850 Kurze wissenschaftliehe Mitteilungen Klin. Wschr.

l~ngeren Latenzzeit [5]. Ffir die Aldosteron-Antagonisten da- gegen ist eine solehe VerzSgerung im Wirkungseintritt nieht bekannt. Man k6nnte dieses unterschiedliehe VerhMten im Wirkungsmuster des Aldosterons als Hinweis auf einen be- sonderen, noch ngher zu untersuehenden, Aldosteroneffekt im Kreislaufgeschehen werten.

Die hier beschriebenen akut blutdrucksenkenden Effekte yon Progesteron und des Spirolaetone-Steroids sind bisher noch nieht beobachtet worden. Die hypotensive Wirkung der Aldosteron-Antagonisten bei ehroniseher Anwendung ist schon l~nger bekannt (u. a. aueh aus unver6ffentliehten eigenen Be- obaehtungen).

So sah AR~aS~RONO [1], der den Effekt yon mehrtggigen Progesterongaben bei Rat ten und Hunden mit experimenteller renaler I-Iypertonie und bei einigen Patienten mit essentiellem Hoehdruck untersuehte, einen fiberzeugenden Blutch'uekabfall unter Progesteron sowohl im Tierexperiment als aueh bei der Hypertonie des Mensehen. Auch G ] ~ s w u. Mitarb. [7] be- sehrieben eindeutige hypotensive Effekte yon Progesteron, das sic 10--16 Tage lang in einer Dosierung yon 50--200 mg/Tag bei seehs Patienten mit essentiellem und bei einem Patienten mi t renalem Hoehdruek angewandt batten. Nach G~N~sw u. Mitarb. [7] gehen derartige dutch Progesteron ausgelSste Blut- drueksenkungen ohne signifikante Natriumverluste einher. A~sw~oNo [1] jedoch hglt einen nrsgchliehen Zusammen- hang zwischen dem bekannten natriuretischen Progesteron- effekt [11] und der hypotensiven Wirkung des Gestagens fiir m6glich.

Die antihypertensive Wirkung der Steroid-Spirolactone bei chronischer Anwendung wird sehon seit mehrcren Jahren therapeutiseh genutzt, besonders in Kombination mit anderen antihypertensiven MaBnahmen [2, 3, 10]. Naeh Untersuchun- gen yon HHOLLA~n~.~ u. Mitarb. [9] geht die blutdrucksenkende Wirkung der Spirolactone im Beginn zwar mit einer Abnahme des Gesamtnatriumbestandes und einer leiehten Kalium- retention einher, h~ngt jedoch nieht in erster Linie mit einer Verringerung des Natriumbestandes odor einer VerkMnerung des Plasmavolumens zusammen, da ein experimenteller Aus- gleieh dieser Vergnderungen niehg zu einem Wiederanstieg des Blutdrueks ffihrte.

Auf Grund unserer eigenen Befunde nehmen wit an, dab die Aldosteron-Antagonisten auf zweifaehe Weise in die Blut- druckregulation eingreifen, und zwar einmal fiber die bekann- ten natriumeliminierenden (vorwiegend renMen) Effekte [10, 11] und zum anderen Mal fiber direkt die Gef~gsensibilit~t (fiir vasopressorische Substanzen) gndernde Effekte. Es bleibt zu kliiren, welcher Meehanismus diesen direkten GefgBeffekten der Aldosteron-Antagonisten (und damit natiirlich aueh dem direkten Gef~l]effekt des Aldosterons) zugrunde liegt. Bei jedem Versuch, diese offenen Fragen zu beantworten, mug berfieksichtigt werden, dag ein bestimmtes Elektrolytmuster des Gefi/Bmilieus mit einem normal eingestellten transcellu- lgren Ionen-Gleichgewieht [6] f/it den normalen Funktions- ablauf der glutton Gefiil~muskulatur unerlgBlich ist.

NusammenJassung. Bei nieht ausreiehender Substitution zeigen Patienten mit einer Nebennierenrindeninsuffizienz (M. Addison) eine gegenfiber Gesunden herabgesetzte vaso- pressorische Reaktion auf exogenes Angiotensin im Angio- tensin-Infusions-Test. Bei manchen Kranken sind zur voll- stgndigen Normalisierung der hypotensiven Blutdruekreaktion Mineraloeortieoide unerlgBlieh. Die Beobaehtung, dag Aldo- steron den Pressoreffekt yon Angiotensin auch akut zu po- tenzieren vermag, konnte dureh die zus~itzliehen Befunde er- giinzt werden, dab umgekehrt Aldosteron-Antagonisten (Pro- gesteron und Aldadiene-Kalium, ein wasserl6sliehes Spiro- laetone-Derivat) zu einer akuten, deutliehen Verminderung des Angiotensin-Pressoreffektes ffihren. Diese akute/~nderung der GefgBsensibilitgt ffir vasopressorische Angiotensiureize dureh Aldosteron und seine Antagonisten ist night durch die bekannten renalen Efiekte dieser Substanzen vermittelt. Es mu~ sich vielmehr um die Beeinflussung von Mechanismen handcln, die auf direkte Weise mit dem l~eaktionsablauf der glutton Gefgflmuskulatur verknfipft sind, wenn diese dem Einflufl vasoaktiver Substanzen ausgesetzt ist.

Summary. Investigating the effects of synthetic angio- tensin I I on the systemic blood pressure in patients suffering from ADDISON'S disease, we found (in comparison with results in healthy control subjects) a reduced vascular response, which depends on the degree of the disease and on the more or less sufficient therapeutic substitution. In certain situations the pressor response to angiotensin could be completely normalized

only by the prolonged administration of mineralocorticoids in addition to glueocortieoids and high intake of sodium chlo- ride. However we also observed an acute increase of the pressor response to angiotensin by additional Mdosterone, given intravenously. Moreover, we saw in our experiments an immediate reduction of the pressor response to angiotensin by the acute administration of aldosterone-antagonists, such as progesterone and aldadiene ( = SC-14266). I t is unlikely, that the alteration in the vascular sensitivity to angiotensin by aldosterone and its antagonists was caused by the known effects of these substances on the tubular level of the kidneys.

Literatur. [1] ARMSTRONG, J . G.: Hypotensive action of progesterone in experimental and human hypertension. Proc. Soc. exp. Biol. (N.Y.) 102, 452 (1959). - - [2] BRACgARZ, H., H. LAAS U. G. B~zI~N: Uber die Wirkung yon Aldosteron- antagonisten auf den erh6hten Blutdruck. Ned. Klin. 57, 233 (1962). - - [3] BRACm~RZ, tI., H. L ~ s u. G. BETZIV.N: Die Wirkung yon Aldactone auf die arterielle Hypertension. In: F. KRiiCK, KE. KOCZOREK U. G. BETZIEN, Klinische Anwen- dung der Aldosteron-Antagonisten, S. 89. Stut tgart : Georg Thieme 1962. - - [4] BOCK, K. D., M. MEIER U. F. GROSS: Die Blutdruekwirkung gefaBaktiver Substanzen bei Nebennieren- insuffizienz. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Phar- mak. 249, 455 (1964). - - [5] CRABB~, J. : The sodium-retaining action of aldosterone. Bruxelles: Arscia 1 9 6 3 . - [6] FRIED- N~N, S.M., and C.L. FRI~m~AN: Ionic basis of vascular response to vasoaetive substances. Canad. reed. Ass. J. 99, 167 (1964). - - [7] GENEST, J. , W. NOWACZYNSI;L E. Kolw, T. SANDGR U. P. BmoN: Nebermierenrinderff~nktion bei es- sentieller Hypertonie. In: K. D. BOOK u. P. COT~I~R, Essen- tielle Itypertonie, S. 143. Berlin-G6ttingen-I-Ieidelberg: Sprin- ger 1960. - - [8] GRoss, F. : Extrarenale Wirkungen yon Aldo- steron. Dtsch. med. Wschr. 86, 1989 (1961). - - [9] I-IoLLANDER, W., A. V. C~OSAmAN, and t~. W. WmKINS: The antihyper- tensive actions of mercurial, thiazide, and spirolaetone diure- tics. In: E. BUCltBORN U. K. D. BOCK, Diurese und Diuretiea, S. 297. Berlin-G6ttingen-Heidelberg: Springer 1959. - - [/0] KoczoR~x, Km R.: Die aldosteron-antagonistischen Spi- rolaetone. Grundlagen ihrer Indikation und Anwendung:. In- ternist (Beth) 2, 640 (1961). - - [11] KOOZOREK, Km R. : Uber aldosteron-antagonistisehe Eigenschaften des Progesterons. Klin. Wschr. 118, 826 (1960). - - [12] KoczoRsx, Km t~., u. H. AV~NHA1JS: Der Pressoreffekt yon synthetischem Angio- tensin I I b e i prim~ir chronischer Nebennierenrindeninsuffizienz (M. Addison). Klin. Wschr. 411, 277 (1965). - - [13] KiioHEr~, 0., K. HORK'#, I. GREGOROVi u. J. PETRXgEK: Angiotensin in der Diagnostik und Therapie bei St6rungen der adrenalen Mineralokortikoidsekretion. Klin. Wschr. 411, 1318 (1965).

Dr. KJ~. R. KOOZOREK I. Med. Univ.-Klinik 8 Miinchen 15 Ziemssenstralle 1

Pepsinogenausseheidung im Rattenharn nach anaphylaktoidem und anaphylaktischem Schock

~T RAAB, E. KAISER und W. BABACEK

Universitiitsinstitut fiir medizinischc Chemic in Wien (Vorstand: Prof. Dr. F. S~ELIC~)

Eingegangen am 14. Marz 1966

Bei den moisten Tierarten steht die Pepsinogenausschei- dung im H a m in direkter Beziehung zum Pepsinogen des Serums und zum Magenpepsin [•]. Verabreichung yon Hist- amin stimuliert die Pepsinsekretion im Magen und bewirkt gleichzeitig einen Anstieg yon Serumpepsinogen. und Uro- pepsinogen bei Mensch, Hund und NIeersehweinehen [1, 2]. Bei Rat ten l~13t sigh nach Histamininjektionen keine Zunahme der peptisehen Aktivit~t in Serum und H a m naehweisen [2]. Die Verabreichung mastzellerschSpfender Substanzen, die eine Freisetzung endogenen Histamins und anderer biologisch ak- river Stoffe bewirkt, stimniiert aber aueh bei Rat ten die Magensaftsekretion [3] und ffihrt zu einer signifikanten Er- h6hung des Plasmapepsinogens [2].

Die Ausseheidung yon Pepsinogen im H a m wurde unter diescn Versuchsbedingungcn noch nieht untersucht. Da ebenso

dd. Jg., He[t 1~, 1966 Kurze wissensch~ftliche Mitteilungen 851

wie im anaphylaktoiden Schock (Verabreichung einer mast- ze]lersch6pfenden Substanz) auch im anaphylaktisehen Sehock der Ratte eine Degranulierung yon Mastzellen und eine Frei- setzung yon Histamin und anderen biologisch aktiven Stoffen erfolgt, wurde die Pepsinogenausscheidung im Ham nach Aus- 16sung derartiger Schockreaktionen untersucht.

Material und Methoden 1. Versuchstiere. Der Ham yon Atbinoratten (150--200 g)

wurde in Stoffwechselk~figen gesammelt and in 24 Std-Por- tionen untersucht. Die normale Pepsinogenausscheidung im Harn wurde bei 140 normalen Ratten bestimmt.

2. Anaphylalctoider Schoelc. 30 Tiere erhielten eine intra- peritoneale Injektion yon 2 mg/kg Compound 48/80. (Synthe- tische mastzelldegranulierende Substanz, Gemisch yon Di- meren, Trimeren und Tetrameren, die bei Kondens~tion yon p-Hethoxyphenyl~thylmethylamin mit Formaldehyd ent- stehen. Wir danken Burroughs Wellcome, London, ffir die freundliche tJberlassung entsprechender Versuehsmengen.)

3: Anaphyla~tiseher Schock. 15 l~atten wurden durch eine subcutane Injektion yon 1,0 ml einer 10 % igen Humanalbumin- 16sung zusammen mit Pertussisvaccine (6 × 10 ~° Keime) sensi- bilisiert. Die Ausl6sung des anaphylaktischen Schocks erfolgte 14 T~ge sparer dutch intraperitoneale Injektion yon 1,0 ml einer 10%igen Humunalbuminl6sung.

~. Chemische Tubulusseh~digung. Ffinf Tiere erhielten 8 mg/kg Sublimat intramuskul~r injiziert.

5. Bestimmung des Uropepsinogens. Naeh Dialyse des Harnes durch 24 Std gegen Leitungswasser erfolgte eine ein- stfindige Aktivierung (25 ~ C) des Pepsinogens durch Zusatz yon 0,1 ml 1 N HC1 zu 0,9 ml Itarn. - - Als Substrat zur Pepsin- bestimmung diente eine 2%ige H~moglobinl6sung (Rinder- h~imog]obin, Calbiochem) in 0,06 N HC1. Das w~hrend der In- kubation (37 ~ C) aus dem H~moglobin abgespaltene Tyrosin wurde mit Folin-l~eagens bestimmt. Eine Einheit (1 E) Uro- pepsin wird als diejenige Enzymaktivit~t definiert, die unter den oben gesehilderten Bedingungen 1 ~g Tyrosin freisetzt. Siungem~l] wurde die Bezeichnung 1 E auch fiir die Uro- pepsinogenaktivit~t angewendet.

logisch aktiven Substanzen eine Stimulierung der Pepsin- sekretion im Magen. ~)ber eine ErhShnng des Serumpepsino- gens erfolgt eine Zunahme der Pepsinogenausscheidung im Ham. Diese Zunahme ist statistiseh signifikant.

Summary. Mter determination of normal uropepsinogen range in 140 rats, anaphylactoid (Compound 48/80) and an- aphylactie shock were provoked. In 24-hours urine specimens following shock, a statistically significant increase in pepsi- nogen excretion was observed. Biologically active substances stimulate peptic cells of gastric mucosa and cause this increase in serum and urinary pepsinogen.

Literatur. [1] Hr~scgow~z, B.: Pepsinogcn: its origin, secretion and excretion. Physiol. Rev. 37, 475 (1957). - - ABDERI~[ALDEN, l~. : Klinische Enzymologie. Stuttgart: Georg Thieme 1958. - - RO~SKY, R., u. I. SXAnA: Die Beziehung zwisehen der Sekretion yon Magenpepsin, Uropepsin und Sermnpepsinogen. Z. Vitamin-, Hormon- u. Fermentforsch. 11, 273 (1961). - - [2] KOWALEWSKI, K.: Effect of a histamine liberator and of serotonin on plasma pepsinogen in rats° Arch. int. Pharmacodyn. 1~9, 71 (1960). - - [3] F~ANco-B~own~, S., G. M. C. Mnsso~, and A. C. CO,CO,AN: Induction of acute gastric lesions by histamine liberators in rats. J. Allergy 30, 1 (1959). - - FELL, B. F., I~. BOYNE, and D. B. G~T~SE~TSO~: Intestinal lesions following histamine liberation in the rat. J. Path. Baet. 8~, 445 (1961). - - [4] I~AAB, W. : ErgebniSse der ex- perimentellen Anwendung mastzellersch6pfender Substanzen. ttautarzt 14, 241 (1963). - - t~AA~, W., u. E. KAiSEr: Enzy- matische Vorggnge bei der Pathogenese a]lergischer Re~k- tionen. Kiln. Wschr. 43, 345 (1965). - - [5] RAAB, W.: Tier- experimentelle Untersuchungen fiber Ver~nderungen der so- genannten ,,Leueinaminopeptidase"-Aktivit~t des Harnes. Wien. klin. Wschr. (im Druck). - - t~AAS, W. : Experimentelle Steigerung der alkalischen Phosphatase-Aktivit~t des Ratten- hurries. Z. Vitamin-, Hormou- u. Fermentforseh. (ira Druck).

Dr. WOLFGA~G I~AAB W~hringerstra~.e 10, A-1090, Wien, Osterreich

Ergebnisse Die Uropepsinogen-Aktivitat des 24 Std-Harnes normaler

P~tten betragt 41 ~ 15 E (vgl. Tabelle). Im 24 Std-Harn nach Ausl6sung eines an~phylaktoiden Schocks (Compound 48/80),

Tabelle. Die Pepsinogenausscheidung im Rattenharn naeh anaphylaktoidem und anaphylaktischem Sehocl~

Versuchstiere Vropepsinogeneinheitea in (24 Std-ttarn)

Normale flatten 41 4- 15 Anaphylaktoider Schock ]34~= 71 ( P ~ 0,001) Anaphylaktischer Schock 145 ± 85 (P ~ 0,005)

erfolgt eine statistisch signifikante Steigerung des Uropepsino- gens au~ 134~=71E (P<0,001!). Nach Ausl5sung eines anaphylaktischen Schocks tritt trotz starker Schwankungen ebenfalls eine statistisch signifikante Steigerung der Pepsi- nogenausscheidung im Ham ein (145~-85 E, P<0,005!). - - Nach toxischer Schgdigung der Nierentubuli (Sublimat)sinkt die Pepsinogenausscheidung im Ham.

Beslorechung Die Verabreichung yon Compound 48/80 (anaphylaktoider

Schock) bewirkt bei Ratten in gleicher Weise wie die Ausl6sung eines anaphylaktischen Schocks eine Freisetzung biologisch aktiver Substanzen aus Hastzellen sowie die Bildung bio- logisch aktiver Stoffe (vgl. [4]). ])as Zusammenwirken der Mediatoren der anaphylaktischen (anaphylaktoiden) Reaktion stimuliert die pepsinbildenden Magenzellen. Hieraus resultiert eine Vermehrung des Serumpepsinogens [2] und eine Erh6hung des Uropepsinogens.

Nach toxischer Tubulusschadigung erfolgt keine Zunahme der Pepsinogenausscheidung im Ham, wEhrend die Aktivitaten der yon den Nierentubuli abgegebenen Enzyme (alkalische Phosphatase, ,,Leucinaminopeptidase") deutlich ansteigen [5].

Zusammen/assung. In] anaphylaktoiden und anaphy]ak- tischen Schock bewirken die freiwerdenden und gebildeten bio-

{Jber den Einflug verschiedener Stabilisatoren auf die Entstehung yon Aggregaten im konservierten Blut

und deren Bedeutung liir ~lie Blnttransiusion

S. SEIDL, H. H. HIRSC]~, K. BREDDIN und E. W]~NZEL Immunhamatologische Abteilung tier Universitat

Frankfurt a.M. und Blutspendedienst Hessen (Direktor: Prof. Dr. W. SPIEL~ANN)

Chirurgisehe Universitatsklinik Frankfurt a.M. (Direktor: Prof. Dr. W. Gv.ISSEND6~FER) I. Meal. Universitatsklinik Frankfurt a.M.

(Direktor: Prof. Dr. F. HOrF)

Eingegangen am 24. Harz 1966

Von den bei der Konservierung des Blutes auftretenden Ver~nderungen wird der Bildung yon Aggregaten neuerdings gro6e Bedeutung beigemesseu. Diese Aggregate bestehen vor- wiegend aus Thrombocyten, enthalten aber auch andere gra- nul~re Etemente bzw. Zellfragmente. SWANK [6] versuchte ihre quantitative Erfassung mittels folgender Versuchsordnung: Blur wird mit gleichbleibender Gesehwindigkeit durch ein Mikrosieb (Porengr61]e 20 ~) gecb'tickt. Je nach Anzahl der vorhandenen Aggregate werden die Poren partiell verstopft, und dementsprechend steigt der Druck vor dem Sieb an. Dieser wird mit Hilfe eines Statham-Elementes gemessen and als ,,Siebungsdruck" [screen filtration pressure (SwAnK)] be- zeichnet.

Im Tierversuch traten schwere und z.T. irreversible EEG- Veranderungen auf, wenn am isolierten Hunde- bzw. Katzen- kopf Blut mit hohem Siebungsdruck perfundiert wurde [3]. Kt~NZEL und HIRscg [~] fanden einen erh6hten Siebungsdruck in gelagerten ACD-Konserven, 0b Blutkonserven mit erh6h- tern Siebungsdruck auch beim Henschen Mikrozfl'kulations- st6rungen hervorrufen k6nnen, ist noch nicht bekannt.

Im strSmenden Blur oder in der Konserve entstehen Thrombocytenaggregate unter dem EinfluB eines pl~ttchen- agglutinierenden Faktors, den man im Pl~ttchenagglutinations- test nach BREDDIN [2] nachweisen kann.

Wir untersuchten den EinfluI~ verschicdener Stabilisatoren auf das Verhalten des Siebungsdruckes und auf den Plgttchcn-