LES OBJECTIFS DE LA CHIMIOTHERAPIE Thrapeutique curative,
cancers chimiocurables, peu nombreux Thrapeutique adjuvante (aprs
la phase locale) Temps Vm Seuil de dtectabilit (1 ml) Volume de la
tumeur (log) Mtastases Tumeur primitive VTVT Diagnostic +
traitement Intervalle entre traitement tumeur primitive et mergence
des mtastases Thrapeutique noadjuvante (avant la phase locale)
Thrapeutique palliative
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INTRODUCTION Dfinition Dfinition Une substance antitumorale
(anticancrereuse, antinoplasique, cytotoxique) se dfinit comme une
substance cytotoxique qui dtruit slectivement les cellules
transformes Problmes Problmes La slectivit La cytotoxicit
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MECANISMES D'ACTION Base de la classification Interactions
directes avec l'ADN Ractions chimiques (agents lectrophiles)
Modifications de structure (agents intercalants) Coupures (agents
scindants) Interactions indirectes avec l'ADN En amont Inhibition
de la synthse Antimtabolites Inhibition enzymatique (topoisomrases)
En aval Formation du fuseau Protines enzymatiques
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MECANISMES D'ACTION I - Les inhibiteurs de la biosynthse des
acides nucliques Ce sont des analogues structuraux pour la majorit
d entre eux Exemple du mthotrxate
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MECANISME GENERAL DACTION DES ANALOGUES NUCLEOSIQUES Inhibition
enzymatique
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I - Les inhibiteurs de la biosynthse des acides nucliques I -
1. Les antimtabolites I - 1. Les antimtabolites (ou analogues
structuraux ou faux substrats) I - 1.1. Les analogues des purines
6-mercaptopurinePurinthol 1965 fludarabineFludara1994
cladribineLeustatine1994 pentostatineNipent1993 Prodrogues (sauf
pentostatine), aprs mtabolisation intra cellulaire Inhibition
enzymatique, diffrents niveaux, de la voie de synthse des purines
Incorporation dans l'ADN
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I - Les inhibiteurs de la biosynthse des acides nucliques I -
1.2. Les analogues des pyrimidines Prodrogues, mtabolisation
intracellulaire indispensable, mcanismes daction complexes
cytarabine (Ara C) Aracytine, Cytarbel 1985 Incorporation dans
l'ADN Inhibe les ADN polymrases 5-fluorouracile (5-FU)
Fluoro-Uracile1977 Incorporation dans les acides nucliques
Inhibition de la thymidylate synthtase gemcitabineGemzar1996
Inhibition de la synthse et des mcanismes de rparation de l
ADN
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I - Les inhibiteurs de la biosynthse des acides nucliques
Exemple du mcanisme d action de la cytarabine
Ara-CAra-CMPAra-CDPAra-CTP doxycytidine kinase pyrimidine nuclotide
monophosphate kinase nuclotide diphosphate kinase Ara-U (inactive)
Ara-UMP (inactive) dATP dGTP dTTP dCTP ADN ADN polymrase Cytidine
daminasedoxycytidine monophosphate daminase Ara-CTP : inhibe les
ADN polymrases + sincorpore dans l ADN la place du dCTP Exemple de
mcanisme de slectivit Rapport kinases/ daminases corrl la
cytotoxicit Ara-CTP
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I - Les inhibiteurs de la biosynthse des acides nucliques I -
1.3. Les analogues de l'acide folique mthotrexate
(MTX)Ledertrexate, Mthotrexate1962 Inhibition de la dihydrofolate
rductase Blocage du cycle des folates raltitrexedTomudex1996
inhibiteur direct et spcifique de la thymidilate synthtase
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MECANISME D ACTION DES ANTIFOLATES Thymidilate synthtase 5-FU
raltitrexed
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I - Les inhibiteurs de la biosynthse des acides nucliques I - 2
L'inhibition de la ribonuclotide rductase hydroxycarbamideHydra1968
UDPdTDP CDPdCDP GDPdGDP ADPdADP ARNADN
RibonuclotidesDoxyribonuclotides Hydroxycarbamide Ribonuclotide
rductase
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I - Les inhibiteurs de la biosynthse des acides nucliques I -
3. Les inhibiteurs dADN topoisomrases Les topoisomrases sont des
enzymes assurant la spiralisation / dspiralisation de l'ADN aprs
avoir cr des coupures transitoires de l'un (I) ou des deux (II)
brins, puis leur ligation, permettant une relaxation des forces de
torsion gnres au moment de la rplication Les inhibiteurs des ADN
topoisomrases I ou II Ne s'intercalent pas dans l'ADN mais
stabilisent le complexe de clivage, empchant l'tape de religation
et provoquent une coupure dfinitive des brins d'ADN apoptose
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I - Les inhibiteurs de la biosynthse des acides nucliques I. 3
Les inhibiteurs de l'ADN-topoisomrase I irinotcanCampto1995
topotcanHycamtin1996 Les inhibiteurs de l'ADN-topoisomrase II Driv
de la podophyllotoxine toposideCelltop, Etopophos, Vpside 1975
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I - 3. Les inhibiteurs dADN topoisomrases
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II - Les substances ragissant avec lADN II - 1. Les substances
intercalantes II - 2. Les agents lectrophiles - Alkylants
bifonctionnels - Les nitroso-ures - La mitomycine C - Les drivs du
platine - Apparents II - 3. Les agents scindants
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II - Les substances ragissant avec lADN II - 1. Les substances
intercalantes II - 1. Les substances intercalantes Molcules
caractrises par plusieurs noyaux aromatiques condenss, de dimension
et structure telles qu'elles provoquent une dtorsion de la molcule
d'ADN et donc un empchement de la progression des ARN et ADN
polymrases une inhibition de la rplication et de la transcription
Mais ces molcules induisent galement la gnration de radicaux libres
une liaison non dissociable aux ADN topoisomrases II et donc des
cassures mono et bicatnaires
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MECANISME D ACTION DES SUBSTANCES INTERCALANTES
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II - Les substances ragissant avec lADN II - 1. Les substances
intercalantes Ce sont des antibiotiques Anthracyclines
daunorubicineCrubidine, Daunoxome1967
doxorubicine=AdriamycineAdriblastine, Caelyx1991
pirubicineFarmorubicine1990 idarubicineZavedos1991
pirarubicineThprubicine1990 Anthracnediones mitoxantroneNovantrone
1985
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II - 2. Les agents lectrophiles II - Les substances ragissant
avec lADN II - 2. Les agents lectrophiles La raction d alkylation
Remplacement d un proton par un radical alkyl (alcoyl) RCH 2 -X +
H-R RCH 2 -R + HX dltionmodification chimique des bases ponts
inter/intrabrins rupture de la liaison aux phosphates rparation
fidle infidle mutations cassure dgradation mort cellulaire
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II - Les substances ragissant avec lADN II - 2. Les agents
lectrophiles Les alkylants bifonctionnels Moutarde l'azote
chlormthineCaryolysine1949 cyclophosphamideEndoxan1960
ifosfamideHoloxan1975 melphalanAlkran1966
chlorambucilChloraminophne1956 Alkylsulfonates busulfanMylran 1998
Les nitroso-ures carmustineBicnu1981 fotmustineMuphoran1989
streptozocineZanosar1985
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II - Les substances ragissant avec lADN II - 2. Les agents
lectrophiles La mitomycine C Amtycine1974 Les drivs du platine
carboplatineParaplatine1989 cisplatineCisplatine, Cisplatyl1979
oxaliplatineEloxatine1996 Les apparents procarbazineNatulan1965
dacarbazineDticne1975
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Mcanisme daction : l exemple du cyclophosphamide Des quilibres
enzymatiques diffrents peuvent rendre compte d une toxicit
diffrentielle Cyclophosphamide (prodrogue)
4-hydroxycyclophosphamide Systme des cytochromes P450 hpatiques
Ractions enzymatiques Mtabolites inactifs aldophosphamide Ractions
non enzymatiques Moutarde phosphoramide cytotoxique Acroline Effets
indsirables Aldhyde dshydrognases
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II - Les substances ragissant avec lADN II - 3. Les agents
scindants Se comportent comme des endonuclases, ralisant de
multiples cassures de la molcule d ADN (action radiomimtique)
blomycineBlomycine1970 Inactive par mtabolisation par une hydrolase
absente seulement des tissus cutans et pulmonaires (=>
indications et cibles de toxicit)
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III - Les substances interagissant avec les protines III - 1.
La tubuline "Poisons du fuseau", antimitotiques au sens strict
Alcalodes de la pervenche Taxanes (drivs de l if) taxanes tubuline
dimres polymres alcalodes de la pervenche empchent la formation du
fuseau mitotique et le maintien du cytosquelette
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III - Les substances interagissant avec les protines En
mtaphase, la polymrisation des dimres de tubuline entrane la
formation et la croissance des microtubules X inhibition par les
alcalodes de la pervanche Lors de lanaphase, les chromosomes se
sparent. Les microtubules raccourcissent par dpolymrisation. X
inhibition par les taxanes
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III - Les substances interagissant avec les protines Alcalodes
de la pervenche vinblastineVelb1974 vincristineOncovin1983
vindsineEldisine1982 vinorelbineNavelbine1989 Les taxanes
paclitaxelTaxol1993 doctaxelTaxotre1996
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III - Les substances interagissant avec les protines III - 2.
L'asparaginase L asparaginaseKidrolase1971 Asparagine synthtase
Acide aspartique + glutamine L asparagine L asparaginase NH 3 L
asparagine : acide amin non synthtis par certaines cellules
leucmiques
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MECANISME DACTION-RESUME
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MECANISME DACTION ET CYCLE CELLULAIRE G1 S MG2 G0
Antimtabolites Alkylants Anthracyclines Blomycine Alkylants
Blomycine Anthracyclines Poisons du fuseau Alkylants Anthracyclines
Blomycine
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MECANISME DACTION ET CYCLE CELLULAIRE Consquences la notion d
agents- cycle dpendant - phase dpendant le concept de
synchronisation blocage des cellules tumorales une phase du cycle
=> accumulation des cellules au niveau de cette phase, puis
progression dans le cycle de faon synchrone administration d un
cytotoxique phase dpendant => majoration de la cytotoxicit
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LA RESISTANCE Rsistance primaire (tumeurs chimiorsistantes) ou
acquise Mcanismes Pharmacocintique classsique accessibilit de la
tumeur - vascularisation - territoire de diffusion de la molcule
(SNC...) Mise en uvre du mcanisme d action Passage du mdicament
dans la cellule - diminution de l entre : pour les molcules qui
utilisent un transporteur, perte d activit de ce transporteur (Ex :
le mthotrexate utilise les transporteurs des folates)
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LA RESISTANCE - augmentation de l efflux li la surexpression du
gne MDR1 (Multi Drug Resistance) et la surproduction d un
transporteur ATPasique membranaire, la glycoprotine P La
glycoprotine P est une pompe membranaire localise dans les tissus
monctoires et qui permet l limination des xnobiotiques L a
rsistance MDR est caractrise par - une diminution des
concentrations intracellulaires des cytotoxiques - une rsistance
croise entre de nombreux cytotoxiques - une rversibilit par action
comptitive d autres mdicaments : vrapamil, quinine...
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LA RESISTANCE
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Mtabolisme intracellulaire du mdicament - Baisse de l
activation du mdicament pour les prodrogues - Augmentation de l
inactivation spcifique par hyperactivit des enzymes impliqus dans
le catabolisme - Augmentation de l inactivation non spcifique voie
de dtoxification, en particulier par le systme du glutathion
Altration de la cible des mdicaments - quantitative : amplification
gnique de l enzyme cible ex : dihydrofolate rductase et mthotrexate
- qualitative : modification de structure ne gnant pas l activit
enzymatique mais empchant la reconnaissance de l anticancreux ex :
topoisomrases - efficacit accrue de la rparation des lsions de l
ADN
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REGLES DEMPLOI PARTICULIERES La polychimiothrapie La
polychimiothrapie quasiment la rgle, association de 4-5 molcules
(association galement frquente avec la radiothrapie) Intrt et
principe de l association Majoration de l activit : recherche d un
effet cytotoxique additif (squenciel, simultan, complmentaire)
voire synergique choix des cytotoxiques associer ? - actifs
individuellement sur la tumeur considre - mcanismes d action
diffrents et complmentaires, sans comptition mtabolique - sans
rsistance croise connue - permettant ventuellement une
synchronisation
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REGLES DEMPLOI PARTICULIERES sans majoration de la toxicit sans
majoration de la toxicit - viter lassociation de molcules mme cible
de toxicit aigu (intrt des cytotoxiques peu mylosuppresseurs) ou
les choisir avec une cintique d apparition diffrente - tenir compte
des cibles de toxicit des mdicaments non cytotoxiques souvent
associs - attention aux interactions pharmacocintiques Essais
cliniques difficiles mener
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REGLES DEMPLOI PARTICULIERES Lintensification thrapeutique
Lintensification thrapeutique augmentation ++ de la posologie ou
rduction de l intervalle entre deux cures Base sur une relation
linaire dose-efffet de l efficacit La toxicit doit rester tolrable
(temps dpendante) Seules certaines molcules sont concernes Associe
des techniques de sauvegarde : facteurs de croissance, rinjection
de cellules hmatopotiques, administration de l antidote... Exemple
du mthotrexate : 10 mg => 10 g /m 2 : toxicit temps-dpendante
surveillance des concentrations plasmatiques administration
possible de folinate de calciumLederfoline 1987
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REGLES DEMPLOI PARTICULIERES Le mode d administration Le mode d
administration discontinu, par cure squentiel ventuellement, pour
obtenir les concentrations maximum au niveau de la tumeur : voie d
administration locorgionale (artre hpatique) intrt de la
vectorisation
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REGLES D EMPLOI PARTICULIERES Amplification par rptition des
traitements de la spcificit d action des substances antitumorales
Nombre de traitements Fraction de cellules survivantes N/N0 1
Cellules normales Cellules tumorales Apparition de cellules
rsistantes chappement au traitement
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REGLES DEMPLOI PARTICULIERES Exemple 1 : protocole M.O.P.P.
Maladie de Hodgkin MolculePosologie (mg/m 2 ) J1J8Voie
Chlormthine6XXIV Vincristine1,4 mgXXIV Procarbazine90J1 J14PO
Prednisone60J1 J14 PO 1 cycle par mois pendant 3 6 cycles
(prednisone 1 cycle sur 2)
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REGLES DEMPLOI PARTICULIERES Exemple 2 : protocole C.E.V.
Cancer du poumon petites cellules MolculePosologie (mg/m 2 ) J1 J2
J3 J8 J15Voie Cyclophosphamide300XIV Etoposide140X X XIV
Vincristine1,4 mgX X XIV Toutes les 4 semaines pendant 4 6
cycles
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LES EFFETS INDESIRABLES Index thrapeutique trs faible I
-TOXICITES AIGUES apparaissent de quelques heures quelques jours
aprs ladministration et durent de quelques heures huit semaines en
gnral rversibles Toxicit hmatologique Toxicit hmatologique -
Destruction des cellules souches hmatopotiques en voie de
diffrenciation rversible, non cumulative et dose-dpendante (le plus
souvent) - Leucopnie neutropnie risque infectieux apparat en
premier, sa gravit dpend de sa svrit et de sa dure - Thrombopnie
risque hmorragique - Anmie, inconstante - Lymphopnie
immunosuppression risque infectieux, des dfenses propres de
lorganisme rcupration lente (1 an)
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LES EFFETS INDESIRABLES - Adaptation de la posologie et de
lintervalle des cures en fonction de la tolrance hmatologique -
Mdicaments dpourvus de mylotoxicit, intressants associer
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LES EFFETS INDESIRABLES Chimioprotection Rduction de la dure de
la neutropnie et diminution des complications infectieuses Facteurs
de croissance hmatopotique : Granulocyte Colony Stimulating Factors
Granocyte Neupogen Granulocyte-macrophage Colony Stimulating
FactorLeucomax Cytoprotecteur AmifostineEthiol Correction et
prvention des anmies Erythropotine recombinanteEprex
Transfusion
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LES EFFETS INDESIRABLES Toxicit gastro intestinale Toxicit
gastro intestinale - Nauses et vomissements, stimulation du centre
de vomissement, anticipation (anxiolytiques) Chimioprotection
antimtisants puissants forte dose, intrt des anti 5 HT 3 : les
strons - Mucite, stomatite Destruction de l'pithlium buccal Hygine
locale - Troubles du transit Diarrhes : stimulation du
pristaltisme, atteinte muqueuse Constipations : neurotoxicit
priphrique (alcalodes de la pervenche)
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LES EFFETS INDESIRABLES Toxicit rnale Toxicit rnale Mthotrexate
: prcipitation tubulaire (hyperdiurse alcaline) Cisplatine: ncrose
tubulaire Chimioprotection : AmifostineEthiol prodrogue => thiol
=> complexe avec les alkylants Toxicit vsicale Toxicit vsicale
cyclophosphamide, ifosfamide : cystite hmorragique Chimioprotection
: Mesna Uromitexan inactivation de lacroline, mtabolite irritant
pour la muqueuse vsicale form au cours du mtabolisme des
oxazaphosphorines Toxicit dermatologique Toxicit dermatologique
Alopcie rfrigration du cuir chevelu, garrot la racine des cheveux
(mais sanctuaire ) perruque Fragilit des ongles
Hyperpigmentation
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LES EFFETS INDESIRABLES Neurotoxicite Neurotoxicite -
Priphrique alcalodes de la pervenche : troubles de la sensibilit,
hyporflexie, constipation cisplatine : ototoxicit - Centrale
alcalodes de la pervenche : pileptognes (sous couvert
dantipileptiques) cyclophosphamide : scrtion d'hormone
antidiurtique cytarabine : atteintes crbelleuses Reactions
allergiques Reactions allergiques asparaginase : choc
anaphylactique Extravasation Extravasation agents vsicants ractions
caustiques, ncroses graves
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LES EFFETS INDESIRABLES II - TOXICITES CHRONIQUES Inconstamment
et incompltement rversibles Mylotoxicit Mylotoxicit Alkylants :
leucmies secondaires Toxicit cardiaque Toxicit cardiaque
Anthracyclines : cumulative (ex 550 mg/m 2 adriamycine)
Insuffisance cardiaque irrversible Chimioprotection : Dexrazoxane
Cardioxane Zinecard Effet cardioprotecteur (chlation des radicaux
libres et des complexes de fer ferrique)
LES EFFETS INDESIRABLES Fertilit - Fonctions gonadiques
Fertilit - Fonctions gonadiques surtout les alkylants
hommeoligo-azoospermie souvent dfinitive pas de perturbation de la
fonction endocrine conservation du sperme ? femmeamnorrhe mnopause
chimio induite fonction de l'ge conservation d'ovocytes,
d'embryons? Moins de problme avant la pubert, garons plus
vulnrables que les filles Pas de problme notable sur les grossesses
ultrieures Pas de surrisque gntique flagrant Risques de tratogense
++ au 1er trimestre
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HORMONOTHERAPIE Tumeurs hormonodpendantes Tumeurs
hormonodpendantes sein oestrognes prostateandrognes (tumeurs
endocrines digestives) Hormone + rcepteur nuclaire --->
activation de la transcription ---> synthse protique --->
facteurs de croissance ---> effet prolifratif 2 stratgies :
inhibition de la scrtion de l'hormone endogne blocage du
rcepteur
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HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE Tu : testostrone libre
5 -R : 5 -rductase DHT : dihydrotestostrone
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HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE
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Supprimer la scrtion de testostrone Supprimer la scrtion de
testostrone castration chirurgicale : orchidectomie bilatrale =
pulpectomie administration d'estrognes : inhibition de la scrtion
de FSH/LH par un rtrocontrle ngatif au niveau des cellules
hypophysaires ---> effondrement des taux de testostrone
circulants DithylstilbestrolDistilbne (abandonn en 1re intention)
1945 FosfestrolST-52 (prodrogue de DES, plus cible) 1954 trs peu
utilises car beaucoup d'effets secondaires risque cardiovasculaire
++ risque d'accidents thrombo-emboliques gyncomastie ictre
cholestatique
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HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE castration chimique :
administration d'analogues de la Gn-RH : la stimulation continue
des rcepteurs hypophysaires de la Gn-RH entrane une inhibition de
la scrtion de FSH/LH d'o une baisse de la production de strodes par
les gonades en 2/3 semaines. Le dbut du traitement doit tre prcd
dune imprgnation anti andrognique, du fait de la stimulation de la
scrtion des andrognes en dbut de traitement. Peptides de synthse -
triptorlineDcapeptyl1986 - leuprorlineEnantone1988 -
gosrlineZoladex1987 - busrlineBigonist1993 voie IM ou intranasale
PAS D'ACTION SUR LES ANDROGENES D'ORIGINE SURRENALLIENNE (10
%)
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HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE Utiliser des
antiandrognes Utiliser des antiandrognes Prviennent l'interaction
de la DHT avec les rcepteurs aux andrognes - non strodiens
flutamideEulexine1986 nilutamideAnandron 1986 bicalutamideCasodex
1995 - strodien actate de cyprotroneAndrocur1980 Souvent en
co-prescription avec les inhibiteurs : blocage antiandrognique
complet
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HORMONOTHERAPIE DU CANCER DU SEIN Supprimer la scrtion
doestrognes castration chirurgicale : ovariectomie (historique)
administration de progestatifs : rtrocontrle ngatif au niveau des
cellules gonadotropes hypophysaires, blocage de la scrtion
d'estrognes administration d'analogues de la Gn-RH : idem cancer de
la prostate
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HORMONOTHERAPIE DU CANCER DU SEIN inhibition de la biosynthse
des strodes surrnaliens chez la femme mnopause, principale source d
estrognes formestaneLentaron(strodien)1994 aminoglutthimideOrimtne
(non strodien)1982 anastrozoleArimidex (non strodien) 1996
ltrozoleFmara (non strodien) 1998 - surrnales : inhibition
enzymatique des hydroxylases => "surrnalectomie mdicale"
(aminogluthtimide uniquement) - tissus cibles : inhibition de
l'aromatase qui convertit les andrognes en estrognes Prcautions
d'emploi de laminogluttimide surveillance de la PA, dficit en
minralo-corticodes, (risque d'hypotension) surveillance de la NFS,
(risque de cytopnie) cest un inducteur enzymatique (attention aux
interactions)
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HORMONOTHERAPIE DU CANCER DU SEIN Utiliser des anti oestrognes
Utiliser des anti oestrognes Inhibition comptitive de la liaison de
lestradiol avec ses rcepteurs tamoxifneNolvadex, Tamofne1976
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HORMONOTHERAPIE DES TUMEURS ENDOCRINES DIGESTIVES (gastrinome,
VIPome, tumeur carcinode) tumeurs scrtantes contrles par la
somatostatine traitement symptomatique somatostatine 1/2 vie trs
courte2-3 min analogues de la somatostatine octrotideSandostatine
lanrotideSomatiline injection SC