PERSIAPAN PRODUK

Kelompok 3Risky Mailalhaq (260112130510)Syamza (260112130511)Berty P. (260112130512)Megawati (260112130513)

PROGRAM STUDI APOTEKER

FARMASI UNPAD 2014

Persyaratan kondisi fasilitas

produksi

Persyaratan kondisi

bahan awal

Kelengkapan dokumen Scale up

Kualifikasi personal

Persyaratan Kondisi Fasilitas Produksi

(Ruangan dan Mesin)

PRODUKSISemua kegiatan pembuatan mulai dari penerimaan bahan awal, pengolahan sampai dengan pengemasan untuk menghasilkan obat jadi.

RUANGAN MESIN

RUANGAN

• Bangunan untuk pembuatan obat memiliki ukuran, rancang-bangun, konstruksi serta letak yang memadai agar memudahkan dalam pelaksanaan kerja, pembersihan dan pemeliharaan yang baik.

• Tiap sarana kerja harus memadai, sehingga setiap risiko terjadinya kekeliruan, pencemaran silang dan pelbagai kesalahan lain yang dapat menurankan mutu obat dapat dihindarkan.

Lokasi,Gedung, Rancang Bangun

•Mencegah terjadinya pencemaran dari lingkungan sekelilingnya, seperti pencemaran dari udara, tanah dan air maupun dari kegiatan di dekatnya.

Lokasi •Dibangun dan dipelihara agar terlindung dari pengaruh cuaca, banjir, rembesan melalui tanah serta masuk dan bersarangnya binatang kecil (tikus, burung, serangga atau hewan lainnya).

Gedung • Kesesuaian dengan kegiatan lain.• Memungkinkan kegiatan produksi dilaksanakan

secara logis dan berurutan.• Luasnya ruang kerja berkaitan dengan kegiatan,

kelancaran arus kerja, komunikasi dan pengawasan yang efektif

• Kawasan produksi ≠ lalu lintas umum atau tempat penyimpanan bahan

Rancang Bangun

Sistem Pengendalian Udara

• AHU (Air Handling Unit)• Kualitas kebersihan udara

ditentukan oleh– Filter-filter yang dipakai

dalam AHU– Pergantian udara per jam

sirkulasi• Harus ada HEPA Filter yang

diinstal

INSTALASI LUBANG UDARA MASUK (‘Diffuser’)

Persyaratan rancang-bangun dan tata letak ruang yang harus dipenuhi:• Dicegah risiko tercampur-baurnya obat yang

berbeda karena dapat terjadi kontaminasi silang oleh obat/bahan-bahan lain dan risiko terlewatnya salah satu langkah dalam proses produksi.

• Diberi perhatian khusus bagi pengolahan bahan yang sangat beracun/ bahan yang dapat menimbulkan sensitisasi seperti hormon, bahan sitotoksik dan antibiotika tertentu.

• Obat yang mengandung golongan penisilin dan sefalosporin diproduksi dalam suatu bangunan terpisah yang dilengkapi peralatan pengendali udara khusus.

• Kontaminasi silang terhadap produk oleh bahan biologi aktif atau produk obat seperti steroida tertentu atau bahan sitotoksik yang dalam jumlah sangat sedikit dapat menyebabkan efek fisiologis.

10

BANGUNAN PRODUKSI

BANGUNAN NON PRODUKSI

B A NGUNAN

PENGOLAHAN NON PENGOLAHAN

1. KORIDOR GREY2. R. PENIMBANGAN 3. R. STAGING4. R. PROSES5. R. PRODUK ANTARA6. R. PENCETAKAN / PENGISIAN.7. R. IPC8. R. PENYALUTAN9. R. PRODUK RUAHAN 10. R. KEMAS PRIMER11. R. KEMAS SEKUNDER12. R. PENCUCIAN ALAT

1. R. LOKER KARYAWAN2. R. ANTARA KARYAWAN3. R. GUDANG BAHAN BAKU

& PENGEMAS4. R. ANTARA BARANG5. R. KEMAS SEKUNDER & CODING 6. R. GUDANG OBAT JADI7. R. SAMPLING8. R. MINUM9. R. WC (GREY) **

1. R. SHOLAT 2. R. KANTIN3. R. PENGOLAHAN AIR PRODUKSI4. R. GENSET5. R. STEAM BOILER 6. R. BENGKEL7. R. GUDANG API8. R. PENGOLAHAN AIR LIMBAH9. R. AHU

Untuk kegiatan-kegiatan berikut diperlukan daerah tertentu:• Penerimaan bahan• Karantina barang masuk• Penyimpanan bahan awal• Penimbangan dan penyerahan• Pengolahan• Penyimpanan produk ruahan• Pengemasan• Karantina obat jadi selama menunggu pelulusan akhir• Penyimpanan obat j adi• Pengiriman barang• Laboratorium• Pencucian peralatan

Setiap daerah harus:Keadaan bersih dan rapiDiperiksa secara teraturDiperbaiki bila diperlukan

• Daerah pengolahan produk steril terpisah dengan daerah produksi lain.

• Dirancang dan dibangun secara khusus. • Ruang-ruang terpisah diperlukan bagi kegiatan-

kegiatan berikut: Pembukaan kemasan komponen Pencucian peralatan serta wadah Pengolahan Pengisian dan penutupan wadah langsung Ruang penyangga udara yang menghubungkan

ruang ganti pakaian dengan ruang pengisian. Penggantian pakaian steril sebelum memasuki

ruang steril.

Licin, bebas dari keretakan, sambungan terbuka, mudah dibersihkan, dan mudah

didesinfeksi

Lantai Dinding Langit-Langit

Permukaan Bagian dalam Ruangan

Dibuat dari bahan kedap air, permukaannya rata dan memungkinkan pembersihan secara

cepat dan efisien

Sudut-sudut antara dinding, lantai dan langit-langit bagian dalam berbentuk lengkungan

• Saluran air limbah cukup besar dan mempunyai bak kontrol serta ventilasi yang baik.

• Saluran terbuka sedapat mungkin dicegah tetapi bila diperlukan cukup dangkal untuk memudahkan pembersihan dan desinfeksi.

• Lobang pemasukan dan pengeluaran udara serta pipa-pipa dan salurannya dipasang untuk mencegah timbulnya pencemaran terhadap produk.

• Pipa, fiting lampu, titik ventilasi dan instalasi lain di daerah produksi dipasang sedemikian rupa untuk menghindarkan terbentuknya ceruk yang tidak dapat dibersihkan.

• Pemasangan tulang atap, pipa dan saluran udara di dalam ruangan dicegah.

• Pipa-pipa yang terpasang di dalam ruangan tidak boleh menempel di dinding tetapi digantungkan untuk memudahkan pembersihan.

• Tenaga listrik memadai untuk menjamin kelancaran fungsi peralatan produksi dan laboratorium.

• Gudang penyimpanan bahan cukup luas, terang, ditata dan dilengkapi untuk memungkinkan penyimpanan bahan dan produk dalam keadaan kering, bersih, dan teratur.

• Penyimpanan khusus untuk bahan mudah-terbakar, bahan mudah-meledak dan bahan yang sangat beracun, narkotika, obat berbahaya lain, produk dan bahan yang ditolak, ditarik kembali/ dikemablikan.

• Sarana gudang dengan kondisi khusus, misalnya suhu, kelembaban dan keamanan tertentu.

• Pintu yang membuka langsung ke lingkungan luar dari ruang produksi seperti pintu bahaya kebakaran hendaklah selalu ditutup rapat untuk mencegah masuknya cemaran.

• Pintu-pintu di dalam gedung yang difungsikan sebagai perintang terhadap kontaminasi silang hendaklah selalu dalam keadaan tertutup apabila sedang tidak digunakan.

• Bangunan hendaklah mendapat penerangan yang efektif dan mempunyai ventilasi dengan fasilitas pengendali udara (termasuk suhu, kelembaban dan penyaring) yang sesuai untuk kegiatan dalam bangunan maupun dengan lingkungan sekitarnya.

PEMBUATAN PRODUK STERIL

Klasifikasi Ruang Bersih Dan Sarana Udara Bersih Menurut EN ISO 14644-1

Kelas A = ISO 4.8Kelas B (nonoperasional) = ISO 5Kelas C nonoperasional = ISO 7 dan operasional ISO 8Kelas D nonoperasional = ISO 8

Pada pembuatan produk steril dibedakan 4 Kelas kebersihan:

• Kelas A: Zona untuk kegiatan yang berisiko tinggi, misal zona pengisian, wadah tutup karet, ampul dan vial terbuka, penyambungan secara aseptis.

• Umumnya kondisi ini dicapai dengan memasang unit aliran udara laminar (laminar air flow) di tempat kerja.

• Sistem udara laminar hendaklah mengalirkan udara dengan kecepatan merata berkisar 0,36 – 0,54 m/detik (nilai acuan) pada posisi kerja dalam ruang bersih terbuka.

• Aliran udara searah berkecepatan lebih rendah dapat digunakan pada isolator tertutup dan kotak bersarung tangan.

• Kelas B: Untuk pembuatan dan pengisian secara aseptis, Kelas ini adalah lingkungan latar belakang untuk zona Kelas A.

• Kelas C dan D: Area bersih untuk melakukan tahap proses pembuatan yang mengandung risiko lebih rendah.

Batas mikroba yang disarankan untuk pemantauan area bersih selama kegiatan berlangsung

Catatan: (*) Nilai rata-rata (**) Cawan papar dapat dipaparkan kurang dari 4 jam

Kelas Contoh Kegiatan untuk Produk Dengan Sterilisasi Akhir

A Pengisian produk, bila ada risiko di luar kebiasaan

C Pembuatan larutan, bila ada risiko di luar kebiasaan. Pengisian produk

D Pembuatan larutan dan penyiapan komponen untuk proses pengisian selanjutnya

Kelas Contoh Kegiatan Pembuatan Secara Aseptis

A Pembuatan dan pengisisan secara aseptis C Pembuatan larutan yang akan disaring D Penanganan komponen setelah pencucian

Jumlah maksimum partikel /m³ yang diperbolehkanKeterangan

Kelas At Rest Operasional

0,5µm 5µm 0,5µm 5µm

Eruang proses

3.500.000

20.000

Tidak di- tetapkan

Tidak di- tetapkan

Jumlah mikroba ditetapkan oleh masing-masing industri farmasi, misal: ruang pengolahan dan pengemasan primer.

Fruang penge-masan sekunder

Tidak di- tetapkan

Tidak di- tetapkan

Tidak di- tetapkan

Tidak di- tetapkan

Ruang pengemasan sekunder tidak berhubungan langsung dengan area luar; untuk memasuki ruang ini disarankan melewati suatu ruang penyangga udara (airlock) atau ruang antara (ante- room).

Ggudang, tehnik, lab, kantin

Tidak di- tetapkan

Tidak di- tetapkan

Tidak di- tetapkan

Tidak di-tetapkan Ruang penyimpanan (gudang).

Rekomendasi Jumlah Partikel di Lingkungan Produksi Nonsteril.

26

Area Produksi berdasarkan Kualitas Kebersihan

SPESIFIKASI KUAL. KEBERSIHAN CAKUPAN AREAR. Antara Tergantung Antara dua ruang dengan

kualitas kebersihan berbeda

Black Area > 100.000 Gudang, Ruang Pengemasan Sekunder, Laboratorium

Grey Area <= 100.000 R. Timbang, R. PengolahanR. Pengemasan Primer

White Area <= 10.000 R. Filling Steril, R. LAF -Mikrobiologi

Steril <= 100 Di bawah LAF

partikel / m3

PEMBUATAN OBAT PRODUK BIOLOGI

• Prinsip: hendaklah digunakan fasilitas tersendiri untuk mencegah risiko pencemaran silang antar obat produk biologi, terutama pada tahap proses pembuatan di mana digunakan organisme hidup.

• Contoh: produksi vaksin BCG, produk tuberkulin, penanganan Bacillus anthracis, Clostridium botulinum dan Clostridium tetani sampai proses inaktivasi selesai.

PEMBUATAN GAS MEDISINAL

• Pembuatan gas medisinal umumnya dilakukan dengan menggunakan sistem tertutup.

• Gas medisinal hendaklah diisikan di daerah terpisah dari gas nonmedisinal dan tidak boleh terjadi pertukaran tabung di antara dua daerah ini

Daerah pengisian hendaklah memiliki ukuran yang cukup dan tata letak yang tepat untuk memungkinkan : a. Pemberian batas pemisah bagi gas yang

berbeda.b. Penandaan yang jelas serta pemisahan tabung

kosong dan tabung dalam berbagai tahap proses (misalnya: “tunggu pengisian”, “telah diisi”, “karantina”, “diluluskan”, “ditolak”).

• Penting diperhatikan: Air yang digunakan untuk pendinginan selama pengempaan udara, jika bersentuhan dengan gas medisinal hendaklah dipantau mutu mikrobiologisnya.

PEMBUATAN INHALASI DOSIS TERUKUR BERTEKANAN (AEROSOL)

• Pembuatan dan pengisian hendaklah sedapat mungkin dilakukan dengan sistem tertutup.

• Memenuhi persyaratan kelas kebersihan D. • Suhu dan kelembaban ruang harus

dikendalikan mencegah mencegah kondensasi dan penguapan propelan.

PEMBUATAN PRODUK DARI DARAH ATAU PLASMA MANUSIA

• Bangunan dan fasilitas yang digunakan untuk menyiapkan komponen darah dalam sistem-tertutup (closed-system) dijaga dalam kondisi bersih serta higienis dan muatan pencemaran mikroba pada peralatan kritis, permukaan dan lingkungan tempat penyiapan hendaklah dipantau.

• Fasilitas berada dalam”proses terbuka” (open process) di area kelas A dengan latar belakang area kelas B.

Hal penting yang perlu diperhatikan:• Tersedia alat pencatat suhu dan catatannya

dikaji secara teratur.• Lemari pendingin (refrigerator) dan lemari

pembeku (freezer) hendaklah dibebaskan dari es secara teratur dan dibersihkan.

• Apabila fasilitas penyimpanan dingin dimatikan, pembersihan total hendaklah dilakukan.

PEMBUATAN RADIOFARMAKA

• Tata letak ruang fasilitas radioisotop disesuaikan dengan jenis pekerjaan yang dilakukan, luas area yang diperlukan, dan prosedur serta peraturan yang dipersyaratkan untuk melindungi personil dari kontaminasi radioaktif.

• Menentukan perbedaan tekanan udara antar ruang, arah alir udara dan kualitas udara yang tepat bertujuan sebagai analisis risiko.

• Semua radiofarmaka ditangani dalam lemari asam, glove boxes atau hot cells, biohazard safety cabinet.

Fasilitas di bawah ini hendaklah memenuhi persyaratan: a) Glove box, hendaklah dijaga kebersihannya sesuai jenis

produk yang diproses. Gunakan peralatan Kelas A untuk produk steril. Gunakan peralatan kelas C untuk produk nonsteril.

b)Bila ruangan kedap udara maka laboratorium radioaktif, ruang preparasi, dan ruang pengawasan mutu hendaklah memenuhi persyaratan kelas D untuk menghindarkan kontaminasi oleh mikroorganisme dan debu. Bila ruangan tidak kedap udara maka memenuhi persyaratan kelas C.

c) Glove box untuk penanganan zat radioaktif dapat memenuhi persyaratan biohazard safety cabinet.

• Semua radiofarmaka untuk penggunaan parenteral harus steril.

• Endotoksin bakteri menyebabkan efek pirogenik. Pengujian pirogen in-vivo secara teratur pada kelinci (durasi uji: 24±5 jam) untuk memastikan apirogenisitas produk mungkin tidak dapat dilakukan sebelum pelulusan/penggunaan produk.

• Uji in vitro untuk bakteri endotoksin dapat menggunakan metode Limulus Amoebocyte Lysate (LAL).

PENGGUNAAN RADIASI PENGION DALAM PEMBUATAN OBAT

• Fasilitas hendaklah didesain dan dioperasikan untuk memisahkan wadah yang sudah diiradiasi dan yang belum untuk mencegah kontaminasi silang.

• Jika produk dikemas di dalam wadah iradiasi tertutup, mungkin tidak perlu dilakukan pemisahan produk farmasi terhadap nonfarmasi, bilamana tidak ada risiko produk farmasi terkontaminasi dengan produk nonfarmasi.

• Kemungkinan kontaminasi produk oleh radionuklida dari sumber radiasi harus dihilangkan.

PERALATAN

RANCANG BANGUN& KONSTRUKSI

PEMASANGAN& PENEMPATAN

PEMELIHARAAN

MESIN

Peralatan yang digunakan dalam pembuatan obat memiliki rancang-bangun dan konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai serta ditempatkan dengan tepat, sehingga mutu yang dirancang bagi tiap produk obat terjamin secara seragam dari bets ke bets, serta untuk memudahkan pembersihan dan perawatan.

Rancang-Bangun dan Konstruksi Peralatan yang Tepat

• Permukaan peralatan yang bersentuhan dengan bahan baku, produk antara, produk ruahan atau obat jadi tidak boleh bereaksi, mengadisi atau meng-absorbsi, yang dapat mengubah identitas, mutu atau kemurniannya di luar batas yang telah ditentukan.

• Tidak boleh merugikan terhadap produk, misalnya bocornya katup, menetesnya zat pelumas/zat lain yang sejenis, atau karena perbaikan, pemeliharaan, modifikasi atau adaptasi yang salah.

• Bahan-bahan yang diperlukan untuk suatu tujuan khusus, seperti pelumas, pendingin, tidak boleh bersentuhan langsung dengan bahan yang diolah karena dapat merubah identitas, mutu atau kemurnian bahan baku, bahan antara, produk ruahan atau obat jadi.

• Pengolahan bahan kimia yang mudah terbakar, ditempatkan di daerah bahan yang mudah terbakar, dilengkapi dengan perlengkapan elektris yang kedap eksplosi.

• Peralatan dapat dibersihkan dengan mudah, baik bagian dalam maupun bagian luar.

• Peralatan yang digunakan untuk menimbang, mengukur, menguji dan mencatat diperiksa ketelitiannya secara teratur serta dikalibrasi menurut suatu program dan prosedur yang tepat.

• Hasil pemeriksaan dan kalibrasi hendaklah dicatat dan catatan tersebut disimpan dengan baik.

Pemasangan dan Penempatan

• Peralatan ditempatkan dapat memperkecil pencemaran silang antar bahan di daerah yang sama, jarak yang cukup renggang , dilengkapi dengan pengaman.

• Saluran air, uap, udara bertekanan atau hampa udara dipasang sedemikian rupa.

• Tiap peralatan utama diberi nomor pengenal yang jelas.

• Semua pipa, tangki, selubung pipa uap atau pipa pendingin diberi isolasi yang baik.

• Sistem pemanas, ventilasi, pengatur suhu udara, air minum, pemurnian air, penyulingan air, uap, udara bertekanan dan gas divalidasi untuk memastikan berfungsi sesuai dengan tujuannya.

Pemeliharaan

• Dirawat menurut jadwal yang tepat agar tetap berfungsi dengan baik dan mencegah terjadinya pencemaran yang dapat merubah identitas, mutu atau kemurnian produk.

• SOP tertulis untuk perawatan dibuat dan dipatuhi.

• Buku catatan harian berisi tanggal, waktu, produk, kekuatan dan nomor setiap bets atau lot yang diolah dengan peralatan yang bersangkutan.

Persyaratan kondisi bahan awal

Bahan awal

Definisi:Semua bahan, baik yang berkhasiat maupun tidak berkhasiat, yang berubah maupun tidak berubah, yang digunakan dalam pengolahan obat walaupun tidak semua bahan tersebut masih terdapat di dalam produk ruahan.

Bahan awal

Pengadaan bahan awal hanya dari pemasok yang disetujui dan memenuhi spesifikasi

Semua penerimaan, pengeluaran dan

jumlah bahan tersisa hendaklah

dicatat

Sebelum diluluskan untuk digunakan, tiap bahan awal

hendaklah memenuhi

spesifikasi dan diberi label

Tiap pengiriman/bets

bahan awal diberi nomor rujukan yang

menunjukkan identitas

pengiriman/bets selama

penyimpanan dan pengolahan

Apabila dalam satu pengiriman terdapat lebih dari satu bets maka untuk tujuan

pengambilan sampel, pengujian

dan pelulusan, dianggap sbg bets

yang terpisah

cont’d

Bahan awal

Pada tiap penerimaan

dilakukan pemeriksaan visual

(kondisi umum, keutuhan

wadah&segel, ceceran&adanya kerusakan bahan,

kesesuaian catatan pengiriman dengan label dari pemasok)

Wadah dari mana sampel bahan awal diambil hendaklah diberi identifikasi

Sampel bahan awal hendaklah diuji

pemenuhannya thd spesifikasi. Dapat

ditunjukkan dengan sertifikat analisis yang

diperkuat dgn pemastian identitas

yang dilakukan sendiri

Hendaklah diambil langkah yang

menjamin bahwa semua wadah pada suatu pengiriman

berisi bahan baku yang benar, dan melakukan pengamanan terhadap

kemungkinan salah penandaan wadah

oleh pemasok

Bahan awal yang diterima dikarantina

sampai disetujui dan diluluskan

untuk pemakaian oleh kepala bagian Pengawasan Mutu

cont’d

Bahan awal

Bahan awal di area penyimpanan

hendaklah diberi label yang tepat hendaklah memuat keterangan (nama bahan ,bila perlu nomor kode

bahan; nomor bets/kontrol yang

diberikan pada saat penerimaan bahan,

status bahan, tanggal daluwarsa

Label yang menunjukkan status

bahan awal hendaklah

ditempelkan oleh personil yang

ditunjuk

Persediaan bahan awal hendaklah diperiksa secara

berkala untuk meyakinkan wadah

tertutup rapat , diberi label dgn benar, dan dlm

kondisi baik

Bahan awal yang dapat mengalami kerusakan

karena terpapar panas, hendaklah disimpan di

dalam ruangan yang suhu udaranya

dikendalikan dengan ketat; bahan yang peka terhadap kelembaban

dan/atau cahaya hendaklah disimpan

ruangan yang dikendalikan kondisinya

cont’d

Bahan awal

Penyerahan bahan awal untuk

produksi dilakukan oleh personil yang

berwenang sesuai prosedur yang

disetujui

Alat timbang diverifikasi tiap hari sebelum dipakai untuk membuktikan

bahwa kapasitas, ketelitian dan ketepatannya

memenuhi persyaratan

Semua bahan awal yang ditolak diberi penandaan yang menyolok,

ditempatkan terpisah dan

dimusnahkan/dikembalikan kepada

pemasoknya

Spesifikasi bahan awalhendaklah mencakup, di mana diperlukan:a) deskripsi bahan, termasuk

nama yang ditentukan dan kode referen (kode produk) internal;

rujukan monografi farmakope, bila ada;pemasok yang disetujui dan, bila mungkin, produsen bahan;standar mikrobiologis, bila ada;

b) petunjuk pengambilan sampel dan pengujian / prosedur rujukan;

c) persyaratan kualitatif dan kuantitatif dengan batas penerimaan;d) kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan; dane) batas waktu penyimpanan sebelum dilakukan pengujian

kembali.

Penyimpanan Bahan Awal dan Bahan PengemasPemisahan secara fisik/cara lain yang tervalidasi hendaklah disediakan untuk

penyimpanan bahan atau produk yang ditolak, daluwarsa, ditarik dari peredaran atau obat atau bahan kembalianserta diberi identitas yang tepat

Semua bahan awal&bahan pengemas yang diserahkan ke area penyimpanan hendaklah diperiksa kebenaran identitas, kondisi wadah dan tanda pelulusan

oleh bagian Pengawasan Mutu

Bila identitas/kondisi wadah bahan awal atau bahan pengemas diragukan hendaklah dikirim ke area karantina. Selanjutnya pihak Pengawasan Mutu

hendaklah menentukan status bahan tersebut

Bahan awal&bahan pengemas yang ditolak hendaklah tidak disimpan bersama-sama dengan bahan yang sudah diluluskan, tapi dalam area khusus

yang diperuntukkan bagi bahan yang ditolak

Bahan cetak hendaklah disimpan di “area penyimpanan terlarang” (restricted storage area) dan penyerahan di bawah pengawasan yang ketat

Stok tertua bahan awal dan bahan pengemas dan yang mempunyai tanggal daluwarsa paling dekat hendaklah digunakan terlebih dahulu (prinsip FIFO dan

FEFO)

Bahan awal dan bahan pengemas hendaklah diuji ulang terhadap identitas, kekuatan, mutu dan kemurnian, sesuai kebutuhan, misalnya setelah disimpan lama/terpapar ke udara, panas /kondisi lain yang berdampak buruk terhadap

mutu

SPESIFIKASI AND PROSEDUR PENGUJIAN

Prosedur pengujian divalidasi dengan

memperhatikan fasilitas & peralatan yang ada

Semua kegiatan pengujian dilakukan

sesuai dengan metode yang telah disetujui pada saat pemberian izin edar

Spesifikasi dan prosedur pengujian untuk tiap

bahan awal mencakup spesifikasi dan prosedur

pengujian mengenai:

identitas, kemurnian,

mutu kadar/potensi

Pengujian Bahan awal obat

Tujuan: menetapkan kesesuaian dengan persyaratan bahan awal obat, meliputi:

• Identitas• Mutu• Kemurnian • Kadar

IDENTITAS

Pengujian harus spesifik.

Pengujian dan spesifikasi lain yang tertera

dapat membantu pembuktian

identitas bahan yang diuji

Cara/metode: cara kimia, fisika, fisikokimia,

kromatografi, imunokimia

Identifikasi: suatu cara untuk

membuktikan bahwa bahan yang

diperiksa mempunyai

identitas yang sesuai dengan

yang tertera pada etiket Identitas suatu bets bahan

awal biasanya dipastikan apabila sampel diambil dari tiap wadah dan dilakukan uji

identitas terhadap tiap sampel. Pengambilan sampel boleh dilakukan dari sebagian

wadah bila telah dibuat prosedur tervalidasi untuk

memastikan bahwa tidak satu pun wadah bahan awal yang

salah label identitasnya.

MUTU

Mutu suatu bets bahan awal dapat

dinilai dengan mengambil dan

menguji sampel yang representatif.

Fungsi lain: dpt digunakan sbg cara identifikas (kalau murni), sbg cara pengujian

kemurnian (kalau tidak murni)

Tujuan: menetapkan tetapan fisika (titik

lebur, titik didih, rotasi optik/rotasi jenis.,indeks bias)

yang dapat digunakan sbg atribut mutu

(atribut= parameter uji)

Jumlah yang diambil untuk menyiapkan sampel

representatif ditentukan scr statistik dan dicantumkan dalam pola pengambilan

sampel. Jumlah sampel yang dapat dicampur menjadi satu sampel komposit hendaklah

ditetapkan dgn pertimbangan sifat bahan, informasi tentang

pemasok dan homogenitas sampel komposit itu.

KEMURNIAN

Pengujian impuritas

dapat dilakukan melalui uji

kuantitatif atau uji batas impuritas

dalam sampel.

Metode pengujian: susut pengeringan,

kadar air, sisa pemijaran, kadar air,

sisa pemijaran)

Tujuan: membuktikan bahwa bahan

bebas dari senyawa asing dan cemaran

atau mengandung

senyawa asing dan cemaran pada batas

tertentu

Kedua pengujian tersebut bertujuan merefleksikan secara tepat karakteristik kemurnian dari sampel.

KADAR

Metode yang digunakan: gravimetri; volumetri;

spektrofotometri UV, VIS,

IR; kromatografi

Tujuan: menetapkan

kadar senyawa aktif dalam bahan

yang diuji

Kelengkapan Dokumen

Dokumentasi

bagian dari sistem informasi manajemen dan dokumentasi yang baik merupakan bagian yang esensial dari pemastian mutu.

Untuk memastikan bahwa tiap personil menerima uraian tugas yang relevan secara jelas dan rinci sehingga memperkecil risiko terjadi salah tafsir dan kekeliruan yang biasanya timbul karena hanya mengandalkan komunikasi lisan.

DEFINISI FUNGSI

Dokumen Yang Diperlukan

SpesifikasiSpesifikasi Bahan AwalSpesifikasi Bahan

PengemasSpesifikasi Produk Antara

dan Produk RuahanSpesifikasi Produk Jadi

Dokumen ProduksiDokumen Produksi IndukProsedur Pengolahan IndukProsedur Pengemasan IndukCatatan Pengolahan BetsCatatan Pengemasan Bets

Prosedur dan Catatan- Penerimaan- Pengambilan Sampel- Pengujian- Lain-lain

Spesifikasi

Spesifikasi Bahan Awal

Spesifikasi Bahan Pengemas

Spesifikasi Produk Antara dan Produk

Ruahan

Spesifikasi Produk Jadi

Spesifikasi Bahan Awal • nama yang ditentukan dan kode

produk internal

• rujukan monografi farmakope

• kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan

• batas waktu penyimpanan sebelum dilakukan pengujian kembali

• persyaratan kualitatif dan kuantitatif dengan batas penerimaan

• petunjuk pengambilan sampel dan pengujian

Spesifikasi Bahan Pengemas•deskripsi bahan

•petunjuk pengambilan sampel dan pengujian atau prosedur rujukan

•persyaratan kualitatif dan kuantitatif dengan batas penerimaan

•kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan

•batas waktu penyimpanan sebelum dilakukan pengujian kembali

Spesifikasi Produk Antara dan Produk Ruahan

Spesifikasi Produk Jadi•nama produk yang ditentukan dan kode produk

•formula atau rujukan

•deskripsi bentuk sediaan dan uraian kemasan &ukuran kemasan

•petunjuk pengambilan sampel dan pengujian/prosedur rujukan

•persyaratan kualitatif & kuantitatif dengan batas penerimaan

•kondisi penyimpanan & tindakan pengamanan khusus

•masa edar/simpan

Dokumen Produksi

Dokumen Produksi Induk

Prosedur Produksi Induk

Catatan Produksi Bets

Dokumen Produksi Induk1. Komposisi atau formula produk untuk tiap satuan

dosis dan satu sampel ukuran bets2. Daftar lengkap bahan awal (akan berubah atau

tidak selama proses)

3. Spesifikasi bahan awal

4. Daftar bahan pengemas

5. Spesifkasi bahan kemasan primer

6. Prosedur pengolahan dan pengemasan

7. Daftar alat pengolahan dan pengemasan

8. Pengawasan selama pengolahan dan pengemasan

9. Masa edar/simpan

Prosedur Pengolahan Induk1. nama produk dengan kode referen produk (spesifikasi)

2. deskripsi bentuk sediaan, kekuatan produk dan ukuran bets

3. daftar dari semua bahan awal yang harus digunakan, (nama, jumlah, kode)

4. pernyataan mengenai hasil akhir yang diharapkan dengan batas penerimaan, pernyataan mengenai lokasi pengolahan dan peralatan utama yang harus digunakan

5. metode atau rujukan metode yang harus digunakan untuk mempersiapkan peralatan kritis

6. instruksi rinci tahap proses (misalnya pemeriksaan bahan, perlakuan awal, urutan penambahan bahan, waktu pencampuran, suhu);

7. instruksi untuk semua pengawasan selama proses dengan batas penerimaannya

8. bila perlu, syarat penyimpananproduk ruahan (wadah, pelabelan dan kondisi penyimpanan khusus, di mana perlu; dan semua tindakan khusus yang harus diperhatikan.

Prosedur Pengemasan Induk

• nama produk1.

• deskripsi bentuk sediaan dan kekuatannya2.

• ukuran kemasan (angka, berat atau volume) produk dalam wadah akhir3.

• daftar lengkap semua bahan pengemas yang diperlukan untuk satu bets standar (jumlah, ukuran dan jenis bersama kode atau nomor referen bahan pengemas)

4.

• tindakan khusus yang harus diperhatikan, termasuk pemeriksaan secara cermat area dan peralatan untuk memastikan kesiapan jalur (line clearance) sebelum kegiatan dimulai.

5.

• pengawasan-selama-proses termasuk pengambilan sampel dan batas penerimaan.6.

Catatan Pengolahan Betsa) nama produk;

b) tanggal dan waktu dari permulaan, dari tahap antara yang signifikan dan

dari penyelesaian pengolahan;

c) nama personil yang bertanggung jawab untuk tiap tahap

d) paraf operator untuk berbagai langkah pengolahan dan bila paraf

personil yang memeriksa tiap kegiatan (misalnya penimbangan)

e) nomor bets dan/atau nomor kontrol analisis dan jumlah nyata bahan awal yang ditimbang atau diukur (termasuk

nomor bets dan jumlah bahan hasil pemulihan atau hasil pengolahan ulang

yang ditambahkan);f) kegiatan pengolahan atau kejadian dan peralatan utama yang digunakan;

g) catatan pengawasan-selama proses dan paraf personil yang melaksanakan

serta hasil yang diperoleh

h) Jumlah produk yang diperoleh dari tahap pengolahan

i) catatan mengenai masalah khusus yang terjadi termasuk uraiannya

dengan tanda tangan pengesahan untuk segala penyimpangan terhadap

Prosedur Pengolahan Induk.

Catatan Pengemasan Betsnama produk;

tanggal dan waktu tiap kegiatan pengemasan;

nama personil yang bertanggung jawab untuk pengemasan;

catatan pemeriksaan terhadap identitas dan konformitas dengan Prosedur Pengemasan Induk termasuk hasil pengawasan selama proses;

rincian kegiatan pengemasan yang dilakukan, termasuk referensi peralatan dan jalur pengemasan yang digunakan;

apabila dimungkinkan, sampel bahan pengemas cetak yang digunakan, termasuk spesimen dari kodifikasi bets, pencetakan tanggal daluwarsa serta semua pencetakan tambahan

catatan mengenai masalah khusus yang terjadi termasuk uraiannya dengan tanda tangan pengesahan untuk semua penyimpangan

Prosedur dan Catatan

PenerimaanPengambilan

SampelPengujian Lain-lain

• Penerimaan– Hendaklah tersedia prosedur tertulis dan catatan penerimaan untuk

tiap pengiriman tiap bahan awal, bahan pengemas primer dan bahan pengemas cetak.

– Hendaklah tersedia prosedur tertulis untuk penandaan karantina internal dan penyimpanan bahan awal, bahan pengemas dan bahan lain, sesuai keperluan.

• Pengambilan Sampel– Hendaklah tersedia prosedur tertulis untuk pengambilan sampel yang

mencakup personil yang diberi wewenang mengambil sampel, metode dan alat yang harus digunakan, jumlah yang harus diambil dan segala tindakan pengamanan yang harus diperhatikan untuk menghindarkan kontaminasi terhadap bahan atau segala penurunan mutu

• Pengujian– Hendaklah tersedia prosedur tertulis untuk pengujian bahan dan

produk yang diperoleh dari tiap tahap produksi yang menguraikan metode dan alat yang harus digunakan. Pengujian yang dilaksanakan hendaklah dicatat

PROSEDUR DAN CATATAN

Lain-lainprosedur pelulusan dan penolakan tertulis bahan dan produk, penjualan produk

jadi oleh kepala Manajemen Mutu (Pemastian Mutu).

Catatan distribusi tiap bets produk disimpan untuk memfasilitasi penarikan kembali bets bila perlu

prosedur tertulis dan catatan yang berkaitan mengenai tindakan yang harus diambil atau kesimpulan yang dicapai

Prosedur pengoperasian untuk peralatan pembuatan dan pengujian

Tersedia buku catatan tentang semua kegiatan validasi, kalibrasi, perawatan, pembersihan, perbaikan, disertai tanggal, identitas personil yang melaksanakan

SCALE UP

Proses peningkatan ukuran batch.

Scale up dari sebuah proses adalah prosedur untuk menerapkan proses yang sama pada volume output yang

berbeda.

Formulation related

• Mengidentifikasi dan mengontrol komponen penting dan variabel lainnya

Equipment related

• Identifikasi dan kontrol parameter penting and rentang pengoperasian

Documentation

• Evaluasi, validasi dan control akhir

Production and process related

• Pengembangan dan validasi prosedur pengolahan

Product related

TUJUAN SCALE UP

Tahapan dalam Scale up Menentukan produk ekonomi berdasarkan proyeksi ukuran pasar

proyeksi dan penjualan yang kompetitif dan memberikan bimbingan untuk biaya produksi yang diizinkan

Melakukan penelitian laboratorium dan perencanaan scale up pada saat yang sama

Menentukan langkah pengendalian yang utama dalam proses yang diajukan

Mengadakan penelitian pendahuluan yang lebih besar dari penelitian laboratorium dengan perlengkapan yang akan digunakan dalam langkah laju pengendalian untuk membantu dalam perancangan pabrik

Merancang dan membangun pilot plant termasuk ketentuan untuk proses dan kontrol lingkungan, pembersihan dan sistem sanitasi, kemasan dan sistem penanganan limbah, dan memenuhi persyaratan badan pengawas

Mengevaluasi hasil pilot plant (produk dan proses) termasuk ekonomi proses untuk membuat koreksi dan keputusan tentang ya atau tidak untuk melanjutkan dengan skala pengembangan pabrik

KESALAHAN Scale up

• Scaling berdasarkan mekanisme unit operasi yang salah

• Karakterisasi peralatan yang tidak lengkap seperti multishaft mixers/homogenizers

• Kurangnya pengetahuan tentang proses, kurangnya informasi proses yang penting

• Pemanfaatan berbagai jenis peralatan pada berbagai tingkat scale-up

• Harapan yang tidak realistis seperti disipasi panas • Perubahan dalam produk dan proses (seperti

perubahan formulasi, perubahan fasa, perubahan dalam rangka penambahan) selama scale-up.

Skala lab

TAHAP PRODUK SEDIAAN FARMASI

- Untuk pengembangan sediaan obat skala produksi- Volume 1-2 mL- Meliputi fisika kimia bahan, pemasok bahan baku,

kemasan pasar

Skala lab

• Proses uji coba sebelum obat dibuat dalam skala produksi

• Untuk keperluan produksi obat untuk penelitian uji bioekuivalensi

Skala pilot

ALASAN DILAKUKAN SKALA PILOT

• Pilot plan membantu mengawasi produk dan proses pada skala sedang sebelum dikeluarkannya biaya yang besar untuk produksi skala penuh

• Biasanya tidak dapat diprediksi efek dari sejumlah penambahan pada skala besar

• Tidak mungkin membuat desain langsung yang berhasil dari rencana produksi skala besar dari data lab sendiri

Untuk evaluasi hasil dari uji lab dan pembuatan produk serta koreksi dan pengembangan proses

Memproduksi sejumlah kecil produk sensori, kimia, evaluasi mikrobiologi, pengujian pasar terbatas atau pemberian sampel pada pelanggan potensial dan uji stabilitas penyimpanan

Menyediakan data yg dapat digunakan utk membuat keputusan meneruskan atau menghentikan proses produksi

TUJUAN SKALA PILOT

Skala Produksi

Skala produksi

PERSONALIA

SDM

u/ pembentukan & penerapan sistem pemastian mutu yg memuaskan & pembuatan obat yg benar

Industri farmasi bertanggung jawab menyediakan personil terkualifikasi dlm jumlah memadai u/ melaksanakan tugas.

Memahami tanggung jawabnya, Memahami CPOB, Memperoleh pelatihan awal & berkesinambungan (termasuk

istruksi mengenai higiene yg berkaitan dg pekerjaannya. Tidak dibebani tanggung jawab yg berlebihan u/ menghindari

resiko thd mutu obat

PERSONIL KUNCI

Ka bagian

produksi

Ka bagian manaje

men mutu

Ka bagian

pengawasan mutu

Masing-masing dipimpin o/ seorang apoteker

Dg orang yg berbeda & tidak saling bertanggung jawab 1 thd yg lainnya

PERSONIL KUNCI

Diberi wewenang penuh dan sarana yang memadai u/ dapat melaksanakan tugasnya secara efektif.

Tidak mempunyai kepentingan lain di luar organisasi yg dapat menghambat/membatasi kewajibannya dlm melaksanakan tanggung jawab

apoteker yang terdaftar dan terkualifikasi

memperoleh pelatihan yang sesuai

memiliki pengalaman praktis yang memadai dalam bidang pembuatan obat

memiliki keterampilan manajerial u/ melaksanakan tugasnya secara profesional

KRITERIA PERSONIL KUNCI

Tanggung jawab penuh

Tanggung jawab bersama

PERSONIL KUNCI

WEWENANG & TANGGUNG JAWAB PENUH Ka Bagian Produksi

• memastikan bahwa obat diproduksi & disimpan sesuai prosedur agar memenuhi persyaratan mutu yg ditetapkan;

• memberikan persetujuan petunjuk kerja yg terkait dengan produksi & memastikan bahwa petunjuk kerja diterapkan secara tepat;

• memastikan bahwa catatan produksi telah dievaluasi & ditandatangani oleh kepala bagian Produksi sebelum diserahkan kepada kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu);

• memeriksa pemeliharaan bangunan & fasilitas serta peralatan di bagian produksi;

• memastikan bahwa validasi yg sesuai telah dilaksanakan; • memastikan bahwa pelatihan awal & berkesinambungan bagi

personil di departemennya dilaksanakan & diterapkan sesuai kebutuhan.

WEWENANG & TANGGUNG JAWAB PENUH Ka Bagian Pengawasan Mutu

• Menyetujui /menolak bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan & produk jadi;

• memastikan bahwa seluruh pengujian yg diperlukan telah dilaksanakan;

• memberi persetujuan terhadap spesifikasi, petunjuk kerja pengambilan sampel, metode pengujian & prosedur pengawasan mutu lain;

• memberi persetujuan & memantau semua analisis berdasarkan kontrak;

• memeriksa pemeliharaan bangunan & fasilitas serta peralatan di bagian pengawasan mutu;

• memastikan bahwa validasi yg sesuai telah dilaksanakan; • memastikan bahwa pelatihan awal & berkesinambungan bagi

personil di departemennya dilaksanakan & diterapkan sesuai

WEWENANG & TANGGUNG JAWAB PENUH Ka Bagian Manajemen Mutu

• memastikan penerapan (&, bila diperlukan, membentuk) sistem mutu; • ikut serta dalam / memprakarsai pembentukan manual mutu

perusahaan; • memprakarsai dan mengawasi audit internal atau inspeksi diri berkala; • melakukan pengawasan terhadap fungsi bagian Pengawasan Mutu; • memprakarsai dan berpartisipasi dalam pelaksanaan audit eksternal

(audit terhadap pemasok); • memprakarsai dan berpartisipasi dalam program validasi; • memastikan pemenuhan persyaratan teknik /peraturan Badan

Pengawas Obat dan Makanan (Badan POM) yg berkaitan dengan mutu produk jadi;

• mengevaluasi/mengkaji catatan bets; • meluluskan /menolak produk jadi u/ penjualan dg mempertimbangkan

semua faktor terkait.

TANGGUNG JAWAB BERSAMA PERSONIL KUNCI

• otorisasi prosedur tertulis & dokumen lain, termasuk amandemen; • pemantauan dan pengendalian ling-kungan pembuatan obat; • higiene pabrik; • validasi proses; • pelatihan; • persetujuan dan pemantauan terhadap pemasok bahan; • persetujuan dan pemantauan terhadap pembuat obat berdasarkan

kontrak; • penetapan dan pemantauan kondisi penyimpanan bahan dan

produk; • penyimpanan catatan; • pemantauan pemenuhan terhadap persyaratan CPOB; • inspeksi, penyelidikan dan pengambilan sampel, u/ pemantauan

faktor yang mungkin berdampak terhadap mutu produk.

• IF hendaknya memberikan pelatihan bagi seluruh personil karena tugasnya harus berada di dalam area produksi, gudang penyimpanan / laboratorium (termasuk personil teknik, perawatan dan petugas kebersihan), & bagi personil lain yg kegiatannya dapat berdampak pada mutu produk.

• Di samping pelatihan dasar dalam teori & praktik CPOB, personil baru hendaklah mendapat pelatihan sesuai dg tugas yg diberikan.

• Pelatihan berkesinambungan hendaklah juga diberikan, & efektifitas penerapannya hendaklah dinilai secara berkala.

• Catatan pelatihan hendaklah disimpan.

PELATIHAN

• Pelatihan spesifik hendaklah diberikan kepada personil yg bekerja di area di mana pencemaran merupakan bahaya, misalnya area bersih / area penanganan bahan berpotensi tinggi, toksik/bersifat sensitisasi.

• Pengunjung /personil yg tdk mendapat pelatihan sebaiknya tdk masuk ke area produksi & laboratorium pengawasan mutu. Bila tdk dpt dihindarkan, hendaklah mereka diberi penjelasan lebih dahulu, terutama mengenai higiene perorangan & pakaian pelindung yg dipersyaratkan serta diawasi dg ketat.

• Konsep Pemastian Mutu & semua tindakan yg tepat u/ meningkatkan pemahaman & penerapannya hendaklah dibahas secara mendalam selama pelatihan.

• Pelatihan hendaklah diberikan oleh orang yg terkualifikasi.

TERIMA KASIH