Upload
forafo
View
265
Download
9
Embed Size (px)
DESCRIPTION
pengembangan Obat UNAND 1
Citation preview
PENGEMBANGAN OBAT IGLIBURID (GLIBENCLAMIDE)
SAINS FARMASI
UNAND
DIABETES MELLITUSDiabetes mellitus adalah salah satu
penyakit penting yang berhubungan denga endokrin pancreas
Manifestasi dari penyakit ini adalah gangguan metabolism dan hiperglisemia
Diabetes yang berat ditandai dengan ketoasidosis
Lanjutan …Sirkulasi endogen insulin dapat mencegah
ketoasidosis, tetapi hal ini sering tidak cukup dikarenakan tidak sensitifnya jaringan
GLIBURID (GLIBENCLAMIDE)Glibenklamid merupakan obat yang
penting dalam terapi hiperglisemiaObat ini dapat meningkatkan mengeluaran
insulin endogen yang berhubungan dengan efek periferalnya
Obat ini menurunkan glukosa darah individu diabtes ataupun yang tidak diabeteS
Lanjutan …Prinsip kerja glibenklamid adalah pada sel
beta, menstimulasi sekresi insulin dan menurunkan kadar glukosa plasma
Banyak sulfonilurean seperti glibenklamid dihubungkan dengan hipoglikemia berat bahkan fatal dan ganggunan pencernaan seperti mual, muntah anoreksia dan lainnya pada terapi oral
Lanjutan …Glibenklamid paling baik dihindarkan
penggunaannya pada pasien penurunan fungsi ginjal karena resiko hipoglikemianya
Karena obat ini digunakan untuk jangka waktu yang lama maka kepatuhan pasien merupakan faktor yang sangat penting
Lanjutan …Sulfonilurea telah digunakan selama lebih
dari 40 tahun dalam pengobatan diabetes mellitus tipe 2 (tidak tergantung insulin)
Sulfonylurea yang paling sering digunakan adalah glibenklamid (gliburid), yang efektif pada penggunaan dosis yang sangat kecil
IdentifikasiMetode yang pernah digunakan dalam
identifikasi glibenklamid adalah spectrometer UV, kolorimetri, fluorometri, gas kromatografi dan teknik radioimmunoassay
Glibenklamid memiliki dua metabolit utama yaitu 4-trans- dan 3-cis-hydroxyglibenklamid
Lanjutan …Konsentrasi serum dan urin glibenklamid
dan dua metabolit utama nya ini dapat diidentifikasi dengan menggunakan metode kromatografi cair fase-balik sederhana
Senyawa ini diekstrak dengan menggunakan n-heksan (1:1) dan dideteksi pada panjang gelombang 203 nm
Obat induk terdeteksi dalam serum selama 18 jam dan metabolitnya selama 24 jam
Struktur Kimia(Glibenclamide)
4-trans-hidroxyglibenklamid
3-cis-hidroxyglibenklamid
Pengembangan ObatGlibenklamid dapat menjaga perpanjangan
peningkatan nilai insulin serum dengan cara menghambat penghancuran insulin pada sel endotel pembuluh darah di hati
Penghambatan ini berkontribusi pada efek penurunan glukosa darah karena penggunaan glibenklamid
Lanjutan …Penggunaan sulfonylurea sebagai terapi
jangka panjang pada diabetes tipe 2 masih menjadi pertanyaan
Efek petensial yang diinginkan harus diperhatikan jika dibandingkan dengan efeknya yang merugikan, yaitu hipoglikemia
Pada tahun 1972, Selter menyatakan lebih dari 200 kasus hipoglikemia berat terjadi karena penggunaan sulfonylurea, paling banyak disebabkan oleh klorpropamid
Lanjutan …Pada beberapa tahun kemudian ditemukan
dan diperkenalkan sulfoniluera baruBerdasarkan data dari komite reaksi efek
samping swedia menyatakan bahwa 57 efek samping hipoglikemia disebabkan oleh penggunaan glibenklamid
Rata-rata pasien dengan hipoglikemia adalah 75 tahun dan diatas 85 tahun
Lanjutan …Dari delapan kasus dari 40 kasus yang ada,
hipoglikemia terjadi pada bulan pertama terapi dengan glibenklamid
Merokok dan penyakit jantung adalah penyebab dari kejadian hipoglikemia akibat penggunaan glibenklamid
Penyebab lain yang berkontribusi adalah penurunan fungsi ginjal, rendahnya asupan makanan, diare, penggunaan alcohol dan interaksi dengan obat lain
Lanjutan …
Glibenclamide Untuk Menurunkan Glukosa Darah pada Pasien Demam Tifoid
Lanjutan …Sulfonilurea ditemukan dengan tujuan
menurunkan glukosa darah pada terapi demam tifoid
Segera setelahnya diketahui bahwa penurunan glukosa darah akibat penggunaan sulfonylurea disebabkan oleh meningkatnya produksi insulin dan meningkatnya reseptor insulin
Lanjutan …
Glibenclamide pada Penanganan Fatigue
Lanjutan …Glibenklamid dapat digunakan pada
penanganan fatigue (kelemahan) diafrgmaKelemahan diafragma terjadi disebabkan
oleh shok septic yang dihubungkan dengan menurunnya tekanan darah dan kardiak output dan dengan disfungsi beberapa organ
Lanjutan …Hipotensi dan menurunnya kardiak output
mengurangi asupan oksigen yang digunakan pada otot
Kim dan rekan kerjanya memperlihatkan bahwa kapasitas diafragma untuk mengekstrak oksigen terganggu pada endotoxaemia
Lanjutan …Kanal K+ATP diikutsertakan pada
perubahan irama vaskuler selama endotoxemia
Terdapat bukti bahwa kanal K+ATP dibuka pada penghambatan metabolic dan substrat-bebas anoxia dan pada iskemia
Bukti menyatakan bahwa ATP mempengaruhi perilaku keberadaan kanal pada jaringan seperti jantung, sel beta pancreas, otot halus, otak dan otot skeletal
Lanjutan …Kanal K+ATP mengakibatkan hilangnya K+
selama stimulasi aktif otot skeletal yang menyebabkan fatigue
Hasil dari gangguan metabolic dan vascular mengakibatkan fatigue diafragma, yang berperan penting pada gagalnya pernafasan
Lanjutan …Hilangnya K+ dari sel bisa dihambat oleh
glibenklamid, yang kemungkinan bekerja berikatan dengan tempat spesifik pada kanal K+ATP atau pada protein yang berhubungan dekat dan penghambatan yang poten pada kanal K+ATP dapat meregulasi pelepasan insulin pada sel beta pancreas
Lanjutan …
Glibenclamide pada Iskemik Jantung
Lanjutan …Aktivasi kanal K+ sensitive ATP biasa untuk
meningkatkan sarcolemmal konduktansi K+ selama hypoxia dan/atau penghambatan metabolic
Iskemik miokardial akut berhubungan dengan metabolism energy, memperpendek potensial aksi dan meningkatkan K+ ekstraseluler yang kemudian kemungkinan akan berakibat pada aritmia letal
Lanjutan …Kanal K+-ATP bekerja pada kondisi iniGlibenkalmida sulfonilurea, efektif dalam
menghambat kanal K+ ATPDengan menggunakan glibenklamid, dapat
dievaluasi kontribusinya pada pembukaan kanal ini untuk akumulasi K+ dalam iskemik jantung secara gobal
Lanjutan …
Glibenclamide Bentuk Sediaan Transdermal
Lanjutan …Pengembangan sediaan glibenklamid telah
diarahkan pada bentuk transdermalPemberian obat secara transdermal
menawarkan banyak keuntungan seperti menurunkan efek samping, meningkatkan kepatuhan pasien, mengurangi efek lintas pertama, pemberian dnegan pelepasan tertunda, penghentian obat lansung jika diperlukan
Lanjutan …Penelitian mencobakan pengembangan
sediaan transdermal untuk glibenklamid. Glibenklamid (BM = 494) memiliki koefisien partisi 0.32 ±0.07 dan degradasi pada kulit sangat kecil (dapat diabaikan)
Efek dapat ditingkatkan dengan menggunakan bahan peningkat penetrasi seperti propilenglikol, transcutol, tween-20, polietilenglikol, N-metil-2-pyrrolidinon, geraniol, citral, eugenol, d-limonene dan berbagai konsentrasi etanol pada permeasi glibenklamid
Lanjutan …Kajian memperlihatkan bahwa target laju
permeasi glibenklamid dapat diperoleh dengan meningkatkan daerah penggunaan dalam rentang yang dapat diterima
Dalam kajian saat ini, sediaan glibenkalmid transdermal diformulasi menggunakan tipe matriks sistem trandermal kombinasi polimer etil selulosa (hidrofobik) dan polivinilpirolidone (hidrofilik) dan eudregit RL – 100 (hidrofilik) dan Eudragit RS – 100 (hidrofobik)
Lanjutan …
Glibenclamide Sediaan Bukal
Lanjutan …Glibenklamid adalah sulfonylurea generasi
kedua dan salah satu yang paling poten yang digunakan dalam terapi diabetes sebagai bahan hipoglikemik oral
Waktu paruh glibenklamid sekitar 5-6 jamPenelitian mengembangkan bentuk dosis
filem bukal mukoadesif glibenklamid untuk memperbaiki dan meningkatkan ketersediaan hayati dalam perilaku pelepasan terkendali
Lanjutan …Hal ini juga memungkinkan untuk
menghindari efek metabolism lintas pertama dengan pemberian obat melalui mukosa bukal, yang kaya dengan pembuluh darah dan menawarkan permeabilitas yang lebih baik dibandingkan melalui kulit
Konsentrasi plasma terapi yang diharapkan dari glibenklamid bisa didapatkan lebih cepat menggunakan bentuk dosis bukal
DAFTAR PUSTAKA1. Aguggini, G., Dimori, M., Vanelli, G. & Albertini,
M. 1996. The Effects of Glibenclamide, A Blocker of K+ ATP-Sensitive Potassium Channels, On Diaphragmatic Fatigue During Endotoxaemia in Pigs. Veterinary Researsh Communication. 20: 183-190.
2. Al-Rashdan, I., Canatan, H., Al-Maghrebi, M., Yousif, M.H.M., Khan, S.A. & Benter, I.F. 2006. Cardioprotection from Ischemia-reperfusion Injury due to Ras – GTPase Inhibition is Attenuated by Glibenclamide in The Globally Ischemic Heart. Cell Biochem. Funct. 25: 455-461.
3. Asplund, K., Wiholm, B.E. & Lithner, F. 1983. Glibenclamide-Associated Hypoglycemia: A Report on 57 Cases. Diabetologia. 24: 412-417.
4. El-Massik, M.A., Darwish, I.A., Hassan, E.E. & El-Khordagu, L.K. 1996. Development of A Dissolution Medium for Glibenclamide. International Journal of Pharmaceutics. 140: 69-76.
5. Legtenberg, R.J., Rongen, G.A., Houston, R.J.E., Oeseburg, B. & Smits, P. 2002. The Role of Myocardial KATP – Channel Blockade in The Protective Effects of Glibenclamide against Ischaemia in the Rat Heart. Pharmacology & Toxicology. 91: 51-56.
6. Mulder, H., Schopman Sr, W. & Van der Lely, A.J. 1991. Extrapancreatic Insulin Effect of Glibenclamide. Eur J Clin Pharmacol. 40: 379-381.
7. Munch-Ellingsen, J., Bugge, E. & Ytrchus, K. 1996. Blockade of The KATP – Channel by Glibenclamide Aggravates Ischemic Injury, and Counteracts Ischemic Preconditioning. Basic Res Cardiol. 91: 382 – 388.
8. Mutalik, S. & Udupa, N. 2004. Glibenclamide Transdermal Patches: Physicochemical, Pharmacodynamic, and Pharmacokinetic Evaluations. Journal of Pharmaceutical Sciences. 93(6): 1557-1594.
9. Muzib, Y.I. & Kumari, K.S. 2011. Mucoadhesive Buccal Films of Glibenclamide: Development and Evaluation. International Journal of Pharmaceutical Investigation. 1(1): 42-47.
10. Rydberg, T., Wahlin-Boll, E. & Melander, A. 1991. Determination of Glibenclamide and Its Two Major Metabolites in Human Serum and Urine by Column Liquid Chromatography. Journal of Chromatography. 564: 223-233.
11. Takla, P.G. & Joshi, S.R. 1983. The Identification, Assay and Purity Determination of Chlorpropamide, Glibenclamide and Tolbutamide and Their Preparations by Thin-Layer Chromatography. Journal of Pharmaceutical & Biomedical Analysis. 1(2): 189-193.
12. Wilde, A. A. M., Escande, D., Schumacher, C.A., Thuringer, D., Mestre, M. & Fiolet, J.W.T. 1989. Glibenclamide Inhibition of ATP-Sensitive K+ chennels and Ischemia Induced K+ Accumulation in The Mammalian Heart. Pflugers Arch.414 (Suppl 1): S176.
13. Yoshitake, Kiyonobu., Hirano, Katsuya. & Kanaide, Hideo. 1991. Br. J. Pharmacol. 102: 113-118.