PERİYODİK ATEŞLİ HASTALIKLAR yeni nesil dizileme sisteminde MEFV,

MVK, TNFRSF1A ve NLRP3 genlerinin tüm kodlayan ekzonik bölgelerinin

’de ise ek olarak LPIN2, IL1RN,

Periyodik Ateş Sendromları (PAS), tekrarlayan ateş atakları ve serozal enflamasyon ile karakterize otoinflamatuar hastalıklar grubudur. Bu gruptaki hastalıklardan bazıları arasında; Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF), Tümör Nekroz Faktör Reseptörü İle İlişkili Periyodik Sendrom (TRAPS), Hiper-IgD Sendromu (HIDS), Mevalonik Asidüri (MVA), Kriyopirin İlişkili Periyodik Sendrom (CAPS), Ailesel Soğuk Otoenflamatuar Sendrom (FCAS), Kronik İnfantil Nörolojik Kutanöz Artiküler Sendrom (CINCA) ve Muckle-Wells Sendromu (MWS) yer alır. Tedavi edilmeyen PAS; malabsorbsiyon, böbrek yetmezliği, infertilite ve büyüme geriliği gibi ciddi komplikasyonlara neden olabilir. Bu nedenle doğru tanı konması kritik öneme sahiptir.

Her PAS’nin kendine özgü bulguları da olmasına rağmen; genel olarak hastaların karın, göğüs, deri ve kas-iskelet sistemlerinde enflamatuar semptomlar gözlenir. Atak süresi ve sıklığı, döküntü tipi, santral sinir sistemi tutulumu (örneğin CAPS’de sıklıkla görülür) ve plevral efüzyon (FMF ve TRAPS’de sık görülmesine rağmen HIDS veya CAPS’de nadiren rastlanılır) gibi bazı klinik bulgular ayırt etmeye yardımcı olabilir. Bununla birlikte, belirtilerin yoğunluğu ve yerleşimi hastalar arasında değişkenlik gösterdiği için klinikte kesin tanının konması genellikle zordur. Ayrıca, PAS’nin özgün olmayan bazı belirtileri; enfeksiyonlar, akut apandisit, kolesistit ve artrit gibi birçok yaygın hastalığı da taklit edebilir. Bunun sonucunda ise, doğru tanının

konması uzun yıllar gecikebilir veya hasta yanlış tanıya hatta gereksiz operasyonlara maruz kalabilir.

PAS’nin moleküler genetik analizi sayesinde, erken ve doğru tanı konularak gereken tedavi uygulanabilir ve böylelikle hastaların yaşam kaliteleri arttırılabilir. Çoğunluğu monogenik kalıtsal hastalıklar olan PAS’den sorumlu olduğu bilinen genlerde 900’den fazla varyant rapor edilmiştir. Bunların %93’nün tek nükleotid varyantı olması nedeniyle, yüksek kaliteli Yeni Nesil Dizileme (NGS) analizleri bu hastalık grubu için ideal bir tanı aracıdır. PAS’nin NGS yöntemleri kullanılarak yapılan moleküler genetik analizi, klinik tanıyı desteklemek için uygun ve güvenilir bir yol olarak kabul edilmektedir.

TESTE AİT BİLGİLER

Ateşli Hastalıklar Paneli ile yeni nesil dizileme sisteminde, temel paneldeki 4 gene ait ve genişletilmiş paneldeki 9 gene ait tüm kodlayan ekzonik bölgeler taranarak ortaya çıkan varyasyonların analizi yapılır. Bireyden alınan kan örneği EDTA’lı (mor kapak) tüplerde laboratuvarımıza ulaştırıldıktan sonra genomik DNA izolasyonu yapılır. Ardından PCR teknolojisi ile hedef bölgeler çoğaltılarak numune yeni nesil dizileme sistemine (NGS) hazır hale getirilir. Dizilenen bölge yoğun bir biyoinformatik analiz sürecinden geçirilerek mutasyonlar ortaya çıkarılır ve rapor oluşturulur. Ortalama hizmet süresi 4-6 haftadır.

HASTALIKLAR İLE İLGİLİ GENEL BİLGİLER

FMF; otozomal resesif kalıtım gösterir ve periton, sinovyum veya plevrada tekrarlayan ateş ve inflamasyona eşlik eden ağrılar ile karakterizedir. Ayrıca FMF hastalarında amiloidoz gelişimi de görülür (French FMF Consortium, 1997). Hastalarda ilk FMF epizodunun yaklaşık %90’lık bir oranla çocukluk veya ergenlik döneminde gözlendiği bilinmekle birlikte, yetişkin bireylerde de (20 yaş ve üzeri) ilk epizodun gerçekleştiği görülmüştür (Tamir N, et al. 1999; Sayarlioglu M, et al. 2005). Türk toplumunda FMF taşıyıcılığı %20 olarak belirlenmiştir (Chae JJ, et al. 2003). Bu durum, ülkemizde FMF taramalarının ciddi bir öneme sahip olduğunu kanıtlamaktadır. Yapılan çalışmalarda, FMF tanısı konulan hastaların %70-80’lik bölümünde MEFV genine ait mutasyonlar saptanmıştır (Aksentijevich et al. 1999).

HIDS ve MVA; MVK genindeki homozigot veya birleşik heterozigot mutasyonlar ile tanımlanan bozukluklardır. Mevalonat kinaz eksikliği biyokimyasal bulguları ile HIDS veya MVA şüphesi bulunan vakaların yaklaşık %95’inde MVK geninde mutasyonlar tespit edilmiştir (Mandey et al. 2006; Bader-Meunier et al. 2010).Her iki hastalıkta da ateş, eklem ağrısı, deri lezyonları, ağız ülseri ve ishal ile karakterize olup vakaların büyük bir kısmında IgD seviyeleri yüksektir (Drenth JP, van der Meer JW 2001).

TRAPS; TNFRSF1A genindeki mutasyonlar ile bağlantılı, otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. TRAPS vakalarının %40-50’sinin ailesel olarak, %5’inin ise sporadik olarak TNFRSF1A genindeki mutasyonlar ile ilişkili olduğu ortaya çıkarılmıştır (Aksetijevich et al. 2001; Dode et al. 2002). Bireylerde yüksek ateş, döküntü, karın ağrısı, eklem-kas ağrıları karakterizedir (Rezaei N, 2006) ve en önemli farklı yanı da orbita çevresinde ödem, kızarıklık ve konjunktivitin eşlik etmesidir.

FCAS1, CINCA ve MWS, CAPS’ın alt grupları olarak bilinmektedir. Bu grup hastalıklar, erken bebeklik dönemlerinde başlar ve ortak olarak döküntü, ateş ve ağrı görülür. Hastalığın şiddeti, alt grubuna ve hastaya göre değişkenlik gösterebilir (National Library of Medicine MeSH:D056587, 2017). NLRP3 genindeki mutasyonlar ise FCAS tanısı konulan hastaların yaklaşık %85’inde ve CINCA tanısı konulan hastaların yaklaşık %60’ında tespit edilmiştir (Aksentijevich et al. 2007; Aksentijevich et al. 2002). Ayrıca MWS sendromunun da genetik olarak NLRP3 geni ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (Hoffman et al. 2001).

LPIN2 geni Majeed Sendromu, IL1RN geni İnterlökin-1 Reseptör Antagonist Bozukluğu (DIRA), NLRP12 geni Ailesel Soğuk Otoenflamatuvar Sendrom 2 (FCAS2), NOD2 geni Blau Sendromu ve PSTPIP1 geni Piyojenik Artrit, Piyoderma Gangrenozum ve Akne Sendromu (PAPA) ile ilişkilendirilmiştir (De Jesus AA, Goldbach-Mansky R 2013; Jeru et al. 2008).