PHYSIOPATHOLOGIE DE - arihge.frarihge.fr/.../uploads/2011/11/physiopathologie-de-lascite.pdf · PLAN 1) Introduction 2) Physiopathologie de l'ascite -Hypertension portale-Vasodilatation

PHYSIOPATHOLOGIE DE L'ASCITE DU CIRRHOTIQUE : application thérapeutique

Journées DES Caen Septembre 2017

PLAN

1) Introduction

2) Physiopathologie de l'ascite

-Hypertension portale

-Vasodilatation splanchnique

-Rétention hydrosodée

-Le rôle des lymphatiques

3) Application thérapeutique

4) Perspectives thérapeutiques

5) Conclusion

INTRODUCTION● Définition : Accumulation de liquide dans le péritoine

> 25 ml

● Mécanismes

2 possibilités Excès de production+++

Défaut de réabsorption

I- Excès de production

P hydrostatique + perméabilité vasculaire (HTP, VD splanchnique)

P osmotique (hypoalbuminémie)

Accumulation de liquide intrapéritonéal au delà des capacités deréabsorption du péritoine et du système lymphatique (max 850 ml)

+

=

II- Défaut de réabsorption Dans la cirrhose, mécanisme rencontré seulement dans l'infection duliquide d'ascite

Inflammation péritonéale Réabsorption

I- Physiopathologie de l'ascite

HTP

Vasodilatateurs NO++

Vasodilatation artérielle splanchnique

Hypovolémie efficace

Activation :-SRAA-système sympathique-système vasopressine -hormone antidiurétique

Rétention hydro-sodéeASCITE

Pression capillaire splanchnique

Formation de la lymphe

Moller and al, Scand J Gastroenterol, 2009Sola and Ginès, J Hepatol, 2010

1- Hypertension portale

HTP








Cirrhose

Hypertension portale (1)

● Gradient entre la veine porte et la veine cave inférieure >5 mmHg ou pression dans la veine porte > 15mmHg

● Bloc intra-hépatique post-sinusoidal

BLOC SUPRA-HEPATIQUE

BLOC INTRA-HEPATIQUE

BLOC INFRA-HPATQUE

Hypertension portale (2)Résistances modulables Résistances fixes

Lien HTP et vasodilatation splanchniqueCIRRHOSE

Résistances au flux sanguin portal-Résistances fixes-Résistances modulables

HTP

Collatérales porto caves

Vasodilatation splanchnique

2- Vasodilatation splanchnique

HTP








Rôle du NO au niveau splanchnique (1)

Sogni, Gastroenterologie, 1999

Rôle du NO au niveau splanchnique (2)● Focus NOS HTP

Shunt Porto-systémiques

Cytokines et LPS Débit cardiaque et forces mécaniques

NOS inductible NOS constitutive

NO

Vasodilatation etDébit sanguin splanchnique

Lebrec, Moreau, gastroenterologie 2009

NOS : NO synthétase

Activation biochimique

Activation mécanique

3- Rétention hydro-sodée

HTP








SRAA

AngiotensinogèneRénine

Angiotensine IECA

Angiotensine IIRécepteur AT1

Vx : vasoconstriction

Surrénales : sécrétion d'aldostérone

Rein : Rétention hydro-sodéeVasoconstriction artériolaire

HypotensionHypovolémie

Boucle derétrocontrôle

Vasopressine -ADH

Hoor, Néphron physiol, 2008

4- Et le rôle des lymphatiques ?

HTP








Et le rôle des lymphatiques ?

Moller and al, Scand J Gastroenterol, 2009

HPVG : hepatic venous pressure gradientWHVP : wedged hepatic venous pressureFHVP : free hepatic venous pressure

II- APPLICATION THERAPEUIQUE

HTP

Vasodilatateurs NO++ ← Vasoconstricteurs ?


Hypovolémie efficace ← Albumine ?

Activation :-SRAA ← antagoniste aldostérone-système sympathique ← clonidine ?-système vasopressine -hormone antidiurétique ← antagoniste du récepteur V2 ?




Moller and al, Scand J Gastroenterol, 2009

TIPSB bloquants ?

RégimeDiurétiques

PonctionAlfapump?

← Midodrine, antagonistes endocannabinoides ?

1) Traitement initial de l'ascite minime à modérée

HTP




Activation :-SRAA -système sympathique -système vasopressine -hormone antidiurétique




-Régime hyposodée-DiurétiquesSpironolactone ++ +/- Furosémide

hvh

-Spironolactone:-Site d'action : tube colleteur cortical-L'entrée du sodium est médiée par EnaC-L'aldostérone augmente le nbre de canaux sodés et pompes NA K TAPase-La spironolactone entre en compétition avec le R intra cytosolique de l'aldostérone

-Diurétiques de l'anse :

-Site d'action : Branche largeascendante (de l'anse de Henlé)

-Ils inhibent la réabsorption de Nacl par compétition avec le siteCl du co-transporteur Na-K-2Cl

CUEN, 2016

ENaC

NA-K-2Cl

2)Traitement de l'ascite réfractaire

HTP




Activation :-SRAA -système sympathique-système vasopressine -hormone antidiurétique




TIPS

Ponctionsévacuatrices

CIRRHOSE TH

2- Traitement de l'ascite réfractaire

● Définition :-Ascite résistante au traitement médical

-ou non traitable en raison des effets secondaires des diurétiques / contre-indications

● TIPS :

Tsochatzis and Gerbes, J Hepatology, 2017Salerno and al, Gastroenterology, 2007SNFGE, 1999

Technique :-Radiologie interventionnelle-Créer une anastomose entre la branche portale droite et une veine sus hépatique droite-Une prothèse métallique est mise en place

III-PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES1) Pompe péritonéovésicale : «ALFApump System : automated low flow ascites pump»

- But : consiste à évacuer l’ascite de la cavité péritonéale jusque dans la vessie.- Dispositif implanté chirurgicalement dans la paroi abdominale, nécessite une AG- Cathéter intrapéritonéal connecté à un boîtier implantable sous-cutané, qui déplace l’ascite dans la vessie par l’intermédiaire d’un cathéter vésical

-Technique :

nj

-Etude 2017:

→ Chez patients avec ascite réfractaire et non éligible à TIPS

● Réduction significative- et dans plusieurs cas élimination- de la nécessité au recours à la paracenthèse

● Associé à l'amélioration de la qualité de vie et de l'état nutritionnel

● Plus d'effets indésirables rapportés dans le groupe alfapump, augmentation significative des ES sérieux avec en particulier les ES rénales et neurologiques

● Survie similaire

-Effets indésirables :

● Rénales : IRA

● Neurologiques : EH, autres

● Infections

● Dyfonction KT intra-abdominale- ré-intervention (…)

C. Bureau, D. Adebayo and al, J Hepatology, juillet 2017

2) B bloquants non cardiosélectifs : effets controversés

CarvedilolNSBB débit cardiaque

Débit sanguin portal

Anti alpha 1 récepteurα1-

β1-

Améliorer laLibération NO intrahépatique

HTP

- Pas d'effet nocif des NSBB sur la survie ?. Amélioration de la survie chez patients cirrhotiques avec ascite peu abondante. pas d'augmentation de la mortalité chez patients avec ascite importante

- Effets délèteres ? Diminution Q cardiaque et perfusion en particulier rénale, exacerbe hypoTA- Mais ces effets seraient dose dépendant → une faible dose (12.5 mg) de Carvédilol diminuerait HTP sans dysfonction circulatoire

NSBB : Non selective beta blockers Sinha and al, J. Hepatology, 2017

Β2-

Propanolol NSBB

3) Antagoniste du récepteur V2 de la vasopressine

- SATAVAPTAN

-Phase 2 : diminution de l'ascite et de la nécessité de PA-Phase 3 : effet très limité, augmentation de la mortalité++

6) Autres drogues à l'étude -CLONIDINE : inhibition de l'activité du système nerveux sympathique-MIDODRINE : agoniste alpha adrénergique -->augmentation PA et suppression de l'activité SRAA

4) Vasoconstricteurs-Inhibition de la production de NO-Etudes arrêtées, important effets secondaires++

5) Antagoniste du système endocannabinoide-RIMONABANT : antagoniste central et périphérique du récepteur CB1 endocannabinoide(inhibition de la vasodilatation splanchnique)-Retiré du marché, augmentation du risque de dépression+++

Sola and Ginès, J Hepatology, 2010

Vasodilatateurs : NO+, endocannabinoidesglucagon, CO, Prostacycline,TNFa...

Vasodilatation splanchnique

IV- CONCLUSION

HTP

Vasodilatateurs NO++ ← Vasoconstricteurs, antago -nistes endocannabinoides



Activation :-SRAA ← Midodrine? -système sympathique ← clonidine ?-système vasopressine -hormone antidiurétique ← antagoniste du récepteur V2




TIPSB bloquants ?

RégimeDiurétiques

PonctionAlfapump

CIRRHOSE THLégende :-traitements validés-perspectives-perspectives invalidées

Documents

PHYSIOPATHOLOGIE DE - arihge.frarihge.fr/.../uploads/2011/11/physiopathologie-de-lascite.pdf · PLAN 1) Introduction 2) Physiopathologie de l'ascite -Hypertension portale-Vasodilatation