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PHARMACOGENETICS GOESGENOMIC
David B. Goldstein, Sarah K. Tate, Sanjay M. Sisodiya
NATURE REVIEWS GENETICS
VOLUME 4 DECEMBER 2003
O que é FARMACOGENÉTICA?
Ela pode antecipar os danos provocados pelo uso de medicações?
Em que ponto estão as pesquisas nesta área e quais serão os efeitos econômicos e éticos destes avanços?
FARMACOGENÔMICA e
FARMACOGENÉTICA
QUAL A DIFERENÇA? FARMACOGENÔMICA FARMACOGENÉTICA
PROCURA A DOSE CERTA DA DROGA PARA CADA INDIVÍDUO
PROCURA A DROGA CERTA PARA CADA DOENÇA NO CONTEXTO GENÔMICO
HISTÓRICO:
• ARNO MOTULSKY 1957:
Primaquina e a Succinilcolina – insights de uma variação genética envolvida na sensibilidade a drogas.
• ROBERT SMITH e a Debrisoquina 1977:
A identificação de um polimorfismo relacionado ao metabolismo de uma droga.
A VIA DA FENITOINA E IMIDAPRIL APÓS A INJESTÃO
RESPOSTA A UMA DROGA
DROGA
DME
(drug-metabolizing enzimes)
Citocromo P450
NAT
Transportadores
ABCB1
Alvos ou elementos da via de resposta
ACE
Receptores
AS ENZIMAS METABOLIZADORAS DE DROGAS- DME
• POLIMORFISMOS
• VARIAÇÕES FARMACOGENÉTICAS:
1. FORMAS NORMAIS OU METABOLIZADORES NORMAIS;
2. FORMAS DE BAIXA ATIVIDADE OU METABOLIZADORES FRACOS; e
3. FORMAS DE ALTA ATIVIDADE OU METABOLIZADORES ULTRA RÁPIDOS.
EXEMPLOS DE GENES ALVOS DA FARMACOGENÉTICA:
• Transportador:
ABCB1 ( ATP-binding cassete sub family B member 1)
Distribuição da Fenitoina.• Receptor:
ADRB2 (receptro beta-adrenérgico)
Agonistas beta-adrenérgicos e beta-bloqueadores.• Alvos metabólicos:
ACE (Angiotensin I converting enzyme)
Diminuição da excreção de proteínas através da urina quando em tratamento com inibidor da ECA.
DME
Citocromo P450:• Várias isoformas CYP• Alguns testes já disponíveis comercialmente.
Ex: Warfarina
NAT (N-acetitransferase)• Pacientes com polimorfismos no gene podem reter
drogas e sofrer seus efeitos tóxicos.
TPMT ( thiopurine methyltransferase)• Fenótipos de atividade intermediária de TPMT foram
encontrados em 10% de Americanos.
ATIVIDADE DO CYP2D6
Metab fraco Fenot interm Metab normal Metab ultra rap
FUTURO DA FARMACOGENÉTICA:
PROBLEMAS E DESAFIOS:
1. Tamanho das amostras: qualidade e avaliação;
2. Elaboração de um estudo genético em uma população MAP BASED e SEQUENCE BASED ( tagging –SNP)
3. Aplicação clínica;
4. Interesse comercial.
FARMACOGENÉTICA NA SOCIEDADE:
• CONSIDERAÇÕES ECONÔMICAS:
1. Custo devido a reações adversas a drogas;
2. Custo de pesquisa e comercialização;
3. Planos de saúde.
• CONSIDERAÇÕES ÉTICAS:
1. Tratamento diferenciado;
2. O “mais fácil de tratar”;
3. Grupos éticos;
4. Privacidade.
CONCLUSÕES:
• Avanços na GENÔMICA;• Desenvolvimento de drogas;• Colaboração entre a FARMACOGENÉTICA básica e
clínica; e• A possibilidade futura de avaliar, a partir da GENÔMICA,
a susceptibilidade e as bases moleculares de muitas doenças assim como planejar melhor o tratamento farmacológico de acordo com o perfil genético dos pacientes.