perifernom) nervnom sistemu 1986; Shibasaki, 1996)drustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/13. Sokic D... · ta je mioklonus? Iznenadni, kratak (poput strujnog udara) nevoljni

www.neurologija.bg.ac.rs

Šta je mioklonus?

• Iznenadni, kratak (poput strujnog udara) nevoljni trzaj koji nastaje u centralnom (ređe perifernom) nervnom sistemu (Fahn et al, 1986; Shibasaki, 1996)


Multiaksijalna klasifikacija mioklonus

Klinička slika Grupna etiologija Anatomsko poreklo

Distribucija Fiziološki Kortikalni

Vremenski obrazac Epileptički

Sinhronost Simptomatski Supkortikalni-retikularni -moždano stablo Osetljivost na stimuluse

Esencijalni (miokl. distonija)

Odnos sa motorikom Psihogeni Spinalni

Pozitivan / negativan Pokreti koji liče na mioklonus

Periferni

Često su potrebne druge analize: MRI, toksikologija, metaboličke analize, nivoi lekova, genetske analize, neurofiziologija, histopatologija, hiostohemija...


Multiaksijalna klasifikacija mioklonus








Periferni



Najčešći tipovi mioklonusa

Simptomatski mioklonus 50%

Mioklonus izazvan lekovima (SSRI), toksinima i metaboličkim poremećajima

20%

Epileptički mioklonus 20%

Psihogeni mioklonus <5%

Ostali tipovi mioklonusa <5%


Ključ za etiologiju i lečenje mioklonusa

• Kombinacija poznavanja kliničke slike, grupne etiologije i anatomskog mesta porekla mioklonusa omogućava da se uzrok mioklonusa što bolje sagleda – omogućava selekcionisanje

optimalne terapije


Klinički tipovi mioklonusa

• Pozitivni mioklonus

– simultana kontrakcija i agonističkih i antagonističkih mišića

• Negativni mioklonus

– nagli gubitak mišićnog tonusa sa padom dela tela i brzim vraćanjem tonusa sa korektivnim pokretom dela tela u suprotnom smeru od smera pada

– čest kod metaboličkih poremećaja i intoksikacija


•Epileptički mioklonus –Epilepsia partialis continua –Infantilni spazmi –Juvenilna mioklonička epilepsija

•Progressivne miokloničke epilepsije –Lafora body bolest –GM1 gangliosidosis –GM2 gangliosidosis –Gaucherova bolest –Krabbeova leukodistrofija –Sialidosis –Baltički mioklonus (Unverricht -Lundborg bol) –Myoclonička epi sa iskrzanim vlak. (MERRF) –Mitohondrijska encefalopatija (MELAS) –Dentatorubropallidoluisiijeva atrofija (DRPLA) –Ceroidna lipofuscinoza Juvenilna –Hantingtonova bolest –Juvenilna neuroaksonalna distrofija

•Pokreti koji liče na mioklonus –tremor, tik, horea, distonija, balism, startl...

•Fiziološki mioklonus– trzaji u spavanju –štucanje (cingultus) –benigni infantilni mioklonus

•Mioklonička distonija –epsilon-sarcoglycan mutation – vezano za 18. hromozom –sporadični slučajevi

•Simptomatski mioklonus – akutni postanoksički sindrom –hronični postanoksični mioklonus (LAS) – postraumatski mioklonus –demencije sa mioklonusom (AB, CJD) –bolesti baz ganglija (CBD, PD, HD, MSA)–mioklonus izazvan lekovima –postinfektivni nioklonus –inflamatorni mioklonus –infektivni mioklonus (SSPE) –metabolički i toksični mnioklonus‚

•Psihogeni mioklonus


Lečenje mioklonusa

• Razlikuje se u zavisnosti od mesta nastanka • Lečenje je često komplikovano • Lečenje je ponekada nedovoljno uspešno • Potrebne su veće doze a ograničenja su

neželjena dejstva – krenuti sa manjim dozama i povećavati postepeno

• Politerapijske kombinacije su potrebne u većini slučajeva


Lečenje je najprediktivnije ako se zna anatomsko poreklo mioklonusa








Periferni



Kortikalni mioklonus

• Nastaje u hiperekscitabilnom fokusu u senzori-motornom (i primarnom motornom) korteksu

• zahvata ruke, noge ili lice – najveća reprezentacija na površini mozga

• često je potenciran ili izazvan voljnim pokretom• često je aritmičan i zavisan od stimulusa • rostro-kaudalna aktivacija mišića

– EEG → m. maseter→m.deltoideus→mišići ruke

• gigantski SSEP • long loop "C" refleks na usrednjavanju unazad


Glavni uzroci kortikalnog mioklonusa (patogenetski sličan fragmentu epilepsije)

• Epileptički mioklonus

– epilepsia partialis continua– infantilni spazmi – juvenilna mioklonička epilepsija

• Progressivne miokloničke epilepsije

– dugačak spisak (ULD, GM,LB, MELAS, MERRF...)

• Postanoksički mioklonus

– akutni postanoksični mioklonus – hronični postanoksički mioklonus (Lance-Adams)

• Retke bolesti

– Creutzfeldt-Jacobova bolest, SSPE, Hantingtonova horeja...


Unverichit-Lundborg PME: lek izbora: levetiracetam, brivaracetam, VPA, CLZ

1987

1

1

3

gigantski SSEP


Creutzfeldt-Jacobova bolest

• Mioklonički SE prekinut iv levetiracetamom,kasnija progresija osnovne bolesti do exitusa


Dejstvo lekova na miokloničke napade u sklopu IGE

Studija Lek Efikasnost Autor

Klasa I

TPM kod 6/11 redukcija GTK za >50% Wheless, 2000

VPA Ista efikas. 1000 i 2000 mg: apsansa, mioklonusa i GTK Sundqvist, 1998

LEV Prvo randomizovano duplo-slepo kontrolisano ispitivanje efikasnosti levetiracetama kod miokloničkih napada

Noachtar, 2008

Klasa IIVPA 80-90% Delgado, 1997

VPA 82-85% kod apsansa, mioklonizama i GTKN Bourgeos, 1987

Klasa III

CLZ Mioklonus: 88%; GTKN: 43% Obeid, 1989

LTG remisija: 41% VPA refraktarnih Buchanan, 1996

LEV 20% remisija; 50% poboljšanje Krauss, 2001

ZNS 55% remisija; 88% poboljšanje Mulin, 2001

TPM Prikazi slučajeva Bebin, 2001

Klasa IV- VPA je lek izbora- Kod predominacije mioklonizama: CLZ, a apsansa: ESM- LTG, LEV i TPM, VPA+LTG racionalan terapijski izbor

Perucca, 2001


Jednostavan terapijski algoritam za lečenje kortikalnog mioklonusa

kortikalni + supkortikalni

klonazepam

+ levetiracetam

+ zonisamid

supkortikalni

klonazepam

+ VPA

+ levetiracetam

kortikalni

levetiracetam

+ klonazepam

+ zonisamid

+ VPA


Osnovne karakteristike klonazepama

• U visokim dozama

– hipnotičko dejstvo – antidiskinestičko dejstvo– antiepileptičko dejstvo – spazmolitičko dejstvo – amnestičko dejstvo

• U umerenim dozama

– anksiolitičko dejstvo

• U niskim dozama

– sedativno dejstvo

• Poluživot eliminacije

– ~40 časova

• Neželjena dejstva

– pri koncentracijama u plazmi dvostruko većim od terapijskih

• Uprkos dugog poluživota eliminacije

– uska terapijska širina: dnevnu dozu podeliti u 2-4 porcije


Šta čini klonazepam specifičnim benzodiazepinom za lečenje mioklonusa?


Šta čini klonazepam specifičnim benzodiazepinom za lečenje mioklonusa?

• Ništa posebno

– potrebne su visoke doze (do 15 mg / dan)

• Iste karakteristike kao i drugi benzodiazepini – plato efikasnosti – tolerancija – fizička zavisnost – neželjena dejstva

• Ipak...

– nije pun agonista na BZD receptoru GABA kompleksa – moguće agonističko dejstvo na 5-HT receptore


Ispitivane terapijske mogućnosti za neepileptički kortikalni mioklonus


Supkortikalni mioklonus

• EEG pražnjenja ne prethode miokloničkom trzaju • Stimulus senzitivni generalizovani / proksimalni trzaji• Bidirekciona aktivacija: m. maseter→EEG=m. SCM → m. deltoideus

• Supkortikalni mioklonus u užem smislu

– talamički mioklonus (često negativan, asteriksis u ruci) – mioklonička distonija

• Mioklonus moždanog stabla

– refleksni retikularni mioklonus – hiperekspleksija– opsoklonus-mioklonus sindrom (neuroblastoma, parainfektivni) – palatinalni mioklonus (više odgovara segmentalnom mioklonusu


Mioklonička distonija ("esencijalni mioklonus")

• Počinje pre 20. godine • Glava, vrat, rameni pojas • Akcioni mioklonus, smanjuje

se na primenu alkohola

• 50% ima mutaciju u Epsilon-sarcoglikan genu (7q21; DYT11)

• Lečenje – L-5-HTP + karbidopa (česta

neželjena dejstva) – Natrijum oksibat; Zolpidem – Levetiracetam, klonazepam,

piracetam, triheksifenidil

– električna stimulacija dubokih jedara mozga (talamus)


Palatinalni mioklonus: problem u Guillain-Mollaretovom trouglu

• nucleus dentatus cerebeluma • ukrštanje preko tr. dentato-

rubralis kroz pedunculus cerebellaris superior

• nucleus ruber sa supr. strane • centralni tegmentalni trakt sa

iste strane na niže • nucleus olivaris inferior sa

iste strane • ukrštanje preko tr. olivo-

dentattus kroz pedunculus cerebellaris inferior

• nucleus dentatus cerebeluma iz koga je krug počeo

• klonazepam, karbamazepin, valproati, botulinski toksin


Ispitivane terapijske mogućnosti za supkortikalni i spinalni mioklonus


Spinalni mioklonus

• Segmentalni mioklonus • Propriospinalni mioklonus

– Mnogi bolesnici imaju psihogeni mioklonus

• Nema studija o efikasnosti lekova – klonazepam – karbamazepin, tetrabenzin, zonisamid, botulinski tok. – levetiracetam, valproati, piracitam...


Segmentalni spinalni mioklonus

• Ograničeni su na nekoliko susednih segmenata kičmene moždine (cervikalne ili torakalne)

• Ritmični ili aritmični • Nije zavisan od stimulusa • Pogoršava se sa akcijom i pokretom • U sklopu MS: paroksizmalni znak • Stiff-person sindrom


Segmentalni spinalni mioklonus u sklopu MS: dejstvo električnog polja

rastojanje efaptičko (transverzalno) sprovođenje

dejstvo električnog polja

rastojanje se

smanjuje

pokretima vrata


Segmentalni spinalni mioklonus u sklopu MS: lečenje karbamazepinom

karbamazepinrasto

j

an

je

rsto

ja

nje

lezija u MS

lezija u MS

rastojanje se

smanjuje

pokretima vrata


Stiff-person sindrom

• Anti-GAD antitela

• Imunosupresivna terapija

• levetiracetamklonazepamvalproatizonisamid...


Propriospinalni mioklonus

• Može da bude posledica generatora u torakalnoj kičmenoj moždini

• Karakteriše se relativnim sporijim trzajem usled sporijeg širenja impulsa na susedne segmente

• Verovatno je psihogene prirode


Periferni mioklonus

• Posledica je oštećenja perifernog nerva • ograničen je na oštećenni periferni nerv • iregularan, nije zavisan od stimulusa

– hemifacal spasm


Hemifacial spasm

• Lečenje hemifacijalnog spazma – botulinski

toksin

– mikrovaskularna dekompresija

– karbamazepin, lamotrigin, okskarbazepin


Psihogeni mioklonus

• Dijagnoza: – nefiziološka

aktivacija mišića – Pre mioklonusa se

registruju Bereits-chaftspotential

• Lečenje: – započeti što pre – komplikovano, dugo,

teško, retko uspešno – kognitivno-bihejvior-

alna terapija


Mioklonus udružen sa primenom lekova

Antiparkinsoni lekovi: L-dopa, bromokriptin, amantadin, entakapon, II

Antidepresivni lekovi: triciklični antidepresivi, SSRI, MAOI, Litijum III

Antidopaminergički lekovi: sulpirid, antipsihotici, metoklopramid, III

Soli bizmuta II

Antiepileptici: valproati, karbamazepin, fenitoin, gabapentin, lamotrigin III

Opioidi: morfin, fentanil, metadon, petidin, norpetidin, hidrokodon III

Antineoplastički lekovi: hlorambucil, prednimustin, busulfan, ciklofosfamid, ifosfamid

III

Antibiotici: penicilin, karbenicilin, tikarcilin, cefalosporini, imipenem, piperacilin, kinolini, piperazin, izoniazid, aciklovir

III

Anksiolitici: buspiron, lorazepam, midazolam, ukidanje benzodiazepina

Opšti anestetici: propofol, etomidat, enfluran, hloralose III

Ostali lekovi: spinalni anestetici, antihistaminici, fizostigmin, triptofan, diklofenak, cimetidin

III


Mioklonus udružen sa primenom antiepileptičkih lekova

• Karbamazepin (JME, predoziranje)

• Okskarbazepin (JME, predoziranje)

• Fenitoin (JME, predoziranje)

• Gabapentin, Pregabalin (IGE)

• Vigabatrin (IGE)

• Tiagabin (IGE)

• Lamotrigin (JME, predoziranje) – Valproati (acutna encefalopatija)


Simptomatska terapija mioklonusa u zavisnosti od anatomskog porekla


Lečenje mioklonusa u zavisnosti od etiologije

Etiologija Lek prvog izubora Lek drugog izbora

Hiperekspleksija (startl reakcija)

KlonazepamKlobazam

Valproička kiselina

Posthipoksički (anoskički) mioklonus

LevetiracetamKlonazepamZonisamid

Natrijum oksibatValproičkakiselinaPiracetam

Progresivne miokloničke epilepsije

LevetiracetamBrivaracetamZonisamid

Valproička kiselinaKlonazepamAcetazolamid

Mioklonička distonija KlonazepamNatrijum oksibat (Xyrem)

Triheksifenidil(alkohol)

Patološko štucanje (cingultus)

Valproićka kiselinaBaklofen

AmitriptilinNeuroleptici

Palatinalni mioklonus KlonazepamBotulinski toksin

SumatriptanDiazepam, Lamotrigin

Spinalmi mioklonus KlonazepamValproička kiselina

Tetrabenazin


Jednostavan terapijski algoritam za mioklonus

kortikalni + supkortikalni

klonazepam

+ levetiracetam

+ zonisamid

supkortikalni

klonazepam

+ VPA

+ levetiracetam

kortikalni

levetiracetam

+ klonazepam

+ zonisamid

+ VPA


vrste-mioklonusa

• Razlikuje se u zavisnosti od mesta nastanka– kortikalni, supkortikalni, segmentalni, spinalni, periferni

• Lečenje je komplikovano i teško– kortkalni miooklonus dobro reaguje na levetiracetam – supkortikalni mioklonus slabo reaguje na razne lekove

• Često su potrebne veće doze lekova, što ograničavaju neželjena dejstva

• Politerapija je najčešće neizbežna – levetiracetam, valproična kiselina, klonazepam

– piracetam, brivaracetam, botulinski tokisin, drugi lekovi

Documents

perifernom) nervnom sistemu 1986; Shibasaki, 1996)drustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/13. Sokic D... · ta je mioklonus? Iznenadni, kratak (poput strujnog udara) nevoljni