Pathologie inflammatoire I Inflammation aiguë Fred T Bosman et Ivan Stamenkovic Institut Universitaire de Pathologie - Lausanne

Pathologie inflammatoire IPathologie inflammatoire I

Inflammation aiguëInflammation aiguëFred T Bosman et Ivan Stamenkovic

Institut Universitaire de Pathologie - Lausanne

Ressources

Robbins Pathologic Basis of Disease – Cotran, Kumar, CollinsSixth Edition 1999, pp 50-88.

Optionnelles:-Springer TA. Traffic signals for lymphocyte recirculation and Leukocyte emigration: the multistep paradigm. Cell:76, 301-314, 1994.

-Lasky LA. Selectins: interpreters of cell-specific carbohydrateInformation during inflammation. Science:258, 964-969, 1993.

Manifestations d ’une inflammation aigue

Manifestations d ’une inflammation aigueselon Celsus (200 AD)

• rougeur (rubor)

• chaleur (calor)

• douleur (dolor)

• tuméfaction (tumor)

• perte de fonction (functio laesa, ajouté par Rudolph Virchow)

Infarctus du myocarde: l ’inflammation qui suit la nécrose

La nécrose génère une réaction inflammatoire

Rubin & Farber, Pathology, 1994

Réaction inflammatoire

• Réponse locale physiologique d ’une tissu à une agression

• Lésions cellulaires inflammation réparation

– effets bénéfiques: destruction de l ’agresseur (bactéries), limitation des dégats

– effets néfastes: destruction de la tissu (nécrose, abcès, fistule), cicatrices

Inflammation destructrice: auto-immunité

Durée

jours semaines mois

aigüe subaigüe chronique

Inflammations:causes

• infections (bactéries, virus etc.)

• réactions d ’hypersensibilité (parasites, tuberculose)

• agents physiques (traumatismes, irradiation, chaleur, froideur)

• produits chimiques toxiques ou corrosives

• ischémie: nécrose (infarctus)

Inflammation aigue:

Réaction vasculaire

Réaction cellulaires

Médiateurs

Illustration

Les principaux acteurs

Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999

Réaction vasculaire

• constriction artériolaire brève

• dilatation des capillaires: relaxation des sphinctères précapillaires

• dilatation artériolaire

• endommagement de l ’endothélium: perte d ’étanchéité et fuite des liquides (œdème)

La réaction inflammatoire:

événement microcirculatoire avec un rôle important pour les cellules inflammatoires

Cotran et al., Pathologic basis of disease, 1999

Démarrage de la réaction d ’inflammation aigu

• trois processus

– changement du calibre des vaisseaux et du flux sanguin

– augmentation de la perméabilité vasculaire et accumulation des liquides dans la tissu

– émigration des cellules et formation d ’un exsudat cellulaire

Mécanismes résponsables de l’augmentationde la perméabilité vasculaire dans l’inflammation

Espaces:contractionendothélialevenules; médiateursvasoactifs: histamine leukotriènes etc.

Espaces:réorganisation ducytosquelette: venulescytokines: IL-1, TNFhypoxie

Lésions directes:arterioles,venules,capillaires:toxines, produits chimiquesbrûlures

Lésions induites parles leukocytes:venulescapillaires pulmonaires

Equilibre hydrostatique

Le déséquilibre: l’oedème

L ’exsudat

Oedème

• inflammatoire– exsudat

• liquide

• proteïnes (fibrine)

• cellulus (leucocytes)

• non-inflammatoire– transudat

• liquide

Exsudat:micoscopie

1. Vasodilatation2. Augmentation de la perméabilité vasculaire3. Exsudat: fluides, protéines, cellules4. Stase circulatoire

Exsudat fibrineux:microscopie

Composante cellulaire

• principalement neutrophiles• margination• roulement• adhésion leucocytes-cellules endothéliales• migration (diapédèse)

Bronchopneumonie aigüe

Emigration des leucocytes

Stevens & Lowe, Pathology, 1994

Margination leukocytaire

Diapédèse

Fishback, J 2000

Processus de recrutement des leukocytes aux sitesdes lésions tissulaires

m. basale

endothélium

neutrophile

Etat de repos

Slex

LFA-1 en conformation de basse affinité


m. basale

Endothéliumactivé

Lésion, p.ex. infection bactérienne,nécrose et debris cellulaires

Macrophages Macrophages

Interleukin-1; TNF-alpha


m. basale

Endothéliumactivé

Lésion, p.ex. infection bactérienne




m. basale




IL-8 IL-8

ICAM-1

Processus de recrutement des leukocytes aux sitesdes lésions tissulaires: immobilisation

m. basale




IL-8 IL-8

ICAM-1

LFA-1 en conformation à haute affinité

Processus de recrutement des leukocytes aux sitesdes lésions tissulaires: retraction endothéliale et

début de diapédèse

m. basale

Macrophages et cellules stromales activées

IL-8 IL-8

ICAM-1

LFA-1 en conformation à haute affinité

Facteurs chimiotactiques

Migration transendotheliale des neutrophiles:Interactions entre cellules endotheliales

Cytoplasmecellule endothéliale

pecam (CD31)

Intégrine avb3

cadhérine caténines

Espace intercellulaire

Migration transendotheliale des neutrophiles

PECAM (CD31)

Intégrine avb3



ICAM-1LFA-1

MAC-1

MMP

Migration transendotheliale des neutrophiles

Cytoplasmecellule endothéliale

PECAM-1 (CD31)

Intégrine avb3



Matrice extracellulaire

avb3

PECAM-1 LFA-1

MAC-1

Trois évènements qui déterminent la localisation des leukocytes dans le système vasculaire

G prot

Ligand detype mucine

Intégrine

selectine f.chimiotactiques Famille Ig

Molécules d’adhésion qui controllent les interactions entre les leukocytes et l’endothelium

Familles de récepteurs d’adhésion

Sélectines

Intégrines

Type immunoglobuline

Protéoglycanes et lectines variées

Les selectines et leur ligands

HEVEndotheliumActivé

Granules de Weibel-PaladeendothélialesGranules a deslaquettes

Endothelium activé

Sous-pop. lympho.monocyteneutrophileeosinophile

neutrophilemonocytesous pop. lympho

neutrophilemonocytesous pop lymphoeosinophilebasophileNK

NeuAca2-3Galb1-3/4GlcNAc

Sialyl Lewix x Fuca

NeuAca2-3Galb1-3/4GlcNAc

Sialyl Lewix x Fuca

PSGL-1

ESL-1

Hydrates de carbone sialylésFucosylés et sulfatés Similaires au sialyl Lewis x

GlycamCD34MadCAM

Domaine lectine

Domaine EGF-like

Concensus repeat

L-selectine/CD62L/Mel-14

P-selectine/CD62P/GMP-140

E-selectine/CD62E/ELAM-1

Endothélium Leukocytes

Les intégrines impliquées dans lesinteractions leukocytes-endothelium et leur ligands

a

b

Unités Noms Distribution Ligands

Intégrines leukocytairesaLb2 LFA-1, CD11a/CD18 lymphocytes T et B, monocytes ICAM-1, ICAM-2. -3

neutrophilesaMb2 Mac-1, CR3, CD11b/CD18 monocytes, neutrophiles ICAM-1, iC3b, fibrino

gène, facteur XaXb2 p150,95, CD11c/CD18 monocytes, neutrophiles iC3b, fibrinogène

Intégrines a4a4b1 VLA-4, CD49d/CD29 lymphocytes, monocytes VCAM-1, fibronectine

A4b7 LPAM-1, CD49d/ sous-populations lymphocytes MadCAM-1, VCAM-1 fibronectine

Les molécules de la famille des Ig impliquéesdans les interactions leukocytes-endothélium

ICAM-1CD54

ICAM-2CD102

VCAM-1CD106 MAdCAM

Mac-1 LFA-1 VLA-4 LPAM-1aMb2 aLb2 a4b1 a4b7

La réponse et les fonctions des neutrophiles

Les neutrophiles:

morphologie fonctionelle et les fonctions

Cotran et al. Pathologic basis of disease, 1999

Activation des polynucléaires

• les fragments Fc des immunoglobulines

• C5a, C3b

• leukotriène B4

• TNF• peptides chimiotaxiques dérivés des

bactéries

Conséquences de l’activation des neutrophiles

Production des métabolites de l’acide arachidonique suite à l’activation de la phospholipase A

Degranulation et secretion des enzymes lysosomiales et activationde la production des radicaux libres d’oxygène (oxidative burst)

Modulation de l’expression et la fonction des molécules d’adhésion

Chimiotaxie

• médiateurs exogènes» peptides chimiotaxiques dérivées des bactéries

» lipides des membranes endommagés (LPS)

• médiateurs endogènes» complément (C5a)

» chémokines (IL-8)

» dérivés de l’acide arachidonique (LTB4)

Mécanisme de la phagocytoseTrois étapes:

-reconnaissance et attachement de la

particule à ingérer

-»engulfment »

--destruction du materiel ingéré

La fonction du lysosome

Cotran et al. Pathologic basis of disease, 1999

Activité bactéricide des leucocytes

• espèces des radicaux libres d’oxygène

• hydrolases lysosomales

• protéines bactéricides

• défensines

• lactoferrine

• lysozyme

• protéines bactéricides des eosinophiles

Endommagement du tissu par la réaction d’inflammation

• radicaux libres• passent par les membranes cellulaires intactes• initient la peroxydation des lipides• réagissent avec l’ADN• oxydent les groupes sulfhydriques des protéines• dégradent les composants de la matrice

extracellulaire

• libération extracellulaire des protéases lysosomales

Troubles de la fonction leukocytaire

Genetiques

Acquis

Déficiences de la réponse inflammatoire

• anomalies de la fonction des neutrophiles• quantitatives (déficiences de la moelle osseuse )

• qualitatives (syndrome de Chédiak-Higashi)

• anomalies de la phagocytose (déficience d’opsonisation, déficience de complément)

• anomalies de destruction des bactéries• granulomatose chronique

• déficience de myéloperoxydase

• leucémie granulocytaire

Troubles de la chimiotaxie et de la migration

• déficiences intrinsèques des cellules• syndrome de Chediak-Higashi

• déficiences de l ’adhésion: – LAD1 ( intégrines)

– LAD2 (fucosyltransferase)

• inhibition de la migration

• déficiences de la chimiotaxie

Troubles de la phagocytose

• déficiences de l ’opsonisation

• déficiences de l ’engulfment

• déficiences de la fusion des lysosomes

• déficiences de la destruction des bactéries

• granulomatose chronique (cytochrome b-245-oxidase, NADPH oxydase)

Agranulocytose

• médicamenteuse (chloramphénicol)

• infiltration de la moelle osseuse (par des cellules tumorales)

• myelofibrose

Résumé de la réponse inflammatoire aigue

1. Phénomènes vasculaires-Augmentation du flux sanguin vers la région lésée-Augmentation de la perméabilité vasculaire-Œdème et exsudat

2. Phénomènes cellulaires-Adhésion à la paroi vasculaire de neutrophiles (en premier lieu)-Transmigration de l’endothélium-Migration vers la lésion sous la direction de chimiokines-Phagocytose-Destruction de l’agent responsable de la lésion (microorganisme), lésions tissulaires, apoptose des neutrophiles

Médiateurs

• amines vasoactives (histamine)• protéases plasmiques

– complément

– système de coagulation (facteur Hageman, plasmine)

– système kinine (bradykinine)

• métabolites de l ’acide arachidonique (prostaglandines, leukotriènes)

• PAF (activateur des plaquettes)• cytokines (monokines, lymphokines, CSF, IL)

Roitt et al., Immunology 1990

Médiateurs de l’inflammation

• les amines vasoactives• le système de complément• le système de kinine• le système de coagulation sanguine• le système de la fibrinolyse• les metabolites de l’acide arachidonique• le facteur activateur des plaquettes (PAF)• les cytokines• les chémokines• l’oxyde nitrique


Les sources cellulaires de médiateursde l’inflammation


Les cytokines

• Cytokines qui reglent la fonction lymphocytaire: IL-2, IL4, IL-10, TGF-beta

• Cytokines impliquées dans l’immunité naturelle: TNF-a,

IL-1, IL-6, interferons de type 1 (INF-a, IFN-b)

• Cytokines qui activent les cellules inflamatoires: IFN-g,

TNF-a, TNF-b, IL-5, IL-10, IL-12

• Cytokines qui stimulent l’hématopoièse: IL-3, IL-7 c-kit ligand, GM-CSF, G-CSF, stem cell factor.

IL1/TNF

Reactions de la phase aigue:FièvreSommeilDiminution de l’appétitAugmentation des protéines de la phase aigueEffets hémodynamiques (choc)neutrophilie

Effets sur l’endothéliumAugmentation de l’adhésion des leukocytesAugmentation de la synthèse des PGActivité procoagulanteDiminution de l’anticoagulationAugmentation de IL-1, IL-8, IL-6, PDGF

Effet sur les fibroblastesAugmentation de la proliferationAugmentation de la synthèse du collagèneAugmntation de l’activité des collagénasesAugmentation des protéasesAugmentastion de la synthèse de la PGE

Effet sur les leukocytesAugmentation de la synthèse des cytokines

Priming

Les chémokinesFamille de protéines de 8-10 kD qui activent et attirent différentstypes de leukocytes et dont la séquence en acides aminés est homologue. Il y a actuellement 4 classes de chémokines:

-C-X-C ou chémokines alpha, dont les récepteurs se trouvent principalement à la surface des neutrophiles (p. ex. IL-8); secrétées par les macrohages activés et cellules endothéliales; expression induite par IL-1 et TNF-alpha.-C-C ou chémokines béta, (MCP-1, MIP-1-alpha, RANTES eotaxine). Ceschémokines attirent les monocytes, eosinophiles, basophiles et lymhocytes mais pas les neutrophiles.-C ou chémokines gamma (lymphotactine) relativement spécifiques pour les lymphocytes.-CX3C (fractalkine) – glycoproteine de membrane. Existe sous deux formes:la forme membranaire exprimée à la surface des cellules endothéliales quijoue un rôle dans l’adhésion des monocytes et lymphocytes T, et la formesoluble qui éxerce une fonction chimiotactique sur ces mêmes cellules.

Cellules inflammatoires et leurchémokines

Cellule cible Chémokines importantes

Neutrophiles IL-8, Gro alpha, béta, gamma

Monocytes MIP-1alpha, béta, MCP-1, 2, 3

Eosinophiles eotaxine

Lymphocytes lymphotaxine, RANTES

Basophiles IL-8, MIP-1alpha, MCP-1, 2, 3,RANTES

Amines vasoactives

• origine cellulaire (mastocytes et plaquettes)

• histamine (mastocytes)

• serotonine (plaquettes), libéré après stimulation par PAF


Effets du complément dans l’inflammation

Roitt et al., Immunology, 1990

La régulation de la fonction du complément

Les récepteurs du complément:-CR1 (CD35) Ligands: C3b, iC3b, C4b-CR2 (CD21) Ligands: iC3b, C3dg, EBV-CR3 (Mac-1) Ligands: iC3b, certaines bacteries-CR4 (p150,95) Ligands; iC3b

Les molécules qui dégradent le complément:

-Decay accelerating factor (DAF, CD55) : dégrade C3b-C1 inhibitor : bloque l’activation de C1 par les complexes immuns-Membrane inhibitor of reactive lysis (CD59): inhibe MAC

Fonctions du fragment C5a du complément


La cascade de complément

• voie classique, voie alterne• C3 contrôle les deux• C3a et C5a sont les ‘anaphylotoxines’: libèrent

l’histamine et C5a a une activite chimiotaxique importante

• C5a active la voie des lipooxygénases et augmente l’adhésion leukocytaire

C3b et C3bi fonctionnent comme des opsonines• C5-9 forme le ‘membrane attack complex’, l’élément

actif dans la lyse des cellules


Le système kinine

• peptides vasoactives (kininogènes) libérés par l’activité des protéases (kallikréïnes)

• bradykinine est la plus importante, impliquée dans

• la dilatation vasculaire

• la douleur

• kallikréïne active également le facteur Hageman

Coagulation et fibrinolyse

• les deux sont activés par le facteur Hageman (XII) activé

• sont normalement en équilibre

• molécules importantes:– fibrinogène

– fibrine

– trombine

– plasminogène

– plasmine


Métabolites de l’acide arachidonique

• proviennent des phospholipides membranaires par l’activité des phospholipases

– inhibé par les corticostéroides

• voie 5-lipoxygénase leukotriènes

• voie cyclo-oxygénase thromboxane A2 et les prostaglandines

– inhibé par les inhibiteurs COX1 (aspirine, indométhacine) et COX2

PAF

• effets majeures:– vasodilatation– perméabilité vasculaire augmentée


Les plaquettes

Rubin & Farber, Pathology, 1994

Oxide nitrique (NO)

• généré par NO synthase (NOS)• constitutive dans les cellules endothéliales et

neurones (cNOS)

• inductible dans les macrophages par TNF ou IFNiNOS)

• vasodilatateur important

• impliqué dans la pathogénie d’un choc


Activation des macrophages

• LPS (bactéries Gram-négatives)

• PAF

• cytokines dérivés des cellules T, notamment IFN

• fibronectine de la matrice extracellulaire


Médiateurs: faits essentielsvasodilatation histamine, prostaglandines, NO

hyperperméabilité histamine, C3a, C5a, bradykinine, leucotriènes, PAF, NO

adhésion des neutrophiles IL-1, TNFPAF, LTB4, C5a

chimiotaxie des neutrophiles C5a, LTB4, IL-8 composants bactériens

fièvre IL-1, TNF, prostaglandines

douleur bradykinine, prostaglandines

nécrose tissulaire enzymes lysosomales, radicaux libres

Variantes d’une inflammation aiguëVariantes d’une inflammation aiguë

• classique

• sans neutrophiles (infections virales)

• allergique (eosinophiles)

• séreuse (brûlures)

• catarrale (surfaces mucosales)

• fibrineuse

• nécrosante (bactéries virulentes)

• membraneuse (diphtérie, clostridium difficile)

• suppurative (bactéries pyogéniques)

• phlegmoneuse

Pleurite fibrineuse

Bronchopneumonie

Pneumonie à cytomégalvirus

Péricardite fibrineuse

Inflammation séreuse: brûlures

Enterite pseudomembraneuse

Inflammation catarrhale: trachéobronchite

Bronchopneumonie phlegmoneuse

Abcès pulmonaire

Complications aigues• oedème

• larynx

• cerveau

• libération dans la circulation sanguine des médiateurs• choc septique

• extension locale• phlegmon

• pneumonie lobaire

• extension régionale• lymphangite

• lymphadénite

• nécrose des tissus• gangrène

• abcès

L ’œdème cérébral mène a un engagement du cerveau: l ’espace est limité

la luette

l ’épiglotte

Œdème du larynx: risque d ’étoffer

Gangrène humide

Gangrène du pied sur ischémie chez un patient diabétique

Séquelles d’une inflammation aiguëSéquelles d’une inflammation aiguë

• abcès

• sinus

• fistule

• empyème

• phlegmon

• inflammation chronique

Ce qui suit une inflammation aigue

• résolution: l ’étiologie est éliminée, pas de nécrose

• abcès: étiologie persistante, nécrose du tissu

• cicatrisation: l ’étiologie est éliminée, nécrose du tissu

• chronicité: persistance de l ’étiologie

Facteurs qui modifient la réaction inflammatoire

• facteurs liés à l ’étiologie– la nature de l ’étiologie

– quantité – virulence– durée de l ’exposition

• facteurs liés à l ’hôte– agranulocytose– troubles de la chimiotaxie et de la migration– troubles de la phagocytose

Manifestations systémiques

• fièvre– pyrogènes endogènes:

• IL-1 (induit IL-6)• TNF

• leukocytose – neutrophiles, éosinophiles, lymphocytes

• leukopénie (rare)• protéines de phase aigue (C-reactive protein, SAA,

complément)– augmentation de la VSE

Manifestations systémiques

• choc (septique)– bactériémie (plutôt les Gram -)– libération des endotoxines (LPS) dans la

circulation; ceci stimule la libération systémique de TNF, IL-1, IL-6

– NO induit une vasodilatation généralisée

• défaillence multiorgane

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Pathologie inflammatoire I Inflammation aiguë Fred T Bosman et Ivan Stamenkovic Institut Universitaire de Pathologie - Lausanne