastornos gastrointestinales. Frecuentes: sntomas gastrointestina-les incluyendo nuseas, vmitos, diarrea y dolor abdominal.

Trastornos msculoesquelticos y del tejido conjuntivo. Muy fre-cuentes: mialgia. Frecuentes: artralgia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administracin.Muy frecuentes: reacciones en el lugar de la inyeccin incluyendodolor, enrojecimiento, inflamacin y astenia. Frecuentes: fiebre(38C). Poco frecuentes: otras reacciones en el lugar de la inyec-cin como induracin y parestesias locales.

Trastornos de la piel y del tejido subcutneo. Frecuentes: picor/pru-rito, erupcin y urticaria.


3.4.2. Sospechas de reacciones adversasregistradas en la base de datosEudravigilance para las vacunas frente alvirus del papiloma humano

Eudravigilance es la base de datos europea de sospechas de reaccionesadversas, gestionada por la Agencia Europea de Medicamentos y ProductosSanitarios. La red de agencias nacionales de la Unin Europea envan peri-dicamente las sospechas de reacciones adversas graves registradas en los sis-temas de farmacovigilancia nacionales, tanto las notificadas directamentepor los profesionales sanitarios como las notificadas a travs de los labora-torios farmacuticos titulares de la autorizacin de los medicamentos. Estassospechas de reacciones adversas no implican que exista una relacin decausalidad entre la aparicin de la reaccin adversa y la administracin dela vacuna. Ni la notificacin de casos de sospechas de reaccin adversa nisu registro en la base debe considerarse como prueba de que el medica-mento es la causa del acontecimiento que se describe. Estos datos se eval-an quincenalmente por la red de agencias de medicamentos de la UninEuropea para determinar si aparecen nuevos riesgos o existe un cambio enlos riesgos ya conocidos; en estos casos, la ficha tcnica del medicamento seactualiza, reflejando esta nueva informacin.

A continuacin se describen las notificaciones de sospechas de reac-ciones adversas que se han registrado en Eudravigilance desde el momentode comercializacin de las vacunas frente al VPH hasta el momento.


En Eudravigilance se han recibido un total de 22.252 notificaciones de sos-pechas de reacciones adversas (una notificacin puede contener ms deun trmino de sospecha de reaccin adversa)55. Atendiendo a la clasifica-cin de rganos y sistemas el mayor nmero de estas notificaciones seconcentran en:

1. Sistema nervioso: 4.421 notificaciones.2. Trastornos generales y en el lugar de administracin: 2.660 notifica-

ciones.3. Lesiones traumticas, intoxicaciones y complicaciones de procedi-

mientos teraputicos: 1.865 notificaciones.4. Trastornos gastrointestinales: 1.604 notificaciones.


5. Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo: 1.568 noti-ficaciones.

6. Trastornos de la piel y del tejido subcutneo: 1.226 notificaciones.

Las sospechas de reacciones adversas (expresadas en trminos prefe-rentes del diccionario MedDRAMedical Dictionary for Regulatory Activi-ties) mayoritariamente implicadas en las notificaciones que afectan al siste-ma nervioso son las siguientes:

Cefalea: 1.131. Convulsin: 1.026. Sncope: 1.010. Mareo: 857.

3.4.2.2. Vacuna bivalente

Se han recibido un total de 9.563 notificaciones de sospechas de reaccionesadversas (una notificacin puede contener ms de un trmino de sospechade reaccin adversa)56. Atendiendo a la clasificacin de rganos y sistemasel mayor nmero de estas notificaciones se concentran en:

1. Sistema nervioso: 2.218 notificaciones.2. Trastornos generales y en el lugar de administracin: 1.779 notifica-

ciones.3. Trastornos gastrointestinales: 870 notificaciones.

Las sospechas de reacciones adversas mayoritariamente implicadas enlas notificaciones que afectan al sistema nervioso son las siguientes:

Cefalea: 623. Convulsiones: 152. Sncope: 621. Mareo: 511. Prdida de conciencia: 502. Presncope: 445.

3.4.3. Aspectos relacionados con las vacunasfrente al virus del papiloma humano que hanrequerido de especial evaluacin

Desde el momento de la autorizacin en Europa de las vacunas frente alVPH han sido cuatro las ocasiones en las que algn asunto relacionado con


la seguridad de las mismas ha requerido de una especial y concreta evalua-cin. La primera de estas ocasiones fue en enero de 2008 cuando se notifi-caron dos casos de muerte sbita en dos adolescentes, de Austria y de Ale-mania, que haban recibido la vacuna tetravalente. El Comit de Medica-mentos de Uso Humano (CHMP), comit cientfico de la Agencia Europeade Medicamentos, constituido por representantes de todas las agenciasnacionales europeas llev a cabo una exhaustiva evaluacin de estos casostras la cual no lleg a establecerse relacin causal alguna entre el falleci-miento de las chicas y la administracin previa de la vacuna.

Aproximadamente un ao despus, en febrero de 2009, se recibierondos notificaciones de estatus epilptico en dos nias espaolas que fueroninmunizadas con la vacuna tetravalente. Aplicando el principio de precau-cin y puesto que ambas nias haban sido vacunadas con el mismo lote dela mencionada vacuna, en nuestro pas se suspendi inmediatamente lavacunacin con dicho lote. Paralelamente este asunto fue objeto de especialestudio por parte del CHMP. Tras la evaluacin realizada por dicho Comitno se encontr relacin causal entre el cuadro clnico presentado por laspacientes y la administracin de la vacuna y recomend actualizar la infor-macin contenida en la ficha tcnica y en su prospecto para incluir comoreaccin adversa asociada a la vacunacin el sncope, indicando que a veceseste puede asociarse a cadas y/o movimientos tnico-clnicos de los pacien-tes. En Espaa, tambin se llev a cabo una evaluacin pormenorizada deestos dos casos de estatus epilptico. Para ello, se constituy expresamenteun Comit formado por expertos en las diversas reas consideradas de rele-vancia para la evaluacin de los casos (neurologa, neuropediatra, inmuno-loga, virologa, epidemiologa, salud pblica, farmacovigilancia y evalua-cin de la calidad de vacunas). As mismo, participaron asesores en las dife-rentes reas involucradas. La conclusin alcanzada por el mencionadoComit fue la siguiente: Las caractersticas clnicas y la ausencia de signoselctricos, de neuroimagen y analticos de los dos casos indican que los cua-dros clnicos no se corresponden con ninguna enfermedad neurolgica. Seconsidera que el diagnstico principal ms probable es el de trastornoparoxstico no epilptico de tipo psicgeno.

En septiembre de 2009 la organizacin Sane Vax Inc inform al CHMPque haban detectado trazas de DNA del virus del papiloma humano en untotal de 13 viales procedentes de diferentes lotes de la vacuna tetravalentecomercializados en Francia, Polonia, Espaa, Estados Unidos, Australia yNueva Zelanda57.A raz de esta informacin se inici una concienzuda revi-sin del asunto por parte del grupo de trabajo de productos biolgicos de laEMA as como del CHMP. Las conclusiones alcanzadas por ambos fueronplenamente concordantes: la presencia de fragmentos de ADN recombi-nante en la vacuna, no representa un caso de contaminacin y no se consi-


dera que dichos fragmentos supongan un riesgo para los vacunados. Todoslos medicamentos fabricados con tecnologa recombinante pueden conte-ner pequeos fragmentos de ADN residual. En la vacuna tetravalente esteADN residual se encuentra altamente fragmentado y no tiene capacidad dereplicarse por lo que carece de capacidad infectiva.

Recientemente, en septiembre de 2012, se recibi la notificacin delcaso de una nia espaola de 13 aos que falleci tras administrarle lasegunda dosis de vacuna tetravalente. Se trataba de una paciente con ante-cedentes personales de asma alrgica mal controlada y de alergia al polen ycaros. A las 12 horas de administrarle la segunda dosis de la vacuna, lapaciente present un cuadro de disnea y prdida de conciencia que final-mente evolucion hasta asistolia y parada cardio-respiratoria y que le con-dujo a la muerte. Se daba la circunstancia de que tras haber sido vacunadacon la primera dosis, la nia ya haba presentado un episodio que fue eti-quetado de re-agudizacin de su asma.

Este asunto ha sido analizado por el Comit Europeo para la Evalua-cin de Riesgos en Farmacovigilancia (Pharmacovigilance Risk AssessmentCommittee, PRAC), comit europeo recientemente constituido en la EMA,que ha concluido que con la informacin disponible sobre este caso, la evi-dencia actual es insuficiente para establecer una relacin causal entre elfallecimiento y la vacuna. En cualquier caso y con el objeto de obtener unainformacin ms amplia y como parte de la vigilancia continua de la vacu-na, el PRAC ha acordado llevar a cabo una investigacin ms detalladasobre el agravamiento del asma en relacin con la vacuna tetravalente. Eneste sentido, se ha solicitado al laboratorio titular de la autorizacin decomercializacin, informacin detallada sobre todos los datos relativos areacciones graves relacionadas con asma en personas vacunadas, con o sinantecedentes de asma, y una estimacin de tasas de mortalidad en pacien-tes de asma no controlada. Una vez evaluada esta informacin, se valorarsi son necesarias medidas adicionales.

Otro acontecimiento adverso presuntamente asociado a la vacunacinfrente a las infecciones por el virus del papiloma humano es la vasculitiscerebral autoinmune, desencadenada, tericamente, por anticuerpos reacti-vos postvacunales frente a la pared de los vasos sanguneos cerebrales58.Este estudio ha sido muy criticado por parte del Clinical ImmunizationSafety Assessement de los Centers for Disease Control and Prevention de losEstados Unidos59, respecto a la validez diagnstica de la vasculitis, a loscuestionables mtodos diagnsticos histoqumicos, a las interpretacionessesgadas de los mismos y a la falta de informacin de las causas alternativasde los fallecimientos, concluyendo que no existen evidencias que apoyen lasconclusiones de los autores en cuanto a que la vacuna VPH estuviera cau-salmente asociada a la vasculitis cerebral. Adems de lo anterior, estudios


observacionales postcomercializacin no han encontrado hasta el momentoevidencias consistentes respecto a la existencia de un riesgo incrementadode aparicin de fenmenos autoinmunes asociados a la vacunacin60.

An as se contina con las actividades de vigilancia de la seguridad delas vacunas por parte de las instituciones correspondientes y mediante estu-dios a largo plazo con la potencia suficiente como para detectar aconteci-mientos adversos de extremada baja frecuencia61,62.

3.4.4. Conclusiones

Los exhaustivos registros de declaraciones de reacciones adversas presun-tamente asociadas a la vacunacin han permitido confirmar el excelenteperfil de seguridad de las vacunas frente a las infecciones por el virus delpapiloma humano, con una relacin riesgo/beneficio altamente favorable.Ello no es obstculo para que se mantengan los sistemas poblacionales devigilancia de seguridad, tanto activos como pasivos.

A pesar de lo anterior peridicamente aparecen voces crticas contrala vacunacin por lo que es absolutamente imprescindible insistir en laspolticas de comunicacin con profesionales y pblico.



4. Estrategias de la vacunacinfrente a VPHElena Rego y Jaime Jess Prez

La Ponencia de Programa y Registro de vacunaciones, en febrero de 200710,acord proponer la recomendacin de iniciar la vacunacin sistemtica delas nias de una cohorte, a elegir entre los 11-14 aos de edad por cadacomunidad autnoma, en funcin de sus necesidades, prioridades y logsti-ca de los programas de vacunacin. Esta recomendacin se aprob por laComisin de Salud Pblica en Septiembre y por el Consejo Interterritorialen Octubre de ese ao 2007, para una cohorte con preferencia a los 14 aosy con un plazo de implantacin hasta el ao 2010.

Una vez alcanzado dicho acuerdo, las CCAA comenzaron a trabajaren la implantacin del programa de acuerdo a su propia logstica, inicin-dose en 3 de ellas en el ao 2007, 6 a principios del ao 2008 y 10 en el lti-mo trimestre del ao 200863.

La estrategia y la edad de vacunacin adoptada vari entre las diferen-tes CCAA: 12 iniciaron la vacunacin en la cohorte de 14 aos, 3 eligieron lacohorte de nias de 13 aos, otras 3 la cohorte de 12 aos y otra a una edadde 11 aos63. En cuanto a la estrategia de vacunacin, 9 adoptaron la estrate-gia de vacunacin en los centros de salud y en 10 la vacunacin se realiza den-tro del programa de vacunacin escolar (variando en algunas CCAA)63; lamayora de las comunidades adoptaron la estrategia de vacunacin rutinariay no realizaron campaas de repesca a excepcin de Navarra que vacun a 2cohortes y La Rioja que vacun a dos cohortes durante 3 aos.

A raz de los acontecimientos adversos acaecidos en la ComunidadValenciana en el ao 2009, se produjo una cada de las coberturas de vacu-nacin en Espaa (al igual que en pases de nuestro entorno)63; desdeentonces se han adoptado medidas para intentar mejorarlas con resultadosdiscordantes, por lo que desde distintos mbitos se ha instado a realizaresfuerzos adicionales para conseguir dicho objetivo. Las edades objetivo devacunacin (mejor cobertura a edades ms bajas), as como las diferentesestrategias adoptadas en cuanto al desarrollo de los programas, han hechoque este objetivo se consiga ms fcilmente en las CCAA donde se realizala vacunacin en el contexto de los programas de vacunacin escolar, aun-que algunas CCAA presentan muy buenas coberturas con una estrategia deinformacin escolar y vacunacin en el centro de salud.

Es probable que la opcin ms econmica y con mejores resultados encuanto a cobertura se consiga en el marco de la vacunacin dentro del pro-

grama escolar, pero en este caso hay que tener en cuenta los problemas ydificultades logsticas que ello conlleva.

La vacunacin en el marco de la asistencia sanitaria pblica o privada,es una estrategia universalmente disponible en muchas CCAA, pero enalgunas debido al cambio en dicha asistencia (abandono pediatra - paso amedicina general) pudiera dar lugar a un descenso o a unas menores cober-turas. En todo caso, habr que tener presente la necesidad de informar anuestras adolescentes y a sus padres/tutores sobre la importancia de admi-nistracin de esta vacuna para la prevencin de lesiones genitales malignasy, al mismo tiempo, intentar mejorar las coberturas en poblaciones de difcilacceso y con falsas creencias, as como aprovechar cualquier contacto con elsistema sanitario para vacunar (vacunacin oportunista).

4.1. Situacin en Espaa:

La vacunacin frente al VPH est incorporada de manera rutinariaen los programas de todas CCAA y alguna CA ha desarrolladoalguna estrategia de repesca (2 cohortes/ao).

Las tasas de cobertura con pauta completa varan entre las CCAAmantenindose en el intervalo de 49,9% a 98%, pero son general-mente ms bajas de lo esperado (los denominadores no estn cla-ramente establecidos).

Las coberturas ms elevadas se obtienen en aquellas CCAA quehan establecido un programa de vacunacin escolar.

En todas las CCAA el programa de vacunacin sigue desarrolln-dose rutinariamente a pesar del descenso de las coberturas respec-to de los inicios de los programas. Ello ha motivado que en algunasse han desarrollado estrategias de captacin activa para mejorardichas coberturas.

En nuestro pas las estrategias elegidas han sido la vacunacin encentros escolares a travs del servicio de salud escolar, en otroscasos desplazando equipos de atencin primaria a los colegios y enltima instancia vacunando en los centros de salud. La vacuna seadministra rutinariamente y de forma gratuita para la poblacinobjeto (cohorte de nias entre 11-14 aos) con una pauta estableci-da de 0/1-2/6 dependiendo de la vacuna elegida.

Algunas CCAA con estrategia escolar estn descendiendo la edadde vacunacin, asumiendo durante cada curso escolar a dos cohor-tes de nias durante 2 aos, para poder quedar finalmente en unaedad de administracin ms baja que la que tienen en la actualidaden el calendario.


4.2. Situacin en otros pases

Estados Unidos, Australia, Canad y Reino Unido fueron los primeros pa-ses en introducir la vacunacin frente al VPH en sus programas rutinariosde vacunacin. En Europa el nmero de pases ha pasado de 3 en el ao2007 a 22 en el ao 2012.

Estados Unidos. En el ao 2006 se recomend la inmunizacin con lavacuna tetravalente en las nias de 11-12 aos con repesca para las mujeresde 13-26 aos. En el ao 2011 extienden la recomendacin de vacunacin anios de 11-12 aos y hasta los 21 aos para los no previamente vacunados.En nias nacidas entre enero de 1993 y febrero de 1999 han declaradocoberturas nacionales con una dosis del 53% y con 3 dosis del 35% (inter-valo entre 29-73% dependiendo de los Estados)64. Hasta Junio de 2011 sehaban distribuido 35 millones de dosis de vacuna tetravalente61.

Canad. La recomendacin de vacunacin abarca a nias de 9-13 aosen el seno de los programas escolares6. El grupo de edad para la adminis-tracin de la vacuna, la existencia de un programa de repesca, as como lapauta de vacunacin depende de la provincia o territorio, de esta maneraQuebec31 y British Columbia30 aplican una pauta de 2 dosis (nias de 9 -10aos) con un intervalo de 6 meses entre ambas y una 3 dosis, a valorar, 5aos despus. Las coberturas de vacunacin (con 3 2 dosis) abarcan unrango entre 80-85% en las provincias del este y un 51% en Ontario.

Australia. Inici el programa de vacunacin en el ao 2007 utilizando lavacuna tetravalente. El programa incluye la vacunacin escolar en las niasde 12-13 aos y una repesca para las de 13-17 aos, con unas altas coberturas(70%). Tambin recomiendan la vacunacin en mujeres de 18-26 aosdonde alcanzan coberturas del 55% con 1 dosis y 32% con 3 dosis. En juliode 2012 las Autoridades Sanitarias del pas extendieron el programa paraincluir, adems, la vacunacin de los nios de 12-13 aos. Entre 2007 y 2009se haban administrado ms de 3,5 millones de dosis de vacuna65.

Unin Europea. Un total de 19 pases de los 29 tienen introducida lavacuna frente al VPH en los programas rutinarios de vacunacin y 10 deellos han introducido programas de repesca7. En mayo de 2012 los comitsde vacunacin de 22 pases disponan de una recomendacin a favor de lavacunacin. Las coberturas vacunales oscilan entre el 24% y el 84% y slodos pases (Portugal y Reino Unido) alcanzaron coberturas superiores al80% en 2010. En este ltimo pas se haban administrado hasta julio de 2012al menos seis millones de dosis de vacuna bivalente66. Las estrategias devacunacin difieren de unos a otros as como la financiacin de los progra-mas. La pauta de vacunacin en todos los pases es de 3 dosis, con una edadde administracin de entre los 918 aos. Solamente Austria recomienda lavacunacin en nios aunque el coste lo sufragan los vacunados.


Suiza. En febrero de 2012 las Autoridades Sanitarias decidieron apli-car en las menores de 15 aos un esquema de vacunacin de dos dosis (0 y4-6 meses), con la posibilidad de administrar una tercera dosis si en el futu-ro se considerara necesario33.

Latinoamrica. Panam y Mjico fueron los primeros pases en intro-ducir un programa de vacunacin frente al VPH en esta Regin.

Panam comenz en 2008 con la vacuna bivalente para nias de 10aos, con una cobertura durante los primeros dos aos de 95% en primeradosis y 68% con pauta completa.

Mjico inici el programa de vacunacin en el ao 2008 en algunosmunicipios con la vacuna tetravalente y en nias de 12-16 aos con unascoberturas en primera dosis del 98% y del 81% en terceras dosis. Este pasha realizado en 2009 un cambio de pauta en nias de de 9-12 aos con uncalendario de dos dosis separadas por seis meses con una tercera dosis a los5 aos. Las coberturas para primeras y segundas dosis con esta nueva pautaa escala regional son del 85% y 67%, respectivamente. En octubre de 2012se ampli el programa con la nueva pauta al mbito nacional para las niasde 9 aos realizndose en los colegios.

El resto de pases de centro y de Sudamrica han ido integrndoseprogresivamente en los programas de vacunacin frente a VPH. Per yArgentina iniciaron el programa de vacunacin en 2011 con la vacuna biva-lente para las nias de 10-11 aos y con una estrategia escolar a escalanacional en el caso de Per. Por su parte Argentina vacuna a los 10-11 aoscon una estrategia mixta de vacunacin en centros de salud y escolares.Otros pases como Colombia (a escala nacional) y Bolivia (a escala regio-nal) han introducido, recientemente, la vacunacin frente al VPH en susprogramas rutinarios de vacunacin67,68.

Otros pases. En diferentes zonas del mundo tambin se ha introduci-do la vacuna o est en vas de introduccin en los diferentes calendarios devacunacin. Cobra una especial importancia en los pases africanos conmayor prevalencia de infeccin por VPH- donde gracias a los esfuerzos dela Global Alliance for Vaccines and Immunization (GAVI) est previsto quepara 2020 se vacunen ms de 30 millones de nias69.

4.3. Conclusiones

Un porcentaje elevado de nias espaolas objeto de vacunacin inician lapauta pero no la completan. Tambin un porcentaje nada desdeable no lareciben a la edad establecida por las Autoridades Sanitarias.


Las coberturas de vacunacin muestran diferencias marcadas entreCCAA: las tasas de cobertura ms bajas se observan, en trminos generales,en las CCAA donde la estrategia de vacunacin se realiza en los centros desalud y a mayores edades. Este fenmeno podra obedecer a un posiblecambio en la atencin sanitaria (de atencin peditrica a atencin generali-zada), con la consiguiente prdida de registro de algunas dosis y a un mayorrechazo a la vacunacin en edades ms avanzadas (circunstancia similarocurre con la vacuna de recuerdo de ttanos-difteria tipo adulto y de hepa-titis B en adolescentes). En las relativamente bajas coberturas tambinpodran jugar un importante papel las controversias suscitadas en cuanto alos beneficios de la vacunacin y su relacin con posibles reacciones adver-sas y a la existencia de grupos de opinin contrarios a su implantacin.

Para mejorar las coberturas de vacunacin sera necesario:

Mejorar la comunicacin tanto con los padres como con las propiasadolescentes enfatizando en los riesgos de la enfermedad y losbeneficios de la vacunacin.

Mejorar la informacin respecto de los beneficios de la vacuna conlos profesionales de la salud.

Incrementar los esfuerzos para conseguir completar las pautas devacunacin.

Disminuir la edad de administracin de la vacuna frente al VPH, nosolamente para mejorar coberturas sino tambin para facilitar lalabor de los sanitarios y disminuir efectos psicgenos masivos.

Desarrollar sistemas de repesca (recordatorios) y aprovechar lasoportunidades perdidas de vacunacin.

Valorar en un futuro no muy lejano la posibilidad de simplificar lapauta de vacunacin con un rgimen de dos dosis (0 y 6 meses) taly como hacen algunos pases de nuestro entorno.



5. Coste-efectividad de lavacunacin frente a VPHJos Antonio Lluch y Ams Jos Garca

La vacunacin ha sido una de las medidas sanitarias ms reconocida por sucoste-efectividad, habiendo sido evaluada en mltiples ocasiones. En elmomento de la introduccin de la vacuna frente al virus del papilomahumano (VPH) en el Calendario de Vacunaciones recomendado por elCISNS (2007), no se dispona de evaluaciones econmicas realizadas a nivelnacional que permitieran analizar el posible impacto de esta intervencinsobre la carga del cncer de cuello uterino, as como sobre la eficiencia(relacin entre los costes y los resultados en salud obtenidos) de los pro-gramas de vacunacin que se iban a implantar. Los estudios coste-efectivi-dad analizados entonces, planteaban para las estimaciones, tres tipos demodelos matemticos: estudios de cohorte, modelos de poblacin dinmicosy modelos hbridos70,71. Los de cohorte y los hbridos evaluaban el coste-efectividad de las estrategias de vacunacin para la prevencin del cncerde cuello uterino en una cohorte de mujeres, mientras que los modelos depoblacin permitan valorar los efectos directos e indirectos de la vacuna entoda la poblacin. Todos los estudios existentes en aquel momento, analiza-ban nicamente los costes directos mdicos del cncer de cuello uterino yninguno estudiaba los potenciales efectos beneficiosos de la vacuna en otraspatologas diferentes al cncer de crvix producido por los tipos vacunales71.Desde entonces se han ido obteniendo nuevos datos epidemiolgicos sobrela prevalencia y distribucin del VPH y sobre la eficacia de las vacunas enla prevencin de lesiones de crvix72,73. Dicha evidencia epidemiolgica yclnica ha permitido generar, a su vez, abundante evidencia econmica aescala nacional e internacional y por parte de diferentes agentes del mbitopblico, privado y acadmico.

En lneas generales podemos afirmar que el coste-beneficio de la vacu-na est bsicamente relacionado con: a) alcanzar coberturas superiores al70%, b) reordenar el cribado del cncer de cuello con un inicio ms tardo,con nuevas estrategias y utilizando intervalos ms prolongados, c) con laefectividad de la vacuna y la duracin de la proteccin, d) con el precio dela vacuna y e) con el coste por calidad ajustada por aos de vida que debeser inferior al Producto Interior Bruto de cada pas.

En este apartado del Documento se realiza un anlisis de las principa-les variables que influyen en la ratio de coste-efectividad de los modelos fr-

maco-econmicos que evalan la eficiencia de los programas de vacunacinfrente a VPH, frente a la estrategia de la no vacunacin. Se ha revisado lainformacin disponible sobre estudios econmicos relacionados con estavacunacin revisando las publicaciones realizadas en los ltimos cinco aos.Dado que las ltimas recomendaciones sobre utilizacin de la vacuna serealizaron en 2007, y que el anlisis se enmarca en un proceso global de revi-sin de las recomendaciones, se ha optado por analizar exclusivamente lainformacin posterior a esa fecha.

Como incluidos en los objetivos se encontraba el de identificar culeseran las variables que mas podan influir en la eficiencia de los programasde vacunacin, el elemento clave que se ha intentado visualizar en los dife-rentes estudios, ha sido el resultado de los anlisis de sensibilidad. Para cadauno de los artculos analizados se han identificado tanto el resultado finalcomo las variables principales que han sido utilizadas como inputs (precio,estrategia de vacunacin, etc.) y como outputs (muertes evitadas, aos devida ajustados por calidad), y, cuando estos se realizaban, los resultadosde los anlisis de sensibilidad.

5.1. Principales estudios analizados

Conviene sealar que la mayora de los estudios realizados en Espaa hanutilizado 100 como precio de referencia de la vacuna.

Un estudio espaol realiz74 una adaptacin de un modelo previa-mente desarrollado y validado por la Harvard School of Public Health en2007. Se trata de un modelo de micro-simulacin que evala, entre otrosescenarios, los resultados en salud y econmicos de la vacunacin en niasde 11 aos de edad junto con diferentes estrategias de cribado ginecolgicoen la mujer adulta. El anlisis asume una cobertura del 90% y realiza dife-rentes anlisis de sensibilidad para variables como la duracin de la protec-cin (10 aos toda la vida), la eficacia de la vacuna (70 100%), precio pordosis (50 200 ) y la cobertura (50 100%). De los mltiples escenariosevaluados, destacamos el ms cercano a la realidad actual, la vacunacin alas nias seguido de un cribado (citologa cada 5 aos desde los 25 aos).Este escenario resulta en una reduccin del riesgo de cncer de cuello ute-rino del 89% y sera dominante en trminos de coste-efectividad. El anli-sis de sensibilidad univariado muestra que el parmetro que ms influye enlos resultados sera el coste de adquisicin de la vacuna.

Otro estudio llevado a cabo en nuestro medio75 dise una evaluacineconmica de la utilizacin de la vacuna tetravalente en la prevencin delos casos de cncer, muertes evitadas y aos de vida ganados. Se realiza un


anlisis de coste-efectividad mediante un modelo de Markov. Suponen lavacunacin de una cohorte de nias de 11 aos, a las que se ha seguido hastaque han cumplido 100 aos y se han comparado los resultados obtenidos enuna cohorte vacunada frente a otra no vacunada. En el caso bsico, median-te la vacunacin seran evitados 656 casos de cncer y 310 muertes, ganan-do un total de 11.132 aos de vida, todo ello con un coste adicional frente ala no vacunacin de 63 millones de euros. El coste por ao de vida ganado(AVG) en la rama de las pacientes vacunadas resulta en 5.688,39 , con uncoste efectividad incremental de 5.646,55 /AVG. Con los datos obtenidos,concluyen que es recomendable la utilizacin de la vacuna frente al VPH enEspaa, al presentarse como una alternativa eficiente en la prevencin delcncer de cuello de tero.

Igualmente en nuestro pas se realiz76 un anlisis para evaluar elimpacto sanitario y econmico de la implantacin de la vacunacin VPHcon los tipos 6, 11, 16 y 18 en una cohorte de adolescentes, junto a la estra-tegia de cribado existente. Se compar la nueva estrategia (aadir la vacu-na frente a VPH 6, 11, 16 y 18, administrada a una cohorte de nias de 11aos de edad con una cobertura del 80%, a los sistemas de cribado actua-les) con la estrategia de cribado existente. El anlisis slo incluy costesdirectos. El estudio mostr que el coste incremental por ao de vida gana-do y por ao de vida ganado ajustado por calidad, de la introduccin de lavacuna frente al VPH, junto a los programas actuales de cribado, fue enEspaa de 8.657 y 6.493 , respectivamente. Los anlisis de sensibilidaddemostraron que la relacin coste-efectividad es estable, pero sensible a latasa de descuento utilizada para los costes y beneficios.

Otros autores77 adaptaron al entorno espaol un modelo previamentevalidado internacionalmente78. El modelo fue alimentado con probabilida-des de transicin y datos epidemiolgicos precedentes de la literatura. Losescenarios evaluados fueron la vacunacin con la vacuna VPH a la cohortede nias de 11 aos sumado al posterior cribado ginecolgico (citologacada tres aos desde los 25 a los 65 aos de edad) frente a exclusivamenteel cribado. La cobertura de vacunacin considerada fue del 80%. El hori-zonte temporal fue toda la vida de las mujeres y se aplic una tasa de des-cuento del 3% tanto en costes como en resultados futuros. La perspectivaempleada fue la del Sistema Nacional de Salud. Los resultados del anlisisconcluyen que la vacunacin a la cohorte de nias de 11 aos evitara 252casos adicionales de cncer de crvix y 38 muertes en comparacin con elcribado aislado.

Un grupo espaol79 public recientemente un anlisis costes-conse-cuencias de la vacunacin frente al cncer de cuello en Espaa. En l seplantearon los resultados en salud y el impacto econmico que la vacuna-cin VPH tendra sobre la carga de la enfermedad considerando que todas


las mujeres que hoy presentan lesiones de cuello uterino hubieran sidovacunadas en la adolescencia. Para ello disearon un modelo esttico basa-do en la prevalencia de las lesiones de cuello y aplicaron la eficacia demos-trada por la vacuna en los ensayos clnicos. Se consider una cobertura devacunacin del 80%. Los resultados los midieron como nmero de casosevitados y se tradujeron en los costes mdicos directos evitados. Los resul-tados indican que la vacunacin VPH tendra el potencial de reducir hastaen un 60% la carga asociada a las lesiones precancerosas y los costes sani-tarios derivados del tratamiento de las mismas que ascenderan a 68 millo-nes de euros. La eficacia global demostrada por la vacuna resultara en unbeneficio aun mayor en trminos de resultados en salud y econmicos.

Un ltimo estudio en nuestro pas80 consider como principales varia-bles estudiadas el impacto de la infeccin por VPH, CIN (de 1 a 3), cncery muerte (estados en el modelo de Markov) tanto del cribado como de lavacunacin. Consideraron una cobertura de vacunacin del 80 % y estable-cieron como variables de ms impacto, la eficacia de la vacuna y la edad dela vacunacin (menos impacto si la vacunacin es a los 14 aos frente a los11).

En varios pases latinoamericanos se han planteado estudios similaresde coste-efectividad. En uno de ellos81, se utiliz un modelo de Markov ycompararon cribado, frente a vacunacin a los 12 aos y cribado. Conside-raron la infeccin CIN1-3 y cncer de cuello y para valorar la efectividadvacunal analizaron la prevalencia de los diferentes serotipos, con un costepor mujer vacunada de 210 $ USA. Estimaron que la tasa de descuento esla que mas influye en la relacin coste efectividad, seguida de la prevalen-cia de los serotipos vacunales y del coste de la vacuna, y que incluir la vacu-nacin es coste efectivo en todos los pases analizados.

Por ltimo conviene subrayar que en anlisis efectuados en pases dela Unin Europea82 se concluy que las variables de ms impacto en losmodelos de coste-efectividad son el anlisis de sensibilidad, la tasa de des-cuento, la duracin de la proteccin y el coste de la vacuna.

5.2. Conclusiones

Todas las evaluaciones econmicas concluyen que la inclusin de la vacu-nacin VPH en las cohortes de nias pre-adolescentes, seguido de diferen-tes estrategias de cribado durante su vida adulta, supone una estrategia efi-ciente para la prevencin del cncer de crvix. Las diferentes metodologasempleadas y asunciones incluidas en los estudios, arrojan diferentes resulta-dos, si bien todas ellas sitan la razn coste-efectividad incremental de la


vacuna VPH dentro de los umbrales en los que se considera que una tecno-loga sanitaria es eficiente en Espaa83.

Las variables que ms influyen en los resultados suelen ser las tasas dedescuento utilizadas y el precio de la vacuna. En este sentido hay que decirque todos los estudios analizados utilizan como referencia alrededor de100 por dosis. Como este precio se ha visto reducido considerablementetras el reciente Acuerdo Marco para la seleccin de suministradores devacunas frente a virus del papiloma humano, por parte del Ministerio deSanidad, Servicios Sociales e Igualdad (31,16 por dosis), el criterio costeefectividad ha evolucionado ms favorablemente hacia la presencia de lavacuna VPH en el calendario de vacunacin de nuestro pas.

Hay que considerar, por otra parte, que los estudios analizados no hantenido en cuenta beneficios de los programas masivos de vacunacin frentea VPH no documentados hasta el momento actual, como son la proteccincruzada, la proteccin comunitaria, la proteccin frente a cnceres no decrvix y la posibilidad de reduccin del nmero de dosis de vacuna, queharn an ms eficiente la vacunacin.

Por lo tanto, cinco aos despus de su inclusin en el Calendario deVacunaciones recomendado por el CISNS disponemos de abundante evi-dencia econmica sobre la eficiencia y relacin coste-efectividad de la vacu-nacin frente al VPH en Espaa.



6. Conclusiones

1. La prevalencia de infeccin de crvix en Espaa por el virus del papilo-ma humano en mujeres jvenes es del 29%, siendo el genotipo 16 el msprevalente tanto en aquella como en los cnceres invasores.

2. Se ha comprobado una persistencia de la proteccin postvacunal frentea lesiones preneoplsicas de hasta 9,4 aos, apuntando los estudios de lacintica de anticuerpos a una duracin ms prolongada.

3. Las vacunas disponibles han mostrado una proteccin frente a infeccio-nes y lesiones preneoplsicas causadas por tipos oncognicos no inclui-dos en ellas.

4. En estudios en grandes poblaciones vacunadas se ha comprobado lagnesis de proteccin comunitaria respecto de infecciones por tiposvacunales.

5. En esos mismos estudios no se ha comprobado el fenmeno del reem-plazo de genotipos.

6. Tras decenas de millones de dosis de vacunas administradas en todo elmundo (aproximadamente 3,5 millones en Espaa desde su comerciali-zacin) y segn los sistemas de vigilancia postcomercializacin, se con-firma su seguridad y la ausencia de efectos adversos graves causalmenteasociados.

7. Las coberturas de vacunacin en preadolescentes espaolas muestrandiferencias apreciables entre las distintas CCAA, precisndose de estra-tegias adicionales de vacunacin (informacin del pblico e informacindel estamento sanitario, rebaja en la edad de administracin, sistemas derepesca y simplificacin de los esquemas) para que en todas ellas sesupere el 80%.

8. Los anlisis econmicos son claramente favorables al mantenimiento delas vacunas frente a VPH en los calendarios de vacunacin de las CCAAespaolas, y ms an al precio ofertado en los Acuerdos Marco delMSSSI.

9. En un futuro no muy lejano el coste/beneficio de la vacunacin ser mspositivo por los beneficios que, si bien se intuan en el momento deimplementacin de los programas de vacunacin, se estn documentan-do en la actualidad: la proteccin cruzada frente a oncotipos no vacuna-les, la proteccin comunitaria, la proteccin frente a cnceres no de cr-vix y la posibilidad de reduccin del nmero de dosis de vacuna.

REVISIN DEL PROGRAMA DE VACUNACIN FRENTE A VIRUS DEL

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