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endocrinologie
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Philippe Lévy
Pôle des Maladies de l’Appareil DigestifGastroentérologie-Pancréatologie,
Hôpital Beaujon, Université Paris VII, Clichy
Prise en charge des tumeurs endocrines Prise en charge des tumeurs endocrines pancréatiquespancréatiques
Paris, Juin 2010
ENDOCRINE TUMORS : EPIDEMIOLOGY ENDOCRINE TUMORS : EPIDEMIOLOGY AND PROGNOSTICS FACTORSAND PROGNOSTICS FACTORS
Terminologie
• Tumeur dite fonctionnelle si associée à des symptômes en rapport avec une hypersécrétion hormonale d’origine tumorale
• MAIS tumeur sécrétante sans symptôme
• Tumeur plus ou moins bien différenciée• quantifiée par le Ki67 ou Mib1
TE DIGESTIVES :incidence
Digestif (70% des TE)>bronchique (10% TE)
– Appendice : 20%
– Côlon et rectum : 30%
– Intestin grêle : 30%
– Pancréas : 8%
– Estomac : 5%
– Œsophage : 1%
Modlin et al. Cancer 1997;79:813
Signes cliniques
d'hyperproductionhormonale
Symptômes aspécifiques
(masse tumorale)
Diagnostic tumeur endocrine Fortuite
(imagerie)
Recherche systématique
(NEM 1)
DIAGNOSTIC DES TE DIGESTIVES
TE PANCREATICO-DUODENALES
50< 5Somatostatinome
40< 5Glucagonome
255-15VIPome
2525Gastrinome
8-155-8Insulinome
Métastases hépatiques
NEM I
• 15 à 40 % des TED
• Mais : sécrétion hormonale possible (PP, CgA, NSE...)
• Signes liés à la masse tumorale (douleurs, masse palpable, vomissements, Koënig, ...)
• Découverte fortuite (métastases hépatiques, tumeur pancréatique, polype rectal, ...)
• Peu ou pas d'altération de l'état général
DIAGNOSTIC (6) (6) TUMEURS NON FONCTIONNELLES
TE digestives: quels sont les examens biologiques utiles ?
Marqueurs généraux : chromogranine A
• Glycoproteine de structure des granules de sécrétion
• Le + sensible quel que soit le primitif
• Sensibilité - si tumeur volumineuse- si tumeur sécrétante- selon l’origine embryologique Intestin antérieur (sauf insulinome) > moyen > postérieur
(rectum)- selon la différenciation
• Marqueur de progression tumorale ? non validé : VPP 24%
Seul marqueur à doser systématiquement
Vezzosi et al, JFHOD 2009 CO 105
Marqueurs généraux : chromogranine A
• Faux positifs importants même si TE connue : 54% (Ins. rénale et IPP)
• Faux négatifs : - Technique de dosage (radio-immunologique +++)- Phénomènes de protéolyse- Faible taille- Prise d’analogues de la somatostatine
Faux positifs Qs Gastrinémie
Vezzosi et al, JFHOD 2009 CO 105
Marqueurs spécifiques
• Selon le syndrome hormonal …..et non….
• TE pancréatique fonctionnelle
- insuline- gastrine- VIP- glucagon- somatostatine
Imagerie
• TDM bien faite
• IRM +++
• Echoendoscopie dirigée ++
– Diagnostic de TEP fait +++
– Insulinome ≠ gastrinome
Scintigraphie à l’OCTREOSCAN® dans les tumeurs endocrines pancréatiques
OCTREOSCAN®
• Performance de la SRS:– Sensibilité : 50%-70%
• Intérêt de l’association de la SRS et de l’échoendoscopie – Sensibilité: 90% -94%
Traitements
Chirurgie
• Toujours l’envisager– Pancréatectomie réglée – Pancréatectomie atypique
• Enucléation• Isthmectomie• Crochectomie
• Métastases hépatiques– Tout ou presque doit être envisagé
• Hépatectomie complexe• Hépatectomie en deux temps• TH ?
Les moyens du traitement médical
• Chimiothérapie systémique• Chimioembolisation• Radiothérapie métabolique• Thérapies ciblées +++
– analogues SMS– inhibiteurs mTOR– inhibiteurs VEGF– inhibiteurs tyrosine kinases
Les indications du traitement médical
• Ce qui n’est pas chirurgicalmétastases hépatiques comprises
• Ce qui ne peut pas attendre– tumeurs peu différenciées (ou Ki 67 élevé)– envahissement hépatique > 50 %– progression des lésions sur 2 scanographies à 3-6 mois
Corollaire
• Métastases hépatiques inopérables, bien différenciées, n’atteignant pas 50 % du parenchyme, non évolutives
WAIT AND SEE
CHIMIOTHERAPIE
TE pancréatiques bien différenciées
• Moertel 1980, 1992STZ – 5 FUSTZ – ADR
• Un seul problème, ce n’est pas vrai…Cheng, Ruszniewski, Mc Callum, Delaunoit (1999 – 2004)
Taux de réponse 6 – 36 % (18 mois)
Taux de réponse 45 – 69 %
PFS : 9.1 mois
PFS 1 an : 42%
Toxicité grade 3/(4) : 5 (24%)thrombocytopénie : 3
neutropénie : 2Pas de DC toxique
Taux de Réponse (20 pts)
1 RO (5%)
17 MS (85%)
2 PT (10 %)
Médiane de survie : 28.2 mois
Survie à 1 an : 77%
Median OS : 28.2 mois
PFS : 9.1 mois
F Maire - P Ruszniewski – Clichy- France
Témozolamide (Témodal ®)
5 Réponses Objectives (14,5%)
25 Maladies Stables (71%)
5 Progressions Tumorales (14,5 %)
PFS : 8.2 mois
Méd de survie : 23.4 mois
Efficacité chez des patients évolutifs, lourdement prétraités, profil de tolérance favorable
Gemcitabine et Oxaliplatine
Tumeurs endocrines peu différenciées
42
54
67
OR %
15941VP-16 + CDDPMitry, 1999
Br J Cancer : 1351
----11VP-16 + CDDPSeiz, 1995
Bull Cancer : 443
Moertel, 1991
Cancer : 227
19818VP-16 + CDDP
Survival
(med)
Response
duration
nRegimen
CHIMIOEMBOLISATION
Chimioembolisation
• Permet un ciblage thérapeutique– Masse tumorale > hépatique
• Données de la littérature• Contrôle du syndrome hormonal : 70-100%• Réponse tumorale morphologique : 30-60%
• Limites de ces études• Petites séries (n < 30-35)• Différences
• Caractéristiques des patients• Chronologie des traitements• Molécules cytotoxiques et procédures
Diaco Am J Surg 1995, Dominguez Eur J Gastroenterol Hepatol 2000, Ruszniewski Cancer 1993, Therasse Radiology 1993, Roche Hepatogastroenterology 2004, Gupta Cancer J 2003, Kress Digestion 2003
Prise de contraste 8.11 1.06-42 0.044
BMI 1.3 1.04–1.63 0.022
Tumeur fonctionnelle 7.31 1.26-42.5 0.027
STZ vs ADR
OR CI 95 % p
21.3 1.48-306 0.025
Ruszniewski, Br J Cancer, 2007
Prédicteurs de réponse (analyse multivariée)
ns : primitif, différenciation, taille des métastases, chimiothérapie antérieure, % envahissement hépatique
Facteurs prédictifs de réponse
RADIOTHERAPIE METABOLIQUE
Radiothérapie métabolique
Rc SMSTumor
cell
Tumor cell
SMT 487SMT 487(unlabelled)(unlabelled)
9090Y-Y- SMT 487SMT 487 (labelled) (labelled)
Nom générique: édotréotide
Peptide Receptor Radionuclide Therapy
4 h
24h
In111 Pentetreotide Y90 DOTATOC Forster EJNM 2001
Spécifique …
Peptide Receptor Radionuclide Therapy
N° pts
PDSDMRPRCRTumour type
22 (18%)
4
(13%)
32 (26%)
7
(22%)
44 (35%)
11
(34%)
12524 (19%)
3
(2%)
All ET types
3213
(20%)
3
(9%)
Pancreas
Tolerence excellent & few SEs
Median time to progression (n=103 with CR, PR or SD) : 36 months
Kwekkeboom et al J Clin Oncol 2005;23:2754.
TUMOR RESPONSE ASSESSED BY SWOG CRITERIA[177Lu-DOTA0,Tyr3]Octreotate Therapy : GEP tumors
Peptide Receptor Radionuclide Therapy
~ Liver > Liver >> Liver
0
25
50
75
Tumor-uptake vs liver-uptake
% T
UM
OR
- R
ES
PO
NS
E(C
R /
PR
/ M
R)
[177Lu-DOTA0,Tyr3]OCTREOTATE THERAPY IN GEP TUMORS Can Baseline Imaging with Radiolabelled Octreotide
Predict Anti-Tumor Effects of PRRT at 3 months follow-up?
Grade 2 Grade 3 Grade 4
25
41
N = 12575
Tumor reduction > 25 %
Thérapies ciblées
• Les « vieilles »
- Interféron
- Analogues de la somatostatine
• Les « futures »
- Antiangiogéniques: Bévacuzimab (Avastin®)
Sunitinib (Sutent®)
- Inhibiteur de mTOR: Everolimus (RAD001, Afinitor®)
Thérapies ciblées : rationnel
• Patients peu symptomatiques et en bon état général
• Chimiothérapies peu efficaces ( faibles taux de réponse) et toxiques
• Tumeurs très vascularisées et « peu proliférantes » avec
- forte expression de molécules pro angiogéniques (VEGF ++)
- surexpression de récepteurs impliqués dans la prolifération cellulaire type EGFR, IGFR
- implication importante voie de signalisation PI3K-AKT-mTOR
Nécessité de thérapies ciblées en plein essor dans d’autres indications
Effet anti tumoral des analogues de la somatostatine
• Inhibition d’hormones à effet trophique : GH, insuline,
prolactine, gastrine..
• Inhibition de facteurs de croissance : EGF, PDGF
• Inhibition de l’angiogénèse
• Modulation des défenses immunitaires (cellules NK)
• Effet direct sur les cellules tumorales (via les sst)
Effet anti tumoral des analogues de la somatostatine
Peu d’études prospectives et randomisées Evolutivité tumorale pré-thérapeutique pas toujours précisée ++ Durée de traitement variée
Stabilisation 40-50 %
Réponse objective < 10 %
Progression 50 %
Effet anti tumoral des analogues :étude PROMID
• Etude de phase III allemande
• TE de l’intestin moyen fonctionnelle ou non inopérable
• Découverte récente, non pré-traitée
• Traitement :
- Sandostatine ® LP 30 mg / 28 j ( n = 42 ) vs placebo (n =
43)
• Objectif principal : temps jusqu’à progression
• Objectifs secondaires : survie globale et taux de réponse
• Histologie : TE bien différenciée, Mib ≤ 2% (95 %)
• Envahissement hépatique peu important : 0 à 10 % (60 %)
Rinke et al, JCO 2009
Sandostatine LP augmente significativementle temps jusqu’à progression
Octreotide LAR vs placebo P=0.000072HR= 0.34 [95% CI: 0.20–0.59]
Octreotide LAR: 42 patients / 26 events
Median 14.3 months [95% CI: 11.0–28.8]
Placebo: 43 patients / 40 events
Median 6.0 months [95% CI: 3.7–9.4]
Time (months)
Proportion without progression
0
0.25
0.5
0.75
1
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
Rinke et al, JCO 2009
Taux de réponse à 6 mois (OMS)
33Unknown (n)
2310Progressive disease (n)
1628Stable disease (n)
11Partial response (n)
00Complete response (n)
Placebo(n=43)
Octreotide LAR
(n=42)
Rinke et al, JCO 2009
Octreotide LAR: 10 patients / 8 events
Median TTP 10.35 months
Placebo: 11 patients / 10 events
Median TTP 5.45 months
Stratified log-rank testP<0.0001; HR=0.26 [95% CI: 0.14–0.50]
Octreotide LAR: 32 patients / 18 events
Median TTP 27.14 months
Placebo: 32 patients / 31 events
Median TTP 7.21 months
0
0.25
0.5
0.75
1
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
Proportion without progression
Time (months)Stratified log-rank test
P=0.345; HR=0.64 [95% CI: 0.25–1.63]
0
0.25
0.5
0.75
1
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Proportion without progression
Time (months)
Patients with tumor load ≤10% Patients with tumor load >10%
Sandostatine LP plus efficace si envahissement hépatique ≤ 10 %
Rinke et al, JCO 2009
Survie globale
Octreotide LAR median survival duration not yet reached (>77.4 months)Placebo: 73.7 months
Octreotide LAR: 42 patients / 7 events
Median >77.4 months (not reached)
Placebo: 43 patients / 9 events
Median 73.7 months
0
0.25
0.5
0.75
1
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
Pro
po
rtio
n w
ith
ou
t p
rog
ress
ion
Time (months)
Rinke et al, JCO 2009
Bevacizumab, Avastin®
• Anticorps monoclonal recombinant humanisé neutralisant le
VEGF
Bevacizumab, Avastin®
• Bevacizumab (15 mg/kg/3 sem) vs PEG-Interferon (0.5mcg/kg/sem)
• Phase II randomisée
– n = 44, 23 en progression
– Réponse tumorale
Yao et al. ASCO 2005 #4007
Sunitinib, Sutent®
• Petite molécule, inhibiteur de multiples récepteurs de tyrosine
kinase (anti angiogénique et anti proliférative) :
Receptor tyrosine kinase (RTK)
Cellular IC50* (μM)
VEGFR-2 0.009
VEGFR-1 0.002
VEGFR-3 0.017
PDGFR-b 0.008
KIT 0.001
FLT3 ITD 0.05
FLT3 0.25
RET 0.05
Efficacité du Sutent® : métastases péritonéales d’une TE rectale aprés 2 lignes de chimiothérapie
Baseline: January 2002Baseline: January 2002
Post Cycle 2: May 2002Post Cycle 2: May 2002
Sunitinib vs Placebo: étude de phase III
RANDOMISATION
Étude A6181111
Critères d’éligibilité• Tumeur endocrine
maligne pancréatique bien différenciée
• Progression tumorale au cours des 12 derniers mois
• Pas de traitement curatif envisageable
Sunitinib 37,5 mg/j, voie orale, en continu*
Bras A
Placebo*
Bras B
1:1
* Avec soins de support
Analogues de la somatostatine autorisés
Objectif primaire: Survie sans progression
Objectifs secondaires: Survie globale, taux réponse, durée de réponse, tolérance
Hammel et al., JFHOD 2010
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Pro
por
tion
de p
atie
nts
0 5 10 15 20 25
86 39 19 4 0 085 28 7 2 1 0
Sujets à risque
SunitinibPlacebo
Temps (mois)
PFS médianeSunitinib 11,4 mois (IC 95% 7,4-19,8)
Placebo 5,5 mois (IC 95% 3,6-7,4)
HR 0,418 (IC 95% 0,263, 0,662)
p=0,0001
Étude stoppée précocement
– Beaucoup d’événements censurés
– Faible nombre sujets à risque après 15 mois
Sunitinib vs Placebo: survie sans progression (PFS)
Hammel et al., JFHOD 2010
Initial Après 1 cycle
Modifications tumorales sous sunitinib
Hammel et al., JFHOD 2010
• IGF-1 est un facteur de croissance tumorale dans les TE
• La voie PI3-K/ Akt/ mTOR est activée par IGF-1
• RAD001 et l’Octreotidepeuvent agir de façon synergique sur la croissance et l’activité sécrétoire des cellules des TE
mTOR
Protein Synthesis
Octreotide inhibits Growth Factor Expression
RAD 001, inhibiteur de mTOR
Angiogenesis
BioenergeticsCell Growth& Proliferation
Akt
PI3K
RAD
TSC1/TSC2
NF1
Essai Radiant 1 : survie sans progression
Yao et al, JCO 2010
Essai Radiant 1 : survie globale
Yao et al, JCO 2010
Thérapies ciblées : essais en cours TE bien différenciées
• Critères quasi obligatoires pour les essais concernant les TE
bien différenciées
- objectif principal : amélioration de la survie sans progression
car taux de réponse ( RECIST) faibles avec les
thérapeutiques ciblées et survie globale à 5 ans trés élevées
- essai randomisé contre placebo si besoin
- tumeur progressive
Conclusion
• Thérapies ciblées : avenir +++ mais résultats préliminaires (« pas
d’AMM »)
- Efficacité encourageante des thérapeutiques ciblées
- Effets secondaires (non négligeables) < à la chimiothérapie
conventionnelle chez des patients en général peu symptomatiques
• A résoudre :
- Problèmes de l’évaluation tumorale…
- Durée du traitement en cas de SSP très prolongée
- Quelle place dans l’arsenal thérapeutique (1ère ligne?)
- Associations possibles (avec chimiothérapie, embolisations..)