1

PIELIKUMS I

ZĀĻU APRAKSTS

2

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Herceptin 150 mg Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Flakons satur 150 mg trastuzumaba (trastuzumab), humanizēto IgG1 monoklonālu antivielu, kas iegūtas no zīdītāju šūnu rindas (Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnām) ilgstošas perfūzijas ceļā. Pagatavots Herceptin šķīdums satur 21 mg/ml trastuzumaba. Palīgvielas skatīt apakšpunktu 6.1. 3. ZĀĻU FORMA Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Herceptin ir balts vai gaiši dzeltens liofilizēts pulveris. 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Herceptin indicēts metastātiska krūts vēža slimnieku ārstēšanai, ja audzēja audos ir pārmērīga CER2 ekspresija: a) monoterapijas veidā metastātiska audzēja slimnieku ārstēšanai, kuriem veikti vismaz divi ķīmijterapijas kursi. Iepriekšējā ķīmijterapijā jābūt iekļautam vismaz antraciklīnam un taksānam, ja pacients piemērots šai terapijai. Pacientiem, kuriem konstatēti hormonu receptori, jābūt neveiksmīgai arī hormonālai terapijai, ja pacients šai terapijai piemērots. b) kombinācijā ar paklitakselu metastātiska audzēja slimnieku ārstēšanai, kuri nav saņēmuši ķīmijterapiju un pacienti, kuriem antraciklīns nav piemērots. c) kombinācijā ar docetakselu metastazējoša audzēja slimnieku ārstēšanai, kuri nav saņēmuši ķīmijterapiju. Herceptin drīkst lietot tikai tie pacienti, kuru audzēju audos ar imūnhistoķīmisko metodi konstatēta pārmērīga CER2 ekspresija 3+ līmenī (skatīt 4.4 un 5.1). 4.2 Devas un lietošanas veids Pirms Herceptin terapijas obligāti jānosaka CER2 (skatīt 4.4 un 5.1). Ārstēšanu ar Herceptin drīkst sākt tikai ārsts ar pieredzi citotoksiskas ķīmijterapijas veikšanā (skatīt 4.4). Monoterapijā un kombinācijā ar paklitakselu vai docetakselu ieteicams lietot norādītās piesātinošās un turpmākās devas. Piesātinošā deva Ieteicamā Herceptin piesātinošā sākumdeva ir 4 mg/kg ķermeņa masas. Turpmākās devas Ieteicamā Herceptin nedēļas deva ir 2 mg/kg ķermeņa masas, sākot lietot vienu nedēļu pēc piesātinošās devas ievadīšanas.

3

Lietošanas metode Herceptin ievada 90 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā. Pacienti jānovēro vismaz 6 stundas pēc pirmās infūzijas sākšanas un 2 stundas pēc turpmāko infūziju sākšanas, lai konstatētu tādus simptomus kā drudzis un drebuļi, vai citus infūzijas izraisītus simptomus (skatīt 4.4 un 4.8). Infūzijas pārtraukšana var palīdzēt mazināt šos simptomus. Infūziju var atsākt, kad simptomi izzuduši. Ja piesātinošā sākumdeva tiek labi panesta, turpmākās devas var ievadīt 30 minūšu ilgas infūzijas veidā. Jābūt pieejamai neatliekamās palīdzības aparatūrai. Neievadiet preparātu intravenozas injekcijas vai bolus veidā.

Norādījumus par sagatavošanu lietošanai skatīt 6.6. Lietošana kombinācijā ar paklitakselu vai docetakselu Centrālos pētījumos paklitakselu vai docetakselu ievadīja dienā pēc pirmās Herceptin devas ievadīšanas (devu sk. paklitaksela vai docetaksela zāļu aprakstā) un tūlīt pēc turpmāko Herceptin devu ievadīšanas, ja iepriekšējo Herceptin devu pacients panesa labi. Ārstēšanas ilgums Herceptin jālieto, kamēr slimība nesāk progresēt. Devas mazināšana Klīnisko pētījumu laikā Herceptin deva netika mazināta. Herceptin terapiju pacientiem var turpināt ķīmijterapijas izraisīta pārejoša kaulu smadzeņu nomākuma laikā, bet uzmanīgi jākontrolē, vai pacientiem šai laikā nerodas neitropēnijas izraisīti sarežģījumi.. Informāciju par devas mazināšanu vai lietošanas atlikšanu, lietojot paklitakselu vai docetakselu, lasiet paklitaksela zāļu aprakstā. Īpašas pacientu grupas Klīniskie dati liecina, ka Herceptin izplatību neietekmē pacienta vecums vai kreatinīna koncentrācija serumā (skatīt 5.2). Klīniskos pētījumos gados vecāki pacienti nesaņēma mazinātas Herceptin devas. Nav veikti pētījumi par farmakokinētiku gados vecākiem cilvēkiem un pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem. Tomēr populācijas farmakokinētikas analīzē nekonstatēja, ka vecums un pavājināta nieru darbība ietekmētu trastuzumaba izplatību. Lietošana bērniem Herceptin drošība un efektivitāte pacientiem, kuri jaunāki par 18 gadiem, nav pierādīta. 4.3 Kontrindikācijas Pacienti, kuriem zināma paaugstināta jutība pret trastuzumabu, peles olbaltumiem vai jebkuru no palīgvielām. Pacienti ar smagu elpas trūkumu miera stāvoklī, kas radies progresējoša ļaundabīga audzēja komplikāciju dēļ, vai pacienti, kuriem nepieciešama papildus skābekļa terapija. 4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā CER2 pārmērīgas ekspresijas noteikšana jāveic specializētā laboratorijā, kas var nodrošināt adekvātu izmeklēšanas metožu ticamību (skatīt 5.1). Herceptin lietošana ir saistīta ar kardiotoksicitāti. Visiem pacientiem, kuriem paredzēta ārstēšana, jāveic rūpīga sirds funkcionālā stāvokļa kontrole (sk. nodaļu „Kardiotoksicitāte” tālāk). Kardiotoksicitātes risks ir lielāks, lietojot Herceptin kombinācijā ar antraciklīniem. Tādēļ Herceptin un antraciklīnus nedrīkst lietot kombinācijā, izņemot labi kontrolētu klīnisko pētījumu laikā, veicot sirdsdarbības kontroli. Pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši antraciklīnus, arī ir kardiotoksicitātes risks Herceptin terapijas laikā, kaut gan tas ir mazāks nekā lietojot Herceptin un antraciklīnus vienlaikus.

4

Tā kā Herceptin pusperiods ir aptuveni 28,5 dienas (95 % ticamības intervāls 25,5 – 32,8 dienas), tas var saglabāties asinsritē līdz 24 nedēļām ilgi pēc Herceptin terapijas pārtraukšanas. Pacientiem, kas saņem antraciklīnus pēc Herceptin terapijas pārtraukšanas, var būt palielināts kardiotoksicitātes risks. Ja iespējams, ārstam jāizvairās no antraciklīnu saturošas terapijas līdz 24 nedēļām ilgi pēc Herceptin terapijas pārtraukšanas. Lietojot antraciklīnus, uzmanīgi jākontrolē pacienta sirds funkcionālais stāvoklis (sk. nodaļu „Kardiotoksicitāte” tālāk). Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Herceptin, novērotas nopietnas blakusparādības, tostarp infūzijas izraisītas reakcijas, paaugstināta jutība, alerģijai līdzīgas reakcijas un pārmaiņas plaušās. Pacientiem ar progresējošas ļaundabīgas slimības vai blakusslimību izraisītu elpas trūkumu miera stāvoklī, var būt palielināts letālas infūzijas reakcijas risks. Šīs smagās reakcijas parasti izraisīja Herceptin pirmā infūzija, un tās parasti radās infūzijas laikā vai tūlīt pēc tās. Dažiem pacientiem simptomi progresējoši pasliktinājās un attīstījās papildus plaušu komplikācijas. Novērota sākotnēja uzlabošanās, kam sekoja klīniska pasliktināšanās un vēlīnas reakcijas ar ātru klīnisku pasliktināšanos. Nāve iestājās dažu stundu līdz vienas nedēļas laikā pēc infūzijas. Ļoti retos gadījumos infūzijas vai plaušu simptomi pacientiem sākās vairāk nekā 6 stundas pēc Herceptin infūzijas sākšanas. Pacienti jābrīdina par to, ka simptomi var rasties vēlu un, ja rodas šie simptomi, tas jāpaziņo ārstam. Infūzijas izraisītas reakcijas, alerģijai līdzīgas reakcijas un paaugstināta jutība Nopietnas Herceptin infūzijas blakusparādības, kas novērotas reti, ir elpas trūkums, hipotensija, sēkšana, hipertensija, bronhu spazmas, tahikardija, samazināts asiņu piesātinājums ar skābekli, anafilakse, respirators distress, nātrene un angioneirotiska tūska (skatīt 4.8). Lielākā daļa šo reakciju rodas pirmās infūzijas laikā vai 2,5 stundu laikā pēc tās sākšanas. Ja attīstās kāda infūzijas izraisīta reakcija, Herceptin infūzija jāpārtrauc un pacients jānovēro, līdz izzūd visi konstatētie simptomi (skatīt 4.2). Lielākai daļai pacientu simptomi izzuda, un viņi saņēma nākamās Herceptin infūzijas. Nopietnas reakcijas veiksmīgi ārstēja ar palīgterapiju, piemēram, skābekli, bēta agonistiem un kortikosteroīdiem. Retos gadījumos šīs reakcijas saistītas ar klīniskās gaitas pasliktināšanos un nāves iestāšanos. Pacientiem, kuriem ir progresējošas ļaundabīgas slimības vai blakusslimību izraisīts elpas trūkums miera stāvoklī, var būt palielināts letālas infūzijas reakcijas risks. Tādēļ šos pacientus nedrīkst ārstēt ar Herceptin (skatīt 4.3). Pārmaiņas plaušās Lietojot Herceptin pēc reģistrācijas, smagas plaušu reakcijas novērotas reti (sk. p. 4.8). Šīs reakcijas dažkārt ir beigušās letāli. Turklāt retos gadījumos ziņots par infiltrātiem plaušās, akūtu respiratoru distresa sindromu, pneimoniju, pneimonītu, pleirālu izsvīdumu, respiratoru distresu, akūtu plaušu tūsku un elpošanas nepietiekamību. Šīs reakcijas var rasties kā daļa no infūzijas izraisītas reakcijas vai sākties vēlīni. Pacientiem, kuriem progresējošas ļaundabīgas slimības un blakusslimību dēļ rodas elpas trūkums miera stāvoklī, var būt palielināts plaušu pārmaiņu risks. Tādēļ šos pacientus nedrīkst ārstēt ar Herceptin (skatīt 4.3). Kardiotoksicitāte Pacientiem, kuri saņēma Herceptin monoterapijā vai kombinācijā ar paklitakselu vai docetakselu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas, novēroja sirds mazspēju (2. – 4. klase pēc Ņujorkas sirds slimību asociācijas (NYHA) klasifikācijas). Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir izraisījusi nāves gadījumus (skatīt 4.8). Visiem pacientiem, kuriem paredzēta ārstēšana ar Herceptin, īpaši, ja viņi iepriekš lietojuši antraciklīnu un ciklofosfamīdu (AC), jāveic sākotnēja kardioloģiska izmeklēšana, kas ietver anamnēzi un fizikālu izmeklēšanu, EKG, ehokardiogrāfiju un/vai radionuklīdu angiokardiogrāfiju. Pirms izlemt jautājumu par pacienta ārstēšanu ar Herceptin, rūpīgi jāizvērtē iespējamais risks un guvums. Turpmāk ārstēšanas laikā jākontrolē sirds funkcionālais stāvoklis (piemēram, ik pēc 3 mēnešiem). Novērošana var palīdzēt atklāt pacientus, kam attīstās sirds funkcijas traucējumi. Pacientiem, kuriem rodas asimptomātiski sirds funkcijas traucējumi, kontroli vēlams veikt biežāk (piemēram, ik pēc 6 – 8 nedēļām). Ja pacientam turpina pavājināties kreisā kambara funkcija, bet simptomus nenovēro, ārstam jāapsver ārstēšanas pārtraukšana, ja Herceptin terapija nav devusi klīnisku uzlabošanos. Uzmanīgi jāārstē pacienti, kuriem ir simptomātiska sirds mazspēja, anamnēzē hipertensija vai dokumentēta koronārās artērijas slimība.

5

Ja Herceptin terapijas laikā attīstās simptomātiska sirds mazspēja, tā jāārstē ar standartlīdzekļiem, kas paredzēti šim nolūkam. Nopietni jāapsver Herceptin terapijas pārtraukšana pacientiem, kuriem attīstās klīniski nozīmīga sirds mazspēja, ja vien netiek uzskatīts, ka terapijas guvums konkrētam pacientam attaisno risku. Herceptin lietošanas turpināšanas vai atsākšanas drošība pacientiem, kuriem novērota toksiska ietekme uz sirdi, nav prospektīvi pētīta. Tomēr lielākai daļai pacientu, kuriem centrālos pētījumos attīstījās sirds mazspēja, standartterapija radīja uzlabošanos. Tika lietoti diurētiskie līdzekļi, sirds glikozīdi un/vai angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitori. Lielākai daļai pacientu ar kardiāliem simptomiem un Herceptin ārstēšanas radītu klīnisku uzlabošanos, terapiju turpināja vienreiz nedēļā, klīniski nenovērojot papildus kardiālus notikumus. 4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Cilvēkam nav veikti zāļu mijiedarbības pētījumi ar Herceptin. Nevar izslēgt mijiedarbības risku, vienlaicīgi lietojot citas zāles. 4.6 Grūtniecība un zīdīšana

Grūtniecība Reprodukcijas pētījumi tika veikti ar Macaca sugas pērtiķiem, lietojot pat 25 reizes lielākas devas nekā Herceptin nedēļas balstdeva (2 mg/kg) cilvēkam, un tajos neatklāja auglības pavājināšanos vai kaitīgu ietekmi uz augli. Novēroja, ka trastuzumabs šķērso placentu agrīnā (20. – 50. grūtniecības dienā) un vēlīnā (120. – 150. grūtniecības dienā) augļa attīstības periodā. Nav zināms, vai Herceptin var kaitīgi ietekmēt augli, ja to lieto grūtniece, un vai tas var ietekmēt reproduktīvo spēju. Tā kā dzīvnieku reprodukcijas pētījumu rezultāti nevar vienmēr paredzēt cilvēku atbildes reakciju, jāizvairās no Herceptin lietošanas grūtniecības laikā, ja vien gaidāmais terapijas guvums mātei neattaisno iespējamo risku auglim. Zīdīšana Pētījumā ar Macaca sugas pērtiķiem, kas zīdīja mazuļus, lietojot 25 reizes lielākas devas nekā Herceptin nedēļas balstdeva (2 mg/kg) cilvēkam, konstatēja, ka trastuzumabs izdalās mātes pienā. Trastuzumaba klātbūtne jaundzimušu pērtiķu serumā neizraisīja kaitīgu ietekmi uz to augšanu vai attīstību no dzimšanas līdz 1 mēneša vecumam. Nav zināms, vai cilvēkam trastuzumabs izdalās mātes pienā. Tā kā cilvēka IgG1 izdalās mātes pienā, un zāļu iespējamā kaitīgā ietekme uz zīdaini nav zināma, sievietes nedrīkst zīdīt bērnu Herceptin terapijas laikā un 6 mēnešus pēc pēdējās Herceptin devas lietošanas. 4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti, kuriem rodas infūzijas izraisīti simptomi, jāinformē par to, ka viņi nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, kamēr simptomi nav izzuduši. 4.8 Nevēlamās blakusparādības Dati par blakusparādībām atspoguļo klīniskos pētījumos un pēc preparāta reģistrācijas iegūto pieredzi, lietojot Herceptin ieteiktās devās monoterpijā vai kombinācijā ar paklitakselu. Divos centrālos klīniskos pētījumos pacienti saņēma Herceptin monoterapijas veidā vai kombinācijā ar paklitakselu. Visbiežāk sastopamās blakusparādības ir infūzijas izraisīti simptomi, piemēram, drudzis un drebuļi, parasti pēc pirmās Herceptin infūzijas. Turpmāk norādītas Herceptin izraisītas blakusparādības, kas divos centrālos klīniskos pētījumos radās ≥ 10 % pacientu.

6

Vispārējās blakusparādības: sāpes vēderā, astēnija, sāpes krūtīs, drebuļi, drudzis, galvassāpes, sāpes

Gremošanas sistēma: caureja, slikta dūša, vemšana

Kaulu un muskuļu sistēma: artralģija, mialģija

Āda un tās derivāti: izsitumi Turpmāk norādītas Herceptin izraisītās blakusparādības, kas divos centrālos klīniskos pētījumos radās > 1 % un < 10 % pacientu. Vispārējās blakusparādības: Gripai līdzīgs sindroms, sāpes mugurā, infekcija, sāpes

kaklā, nespēks, alerģiskas reakcijas, mastīts, ķermeņa masas samazināšanās

Sirds un asinsvadu sistēma: vazodilatācija, tahikardija, hipotensija, sirds mazspēja, kardiomiopātija, sirdsklauves

Gremošanas sistēma: anoreksija, aizcietējums, dispepsija, sāpīgas aknas, sausuma sajūta mutē, taisnās zarnas bojājums (hemoroīdi)

Asinis un limfatiskā sistēma: leikopēnija, ekhimozes

Metabolisms: perifēra tūska

Kaulu un muskuļu sistēma: sāpes kaulos, krampji kāju muskuļos, artrīts

Nervu sistēma: trauksme, depresija, reibonis, bezmiegs, parestēzijas, miegainība, hipertonuss, neiropātija, trīce

Elpošanas sistēma: bronhiālā astma, klepus pastiprināšanās, elpas trūkums, asiņošana no deguna, pārmaiņas plaušās, faringīts, rinīts, sinusīts

Uroģenitālā sistēma: urīnceļu infekcija

Āda un tās derivāti: nieze, svīšana, nagu pārmaiņas, sausa āda, matu izkrišana, pinnes, makulopapulāri izsitumi

Maņu orgāni: garšas sajūtas pārmaiņas

Vēl vienā randomizētā klīniskā pētījumā (M77001) pacienti ar metastātisku krūts vēzi saņēma docetakselu kombinācijā ar Herceptin vai monoterapijā. Tabulā minētas bieži (≥ 10% pacientu) sastopamas blakusparādības, veicot pētījuma ārstēšanu.

Orgānu sistēma Blakusparādība

Herceptin + docetaksels

N = 92 (%)

Docetaksels

N = 94 (%)

astēnija 45 41 perifēriska tūska 40 35 nogurums 24 21

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

gļotādu iekaisums 23 22

7

Orgānu sistēma Blakusparādība

Herceptin + docetaksels

N = 92 (%)

Docetaksels

N = 94 (%)

paaugstināta ķermeņa temperatūra

29 15

sāpes 12 9 letarģija 7 11 sāpes krūtīs 11 5 gripai līdzīga slimība 12 2

drebuļi 11 1 alopēcija 67 54 nagu pārmaiņas 17 21 izsitumi 24 12

Ādas un zemādas audu bojājumi

eritēma 23 11 slikta dūša 43 41 caureja 43 36 vemšana 29 22 aizcietējums 27 23 stomatīts 20 14 sāpes vēderā 12 12

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

dispepsija 14 5 parestēzijas 32 21 galvassāpes 21 18 garšas sajūtas pārmaiņas 14 12

Nervu sistēmas traucējumi

hipoestēzija 11 5 Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi

Febrīlā neitropēnija1/ neitropēnisks sepsis

23 17

mialģija 27 26 artralģija 27 20 sāpes ekstremitātē 16 16 sāpes mugurā 10 14

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

kaulu sāpes 14 6 klepus 13 16 elpas trūkums 14 15 rīkles un balsenes sāpes 16 9 asiņošana no deguna 18 5

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

iesnas 12 1 Infekcijas un parazitozes

nazofaringīts 15 6

pastiprināta asarošana 21 10 Acu slimības

konjunktivīts 12 7 Asinsvadu sistēmas traucējumi

limfatiskā tūska 11 6

Metabolisma un barošanās traucējumi

anoreksija 22 13

Pētījumi palielināta ķermeņa masa 15 6 Psihiski traucējumi bezmiegs 11 4

8

Orgānu sistēma Blakusparādība

Herceptin + docetaksels

N = 92 (%)

Docetaksels

N = 94 (%)

Traumas, saindēšanās un komplikācijas pēc manipulācijām

toksiska ietekme uz nagiem

11 7

1Šie rādītāji ietver pacientus, kuriem ziņots par „febrīlo neitropēniju”, „neitropēnisku sepsi”vai „neitropēniju”, kas kombinējās ar drudzi (un antibiotiku lietošanu). Skatīt arī apakšpunktu 4.8: Hematoloģiska toksicitāte Kombinētā terapija bija novērots nopietnu blakusparādību gadījumu pieaugums (40% no 31%) un 4. pakāpes (pēc PVO klasifikācijas) toksicitātes pieaugums (34% no 23%) salīdzinot ar docetaksēla monoterapiju. Nopietnas blakusparādības Turpmāk minētas nopietnas blakusparādības, kas novērotas vismaz vienā gadījumā vismaz vienam pacientam, veicot ārstēšanu ar Herceptin monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju klīnisko pētījumu laikā vai pēc preparāta reģistrācijas: Vispārējās blakusparādības: alerģiskas reakcijas, anafilakse un anafilaktisks šoks,

angioneirotiska tūska, ataksija, sepse, drebuļi un drudzis, astēnija, drudzis, drebuļi, galvassāpes, parēze, sāpes krūšu kurvī, nogurums, infūzijas izraisīti simptomi, perifēra tūska, sāpes kaulos, koma, meningīts, smadzeņu tūska, domāšanas traucējumi, audzēja progresēšana

Sirds un asinsvadu sistēma: kardiomiopātija, sastrēguma sirds mazspēja, sastrēguma sirds mazspējas pastiprināšanās, samazināta izsviedes frakcija, hipotensija, perikardiāls izsvīdums, bradikardija, cerebrovaskulāri asinsrites traucējumi, sirds mazspēja, kardiogēns šoks, perikardīts

Gremošanas sistēma: hepatīts, sāpīgas aknas, caureja, slikta dūša un vemšana, pankreatīts, aknu mazspēja, dzelte

Asinis un limfātiskā sistēma: leikēmija, febrīla neitropēnija, neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija, samazināts protrombīna līmenis

Metabolisms: hiperkaliēmija

Kaulu un muskuļu sistēma: mialģija.

Nervu sistēma: paraneoplastiska smadzenīšu deģenerācija

Nieres: membranozs glomeluronefrīts, glomerulopātija, nieru mazspēja

Elpošanas sistēma: Bronhu spazmas, respirators distress, akūta plaušu tūska, elpošanas nepietiekamība, elpas trūkums, hipoksija, balsenes tūska, akūts respirators distress, akūts respiratora distresa sindroms, Čeina – Stoksa elpošana, infiltrāti plaušās, pneimonija, pneimonīts, plaušu fibroze

9

Āda un tās derivāti: izsitumi, dermatīts, nātrene

Maņu orgāni: papillas tūska, patoloģiska asarošana, asinsizplūdums tīklenē, kurlums

Infūzijas izraisīti simptomi Herceptin pirmās infūzijas laikā pacientiem bieži novēro drebuļus un/vai drudzi. Citas pazīmes un/vai simptomi var būt slikta dūša, hipertensija, vemšana, sāpes, drebuļi, galvassāpes, klepus, reibonis, izsitumi un astēnija. Šie simptomi parasti ir viegli vai mēreni izteikti, un veicot turpmākās Herceptin infūzijas, rodas reti. Šos simptomus var ārstēt ar pretsāpju/pretdrudža līdzekļiem, piemēram, meperidīnu vai paracetamolu, prethistamīna līdzekļiem, piemēram, difenhidramīnu (sk. p. 4.2). Dažas Herceptin infūzijas blakusparādības, to vidū elpas trūkums, hipotensija, sēkšana, bronhu spazmas, tahikardija, samazināts asiņu piesātinājums ar skābekli un respirators distress, var būt nopietnas un, iespējams, letālas (skatīt 4.4). Alerģijai līdzīgas un paaugstinātas jutības reakcijas Herceptin pirmās infūzijas laikā reti novērotas alerģiskas reakcijas, anafilakse un anafilaktisks šoks, nātrene un angioneirotiska tūska. Vairāk nekā trešdaļai šo pacientu atkārtota preparāta lietošana šādas reakcijas neizraisīja, un viņi turpināja saņemt Herceptin. Dažas no šīm reakcijām var būt nopietnas un, iespējams, letālas (skatīt 4.4). Nopietnas pārmaiņas plaušās Novēroti atsevišķi gadījumi, kuros radās infiltrāti plaušās, pneimonija, plaušu fibroze, pleirāls izsvīdums, respirators distress, akūta plaušu tūska, akūts respiratora distresa sindroms (ARDS) un elpošanas nepietiekamība. Reti ziņots par šo gadījumu letālu iznākumu (skatīt 4.4). Kardiotoksicitāte Ar Herceptin ārstētiem pacientiem novēroja samazinātu izsviedes frakciju un sirds mazspējas pazīmes un simptomus, piemēram, elpas trūkumu, ortopnoju, pastiprinātu klepu, plaušu tūsku un S3 galopa ritmu (skatīt 4.4). Turpmāk dotā tabulā norādīts kardioloģisko blakusparādību biežums, kas noteikts, retrospektīvi analizējot kombinētas terapijas pētījuma (Herceptin kombinācijā ar paklitakselu pret paklitaksela monoterapiju ) un Herceptin monoterapijas pētījuma rezultātus.

Kardioloģisko blakusparādību biežums; n,% [95 % ticamības robeža] Herceptins +

paklitaksels N = 91

Paklitaksels N = 95

Herceptin N = 213

Simptomātiska sirds mazspēja

8, 8,8 % [3,9 – 16,6]

4, 4,2 % [1,2 – 10,4]

18, 8,5 % [5,1 –13,0]

Cita kardioloģiska diagnoze bez sirds mazspējas

4, 4,4 % [1,2 – 10,9]

7, 7,4 % [3,0 – 14,6]

7, 3,3 % [1,3 – 6,7]

Tālāk tabulā norādīta simptomātiskas sastrēguma sirds mazspējas sastopamība, vērtējot pētījumā Herceptin kombinācijā ar docetakselu pret docetaksela monoterapiju (M77001): Herceptin + docetaksels

N = 92 Docetaksels

N = 94 Simptomātiska sirds mazspēja 2 (2,2%) 0% Šajā pētījumā visiem pacientiem izejas sirds izsviedes frakcija bija lielākā par 50%. Herceptin + docetaksela gadījumā 64% pacientu vispirms saņēma antraciklīnu, salīdzinot ar 55% docetakselu monoterapijas gadījumā. Hematoloģiska toksicitāte

10

Pēc Herceptin monoterapijas lietošanas reti novēroja hematoloģiskās toksicitātes pazīmes. 3. pakāpes (pēc PVO klasifikācijas) leikopēnija, trombocitopēnija un anēmija attīstījās < 1 % pacientu. 4. pakāpes (pēc PVO klasifikācijas) toksicitāti nenovēroja. Ar Herceptin un paklitaksela kombināciju ārstētiem pacientiem 3. vai 4. pakāpes (pēc PVO klasifikācijas) hematoloģisko toksicitāti novēroja biežāk, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai paklitakselu (34 % pret 21 %). Hematoloģiskā toksicitāte paaugstinājās pacientiem, kuri lietoja Herceptin un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju (32% 3./4. pakāpes neitropēnija pret 22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāatceras, ka tas līdzinās nepietiekamam novērtējumam, jo ir zināms, ka docetaksels monoterapijā devā 100 mg/m2 izsauc neitropēniju 97% pacientu, no kuriem 76% 4. pakāpes, pamatotu uz viszemāko asins šūnu skaitu. Febrīlā neitropēnijas sastopamība paaugstinājās arī pacientiem, kuri saņēma Herceptin + docetaksela terapiju (23% pret 17% pacientu, kuri saņēma docetakselu monoterapijā). Aknu un nieru toksicitāte Pēc Herceptin monoterapijas lietošanas 12 % pacientu novēroja 3. vai 4. pakāpes (pēc PVO klasifikācijas) aknu toksicitāti. 60 % šo pacientu toksicitāte bija saistīta ar slimības progresēšanu aknās. Pacientiem, kuri saņēma Herceptin un paklitakselu, 3. vai 4. pakāpes (pēc PVO klasifikācijas) aknu toksicitāti novēroja retāk nekā pacientiem, kuri saņēma tikai paklitakselu (7 % salīdzinot ar 15 %). Ar Herceptin ārstētiem pacientiem nenovēroja III vai IV pakāpes (pēc PVO klasifikācijas) nieru toksicitāti. Caureja 27 % pacientu, kurus ārstēja ar Herceptin monoterapiju, bija caureja. Caureju, galvenokārt viegli vai vidēji smagi izteiktu, arī biežāk novēroja pacientiem, kuri saņēma Herceptin kombinācijā ar paklitakselu vai docetakselu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai paklitakselu vai docetakselu monoterapijā. Infekcija Infekcijas, galvenokārt klīniski nenozīmīgas vieglas augšējo elpceļu un kateteru infekcijas, biežāk novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar Herceptin kombinācijā ar paklitakselu vai docetakselu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai paklitakselu vai docetakselu monoterapijā. 4.9 Pārdozēšana Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem cilvēkam veiktos klīniskos pētījumos. Klīniskos pētījumos, lietojot Herceptin monoterapijā, neizmantoja par 10 mg/kg lielākas reizes devas. Līdz šim līmenim devas panesa labi. 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods L01XC03 Trastuzumabs ir rekombinanta numanizēta IgG1 monoklonāla antiviela pret cilvēka epidermālā augšanas faktora receptoru 2 (CER2). Pārmērīga CER2 ekspresija novērota 20 – 30 % primāru krūts vēžu. Pētījumi rāda, ka pacientiem, kuru audzējiem ir pārmērīga CER2 ekspresija, saīsinās dzīvildze bez slimības izpausmēm, salīdzinot ar pacientiem, kuru audzējiem nav pārmērīgas CER2 ekspresijas. Receptora ekstracelulārā daļa (ECD, p105) var nokļūt asinsritē, un to var noteikt seruma paraugos. Gan in vitro raudzēs, gan pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka trastuzumabs nomāc to cilvēka audzēju šūnu proliferāciju, kam ir pārmērīga CER2 ekspresija. Turklāt trastuzumabs ir spēcīgs antivielu atkarīgās šūnu mediētās citotoksicitātes (AAŠC) mediators. In vitro pierādīts, ka

11

trastuzumaba mediēta AAŠC veiksmīgāk izpaužas pret vēža šūnām ar pārmērīgu CER2 ekpresiju, salīdzinot ar vēža šūnām, kam nav pārmērīgas CER2 ekspresijas. CER2 pārmērīgas ekspresijas noteikšana Herceptin drīkst lietot tikai tiem pacientiem, kuriem ir audzēji ar pārmērīgu CER2 ekspresiju. CER2 pārmērīga ekspresija jānosaka, lietojot fiksētu audzēju bloku imūnhistoķīmiskus (IHĶ) izmeklējumus (skatīt 4.4). Pacienti ir piemēroti ārstēšanai ar Herceptin, ja viņiem ir pārmērīga CER2 ekspresija, kas imūnhistoķīmiski novērtēta ar 3+ pakāpi. Lai iegūtu precīzus un izmantojamus rezultātus, izmeklēšana jāveic specializētās laboratorijās, kas var nodrošināt ticamību izmeklēšanas procedūrām.

Imūnhistoķīmiski krāsoto preparātu vērtēšanas sistēma: Krāsojuma intensitātes pakāpe

Preparāta krāsojums CER2 pārmērīgas ekspresijas novērtējums

0 Iekrāsošanos nenovēro vai membrānu iekrāsošanos konstatē < 10 % audzēja šūnu

Negatīva

1+ Vāju/ tikko manāmu membrānu iekrāsošanos konstatē > 10 % audzēja šūnu. Iekrāsota tikai daļa šūnas membrānas.

Negatīva

2+ Vāji vai mēreni pilnībā iekrāsotu membrānu konstatē > 10 % audzēja šūnu.

Vāja vai mērena pārmērīga ekspresija

3+ Mēreni vai stipri pilnībā iekrāsotu membrānu konstatē > 10 % audzēja šūnu

Mērena vai izteikta pārmērīga ekspresija

Klīniskie dati Klīniskos pētījumos Herceptin tika lietots monoterapijas veidā pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kuru audzēja šūnām konstatēja pārmērīgu CER2 ekspresiju un kuru metastātiskā slimība tika neveiksmīgi ārstēta ar vienu vai vairākiem ķīmijterapijas kursiem (Herceptin monoterapija). Herceptin tika lietots arī kombinācijā ar paklitakselu vai docetakselu, lai ārstētu pacientus, kuri metastātiska audzēja ārstēšanai nebija saņēmuši ķīmijterapiju. Pacientus, kuri iepriekš bija saņēmuši antraciklīnu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju, ārstēja ar paklitakselu (175 mg/m2 ievadīja 3 stundu ilgas infūzijas veidā) kopā ar Herceptin vai bez tā. Centrālā pētījumā ar docetakselu (100 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā) ar Herceptin vai bez tā 60% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīnu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju. Pacientus ar Herceptin ārstēja, kamēr slimība nesāka progresēt. Pacientus ar Herceptin varēja ārstēt, kamēr slimība nesāka progresēt. Herceptin efektivitāte kombinācijā ar paklitakselu pacientiem, kuri iepriekš nesaņēma adjuvantu antraciklīna terapiju, nav pētīta. Herceptin un docetaksela terapija pacientiem bija efektīva neatkarīgi no iepriekšējas adjuvantas antraciklīnu terapijas saņemšanas. Lai noteiktu pacientu piemērotību, centrālos Herceptin monoterapijas un Herceptin un paklitaksela kombinētas terapijas klīniskos pētījumos CER2 pārmērīgas ekspresijas noteikšanai izmantoja imūnhistoķīmiskas krāsošanas metodi krūts vēža fiksētā materiālā, lietojot peles monoklonālās antivielas CB11 un 4D5. Audi tika fiksēti ar formalīnu vai Buina (Bouin) fiksācijas šķīdumu. Šo klīnisko pētījumu izmeklēšanas daļu veica centrālā laboratorijā, izmantojot 0 līdz 3+ novērtēšanas skalu. Pacienti, kuriem krāsošanas rezultāts bija 2+ vai 3+, tika iekļauti pētījumā, bet tie, kuriem krāsošanas rezultāts bija 0 vai 1+, tika izslēgti no pētījuma. Vairāk nekā 70 % pētījumā iekļauto pacientu noteica 3+ ekspresiju. Dati rāda, ka labvēlīgā iedarbība bija izteiktāka pacientiem, kuriem ir augstāks CER2 pārmērīgas ekspresijas līmenis (3+). Galvenā metode, ko izmantoja CER2 esamības noteikšanai centrālā docetaksela pētījumā kombinācijā ar Herceptin vai bez tā, bija imūnhistoķīmija (IHĶ). Mazāko pacientu daļu pārbaudīja, izmantojot in situ fluorescences hibridizāciju (ISFH). 87% šai pētījumā iekļauto pacientu bija IHĶ3+ pozitīva slimība un 95% iekļauto pacientu bija IHĶ3+ un/vai ISFH pozitīva slimība.

12

Efektivitāte Turpmāk dotā tabulā apkopoti monoterapijas un kombinētas terapijas pētījumos iegūtie efektivitātes rezultāti: Raksturlielums Monoterapija Kombinēta terapija

Herceptin1

N = 172

Herceptin + paklitaksels2

N = 68

Paklitaksels2

N = 77

Herceptin + docetaksels3

N = 92

Docetaksels3

N = 94 Uzlabošanās (95% TI)

18% (13 – 25 )

49% (36 – 61)

17% (9 – 27)

61% (50 – 71)

34% (25 – 45)

Vidējais atbildreakcijas ilgums (mēnešos) (95% TI)

9,1 (5,6 – 10,3)

8,3 (7,3 – 8,8)

4,6 (3,7 – 7,4)

11,4 (7,2 – 10,3)

5,1 (3,6 – 4,6)

Vidējais LLP (mēnešos) (95% TI)

3,2 (2,6 – 3,5)

7,1 (6,2 – 12,0)

3,0 (2,0 – 4,4)

10,6 (9,0 – 13,1)

5,7 (5,0 – 6,5)

Vidējā dzīvildze (mēnešos) (95% TI)

16,4 (12,3-ne)

24,8 (18,6 – 33,7)

17,9 (11,2 – 23,8)

30,54 (26,8 – ne)

22,14 (17,6 – 28,9)

LLP = laiks līdz progresēšanai; “ne” norāda, ka to nevar novērtēt vai tā vēl nav sasniegta 1. Pētījuma H0649g: IHĶ3+ pacientu apakšgrupa 2. Pētījuma H0648g: IHĶ3+ pacientu apakšgrupa 3. Pētījuma M77001: Pilns analīzes komplekts (pēc nepieciešamā ārstēto pacientu skaita) 4. Aprēķinātā vidējā dzīvildze Imunogenitāte 903 ar Herceptin monoterapiju vai kombinācijā ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem novērtēja antivielu veidošanos. Cilvēku antivielas pret trastuzumabu konstatēja vienam pacientam, kuriem nebija alerģiskas izpausmes. Progresēšanas vietas Centrālā pētījumā pacientiem pēc metastātiska krūts vēža ārstēšanas ar Herceptin un paklitakselu konstatēja turpmāk minētās slimības progresēšanas vietas: Vieta* Herceptin+

paklitaksels (N = 87)

%

Paklitaksels (N = 92)

%

p raksturlielums

Jebkurā vietā 70,1 95,7 Vēders 0 0 – Kauli 17,2 16,3 0,986 Krūškurvis 5,7 13,0 0,250 Aknas 21,8 45,7 0,004 Plaušas 16,1 18,5 0,915 Distālie limfmezgli 3,4 6,5 0,643 Videne 4,6 2,2 0,667 CNS 12,6 6,5 0,377 Citas 4,6 9,8 0,410 *Pacientiem slimība var progresēt vairākās vietās

13

Progresēšanas biežums aknās bija ievērojami mazāks pacientiem, kurus ārstēja ar Herceptin un paklitaksela kombinētu terapiju. Pacientiem, kurus ārstēja ar Herceptin un paklitakselu, slimība centrālā nervu sistēmā progresēja biežāk nekā pacientiem, kurus ārstēja tikai ar paklitakselu. 5.2 Farmakokinētiskās īpašības Trastuzumaba farmakokinētika tika pētīta metastātiska krūts vēža pacientiem. Veicot pacientiem īslaicīgas intravenozas 10, 50, 100, 250 un 500 mg trastuzumaba infūzijas vienreiz nedēļā, konstatēja, ka farmakokinētika ir atkarīga no devas. Zāļu mijiedarbības pētījumi ar Herceptin nav veikti. Pusperiods Lietojot ieteicamo devu, pusperiods ir aptuveni 28,5 dienas (95 % ticamības robeža 25,5 – 32,8 dienas). Izdalīšanās periods no organisma ir līdz 24 nedēļām (95 % ticamības robeža 18 – 24 nedēļas). Līdzsvara koncentrācija un maksimālā koncentrācija Līdzsvara farmakokinētika būtu jāsasniedz aptuveni līdz 20. nedēļai (95 % ticamības robeža 18 – 24 nedēļas). Aprēķinātais vidējais AUC bija 578 mg dienā/l, aprēķinātā vidējā maksimālā un minimālā koncentrācija bija attiecīgi 110 mg/l un 66 mg/l. Klīrenss Palielinot devu, klīrenss samazinājās. Klīniskos pētījumos, kuros lietoja trastuzumaba piesātinošo devu 4 mg/kg un pēc tam nākamās devas 2 mg/kg nedēļā, vidējais klīrenss bija 0,225 l/dienā. Tika pētīta pacienta raksturlielumu (piemēram, vecuma vai seruma kreatinīna līmeņa) ietekme uz trastuzumaba izplatību. Dati rāda, ka trastuzumaba izplatība nav traucēta nevienā no šīm pacientu grupām (skatīt 4.2 ), tomēr pētījumi netika specifiski veidoti, lai pētītu pavājinātas nieru darbības ietekmi uz farmakokinētiku. Izkliedes tilpums Visos klīniskos pētījumos izkliedes tilpums bija tuvs seruma tilpumam – 2,95 l. Cirkulējošais atšķeltais antigēns Dažiem pacientiem ar pārmērīgu CER2 ekspresijas krūts vēzi serumā, nosakāmā koncentrācijā atrastas cirkulējošas CER2 receptora ekstracelulārās daļas (atšķeltie antigēni). Nosakot atšķelto antigēnu sākotnējos seruma paraugos, 64 % (286/447) pacientu bija nosakāms atšķeltais antigēns, kura līmenis sasniedza pat 1880 ng/ml (vidēji 11 ng/ml). Pacientiem ar augstāku sākotnējo atšķeltā antigēna līmeni raksturīgāka bija zemāka trastuzumaba minimālā koncentrācijas serumā. Tomēr, lietojot preparātu vienreiz nedēļā, lielākai daļai pacientu ar paaugstinātu atšķeltā antigēna līmeni trastuzumaba mērķa koncentrācija serumā tika sasniegta līdz 6. nedēļai, un nenovēroja nozīmīgu saistību starp sākotnējo atšķeltā antigēna līmeni un klīnisko uzlabošanos. 5.3 Preklīniskie dati par drošību Līdz 6 mēnešus ilgos standartpētījumos, teratoloģijas reproduktīvās toksicitātes standartpētījumos, mātīšu auglības vai vēlīnās grūtniecības toksicitātes/placentas šķēršošanas pētījumos nekonstatēja akūtas vai atkārtotu devu izraisītas toksicitātes pazīmes. Herceptin nav genotoksisks. Pētījumā ar trehalozi, galveno palīgvielu, toksicitāti nenovēroja. Nav veikti ilgstoši pētījumi ar dzīvniekiem, lai pierādītu Herceptin kancerogenitāti vai noteiktu ietekmi uz tēviņu auglību. 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1 Palīgvielu saraksts

14

L–histidīna hidrohlorīds L–histidīns α,α–trehalozes dihidrāts polisorbāts 20 6.2 Nesaderība Neatšķaidiet ar glikozes šķīdumiem, jo tie izraisa olbaltumu agregāciju. Herceptin nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem produktiem (izņemot p. 6.6 minētos). 6.3 Uzglabāšanas laiks 2 gadi. Pēc šķīdināšanas ar sterilu ūdeni injekcijām šķīdums, uzglabājot temperatūrā 2 °C – 8 °C, ir fizikāli un ķīmiski stabils 48 stundas. Neizlietots pagatavotais šķīdums jāiznīcina. Herceptin šķīdumi infūzijām polivinilhlorīda vai polietilēna maisiņos, kuros ir 0,9 % nātrija hlorīds, ir fizikāli un ķīmiski stabili 24 stundas, uzglabājot temperatūrā līdz 30 °C. No mikrobioloģiskā viedokļa pagatavots šķīdums un Herceptin šķīdums infūzijām jālieto nekavējoties. Zāles nav paredzētas uzglabāšanai pēc šķīdināšanas un atšķaidīšanas, ja vien tā nav veikta kontrolētos un drošos aseptiskos apstākļos. Ja preparāts netiek lietots tūlīt, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem lietošanas laikā atbild lietotājs. 6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt pagatavotu šķīdumu.

6.5 Iepakojuma veids un saturs Herceptin flakons: 1. tipa caurspīdīga stikla 15 ml flakons ar butilgumijas korķi, kas pārklāts ar fluora sveķu plēvi. Katrā kārbiņā ir viens flakons. 6.6 Norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu. Sagatavošana lietošanai Jāievēro atbilstoši aseptikas noteikumi. Katra Herceptin flakona saturu šķīdina ar 7,2 ml sterila ūdens injekcijām (nav iepakojumā). Jāizvairās no citu šķīdinātāju lietošanas. Šādi iegūst 7,4 ml šķīduma vienai reizes devai, kas satur apmēram 21 mg/ml trastuzumaba ar pH aptuveni 6,0. Par 4 % lielāks tilpums nodrošina, ka no katra flakona var iegūt norādīto devu (150 mg).

Šķīdinot Herceptin, jārīkojas uzmanīgi. Preparātu pārmērīgi saputojot pagatavošanas laikā vai kratot izšķīdināto Herceptin, var rasties grūtības ievilkt precīzu Herceptin daudzumu no flakona. Norādījumi par šķīdināšanu: 1) Lietojot sterilu šļirci, lēnām ievadiet 7,2 ml sterila injekciju ūdens flakonā ar liofilizētu Herceptin, vēršot strūklu pret liofilizātu. 2) Lai izšķīdinātu preparātu, flakonu viegli virpiniet pirkstos. NEKRATIET!

Šķīdinot preparātu, tas var nedaudz saputoties. Ļaujiet flakonam netraucēti pastāvēt apmēram 5 minūtes. Izšķīdināts Herceptin ir bezkrāsains vai gaiši dzeltens caurspīdīgs šķīdums, un tajā noteikti nav jābūt redzamām daļiņām.

15

Nosakiet nepieciešamo šķīduma tilpumu, ņemot vērā, ka trastuzumaba piesātinošā deva ir 4 mg/kg ķermeņa masas, un turpmākā deva ir 2 mg trastuzumaba/kg ķermeņa masas reizi nedēļā: Tilpums (ml) = Ķermeņa masa (kg) x deva (4 mg/kg piesātināšanai vai 2 mg/kg balstdevai)

21 (atšķaidītā šķīduma koncentrācija, mg/ml) Atbilstošais šķīduma daudzums jāatvelk ar šļirci no flakona un jāpievieno infūziju maisiņam, kurā ir 250 ml 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma. Nelietojiet glikozi saturošus šķīdumus (skatīt 6.2). Lai izvairītos no saputošanas, šķīduma sajaukšanai maisiņu uzmanīgi jāapgriež otrādi. Pirms lietošanas parenterālie šķīdumi vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamas daļiņas un krāsas pārmaiņas. Pagatavots infūzijas šķīdums jāievada nekavējoties. Ja atšķaidīšana veikta aseptiskos apstākļos, preparātu var uzglabāt 24 stundas (uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C). Nav novērota nesaderība starp Herceptin un polivinilhlorīda vai polietilēna maisiņiem. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Lielbritānija 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/1/00/145/001 9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 2000. gada 28. augusts 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

16

PIELIKUMS II

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOŠANAS LICENCES ĪPAŠNIEKS, KURŠ ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI

B. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NOSACĪJUMI

17

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOŠANAS LICENCES ĪPAŠNIEKS, KURŠ ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI

Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese Roche Diagnostics GmbH, Pharma Biotechnology Production Nonnenwald 2 82372 Penzberg Vācija Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Vācija B. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NOSACĪJUMI • NOSACĪJUMI UN IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ PIEGĀDI UN LIETOŠANU,

KAS UZLIKTI REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKAM Ierobežotu recepšu zāles (Skatīt Pielikumu I: Zāļu apraksts, 4.2) • CITI NOSACĪJUMI Šīs reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jāinformē Eiropas Komisija par marketinga plāniem saistībā ar zālēm, kas autorizētas ar šo lēmumu.

18

PIELIKUMS III

MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

19

A. MARĶĒJUMA TEKSTS

20

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAI , JA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA NAV, UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA Kartona kārbiņa 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Herceptin 150 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Trastuzumab 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Flakons satur 150 mg trastuzumaba. Pēc šķīdināšanas 1 ml koncentrāta satur 21 mg trastuzumaba 3. PALĪGVIELU SARAKSTS L-histidīna hidrohlorīds, L-histidīns, polisorbāts 20, α,α-trehalozes dihidrāts. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 1 flakons 5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Intravenozai lietošanai pēc šķīdināšanas un atšķaidīšanas Informāciju par sagatavošanu lietošanai un norādījumus lasiet lietošanas instrukcijā 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEPIEEJAMĀ UN

NEREDZAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī

21

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS)

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Lielbritānija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/1/00/145/001 13. RAŽOŠANAS SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

22

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMĀ Flakona etiķete 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Herceptin 150 mg pulveris infūzijām Trastuzumab Intravenozai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS

23

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

24

LIETOŠANAS INSTRUKCIJA Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju. − Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. − Ja Jums rodas vēl kādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. − Šīs zāles ir parakstītas tieši Jums, un tās nedrīkst dot citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja

šiem cilvēkiem ir līdzīgi simptomi. Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Herceptin un kādam nolūkam to lieto 2. Pirms Herceptin lietošanas 3. Kā lietot Herceptin 4. Iespējamās blakusparādības 5. Herceptin uzglabāšana 6. Sīkāka informācija Herceptin 150 mg Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Trastuzumab - Herceptin aktīvā viela ir trastuzumabs. Katrs flakons satur 150 mg trastuzumaba. - Pārējās sastāvdaļas (palīgvielas) ir L-histidīna hidrohlorīds, L-histidīns, α,α-trehalozes

dihidrāts, polisorbāts 20. Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Lielbritānija Ražotājs: Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija 1. KAS IR HERCEPTIN UN KĀDAM NOLŪKAM TO LIETO Herceptin lieto pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kuriem ir audzēji, kas pārmērīgi ekspresē cilvēku epidermālā augšanas faktora receptora 2 (CER2) olbaltumvielu. Tā ir olbaltumviela, ko lielā daudzumā var atrast uz atsevišķu vēža šūnu virsmas un kas stimulē to augšanu. Herceptin aktīvā viela ir trastuzumabs, humanizēta monoklonāla antiviela. Monoklonālās antivielas ir olbaltumvielas, kas specifiski atpazīst citas unikālas olbaltumvielas, ko organismā sauc par antigēniem, un saistās ar tām. Trastuzumabs selektīvi saistās ar CER2 antigēnu uz metastātiska krūts vēža šūnas, kas izteikti ekspresē CER2, virsmas. Tā rezultātā apstājas šādu šūnu augšana. Katrā Herceptin iepakojumā ir viens flakons. Šai flakonā ir balts vai gaiši dzeltens liofilizēts pulveris koncentrāta pagatavošanai infūziju šķīdumam. Liofilizētais pulveris pirms lietošanas jāšķīdina un jāatšķaida. Herceptin paraksta ārsts, lai ārstētu pacientus ar metastātisku krūts vēzi, kuru audzēju šūnas izteikti ekspresē CER2. To lieto monoterapijas veidā, ja cita veida ārstēšana bijusi neveiksmīga. To lieto arī kombinācijā ar ķīmijterapijas līdzekli paklitakselu vai docetakselu kā pirmo ārstēšanu metastātiska

25

krūts vēža gadījumā. Ja jūs saņemat Herceptin kopā ar paklitakselu vai docetakselu, Jums jāizlasa arī šo preparātu lietošanas instrukcijas. 2. PIRMS HERCEPTIN LIETOŠANAS Nelietojiet Herceptin šādos gadījumos: - Ja Jums ir alerģija pret trastuzumabu, peles olbaltumvielām vai kādu citu sastāvdaļu. - Ja Jums ir smagi vēža izraisīti elpošanas traucējumi miera stāvoklī vai Jums nepieciešama

ārstēšana ar skābekli. Īpaša piesardzība, lietojot Herceptin, nepieciešama šādos gadījumos: Ārstējoties ar Herceptin, reti var attīstīties nopietnas alerģiskas reakcijas, piemēram, drudzis, drebuļi, gripai līdzīgi simptomi, sejas un lūpu pietūkums, izsitumi, apgrūtināta elpošana, sēkšana, sirdsdarbības ritma traucējumi un asinsspiediena pazemināšanās. Šīs reakcijas galvenokārt izraisa pirmā infūzija, un tās rodas pirmās stundās pēc infūzijas sākšanas. Tādēļ infūziju laikā un vismaz 6 stundas pēc pirmās infūzijas sākšanas un 2 stundas pēc nākamo infūziju sākšanas Jūs novēros veselības aprūpes speciālists. Ja attīstīsies kāda reakcija, ārsts Jūs atbilstoši ārstēs, un viņš var pārtraukt vai beigt infūziju. Ļoti reti pacienti, kuriem jau pirms ārstēšanas ir smagi elpošanas traucējumi, var nomirt, ja viņiem veic Herceptin infūziju. Ļoti reti šīs blakusparādības var rasties vēlāk nekā 6 stundas pēc infūzijas. Dažos gadījumos pēc tam, kad klīniskais stāvoklis uzlabojies, daži simptomi vēlāk var pasliktināties. Ja tas notiek, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Ārsts rūpīgi uzraudzīs Jūsu ārstēšanu ar Herceptin. Ārstēšana ar Herceptin var izraisīt izmaiņas Jūsu sirds darbībā. Tādēļ Jūsu sirds funkcionālo stāvokli pārbaudīs pirms ārstēšanas ar Herceptin un tās laikā. Ja Jums attīstās sirds mazspēja, ārstam iespējams būs jāpārtrauc ārstēšana ar Herceptin. Līdz Herceptin pilnīgai izvadīšanai no organisma var paiet pat 6 mēneši. Ja Jūs sākat lietot kādas zāles 6 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas, Jums jāpasaka ārstam vai farmaceitam, ka Jūs esat lietojis Herceptin. Lietošana bērniem un pusaudžiem Pašlaik nav pietiekami daudz informācijas, lai Herceptin ieteiktu lietot bērniem un pusaudžiem, kuri jaunāki par 18 gadiem. Grūtniecība Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja Jums ir grūtniecība, Jūs domājat, ka Jums iestājusies grūtniecība, vai Jūs plānojat grūtniecību. Ārsts ar Jums pārrunās risku un guvumu, kāds var rasties, lietojot Herceptin grūtniecības laikā. Zīdīšanas periods Nebarojiet bērnu ar krūti Herceptin terapijas laikā un 6 mēnešus pēc Herceptin pēdējās devas lietošanas. Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana: Nav zināms, vai Herceptin ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, bet, ja Jums rodas tādi simptomi kā drebuļi un drudzis, ko izraisa Herceptin infūzija (sk. p. 4.), Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus, kamēr šie simptomi nav izzuduši. Citu zāļu lietošana: Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras pēdējā laikā esat lietojis, arī par tādām, ko izsniedz bez receptes. 3. KĀ LIETOT HERCEPTIN Devas un lietošanas biežums

26

Vienmēr lietojiet Herceptin tieši tā, kā noteicis ārsts. Ārsts noteiks devu un ārstēšanas shēmu, kas ir Jums piemērota. Herceptin deva ir atkarīga no Jūsu ķermeņa masas. Atkarībā no tā, kāda būs Jūsu atbildes reakcija pret ārstēšanu, ārsts ar Jums pārrunās, cik Herceptin infūzijas jūs varat saņemt. Ar Herceptin Jūs ārstēs vienreiz nedēļā. Lietošanas metode un ievadīšanas veids Herceptin intravenozas infūzijas veidā ievada veselības aprūpes speciālists. Pirmo devu ievada 90 minūšu laikā. Nākamās devas var ievadīt 30 minūšu laikā. Ārstējot ar Herceptin, jūs novēro vismaz 6 stundas pēc pirmās infūzijas sākuma un 2 stundas pēc nākamo infūziju sākuma. 4. IESPĒJAMĀS BLAKUSPARĀDĪBAS Kā visas zāles, arī Herceptin var izraisīt blakusparādības. Dažas no šīm blakusparādībām var būt nopietnas, un to dēļ var būt nepieciešama ārstēšana slimnīcā. Ārstējoties ar Herceptin, var rasties tādas reakcijas kā drebuļi, drudzis un citi gripai līdzīgi simptomi. Šīs reakcijas galvenokārt izraisa pirmā infūzija, un tās ir pārejošas. Citi infūzijas izraisīti simptomi ir nelabuma sajūta (slikta dūša), vemšana, sāpes, palielināts muskuļu tonuss (rigiditāte), galvassāpes, reibonis, smagi elpošanas traucējumi (respirators distress), aizdusa (dispnoja), sēkšana, asinsspiediena pazemināšanās (hipotensija), izsitumi un nogurums (astēnija). Šie simptomi var būt nopietni, un daži pacienti var nomirt (sk. 2. Pirms Herceptin lietošanas “Īpaša piesardzība, lietojot Herceptin, nepieciešama šādos gadījumos”). Infūzijas laikā Jūs novēros veselības aprūpes speciālists (vismaz 6 stundas no pirmās infūzijas sākuma un 2 stundas no nākamo infūziju sākuma). Ja Jums rodas šādas reakcijas, ārsts var uz laiku pārtraukt infūziju un Jūs atbilstoši ārstēt. Pēc simptomu mazināšanās ārsts izlems, vai infūzija jāturpina. Dažos gadījumos pēc sākotnējas uzlabošanās daži simptomi vēlāk var pasliktināties. Ja tā notiek, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Citas blakusparādības, kas var rasties Herceptin terapijas laikā ir sirds slimības pazīmes un simptomi, piemēram, apgrūtināta elpošana (arī naktī), pastiprināts klepus, šķidruma uzkrāšanās kājās un rokās (perifēra tūska), sirds apvalka iekaisums (perikardīts), sirdsdarbības ritma traucējumi un, iespējams, sirds muskuļa funkcijas pavājināšanās. Citas ļoti biežas Herceptin blakusparādības, kas rodas vairāk nekā 10 pacientiem no 100, ir caureja, vājums, izsitumi uz ādas, sāpes krūtīs, sāpes vēderā, locītavu sāpes un sāpes muskuļos. Citas biežas Herceptin blakusparādības, kas rodas mazāk nekā 10 pacientiem no 100, ir alerģiskas reakcijas, pārmaiņas asins analīzēs (anēmija, trombocitopēnija un leikopēnija), aizcietējums, dedzināšana (dispepsija), infekcijas, šķidruma aizture (tūska), krūts dziedzera iekaisums, aizkuņģa dziedzera iekaisums, aknu un/vai nieru darbības traucējumi, pārmērīgi izteikts muskuļu tonuss/saspringums (hipertonija), trīce, nejūtīgums un tirpšana roku un kāju pirkstos (parestēzija un neiropātija), nagu pārmaiņas, matu izkrišana, nespēja aizmigt (bezmiegs), miegainība (somnolence), asiņošana no deguna, pinnes, nieze, sausuma sajūta mutē un sausa āda, izmainīta asaru veidošanās, svīšana, vājuma sajūta un slikta pašsajūta (nogurums un nespēks), uztraukums, depresija, izmaiņas domāšanā, anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās, garšas sajūtas pārmaiņas, astma, pārmaiņas plaušās, šķidrums plaušās vai krūškurvī (pleirāls izsvīdums, plaušu tūska), sāpes mugurā, sāpes kaklā, kaulu sāpes, krampji kājās, hemoroīdi, sejas un lūpu pietūkums, zilumi, artrīts. Ja uztraucaties par kādu no šīm vai citām negaidītām reakcijām, konsultējieties ar ārstu. Ja novērojat kādas blakusparādības,kas šajā instrukcijā nav minētas, lūdzam par tām ziņot ārstam vai farmaceitam. 5. HERCEPTIN UZGLABĀŠANA Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā!

27

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nelietot, ja beidzies uz kārbiņas norādītais derīguma termiņš. 6. SĪKĀKA INFORMĀCIJA

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam kontaktēties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta (See/ara United Kingdom/r-Renu Unit)

Deutschland Hoffmann-La Roche AG Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti Hoffmann-La Roche Ltd Tel: + 372 - 6 112 401

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 608 18 88

France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija Hoffmann-La Roche Ltd. Basel, Podružnica Ljubljana Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland Roche a/s c/o Thorarensen Lyf ehf Tel: +354 530 7100

Slovenská republika Hoffmann-La Roche, Ltd., o.z. Tel: +421 - 2 52638201 5

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331

28

Kύπρος Γ.Α.Σταµάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija Hoffmann-La Roche Ltd Tel: +371 - 7 039831

United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Lietuva Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: +370 5 2362718

Šī lietošanas instrukcija akceptēta Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai ārstiem vai veselības aprūpes profesionāļiem Šīs zāles vienmēr uzglabājiet slēgtā oriģinālā iepakojumā 2 °C-8 °C temperatūrā ledusskapī. Herceptin flakona saturs pēc šķīdināšanas ar sterilu injekciju ūdeni (nav iepakojumā) ir stabils 48 stundas temperatūrā 2 °C-8 °C un to nedrīkst sasaldēt. Jāievēro atbilstoši aseptikas noteikumi. Katra Herceptin flakona saturu šķīdina ar 7,2 ml sterila injekciju ūdens (nav iepakojumā). Jāizvairās no citu šķīdinātāju lietošanas. Šādi iegūst 7,4 ml šķīduma vienai reizes devai, kas satur apmēram 21 mg/ml trastuzumaba. Par 4 % lielāks tilpums nodrošina, ka no katra flakona var iegūt norādīto devu (150 mg).

Šķīdinot Herceptin, jārīkojas uzmanīgi. Preparātu pārmērīgi saputojot šķīdināšanas laikā vai kratot izšķīdināto Herceptin, var rasties grūtības ievilkt precīzu Herceptin daudzumu no flakona. Norādījumi par šķīdināšanu 1) Lietojot sterilu šļirci, lēnām ievadiet 7,2 ml sterila injekciju ūdens flakonā ar liofilizētu Herceptin, vēršot strūklu pret liofilizēto gabalu. 2) Lai izšķīdinātu preparātu, flakonu viegli virpiniet pirkstos. NEKRATIET!

Šķīdinot preparātu, tas var nedaudz saputoties. Ļaujiet flakonam netraucēti pastāvēt apmēram 5 minūtes. Izšķīdināts Herceptin ir bezkrāsains vai gaiši dzeltens caurspīdīgs šķīdums, un tajā noteikti nav jābūt redzamām daļiņām.

Nosakiet nepieciešamo šķīduma tilpumu, ņemot vērā, ka trastuzumaba piesātinošā deva ir 4 mg/kg ķermeņa masas, un turpmākā deva ir 2 mg trastuzumaba/kg ķermeņa masas reizi nedēļā. Tilpums (ml) = Ķermeņa masa (kg) x deva (4 mg/kg piesātināšanai vai 2 mg/kg balstdevai)

21 (atšķaidītā šķīduma koncentrācija, mg/ml) Atbilstošais šķīduma daudzums jāatvelk ar šļirci no flakona un jāpievieno injūziju maisiņam, kurā ir 250 ml 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma. Nelietojiet glikozi saturošus šķīdumus. Lai izvairītos no saputošanas, šķīduma sajaukšanai maisiņu uzmanīgi jāapgriež otrādi. Pirms lietošanas parenterālie šķīdumi vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamas daļiņas un krāsas pārmaiņas. Pagatavots šķīdums jāievada uzreiz. Ja atšķaidīšana veikta aseptiskos apstākļos, preparātu var uzglabāt 24 stundas (uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C).