1

PIELIKUMS I

ZĀĻU APRAKSTS

2

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nivestim 12 MV/ 0,2 ml šķīdums injekcijām/infūzijām 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs ml šķīduma injekcijām vai infūzijām satur 60 miljonus vienību (MV) (600 mikrogramus) filgrastima (Filgrastim). Katra pilnšļirce satur 12 miljonus vienību (MV) (120 mikrogramus) filgrastima 0,2 ml (0,6 mg/ml). rekombinants metionila granulocītu koloniju stimulējošais faktors (granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF)), kas iegūts no Escherichia Coli (BL21), izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju. Palīgviela: katrs mililitrs šķīduma satur 50 mg sorbīta. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1. 3. ZĀĻU FORMA Šķīdums injekcijām vai infūzijām (injekcijām/infūzijām). Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Filgrastims ir indicēts, lai mazinātu neitropēnijas ilgumu un febrilas neitropēnijas rašanos biežumu pacientiem, kuriem ar citotoksisku ķīmijterapiju ārstē ļaundabīgu audzēju (izņēmums ir hroniska mieloīda leikoze un mielodisplastiskais sindroms), kā arī lai mazinātu neitropēnijas ilgumu pacientiem, kas saņem mieloablatīvo terapiju pēc kaulu smadzeņu transplantācijas un kuriem iespējams palielināts ilgstošas un smagas neitropēnijas risks. Filgrastima drošība un efektivitāte pieaugušajiem un bērniem, kas saņem citotoksisko ķīmijterapiju, ir līdzīga. Filgrastims ir indicēts perifēro asiņu cilmes šūnu (PBPC) mobilizācijai. Pacientiem (bērniem vai pieaugušajiem) ar smagu iedzimtu ciklisku vai idiopātisku neitropēniju, kuriem absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (absolute neutrophil count — ANC) ir ≤ 0,5 x 109/l un kuriem anamnēzē ir smagas vai atkārtotas infekcijas, ilgstoša filgrastima lietošana ir indicēta, lai palielinātu neitrofilo leikocītu skaitu un mazinātu ar infekciju saistītu notikumu ilgumu un biežumu. Filgrastims ir indicēts pastāvīgas neitropēnijas ārstēšanai (ANC mazāks par vai vienāds ar 1,0 x109 /l) pacientiem ar progresējošu HIV infekciju, lai mazinātu bakteriālu infekciju risku, kad citas neitropēnijas kontrolēšanas iespējas nav piemērotas.

3

4.2 Devas un lietošanas veids Filgrastima terapiju drīkst nozīmēt tikai sadarbībā ar onkoloģijas centru, kam ir pieredze granulocītu koloniju stimulējošā faktora (G-CSF) izmantošanā ārstēšanā un hematoloģijā, un kam ir nepieciešamais diagnostiskais aprīkojums. Mobilizācijas un aferēzes procedūras jāveic, sadarbojoties ar onkoloģijas-hematoloģijas centru, kam ir pietiekama pieredze šajā jomā un kur var pareizi veikt asins cilmes šūnu kontroli. Vispāratzīta citotoksiska ķīmijterapija Filgrastima ieteicamā deva ir 0,5 MV (5 mikrogrami)/kg/ dienā. Filgrastima pirmo devu nevajadzētu ievadīt ātrāk kā 24 stundas pēc citotoksiskās ķīmijterapijas. Filgrastimu var ievadīt katru dienu kā subkutānu injekciju vai 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā, atšķaidot ar 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu infūzijām (atšķaidīšanas instrukciju skatīt apakšpunktā 6.6). Vairumā gadījumu priekšroka tiek dota subkutānai ievadīšanai. Vienreizējas devas pētījumā ir iegūti daži pierādījumi, ka intravenoza lietošana varētu saīsināt zāļu iedarbības ilgumu. To klīniskais nozīmīgums attiecībā uz vairāku devu ievadīšanu nav skaidrs. Zāļu ievadīšanas ceļa izvēles pamatā vajadzētu būt individuāliem klīniskajiem apstākļiem. Randomizētos klīniskajos pētījumos tika izmantota subkutāna deva 230 mikrogrami/ m2/ dienā (4,0–8,4 mikrogrami/kg/dienā). Filgrastima lietošanu katru dienu vajadzētu turpināt līdz brīdim, kad paredzētais neitrofilo leikocītu skaita zemākais punkts jau ir sasniegts un neitrofilu skaits atjaunojies normālo rādītāju robežās. Paredzams, ka, lai sasniegtu šos kritērijus pēc vispāratzītas ķīmijterapijas norobežotu audzēju, limfomas un limfoīdas leikozes gadījumā, terapijas ilgums nepārsniegs14 dienas. Pēc akūtas mieloīdas leikozes ārstēšanas uzsākšanas un nostiprināšanas, terapija var būt ievērojami ilgāka (līdz 38 dienām) atkarībā no pielietotās citotoksiskās ķīmijterapijas veida, devas un shēmas. Pacientiem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, pārejošu neitrofilo leikocītu skaita pieaugumu novēro 1 līdz 2 dienas pēc filgrastima terapijas uzsākšanas. Tomēr, lai panāktu ilgstošu terapeitisko atbildes reakciju, filgrastima terapiju nevajadzētu pārtraukt pirms paredzētā neitrofilo leikocītu skaita zemākā punkta sasniegšanas un neitrofilo leikocītu skaita atgriešanās normas robežās. Priekšlaicīga filgrastima terapijas pārtraukšana, pirms paredzētā neitrofilo leikocītu skaita zemākā punkta sasniegšanas, nav ieteicama. Pacienti, kas pēc kaulu smadzeņu transplantācijas saņēmuši mieloablatīvo terapiju Ieteicamā filgrastima sākumdeva ir 1,0 MV (10 mikrogrami)/kg/dienā 30 minūšu vai 24 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā vai 1,0 MV (10 mikrogrami)/kg/dienā 24 stundas ilgas nepārtrauktas subkutānas infūzijas veidā. Filgrastims jāatšķaida ar 20 ml 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdumu infūzijām (atšķaidīšanas instrukciju skatīt apakšpunktā 6.6). Filgrastima pirmo devu nedrīkst ievadīt ātrāk kā 24 stundas pēc citotoksiskās ķīmijterapijas un 24 stundu laikā pēc kaulu smadzeņu infūzijas. Kad neitrofilo leikocītu skaits sasniedzis zemāko punktu, filgrastima dienas deva jātitrē atkarībā no neitrofilo leikocītu atbildes reakcijas, vadoties pēc šādas shēmas:

Neitrofilo leikocītu skaits Filgrastima devas pielāgošana

4

> 1,0 x 109 /l 3 dienas pēc kārtas Samazināt līdz 0,5 MV/kg/dienā

Tad, ja ANC saglabājas > 1,0 x 109 /l vēl 3 dienas pēc kārtas

Pārtraukt lietot filgrastimu

Ja ANC ārstēšanas laikā samazinās līdz < 1,0 x 109 /l filgrastima deva atkal jāpalielina saskaņā ar iepriekš sniegtajiem norādījumiem.

Perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizācijai (PBPC) pacientiem, kas saņem mielosupresīvu vai mieloablatīvu terapiju, kurai seko autologo perifēro asiņu cilmes šūnu transplantācija Kad perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizācijai tiek lietots viens pats filgrastims, tā ieteicamā deva ir 1,0 MV (10 mikrogrami)/kg/dienā, veicot nepārtrauktu 24 stundu zemādas infūziju vai vienu zemādas injekciju dienā 5-7 dienas pēc kārtas. Infūzijām filgrastimu jāšķīdina 20 ml 50 mg/ml (5%) glikozes šķīduma infūzijām (skatīt apakšpunktu 6.6). Leikoferēzes veikšanas laiks: bieži pietiek ar vienu vai divām leikoferēzes procedūrām 5. un 6. dienā. Citos apstākļos var būt nepieciešamas papildus leikoferēzes procedūras. Filgrastima lietošanu vajadzētu turpināt līdz pēdējai leikoferēzes procedūrai. Rekomendētā filgrastima deva perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizācijai pēc mielosupresīvas ķīmijterapijas ir 0,5 MV (5 mikrogrami)/kg/dienā katru dienu subkutānas injekcijas veidā, sākot ar pirmo dienu pēc ķīmijterapijas pabeigšanas līdz brīdim, kad paredzētais neitrofilo leikocītu skaita zemākais punkts jau ir sasniegts un neitrofilu skaits atjaunojies normālo rādītāju robežās. Leikoferēzi vajadzētu veikt laika periodā, kad absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) palielinās no < 0,5 x 109/l līdz > 5,0 x 109/l. Pacientiem, kuri nav saņēmuši masīvu ķīmijterapiju, bieži pietiek ar vienu leikoferēzes procedūru. Citos apstākļos tiek rekomendētas papildus leikoferēzes procedūras. Perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizācijai veseliem donoriem pirms alogēnas perifēro asiņu cilmes šūnu transplantācijas Veseliem donoriem perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizācijai filgrastimu vajadzētu nozīmēt devā 10 mikrogrami/kg/dienā zemādā 4 līdz 5 dienas pēc kārtas. Leikoferēze jāsāk piektajā dienā un, ja nepieciešams, jāturpina līdz sestajai dienai, lai iegūtu 4 x 106 CD34+ šūnas/kg recipienta ķermeņa svara. Pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju Iedzimta neitropēnija: ieteicamā sākumdeva ir 1,2 MV (12 mikrogrami)/kg/dienā zemādā vienreizējas devas vai dalītu devu veidā. Idiopātiska vai cikliska neitropēnija: ieteicamā sākumdeva ir 0,5 MV (5 mikrogrami)/ kg /dienā zemādā vienreizējas devas vai dalītu devu veidā. Devas pielāgošana: filgrastims jālieto katru dienu zemādas injekcijas veidā, līdz tiek sasniegts un uzturēts neitrofilo leikocītu skaits virs 1,5 x 109 /l.. Kad panākta atbildes reakcija, jānosaka minimālā efektīvā deva šāda līmeņa saglabāšanai. Lai uzturētu adekvātu neitrofilo leikocītu skaitu, ir nepieciešama ilgstoša zāļu lietošana

5

katru dienu. Pēc vienas vai divām ārstēšanas nedēļām, atkarībā no pacienta atbildes reakcijas, sākumdevu var dubultot vai samazināt uz pusi. Sekojoši devu ik pēc 1 līdz 2 nedēļām var individuāli pielāgot, lai uzturētu vidējo neitrofilo leikocītu skaitu robežās no 1,5 x 109/l līdz 10 x109 /l. Pacientiem ar smagām infekcijām var apsvērt straujāku devas kāpināšanas grafiku. Klīniskajos pētījumos 97 % pacientu, kam novēroja atbildes reakciju, tā bija pilnīga pie devām ≤ 24 mikrogrami/kg/ dienā. Pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju nav apstiprināta filgrastima lietošanas drošība ilgtermiņā devā virs 24 mikrogramiem/kg/ dienā. Pacientiem ar HIV infekciju Neitropēnijas novēršanai Ieteicamā filgrastima sākumdeva ir 0,1 MV(1 mikrograms) /kg/ dienā katru dienu zemādas injekcijas veidā ar devas maksimālo titrēšanu līdz 0,4 MV (4 µg)/kg/dienā, līdz tiek sasniegts un uzturēts normāls leikocītu skaits (ANC > 2,0 x 109 /l). Klīniskos pētījumos pie šādām devām atbildes reakciju novēroja >90 % pacientu, novēršot neitropēniju vidēji 2 dienu laikā. Nelielam skaitam pacientu (< 10%) neitropēnijas novēršanai bija nepieciešamas devas līdz 1,0 MV (10 mikrogrami)/kg/dienā. Normāla neitrofilo leikocītu skaita uzturēšanai Kad ir novērsta neitropēnija, vajadzētu noteikt minimālo efektīvo devu normāla neitrofilo leikocītu skaita saglabāšanai. Ieteicamā sākumdevas pielāgošana ir zāļu injicēšana zemādā katru otro dienu ar devu 30 MV (300 mikrogrami) dienā. Atkarībā no pacienta ANC, var būt nepieciešama arī tālāka devas pielāgošana, lai uzturētu neitrofilo leikocītu skaitu > 2,0 x 109/l. Klīniskajos pētījumos, lai uzturētu ANC > 2,0 x 109/l, bija jāievada deva 30 MV (300 mikrogrami) dienā 1līdz 7 dienas nedēļā ar vidējo zāļu lietošanas biežumu 3 dienas nedēļā. Lai uzturētu ANC > 2,0 x 109/l, var būt nepieciešama zāļu ilgstoša lietošana. Īpašās pacientu grupas Gados vecāki pacienti Filgrastima klīniskajos pētījumos tika iekļauts arī neliels skaits gados vecāku pacientu, bet speciāli pētījumi šajā pacientu grupā nav veikti, tādēļ nevar sniegt īpašus ieteikumus par devām. Pacienti ar nieru vai aknu darbības traucējumiem Pētījumi par filgrastima lietošanu pacientiem ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem parāda, ka filgrastima farmakokinētikas un farmakodinamikas profils ir līdzīgs veseliem indivīdiem. Devas pielāgošana šādos apstākļos nav nepieciešama. Pediatriskā populācija smagas hroniskas neitropēnijas (SHN) un vēža gadījumā Sešdesmit pieci procenti pētīto pacientu SHN izmēģinājuma programmā bija jaunāki par 18 gadiem. Ārstēšanas efektivitāte šajā vecuma grupā, kurā galvenokārt bija pacienti ar iedzimtu neitropēniju, tika pierādīta. Pediatriskajiem pacientiem, kuri tika ārstēti smagas hroniskas neitropēnijas dēļ, nebija drošības profilu atšķirības. Klīnisko pētījumu dati pediatriskajiem pacientiem norāda, ka filgrastima drošība un efektivitāte ir līdzīga pieaugušajiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju. Ieteikumi par devām pediatriskiem pacientiem ir tādi paši kā pieaugušajiem, kas saņem mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju. 4.3 Kontrindikācijas

6

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu(ām) un/vai jebkuru no palīgvielām. 4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā Īpaši brīdinājumi Filgrastimu nevajadzētu lietot, lai palielinātu citotoksiskās ķīmijterapijas devu vairāk kā noteikts vispāratzītās lietošanas shēmās. Filgrastimu nevajadzētu nozīmēt pacientiem ar smagu iedzimtu neitropēniju (Kostmana (Kostmann's) sindroms) ar patoloģisku citoģenētiku. Ļaundabīgo šūnu augšana Granulocītu koloniju stimulējošais faktors (GCSF) var veicināt mieloīdo šūnu augšanu in vitro un līdzīgu ietekmi var novērot arī uz dažam nemieloīdām šūnam in vitro. Filgrastima lietošanas drošība un efektivitāte pacientiem ar mielodisplastisko sindromu vai hronisku mielogēnu leikozi nav apstiprināta. Filgrastima lietošana šados gadījumos nav indicēta. Ipaša rūpība jāpievērš, lai atšķirtu blastu transformāciju hroniskas mieloīdas leikozes gadījumā no akūtas mieloīdas leikozes.

Ņemot vērā ierobežotos drošības un efektivitātes datus pacientiem ar sekundāru AML, filgrastīms šiem pacientiem jānozīmē piesardzīgi. Nav apstiprināta filgrastima lietošanas efektivitāte un drošība de novo (pirmreizējiem) AML pacientiem jaunākiem par 55 gadiem ar labu citoģenētiku (t(8;21), t(15;17) un inv(16)). Citi īpaši piesardzības pasākumi Pacientiem ar jau esošām osteoporotiskām kaulu slimībām, kuri saņem pastāvīgu terapiju ar filgrastimu ilgāk par 6 mēnešiem, var būt indicēta kaulu blīvuma regulāra kontrole. Pēc G-CSF lietošanas ir ziņots par retām (> 0,01% un <0,1%) pulmonālām blakusparādībām, īpaši, intersticiālām pneimonijām. Lielāks risks var būt pacientiem, kam nesen bijuši plaušu infiltrāti vai pneimonijas. Tādu plaušu simptomu parādīšanās kā klepus, drudzis, apgrūtināta elpošana, kopā ar radioloģiskām plaušu infiltrātu pazīmēm un plaušu funkciju pasliktināšanos var būt iniciālas pieaugušo respiratorā distresa sindroma (Adult Respiratory Distress Syndrome - ARDS) pazīmes. Filgrastima lietošanu vajadzētu pārtraukt un nozīmēt atbilstošu ārstēšanu. Īpaša piesardzība vēža pacientiem Leikocitoze Leikocītu skaits 100 x 109/l vai lielāks tika novērots mazāk kā 5% pacientu, kas saņēma filgrastimu devās virs 0,3 MV/kg/dienā (3 μg/kg/dienā). Nav ziņots par nevēlamām blakusparādībam, kas būtu tieši attiecināmas uz šādu leikocitozes pakāpi. Tomēr, ņemot vērā iespējamos riskus, kas saistīti ar smagu leikocitozi, filgrastima terapijas laika regulāri jākontrolē leikocītu skaits. Ja leikocītu skaits pēc paredzamā zemāka punkta pārsniedz 50 x 109/l, tad filgrastima lietošanu vajadzētu nekavējoties pārtraukt. Tomēr, lietojot filgrastimu PBPC mobilizācijas perioda laikā, filgrastima lietošanu vajadzētu pārtraukt vai tā devu vajadzētu samazināt, ja leikocītu skaits pieaug

7

līdz > 70 x 109/l. Ar palielinātu ķīmijterapijas devu saistītie riski Īpašu piesardzību vajadzētu ievērot, ārstējot pacientus ar lielām ķīmijterapijas devām, jo nav pierādīts, ka uzlabojas audzēja ārstēšanas rezultāts, un palielinātas ķīmijterapijas līdzekļu devas var palielināt toksicitāti, t.sk. kardiālu, pulmonālu, neiroloģisku un dermatoloģisku iedarbību (lūdzu skatīt specifiskā izmantotā ķīmijterapijas līdzekļa zāļu aprakstu). Filgrastima monoterapija nenovērš mielosupresīvas ķīmijterapijas izraisītu trombocitopēniju un anēmiju. Tā kā iespējams saņemt lielāku ķīmijterapijas devu (piem., pilnas devas nozīmētajā shēmā), pacientam var būt lielāks trombocitopēnijas un anēmijas risks. Ieteicama regulāra trombocītu skaita un hematokrīta kontrole. Īpašu piesardzību jāievēro, lietojot atsevišķus ķīmijterapijas līdzekļus vienus pašus vai kombinācijās, par kuriem zināms, ka tie izraisa smagu trombocitopēniju. Ir pierādīts, ka filgrastima mobilizēto PBPC lietošana samazina trombocitopēnijas smagumu un ilgumu pēc mielosupresīvas vai mieloablatīvas ķīmijterapijas. Citi īpaši piesardzības pasākumi Nav veikti pētījumi par filgrastima iedarbību pacientiem ar būtiski samazinātu mieloīdo cilmes šūnu skaitu. Filgrastims primāri iedarbojas uz neitrofilo leikocītu prekursoriem, pastiprinot to spēju palielināt neitrofilo leikocītu skaitu. Tādēļ pacientiem ar samazinātu prekursoru skaitu (tādiem pacientiem, kas ārstēti ar plašu staru terapiju vai ķīmijterapiju, vai pacientiem ar audzēja infiltrāciju kaulu smadzenēs) neitrofilo leikocītu atbildes reakcija var būt samazināta. Ir bijuši ziņojumi par transplantāta atgrūšanas slimību (graft versus host disease - GvHD) un letāliem gadījumiem pacientiem, kas saņēmuši granulocītu koloniju stimulējošo faktoru (G-CSF) pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt apakšpunktu 5.1). Zināmie iedzimtas fruktozes nepanesības (Hereditary Fructose Intolerance (HFI)) gadījumi Filgrastims kā palīgvielu satur sorbītu 50 mg/ml koncentrācijā. Ir maz ticams, ka filgrastima monoterapijas rezultātā infūzijas laikā tiks ievadīts pietiekams sorbīta daudzums, lai izraisītu klīniski nozīmīgu toksicitāti saslimšanas skartajām personām. Tomēr HFI gadījumā ieteicams ievērot piesardzību. Filgrastima ietekme uz transplantāta atgrūšanas slimību nav noteikta. Palielināta kaulu smadzeņu hematopoētiskā aktivitāte kā atbildes reakcija uz augšanas faktora terapiju, tiek saistīta ar pārejošām pozitīvām kaulu radioloģisko izmeklējumu atradnēm. To vajadzētu ņemt vērā, interpretējot kaulu attēldiagnostikas izmeklējumu rezultātus. Īpaša piesardzība pacientiem, kam tiek veikta perifērisko asiņu cilmes šūnu mobilizācija Mobilizācija Nav veikti prospektīvi, randomizēti abu rekomendēto mobilizācijas metožu (filgrastima monoterapija vai kombinācija ar mielosupresīvu ķīmijterapiju) salīdzinājumi vienā un tajā pašā pacientu grupā. Variācijas pakāpe starp individuāliem pacientiem un starp laboratoriskām CD34+ pārbaudēm nozīmē, ka tieša dažādu pētījumu salīdzināšana ir sarežģīta. Tāpēc ir grūti rekomendēt optimālo metodi. Izvēloties mobilizācijas metodi, jāapsver kopējie ārstēšanas mērķi konkrētam pacientam. Pirms citotoksisko līdzekļu lietošanas

8

Pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši ļoti plašu mielosupresīvu terapiju, var neizpausties pietiekoša PBPC mobilizācija, lai sasniegtu rekomendēto minimālo rādītāju (2,0 x 106 CD34+ šūnas/kg) vai trombocītu atjaunošanās paātrinājumu līdz tādai pašai pakāpei. Dažiem citotoksiskiem līdzekļiem piemīt īpaša toksicitāte pret asiņu cilmes šūnām un tas var negatīvi ietekmēt cilmes šūnu mobilizāciju. Tādi līdzekļi kā melfalāns, karmustīns (BCNU) un karboplatīns, ja tiek lietoti ilgstošā laika posmā pirms asiņu cilmes šūnu mobilizācijas mēģinājumiem, var samazināt iegūto cilmes šūnu skaitu. Tomēr ir pierādīts, ka melfalāna, karboplatīna vai BCNU lietošana kopā ar filgrastimu ir efektīva cilmes šūnu mobilizācijai. Ja ir paredzama perifēro asiņu cilmes šūnu transplantācija, ieteicams plānot cilmes šūnu mobilizāciju procedūru agrīnā pacienta ārstēšanas kursa posmā. Šādiem pacientiem īpašu uzmanību vajadzētu pievērst mobilizēto cilmes šūnu skaitam pirms ķīmijterapijas nozīmēšanas lielās devās. Ja, vērtējot pēc augstākminētajiem kritērijiem, iegūto šūnu skaits ir nepietiekams, vajadzētu apsvērt alternatīvus ārstēšanas veidus, kur nav nepieciešams cilmes šūnu atbalsts. Iegūto cilmes šūnu skaita novērtējums Novērtējot iegūto cilmes šūnu skaitu pacientiem, kas ārstēti ar filgrastimu, īpašu uzmanību vajadzētu pievērst kvantitāti izvērtējošai metodei. CD 34+ šūnu skaita plūsmas citometriskās analīzes rezultāti variē atkarībā no lietotās noteiktās metodoloģijas un tādēļ rekomendācijas par skaitu, pamatojoties uz pētījumiem citās laboratorijās, jāinterpretē piesardzīgi. Statistiskā analīze, nosakot savstarpējo sakarību starp atkārtoti ievadīto CD34+ šūnu skaitu un trombocītu atjaunošanās ātrumu pēc lielu devu ķīmijterapijas, liecina par komplicētu, bet stabilu savstarpējo sakarību.

Ietikums par minimālo šūnu skaitu 2,0 x 106 CD34+ šūnas/kg pamatojas uz publicēto pieredzi, kā rezultātā izdevies adekvāti atjaunot hematoloģiskos rādītājus. Lielāks par minimālo rādītāju iegūto šūnu skaits uzrāda korelāciju ar straujāku atveseļošanos, turpretim mazāks – ar lēnāku atveseļošanos. Īpaša piesardzība veseliem donoriem, kam tiek veikta perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizācija PBPC mobilizācija veseliem donoriem nerada nekādus tiešus klīniskus ieguvumus un to vajadzētu apsvērt vienīgi alogēnas cilmes šūnu transplantācijas nolūkos. PBPC mobilizāciju vajadzētu apsvērt vienīgi tiem donoriem, kas atbilst normāliem klīniskiem un laboratoriskiem cilmes šūnu donora atbilstības kritērijiem, īpašu uzmanību pievēršot hematoloģiskajiem rādītājiem un infekciju slimībām. Filgrastima drošība un efektivitāte nav izvērtēta veseliem donoriem, kas jaunāki par 16 gadiem un vecāki par 60 gadiem. Pārejoša trombocitopēnija (trombocītu skaits < 100 x 109/l) pēc filgrastima lietošanas un leikoferēzes tika novērota 35% pētījuma dalībnieku. Tostarp tika ziņots par 2 gadījumiem ar trombocītu skaitu < 50 x 109 /l, kas tika saistīti ar leikoferēzes procedūru. Ja ir nepieciešama vairāk nekā viena leikoferēze, īpaša uzmanību vajadzētu pievērst donoriem ar leikocītu skaitu < 100 x 109/l pirms leikoferēzes; parasti leikoferēzi nevajadzētu veikt, ja trombocītu skaits ir < 75 x 109/l. Leikoferēzi nevajadzētu veikt donoriem, kas saņem antikoagulantus vai kuriem ir iepriekš zināmi hemostāzes

9

traucējumi. Filgrastima lietošanu vajadzētu pārtraukt vai tā devu vajadzētu samzināt, ja leikocītu skaits pieaug līdz > 70 x 109/l. Donorus, kas PBPC mobilizācijai saņem G-CSF, vajadzētu novērot, līdz hematoloģiskie rādītāji atgriežas normas robežās. Veseliem donoriem pēc G-CSF lietošanas ir novērotas pārejošas citoģenētiskas modifikācijas. Šo pārmaiņu nozīmība nav zināma. Turpinās donoru ilgtermiņa drošības kontrole. Tomēr nevar tik izslēgts ļaundabīga mieloīda klona veicināšanas risks. Aferēzes centram tiek ieteikts veikt sistemātisku cilmes šūnu donoru reģistrēšanu un novērošanu, lai nodrošinātu ilgtermiņa drošības uzraudzību. Pēc G-CSF lietošanas veseliem donoriem (un pacientiem) ir ziņots par biežiem, taču parasti asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem un ļoti retiem liesas plīsuma gadījumiem. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli. Tādēļ, vajadzētu rūpīgi kontrolēt liesas izmēru (piem., klīniska izmeklēšana, ultraskaņas izmeklēšana). Liesas plīsuma diagnozi vajadzētu apsvērt donoriem un/vai pacientiem, kas sūdzas par sāpēm vēdera kreisajā augšējā daļā vai sāpēm plecā. Citu filgrastimu saturošo zāļu pēcreģistrācijas periodā ļoti retos gadījumos ir ziņots par elpošanas sistēmas blakusparādībām (asins spļaušanu, plaušu asiņošanu, plaušu infiltrātiem, elpas trūkumu un hipoksiju) veseliem donoriem. Aizdomu gadījumā vai apstiprinātu pulmonālu blakusparādību gadījumā, vajadzētu apsvērt filgrastima terapijas pārtraukšanu un nozīmēt atbilstošu terapiju. Īpaša piesardzība ar filgrastimu mobilizētu alogēno perifēro asiņu cilmes šūnu recipientiem Pašreizējie dati rāda, ka imunoloģiskā mijiedarbība starp alogēniem PBPC transplantātiem un recipienta organismu, salīdzinot ar kaulu smadzeņu transplantāciju, var būt saistīta ar paaugstinātu akūtas vai hroniskas transplantāta atgrūšanas slimības risku. Speciāla piesardzība smagas hroniskas neitropēnijas (SHN) slimniekiem Asins šūnu skaits Vajadzētu rūpīgi kontrolēt trombocītu skaitu, īpaši filgrastima terapijas pirmajās nedēļās. Vajadzētu apsvērt periodisku filgrastima terapijas pārtraukšanu vai devas samazināšanu pacientiem, kuriem attīstās trombocitopēnija, piem., trombocītu skaits konsekventi ir < 100 x 109/l. Rodas arī citas asiņu šūnu izmaiņas, tai skaitā anēmija un pārejošs mieloīdo cilmes šūnu skaita pieaugums, kuru gadījumā nepieciešama rūpīga šunu skaita kontrole. Transformācija uz leikēmiju vai mielodisplastisko sindromu Īpaša uzmanība jāievēro diagnosticējot smagas hroniskas neitropēnijas, lai atšķirtu tās no citām asinsrades saslimšanām, tādām kā, aplastiska anēmija, mielodisplāzija, mieloīda leikoze. Pirms ārstēšanas vajadzētu noteikt pilnu asins ainu ar šūnu diferenciāciju un trombocītu skaitu un veikt kaulu smadzeņu morfoloģijas un kariotipa izvērtēšanu. Ar filgrastimu ārstētiem klīniskā pētījuma pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju, bija reti (apmēram 3%) sastopams mielodisplastiskais sindroms (MDS) vai leikoze.

10

Šis novērojums veikts tikai pacientiem ar iedzimtu neitropēniju. MDS un leikoze ir slimības dabiskas komplikācijas, to saistība ar filgrastima terapiju ir neskaidra. Apmēram 12% pacientu daļai, kuriem sākotnēji bija normāli citoģenētiskās pārbaudes novērtējumi, pēc tam, veicot rutīnas atkārtotas pārbaudes, tika konstatētas patoloģijas, tai skaitā monosomija 7. Ja pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju attīstās patoloģiski citoģenētiskie rezultāti, vajadzētu rūpīgi apsvērt filgrastima terapijas turpināšanas risku un ieguvumus; filgrastima lietošanu vajadzētu pārtraukt, ja attīstās MDS vai leikoze. Šobrīd nav skaidrs, vai ilgstoša ar hronisku smagu neitropēniju slimojošu pacientu ārstēšana rada pacientiem predispozīciju citoģenētiskām patoloģijām, MDS vai leikēmiskai transformācijai. Tiek rekomendēts pacientiem regulāri (apmēram reizi 12 mēnešos) veikt kaulu smadzeņu morfoloģisko un citoģenētisko izmeklēšanu. Citi īpaši piesardzības pasākumi Jāizslēdz pārejošas neitropēnijas iemesli, piemēram, vīrusu infekcijas. Filgrastima terapijas tieša ietekme ir liesas palielināšanās. Pētījumos trīsdesmit vienam procentam (31%) pacientu tika konstatēta palpējama splenomegālija. Rentgenoloģiski noteikta tilpuma palielināšanās radas filgrastima terapijas agrīna posmā ar tendenci sasniegt noteiktu stabilu līmeni. Tika konstatēts, ka devu samazināšana palēlina vai aptur liesas palielināšanos, bet 3% pacientu bija nepieciešama splenektomija. Liesas izmēru vajadzētu regulāri novērtēt. Abdominālai palpācijai vajadzētu būt pietiekamai, lai konstatētu patoloģisku liesas tilpuma palielināšanos. Hematūrija/proteīnūrija radās nelielam skaitam pacientu. Lai to kontrolētu, vajadzētu veikt regulāras urīna anlīzes. Nav apstiprināta drošība un lietošanas efektivitāte jaundzimušajiem un pacientiem ar autoimūnu neitropēniju. Īpaša piesardzība pacientiem ar HIV infekciju Asins šūnu skaits Rūpīgi jākontrolē absolūtais neitrofilo leikocītu skaits(ANC), īpaši pirmajās pāris filgrastima terapijas nedēļās. Daži pacienti uz filgrastima sākotnējo devu var reaģēt ļoti strauji un ar ievērojamu neitrofilo leikocītu skaita palielinājumu. Pirmajās 2 vai 3 filgrastima terapijas dienās ANC tiek rekomendēts noteikt ik dienas. Pēc tam tiek rekomendēts noteikt ANC vismaz 2 reizes nedēļā pirmās 2 nedēļas un tālāk uzturošās terapijas laikā vienu reizi nedēļa vai reizi katrā otrajā nedēļā. Intermitējošas filgrastima lietošanas laikā ar devu 30 MV (300 μg)/kg dienā, pacienta ANC laika gaitā var ievērojami svārstīties. Lai noteiktu pacienta ANC zemāko punktu, rekomendē asins paraugus ANC noteikšanai ņemt tieši pirms ieplānotajām filgrastima lietošanas reizēm. Risks, kas saistīts ar palielinātām mielosupresīvo zāļu devām Ārstēšana ar filgrastima monoterapiju neizslēdz trombocitopēniju un anēmiju mielosupresīvo zāļu dēļ. Kā rezultāts iespējai saņemt lielākas devas un lielāku skaitu šo zāļu filgrastima terapijas laikā, pacients var būt pakļauts lielākam trombocitopēnijas un anēmijas attīstības riskam. Tiek rekomendēta regulāra asins ainas kontrole (skatīt iepriekš). Mielosupresiju izraisošas Infekcijas un ļaundabīgas saslimšanas Neitropēniju var izraisīt kaulu smadzenes infiltrējošas oprtūnistiskas infekcijas, tādas kā, Mycobacterium avium komplekss vai ļaundabīgas slimības, piemēram, limfoma. Pacientiem ar iepriekš zināmām kaulu smadzenes infiltrējošām infekcijām vai ļaundabīgām saslimšanām, jāapsver atbilstoša terapija pamatsaslimšanas ārstēšanai, papildus filgrastima terapijai neitropēnijas ārstēšanai. Nav pilnībā apstiprināta filgrastima ietekme uz neitropēniju kaulu smadzenes infiltrējošas infekcijas vai ļaundabīgas saslimšanas dēļ.

11

Īpaša piesardzība sirpjveida šūnu anēmijas gadījumā Ir ziņots par sirpjveida šūnu anēmijas krīzēm, dažos gadījumos letālām, lietojot filgrastimu pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju. Ārstiem jāievēro piesardzība, nozīmējot filgrastīma terapiju pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju, un tā jānozīmē tikai pēc rūpīgas iespējamo risku un ieguvumu izvērtēšanas. Palīgvielas Nivestim satur sorbītu. Pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību nevajadzētu lietot šīs zāles. Šīs zāles satur arī nātriju, mazāk kā 1mmol (23 mg) nātrija vienā devā, būtībā tās ir bez nātrija. 4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Filgrastima drošība un iedarbība, lietojot to vienā dienā ar mielosupresīvo citotoksisko ķīmijterapiju, pilnībā nav pierādīta. Ņemot vērā strauji dalošos mieloīdo šūnu jutīgumu pret mielosupresīvo citotoksisko ķīmijterapiju, filgrastimu neiesaka lietot laika posmā no 24 stundām pirms līdz 24 stundām pēc ķīmijterapijas. Provizoriskie dati, kas iegūti nelielu skaitu pacientu vienlaikus ārstējot ar filgrastimu un 5-fluoruracilu, liecina, ka neitropēnija var kļūt izteiktāka. Iespējamās mijiedarbības ar citiem asinsrades augšanas faktoriem un citokīniem klīniskajos pētījumos vēl šim nav pētītas. Tā kā litijs veicina neitrofilo leikocītu atbrīvošanos, iespējams, ka tas pastiprinās filgrastima iedarbību. Lai gan šī mijiedarbība oficiāli nav pētīta, nav pierādījumi, ka šāda mijiedarbība ir kaitīga. 4.6 Grūtniecība un zīdīšana Filgrastima drošība grūtniecēm nav apstiprināta. Literatūrā ir ziņojumi, kuros ir pierādīta filgrastima spēja šķērsot placentāro barjeru grūtniecēm. No pētījumiem ar žurkām un trušiem nav pierādījumi, ka filgrastims ir teratogēns. Trušiem tika novērots palielināts embriju bojāejas biežums, taču netika konstatētas malformācijas. Grūtniecības laikā jāizvērtē iespējamais filgrastīma lietošanas risks auglim salīdzinājumā ar plānoto terapeitisko ieguvumu. Nav zināms, vai filgrastims izdalās cilvēka pienā, tādēļ filgrastimu neiesaka lietot ar krūti barojošām sievietēm. 4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Filgrastimam ir nenozīmīga ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Ja pacients izjūt nogurumu, ieteicams ievērot piesardzību vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismu. 4.8 Nevēlamas blakusparādības Klīniskajos pētījumos filgrastimu saņēma 183 pacienti ar vēzi un 96 veseli brīvprātīgie. Novērotais filgrastima drošības profils bija atbilstošs šajos pētījumos lietotajam atsauces preparātam. Pamatojoties uz publicēto informāciju, filgrastima terapijas laikā tika novērotas sekojošas blakusparādības un to biežums. Nevēlamās blakusparādības novērtētas pēc sekojošiem biežuma datiem: Ļoti bieži: ≥ 1/10

12

Bieži: ≥ 1/100 līdz < 1/10 Retāk: ≥ 1/1000 līdz < 1/100 Reti: ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000 Ļoti reti: < 1/10 000 Nav zināmi: nevar noteikt pēc pieejamiem datiem Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības uzrādītas secībā no nopietnākās uz vieglāko. Vēža pacientiem Klīniskajos pētījumos visbiežākā nevēlamā blakusparādība, lietojot filgrastimu ieteiktajā devā, bija vieglas vai mērenas skeleta-muskuļu sistēmas sāpes, ko novēroja 10% pacientu, un izteiktas skeleta-muskuļu sistēmas sāpes 3% pacientu. Parasti skeleta-muskuļu sāpes ārstē ar standarta pretsāpju līdzekļiem. Retāk sastopamās nevēlamās blakusparādības ir urīnsistēmas traucējumi, galvenokārt viegla vai vidēji izteikta dizūrija. Randomizētos, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos filgrastims nepalielināja ar citotoksisko ķīmijterapiju saistīto nevēlamo blakusparādību biežumu. Ar vienādu biežumu ziņotās nevēlamās blakusparādības pacientiem, kas ārstēti ar filgrastima ķīmijterapiju un placebo/ķīmijterapiju, bija slikta dūša un vemšana, alopēcija, caureja, nogurums, anoreksija, mukozīts, galvassāpes, klepus, ādas izsitumi, sāpes krūtīs, vispārējs vājums, iekaisis kakls, aizcietējumi un nenoteikta rakstura sāpes. Lietojot filgrastimu ieteiktajās devās, novēroja atgriezenisku, no zāļu devas atkarīgu, parasti vāji vai mēreni izteiktu laktātdehidrogenāzes, sārmainās fosfatāzes, seruma urīnskābes un gamma-glutamiltransferāzes paaugstināšanos attiecīgi 50%, 35%, 25% un 10% pacientu. Reizēm ir ziņots par pārejošu asinsspiediena pazemināšanos, kurai nebija vajadzīga klīniska ārstēšana. Ir bjuši ziņojumi par transplantāta atgrūšanas slimību un letāliem gadījumiem pacientiem, kas saņēma G-CSF pec alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt apakšpunktu 5.1). Reizēm ir ziņots par vaskulāriem traucējumiem, ieskaitot vēnu okluzīvu saslimšanu un šķidruma tilpuma traucējumus, pacientiem, kas saņem lielas ķīmijterapijas devas ar sekojošu autologu kaulu smadzeņu transplantāciju. Cēloņsakarība ar filgrastimu nav apstiprināta. Ļoti retos gadījumos ir ziņots par ādas vaskulītu ar filgrastimu ārstētiem pacientiem. Vaskulīta mehānisms pacientiem, kas saņem filgrastimu, nav zināms. Atsevišķos gadījumos ir ziņots par Svīta sindroma (Sweet's syndrome) (akūta febrīla dermatoze) rašanos. Tomēr, tā kā ievērojama daļa šo pacientu slimoja ar leikēmiju - saslimšanu, par kuru zināms, ka tā saistīta ar Svīta sindromu - cēloņsakarība ar filgrastimu nav pierādīta. Atsevišķos gadījumos ir novērots reimatoīda artrīta paasinājums. Dažos gadījumos ir ziņots par retām pulmonālām blakusparādībām, ieskaitot intersticiālu pneimoniju, plaušu tūsku un plaušu infiltrātus, kā rezultātā radusies elpošanas mazspēja un pieaugušo respiratorā distresa sindroms (ARDS), kam var būt letāls iznākums ( skatīt apakšpunktu 4.4). Alerģiskas reakcijas: ir ziņots par alerģiskām reakcijām, ieskaitot anafilaksi, ādas izsitumus, nātreni, angioneirotisko tūsku, elpas trūkumu un pazeminātu spiedienu, pacientiem, kas uzsākuši vai turpina saņemt

13

filgrastimu. Kopumā ziņojumi bija biežāk pēc zāļu intravenozas ievadīšanas. Dažos gadījumos simptomi ir atkārtojušies uzsākot atkārtoti lietot zāles, kas liek domāt par cēloņsakarību. Filgrastima lietošanu vajadzētu pilnībā pārtraukt pacientiem, kuriem ir nopietnas alerģiskas reakcijas. Ir ziņots par atsevišķām sirpjveida šūnu anēmijas krīzēm pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju (skatīt apakšpunktu 4.4)

Orgānu sistēmu klase Biežums Nevēlamas blakusparādības

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži Paaugstināts sārmainās fosfatāzes, paaugstināts LDH, paaugstināts urīnskābes līmenis

Nervu sistēmas traucējumi Bieži Galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži Klepus, iekaisis kakls Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti Plaušu infiltrāti

Ļoti bieži Slikta dūša/vemšana Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži Aizcietējums, anoreksija, caureja, mukozīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Paaugstināts GGT līmenis

Bieži Alopēcija, ādas izsitumi Ādas un zemādas audu saslimšanas Ļoti reti Svīta (Sweet's) sindroms, ādas vaskulīts

Ļoti bieži Sāpes krūtīs, kaulu un muskuļu sāpes Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti reti Reimatoīdā artrīta paasinājums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti Urīnizvades traucējumi

Bieži Nogurums, vispārējs vājums

Retāk Nenoteikta rakstura sāpes

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti reti Alerģiskas reakcijas

Veseliem donoriem, kam veic perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizāciju Visbiežākā ziņotā nevēlamā blakusparādība bija vieglas vai mērenas pārejošas kaulu un muskuļu sāpes. Pēc filgrastima lietošanas un leikoferēzes leikocitozi (leikocīti > 50 x 109/l) konstatēja 41% donoru un pārejošu trombocitopēniju (trombocīti < 100 x 109/l) 35% donoru.

14

Ir ziņots par pārejošu, nelielu sārmainās fosfatāzes, LDH, AsAT un urīnskābes līmeņa paaugstinājumu veseliem donoriem, kuri saņem filgrastimu; šādām izmaiņām nebija klīnisku seku. Ļoti reti tika novērota artrīta simptomu pastiprināšanās. Ļoti reti ir ziņots par simptomiem, kas liecina par smagām alerģiskām reakcijām. PBPC donoru pētījumos ir ziņots par galvassāpēm, par kuru cēloni uzskata filgrastima lietošanu. Pēc G-CSF lietošanas veseliem donoriem vai pacientiem ir ziņots par biežiem, bet parasti asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem un ļoti retiem liesas plīsuma gadījumiem (skatīt apakšpunktu 4.4). Citu filgrastimu saturošo zāļu pēcreģistrācijas periodā ļoti retos gadījumos ir ziņots par elpošanas sistēmas blakusparādībām (asins spļaušanu, plaušu asiņošanu, plaušu infiltrātiem, elpas trūkumu un hipoksiju) veseliem donoriem (skatīt apakšpunktu 4.4)

Orgānu sistēmu klase

Biežums Nevēlamas blakusparādības

Ļoti bieži Leikocitoze, trombocitopēnija Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Liesas bojājumi

Bieži Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis, paaugstināts LDH līmenis

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk Paaugstināts AsAT līmenis, paaugstināts urīnskābes līmenis

Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Galvassāpes

Ļoti bieži Sāpes kaulos un muskuļos Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk Reimatoīdā artrīta paasinājums

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk Smaga alerģiska reakcija

Pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju (SHN) Saistībā ar filgrastima terapiju ir ziņots par nevēlamām blakusparādībām SHN pacientiem, un dažiem pacientiem tās laika gaitā ir ar tendenci samazināties. Visbiežākās nevēlamās blakusparādības saistītas ar filgrastimu bija sāpes kaulos, kā arī vispārējas skeleta-muskuļu sistēmas sāpes. Citas konstatētās nevēlamās blakusparādības ir liesas palielināšanās, kas mazākajā daļā gadījumu var būt progresējoša, un trombocitopēnija. Ir ziņots par galvassāpēm un caureju neilgi pēc filgrastima terapijas uzsākšanas, parasti mazāk kā 10% pacientu. Ir ziņots arī par anēmiju un deguna asiņošanu.

15

Tika novērots seruma urīnskābes, laktātdehidrogenāzes un sārmainās fosfatāzes līmeņa pārejošs paaugstinājums bez klīniskiem simptomiem. Ir arī ziņots par pārejošu, mēreni izteiktu glikozes līmeņu pazemināšanos pacientiem, kas nav tukšā dūšā. Blakusparādības, kas, iespējams, saistītas ar filgrastima terapiju un ko parasti konstatēja < 2% pacientu, bija zāļu injekcijas vietas reakcijas, galvassāpes, aknu palielināšanās, sāpes locītavās, alopēcija, osteoporoze un izsitumi. Ir ziņots, ka ilgstošas lietošanas laikā 2% pacientu radās ādas vaskulīts. Ir bijuši ļoti maz proteīnūrijas/hematūrijas gadījumi.

Orgānu sistēmas klase Biežums Nevēlamās blakusparādības

Ļoti bieži Anēmija, splenomegālija

Bieži Trombocitopēnija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk Liesas bojājumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži Pazemināts glikozes līmenis, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis, paaugstināts LDH līmenis, paaugstināts urīnskābes līmenis

Nervu sistēmas traucējumi Bieži Galvassāpes

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži Deguna asiņošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži Caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži Aknu palielināšanās

Ādas un zemādas audu saslimšanas

Bieži

Alopēcija, ādas vaskulīts, sāpes injekcijas vietā, izsitumi

Ļoti bieži Sāpes kaulos un muskuļos Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Reti Osteoporoze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk Hematūrija, proteīnūrija

Pacientiem ar HIV infekciju Klīniskajos pētījumos vienīgā blakusparādība, kuru konsekventi uzskatīja par saistītu ar filgrastima terapiju, bija skeleta-muskuļu sistēmas sāpes, galvenokārt vāji vai mēreni izteiktas sāpes kaulos un mialģija. Šo blakusparādību biežums bija līdzīgs kā ziņotais vēža slimniekiem. Ziņots, ka < 3% pacientu liesas palielināšanās saistāma ar filgrastima lietošanu. Visos gadījumos fiziskās

16

izmeklēšanas laikā tā bija viegli vai mēreni izteikta un klīniskā norise bija labdabīga; nevienam pacientam netika diagnosticēts hipersplenisms un nevienam pacientam netika veikta splenektomija. Tā kā liesas palielināšanās pacientiem ar HIV infekciju ir regulāra atradne un to dažādās izteiktības pakāpēs novēro lielākajai daļai AIDS slimnieku, tad tās saistība ar filgarstima terapiju ir neskaidra.

Organu sistēmu klase Biežums Nevēlamās blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži Liesas bojājumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži Sāpes kaulos un muskuļos

4.9 Pārdozēšana Filgrastima pārdozēšanas iedarbība nav noskaidrota. Filgrastima terapijas pārtraukšanas rezultātā parasti cirkulējošo leikocītu skaits 1 vai 2 dienu laikā samazinās par 50% un atjaunojas normas robežās 1 līdz 7 dienu laikā. 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: koloniju stimulējošais faktors, ATĶ kods: L03AA02 Nivestim ir līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) mājas lapā http://www.ema.europa.eu/ Cilvēka G-CSF ir glikoproteīns, kas regulē funkcionālo neitrofilo leikocītu veidošanos un izdalīšanos no kaulu smadzenēm. Nivestims, kas satur r-metHuG-CSF (filgarstimu), izraisa ievērojamu neitrofilo leikocītu skaita pieaugumu ar nelielu monocītu skaita palielināšanos perifērās asinīs 24 stundu laikā. Dažiem smagas hroniskas neitropēnijas pacientiem filgrastims var arī izraisīt nelielu cirkulējošo eozinofilu un bazofilu skaita palielināšanos salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem; dažiem no šiem pacientiem eozinofīlija un bazofīlija var būt jau pirms ārstēšanas uzsākšanas. Lietojot ieteicamās devas, neitrofilo leikocītu skaita palielināšanās ir atkarīga no devas. Filgrastima iedarbības rezultātā radušies neitrofilie leikocīti ir ar normālu vai pastiprinātu darbību, ko parāda hemotakses un fagocitozes funkcionālie testi. Pēc filgrastima terapijas pārtraukšanas, cirkulējošo neitrofilo leikocītu skaits samazinās par 50 procentiem 1 vai 2 dienu laikā un 1 līdz 7 dienu laikā atgriežas normas robežās. Filgrastima lietošana pacientiem, kas saņem citotoksisko ķīmijterapiju, izraisa būtisku neitropēnijas un febrīlas neitropēnijas biežuma, smaguma un ilguma samazināšanos. Filgrastima terapija būtiski samazina febrilas neitropēnijas, antibiotiku lietošanas un hospitalizācijas ilgumu pēc indukcijas ķīmijterapijas akūtas mieloleikozes gadījumā vai pēc mieloablatīvas terapijas, kam seko kaulu smadzeņu transplantācija. Drudža un oficiāli reģistrēto infekciju skaits nesamazinājās nevienā no abiem gadījumiem. Drudža ilgums nesamazinājās pacientiem, kas saņēma mieloablatīvo terapiju, kam sekoja kaulu smadzeņu transplantācija.

17

Filgrastima lietošana monoterapijā vai pēc ķīmijterapijas mobilizē asiņu cilmes šūnas perifērās asinīs. Šīs autologās perifēro asiņu cilmes šūnas (PBPCs) var iegūt un ievadīt infūzijas veidā pēc lielām citotoksiskās terapijas devām vai nu aizstājot kaulu smadzeņu transplantāciju, vai arī to papildinot. PBPC ievadīšana infūzijas veidā paātrina asinsrades atjaunošanos, samazinot hemorāģisko komplikāciju riska ilgumu un trombocītu transfūzijas nepieciešamību. Salīdzinot ar alogēno kaulu smadzeņu transplantāciju, recipientiem, kas saņēma ar filgrastimu mobilizētās alogēnās perifēro asiņu cilmes šūnas, bija ievērojami straujāka hematoloģiskā atveseļošanās, kā rezultātā ievērojami saīsinājās laiks, kādā bez iejaukšanās atjaunojas trombocīti. Vienā retrospektīvā Eiropas pētījumā, kurā tika vērtēta G-CSF lietošana pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas pacientiem ar akūtām leikēmijām, tika secināts, ka G-CSF lietošanas gadījumā pieaug GvHD, ar ārstēšanu saistītās mirstības (TRM) un mirstības risks. Citā starptautiskā retrospektīvā pētījumā pacientiem ar akūtu un hronisku mielogēnu leikēmiju netika konstatēta ietekme uz GvHD, TRM un mirstības risku. Alogēno transplantātu pētījumu metaanalīze, kas ietvēra deviņu prospektīvu randomizētu pētījumu, 8 retrospektīvu pētījumu un 1 gadījuma kontroles pētījuma rezultātu analīzi, nekonstatēja ietekmi uz akūtas GvHD, hroniskas GvHD vai agrīnas ar āstēšanu saistītas mirstības riskiem. GvHd un TRM relatīvais risks (95% TI ) pēc ārstēšanas ar G-CSF pēc kaulu smadzeņu transplantācijas

Publikācijas Pētījuma periods

N Akūta GvHD II - IV pakāpe

Hroniska GvHD

TRM

Meta-analīze (2003)

1986 - 2001a

1198 1,08 (0,87; 1,33)

1,02 (0,82; 1,26)

0,70 (0,38; 1,31)

Eiropas retrospektīvais pētījums (2004)

1992 - 2002b

1789 1,33 (1,08; 1,64)

1.29 (1,02; 1,61)

1,73 (1,30; 2,32)

Starptautiskais retrospektīvais pētījums(2006)

1995 - 2000b

2110 1,11 (0,86; 1,42)

1,10 (0,86; 1,39)

1,26 (0,95; 1,67)

a Analīze ietver pētījumus ar kaulu smadzeņu transplantāciju šajā laika posmā; daži pētījumi lietoja GM-CSF

b Analīze ietver pacientus, kam šajā laika posmā veikta kaulu smadzeņu (BM) transplantācija. Filgrastima lietošana PBPC mobilizācijai veseliem donoriem pirms alogēnu PBPC transplantācijas ļauj no lielākās daļas donoru pēc 2 leikoferēzēm iegūt 4 x 106 CD34+ šūnas/kg recipienta ķermeņa svara. Veseliem donoriem lieto devu 10 µg/kg/dienā, ko ievada subkutāni 4 līdz 5 dienas pēc kārtas. Filgrastima lietošana pacientiem, bērniem un pieaugušajiem, ar smagu hronisku neitropēniju (smagu iedzimtu, ciklisku un ideopātisku neitropēniju) izraisa ilgstošu absolūtā neitrofilo leikocītu skaita palielinājumu perifērās asinīs un samazina infekcijas un ar tām saistītos traucējumus. Filgrastima lietošana pacientiem ar HIV infekciju uztur normālu neitrofilo leikocītu skaitu, kas ļauj lietot shēmās paredzētās antivirālās un/vai citas mielosupresīvas terapijas devas. Nav pierādījumi, ka pacientiem ar HIV

18

infekciju, kuri ārstēti ar filgrastimu, pieaug HIV replikācija. Tāpat kā citi asinsrades augšanas faktori, G-CSF in vitro ir demonstrējis cilvēka endotēlija šūnu stimulējošas īpašības. Nivestim iedarbība un drošība ir novērtēta nejaušinātos, kontrolētos, III fāzes pētījumos ar krūts vēzi. Nebija būtiskas atšķirības starp Nivestim un atsauces preparātu attiecībā uz smagas neitropēnijas ilgumu un febrilas neitropenijas biežumu. 5.2 Farmakokinētiskās īpašības Randomizētā, atklātā, vienas devas, kontrolētā, krusteniskā pētījumā 46 veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēts, ka Nivestim farmakokinētiskais profils ir salīdzināms ar atsauces zāļu farmakokinētisko profilu pēc subkutānas un intravenozas ievadīšanas. Citā randomizētā, dubultaklā, vairāku devu, kontrolētā, krusteniskā pētījumā 50 veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēts, ka Nivestim farmakokinētiskais profils ir salīdzināms ar atsauces zāļu farmakokinētisko profilu pēc subkutānas ievadīšanas. Ir pierādīts, ka filgrastima klīrenss gan pēc zemādas, gan pēc intravenozas ievadīšanas norit pēc pirmā loka metabolisma principa. Filgrastima pusizvades periods serumā ir apmēram 3,5 stundas ar klīrensa rādītāju apmēram 0,6 ml/min/kg. Ilgstoša filgrastima infūzija laika posmā līdz 28 dienām pacientiem, kuri atveseļojās pēc autologas kaulu smadzeņu transplantācijas, nedeva pierādījumus par zāļu uzkrāšanos un pielīdzināmiem pusizvades periodiem. Pastāv pozitīva lineāra korelācija starp filgrastima devu un koncentrāciju serumā, neatkarīgi, vai ievada intravenozi vai zemādā. Pēc ieteicamo devu ievadīšanas zemādā, 8 līdz 16 stundas koncentrācija serumā saglabājās virs 10 ng/ml. Sadales tilpums asinīs ir aptuveni 150 ml/kg. 5.3 Preklīniskie dati par drošību Attiecībā uz zāļu izrakstītāju nav nozīmīgu preklīnisko datu papildus jau sniegtajiem citos zāļu apraksta apakšpunktos. 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1 Palīgvielu saraksts Ledus etiķskābe Nātrija hidroksīds Sorbīts (E420) Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām 6.2 Nesaderība

Nivestim nedrīkst atšķaidīt ar nātrija hlorīda šķīdumiem. Atšķaidīts filgrastims var tik adsorbēts uz stikla un plastmasas, ja vien tas nav atšķaidīts 50 mg/ml (5%) glikozes infūziju šķīdumā (skatīt apakšpunktu 6.6) Zāles ar citiem preparātiem (izņemot apakšpunktā 6.6 minētos) sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst.

19

6.3 Uzglabāšanas laiks 2 gadi Pēc atšķaidīšanas: Atšķaidītam infūziju šķīdumam lietošanai gatavā veidā pierādīta 24 stundu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 2 - 8 °C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa preparāts jālieto nekavējoties. Ja tas netiek lietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un parasti glabāšanas laikam nevajadzētu būt ilgākam kā 24 stundas 2–8 °C temperatūrā, ja vien atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos. 6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C - 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai sargātu no gaismas. Nejauša preparāta sasaldēšana līdz 24 stundu ilgā laika posmā, neietekmē Nivestim stabilitāti. Sasalušas pilnšļirces var tikt atkausētas un tad atdzesētas turpmākai lietošanai. Ja sasalšanas temperatūras iedarbība ir bijusi ilgāka kā 24 stundas vai arī pilnšļirces sasalušas vairāk kā vienu reizi, tad Nivestim NEVAJADZĒTU lietot. Preparāta uzglabāšanas laikā un ambulatorās lietošanas nolūkos, pacients var to izņemt no ledusskapja un glabāt istabas temperatūrā (ne augstākā par 25°C) laika posmā līdz 48 stundām. Šī laika posma beigās preparātu nevajadzētu likt atpakaļ ledusskapī, bet vajadzētu likvidēt. Atšķaidīta preparāta uzglabāšanas nosacījumus skatīt apakšpunktā 6.3. 6.5 Iepakojuma veids un saturs Pilnšļirce (I tipa stikls) ar injekcijas adatu (nerūsējošs tērauds) un adatas aizsargapvalku, kas satur 0,2 ml šķīduma injekcijām/infūzijām. Iepakojums ar 1, 5 vai 10 pilnšļircēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai. Ja nepieciešams, Nivestim var atšķaidīt ar 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdumu infūzijām. Nekādā gadījumā nav ieteicams atšķaidījums ar galīgo koncentrāciju vājāku par 0,2 MV (2 mikrogrami) uz ml. Pirms lietošanas šķīdumu vizuāli jāpārbauda. Jālieto tikai dzidrs šķīdums bez redzamām daļiņām. Pacientiem, ārstētiem ar filgrastimu, kas atšķaidīts līdz koncentrācijai vājākai par 1,5 MV (15 mikrogrami) uz ml, vajadzētu pievienot cilvēka seruma albumīnu (HSA), līdz galīgai koncentrācijai 2 mg/ml. Piemērs: ja injekcijas galīgais tilpums ir 20 ml, filgrastima kopējās devas mazākas par 30 MV (300 mikrogramiem) vajadzētu ievadīt ar pievienotu 0,2 ml 20 % cilvēka albumīnu šķīdumu. Filgrastims, atšķaidīts ar 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdumu infūzijām, ir savietojams ar stiklu un daudziem plastmasas materiāliem, ieskaitot polivinilhlorīdu ( PVH), poliolefīnu (polipropilēna un polietilēna kopolimērs)

20

un polipropilēnu. Nivestim sastāvā nav konservantu. Ņemot vērā iespējamo kontaminācijas risku ar mikrobiem, Nivestim šļirces paredzētas vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai citus izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Hospira UK Limited Queensway Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Lielbritānija Tel: +44 (0)1926 820 820 Fax: +44 (0) 1926 821 049 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) 9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EME) mājas lapā http://www.eme.europa.eu

21

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nivestim 30 MV/ 0,5 ml šķīdums injekcijām/infūzijām 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs ml šķīduma injekcijām vai infūzijām satur 60 miljonus vienību (MV) (600 mikrogramus) filgrastima (Filgrastim). Katra pilnšļirce satur 30 miljonus vienību (MV) (300 mikrogramus) filgrastima 0,5 ml (0,6 mg/ml). rekombinants metionila granulocītu koloniju stimulējošais faktors (granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF)), kas iegūts no Escherichia Coli (BL21), izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju. Palīgviela: katrs mililitrs šķīduma satur 50 mg sorbīta. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1. 3. ZĀĻU FORMA Šķīdums injekcijām vai infūzijām (injekcijām/infūzijām). Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Filgrastims ir indicēts, lai mazinātu neitropēnijas ilgumu un febrilas neitropēnijas rašanos biežumu pacientiem, kuriem ar citotoksisku ķīmijterapiju ārstē ļaundabīgu audzēju (izņēmums ir hroniska mieloīda leikoze un mielodisplastiskais sindroms), kā arī lai mazinātu neitropēnijas ilgumu pacientiem, kas saņem mieloablatīvo terapiju pēc kaulu smadzeņu transplantācijas un kuriem iespējams palielināts ilgstošas un smagas neitropēnijas risks. Filgrastima drošība un efektivitāte pieaugušajiem un bērniem, kas saņem citotoksisko ķīmijterapiju, ir līdzīga. Filgrastims ir indicēts perifēro asiņu cilmes šūnu (PBPC) mobilizācijai. Pacientiem (bērniem vai pieaugušajiem) ar smagu iedzimtu ciklisku vai idiopātisku neitropēniju, kuriem absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (absolute neutrophil count — ANC) ir ≤ 0,5 x 109/l un kuriem anamnēzē ir smagas vai atkārtotas infekcijas, ilgstoša filgrastima lietošana ir indicēta, lai palielinātu neitrofilo leikocītu skaitu un mazinātu ar infekciju saistītu notikumu ilgumu un biežumu. Filgrastims ir indicēts pastāvīgas neitropēnijas ārstēšanai (ANC mazāks par vai vienāds ar 1,0 x109 /l) pacientiem ar progresējošu HIV infekciju, lai mazinātu bakteriālu infekciju risku, kad citas neitropēnijas kontrolēšanas iespējas nav piemērotas.

22

4.2 Devas un lietošanas veids Filgrastima terapiju drīkst nozīmēt tikai sadarbībā ar onkoloģijas centru, kam ir pieredze granulocītu koloniju stimulējošā faktora (G-CSF) izmantošanā ārstēšanā un hematoloģijā, un kam ir nepieciešamais diagnostiskais aprīkojums. Mobilizācijas un aferēzes procedūras jāveic, sadarbojoties ar onkoloģijas-hematoloģijas centru, kam ir pietiekama pieredze šajā jomā un kur var pareizi veikt asins cilmes šūnu kontroli. Vispāratzīta citotoksiska ķīmijterapija Filgrastima ieteicamā deva ir 0,5 MV (5 mikrogrami)/kg/ dienā. Filgrastima pirmo devu nevajadzētu ievadīt ātrāk kā 24 stundas pēc citotoksiskās ķīmijterapijas. Filgrastimu var ievadīt katru dienu kā subkutānu injekciju vai 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā, atšķaidot ar 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu infūzijām (atšķaidīšanas instrukciju skatīt apakšpunktā 6.6). Vairumā gadījumu priekšroka tiek dota subkutānai ievadīšanai. Vienreizējas devas pētījumā ir iegūti daži pierādījumi, ka intravenoza lietošana varētu saīsināt zāļu iedarbības ilgumu. To klīniskais nozīmīgums attiecībā uz vairāku devu ievadīšanu nav skaidrs. Zāļu ievadīšanas ceļa izvēles pamatā vajadzētu būt individuāliem klīniskajiem apstākļiem. Randomizētos klīniskajos pētījumos tika izmantota subkutāna deva 230 mikrogrami/ m2/ dienā (4,0–8,4 mikrogrami/kg/dienā). Filgrastima lietošanu katru dienu vajadzētu turpināt līdz brīdim, kad paredzētais neitrofilo leikocītu skaita zemākais punkts jau ir sasniegts un neitrofilu skaits atjaunojies normālo rādītāju robežās. Paredzams, ka, lai sasniegtu šos kritērijus pēc vispāratzītas ķīmijterapijas norobežotu audzēju, limfomas un limfoīdas leikozes gadījumā, terapijas ilgums nepārsniegs14 dienas. Pēc akūtas mieloīdas leikozes ārstēšanas uzsākšanas un nostiprināšanas, terapija var būt ievērojami ilgāka (līdz 38 dienām) atkarībā no pielietotās citotoksiskās ķīmijterapijas veida, devas un shēmas. Pacientiem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, pārejošu neitrofilo leikocītu skaita pieaugumu novēro 1 līdz 2 dienas pēc filgrastima terapijas uzsākšanas. Tomēr, lai panāktu ilgstošu terapeitisko atbildes reakciju, filgrastima terapiju nevajadzētu pārtraukt pirms paredzētā neitrofilo leikocītu skaita zemākā punkta sasniegšanas un neitrofilo leikocītu skaita atgriešanās normas robežās. Priekšlaicīga filgrastima terapijas pārtraukšana, pirms paredzētā neitrofilo leikocītu skaita zemākā punkta sasniegšanas, nav ieteicama. Pacienti, kas pēc kaulu smadzeņu transplantācijas saņēmuši mieloablatīvo terapiju Ieteicamā filgrastima sākumdeva ir 1,0 MV (10 mikrogrami)/kg/dienā 30 minūšu vai 24 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā vai 1,0 MV (10 mikrogrami)/kg/dienā 24 stundas ilgas nepārtrauktas subkutānas infūzijas veidā. Filgrastims jāatšķaida ar 20 ml 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdumu infūzijām (atšķaidīšanas instrukciju skatīt apakšpunktā 6.6). Filgrastima pirmo devu nedrīkst ievadīt ātrāk kā 24 stundas pēc citotoksiskās ķīmijterapijas un 24 stundu laikā pēc kaulu smadzeņu infūzijas. Kad neitrofilo leikocītu skaits sasniedzis zemāko punktu, filgrastima dienas deva jātitrē atkarībā no neitrofilo leikocītu atbildes reakcijas, vadoties pēc šādas shēmas:

23

Neitrofilo leikocītu skaits Filgrastima devas pielāgošana

> 1,0 x 109 /l 3 dienas pēc kārtas Samazināt līdz 0,5 MV/kg/dienā

Tad, ja ANC saglabājas > 1,0 x 109 /l vēl 3 dienas pēc kārtas

Pārtraukt lietot filgrastimu

Ja ANC ārstēšanas laikā samazinās līdz < 1,0 x 109 /l filgrastima deva atkal jāpalielina saskaņā ar iepriekš sniegtajiem norādījumiem.

Perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizācijai (PBPC) pacientiem, kas saņem mielosupresīvu vai mieloablatīvu terapiju, kurai seko autologo perifēro asiņu cilmes šūnu transplantācija Kad perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizācijai tiek lietots viens pats filgrastims, tā ieteicamā deva ir 1,0 MV (10 mikrogrami)/kg/dienā, veicot nepārtrauktu 24 stundu zemādas infūziju vai vienu zemādas injekciju dienā 5-7 dienas pēc kārtas. Infūzijām filgrastimu jāšķīdina 20 ml 50 mg/ml (5%) glikozes šķīduma infūzijām (skatīt apakšpunktu 6.6). Leikoferēzes veikšanas laiks: bieži pietiek ar vienu vai divām leikoferēzes procedūrām 5. un 6. dienā. Citos apstākļos var būt nepieciešamas papildus leikoferēzes procedūras. Filgrastima lietošanu vajadzētu turpināt līdz pēdējai leikoferēzes procedūrai. Rekomendētā filgrastima deva perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizācijai pēc mielosupresīvas ķīmijterapijas ir 0,5 MV (5 mikrogrami)/kg/dienā katru dienu subkutānas injekcijas veidā, sākot ar pirmo dienu pēc ķīmijterapijas pabeigšanas līdz brīdim, kad paredzētais neitrofilo leikocītu skaita zemākais punkts jau ir sasniegts un neitrofilu skaits atjaunojies normālo rādītāju robežās. Leikoferēzi vajadzētu veikt laika periodā, kad absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) palielinās no < 0,5 x 109/l līdz > 5,0 x 109/l. Pacientiem, kuri nav saņēmuši masīvu ķīmijterapiju, bieži pietiek ar vienu leikoferēzes procedūru. Citos apstākļos tiek rekomendētas papildus leikoferēzes procedūras. Perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizācijai veseliem donoriem pirms alogēnas perifēro asiņu cilmes šūnu transplantācijas Veseliem donoriem perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizācijai filgrastimu vajadzētu nozīmēt devā 10 mikrogrami/kg/dienā zemādā 4 līdz 5 dienas pēc kārtas. Leikoferēze jāsāk piektajā dienā un, ja nepieciešams, jāturpina līdz sestajai dienai, lai iegūtu 4 x 106 CD34+ šūnas/kg recipienta ķermeņa svara. Pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju Iedzimta neitropēnija: ieteicamā sākumdeva ir 1,2 MV (12 mikrogrami)/kg/dienā zemādā vienreizējas devas vai dalītu devu veidā. Idiopātiska vai cikliska neitropēnija: ieteicamā sākumdeva ir 0,5 MV (5 mikrogrami)/ kg /dienā zemādā vienreizējas devas vai dalītu devu veidā. Devas pielāgošana: filgrastims jālieto katru dienu zemādas injekcijas veidā, līdz tiek sasniegts un uzturēts neitrofilo leikocītu skaits virs 1,5 x 109 /l.. Kad panākta atbildes reakcija, jānosaka minimālā efektīvā deva šāda līmeņa saglabāšanai. Lai uzturētu adekvātu neitrofilo leikocītu skaitu, ir nepieciešama ilgstoša zāļu lietošana

24

katru dienu. Pēc vienas vai divām ārstēšanas nedēļām, atkarībā no pacienta atbildes reakcijas, sākumdevu var dubultot vai samazināt uz pusi. Sekojoši devu ik pēc 1 līdz 2 nedēļām var individuāli pielāgot, lai uzturētu vidējo neitrofilo leikocītu skaitu robežās no 1,5 x 109/l līdz 10 x109 /l. Pacientiem ar smagām infekcijām var apsvērt straujāku devas kāpināšanas grafiku. Klīniskajos pētījumos 97 % pacientu, kam novēroja atbildes reakciju, tā bija pilnīga pie devām ≤ 24 mikrogrami/kg/ dienā. Pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju nav apstiprināta filgrastima lietošanas drošība ilgtermiņā devā virs 24 mikrogramiem/kg/ dienā. Pacientiem ar HIV infekciju Neitropēnijas novēršanai Ieteicamā filgrastima sākumdeva ir 0,1 MV(1 mikrograms) /kg/ dienā katru dienu zemādas injekcijas veidā ar devas maksimālo titrēšanu līdz 0,4 MV (4 µg)/kg/dienā, līdz tiek sasniegts un uzturēts normāls leikocītu skaits (ANC > 2,0 x 109 /l). Klīniskos pētījumos pie šādām devām atbildes reakciju novēroja >90 % pacientu, novēršot neitropēniju vidēji 2 dienu laikā. Nelielam skaitam pacientu (< 10%) neitropēnijas novēršanai bija nepieciešamas devas līdz 1,0 MV (10 mikrogrami)/kg/dienā. Normāla neitrofilo leikocītu skaita uzturēšanai Kad ir novērsta neitropēnija, vajadzētu noteikt minimālo efektīvo devu normāla neitrofilo leikocītu skaita saglabāšanai. Ieteicamā sākumdevas pielāgošana ir zāļu injicēšana zemādā katru otro dienu ar devu 30 MV (300 mikrogrami) dienā. Atkarībā no pacienta ANC, var būt nepieciešama arī tālāka devas pielāgošana, lai uzturētu neitrofilo leikocītu skaitu > 2,0 x 109/l. Klīniskajos pētījumos, lai uzturētu ANC > 2,0 x 109/l, bija jāievada deva 30 MV (300 mikrogrami) dienā 1līdz 7 dienas nedēļā ar vidējo zāļu lietošanas biežumu 3 dienas nedēļā. Lai uzturētu ANC > 2,0 x 109/l, var būt nepieciešama zāļu ilgstoša lietošana. Īpašās pacientu grupas Gados vecāki pacienti Filgrastima klīniskajos pētījumos tika iekļauts arī neliels skaits gados vecāku pacientu, bet speciāli pētījumi šajā pacientu grupā nav veikti, tādēļ nevar sniegt īpašus ieteikumus par devām. Pacienti ar nieru vai aknu darbības traucējumiem Pētījumi par filgrastima lietošanu pacientiem ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem parāda, ka filgrastima farmakokinētikas un farmakodinamikas profils ir līdzīgs veseliem indivīdiem. Devas pielāgošana šādos apstākļos nav nepieciešama. Pediatriskā populācija smagas hroniskas neitropēnijas (SHN) un vēža gadījumā Sešdesmit pieci procenti pētīto pacientu SHN izmēģinājuma programmā bija jaunāki par 18 gadiem. Ārstēšanas efektivitāte šajā vecuma grupā, kurā galvenokārt bija pacienti ar iedzimtu neitropēniju, tika pierādīta. Pediatriskajiem pacientiem, kuri tika ārstēti smagas hroniskas neitropēnijas dēļ, nebija drošības profilu atšķirības. Klīnisko pētījumu dati pediatriskajiem pacientiem norāda, ka filgrastima drošība un efektivitāte ir līdzīga pieaugušajiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju. Ieteikumi par devām pediatriskiem pacientiem ir tādi paši kā pieaugušajiem, kas saņem mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju.

25

4.3 Kontrindikācijas Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu(ām) un/vai jebkuru no palīgvielām. 4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā Īpaši brīdinājumi Filgrastimu nevajadzētu lietot, lai palielinātu citotoksiskās ķīmijterapijas devu vairāk kā noteikts vispāratzītās lietošanas shēmās. Filgrastimu nevajadzētu nozīmēt pacientiem ar smagu iedzimtu neitropēniju (Kostmana (Kostmann's) sindroms) ar patoloģisku citoģenētiku. Ļaundabīgo šūnu augšana Granulocītu koloniju stimulējošais faktors (GCSF) var veicināt mieloīdo šūnu augšanu in vitro un līdzīgu ietekmi var novērot arī uz dažam nemieloīdām šūnam in vitro. Filgrastima lietošanas drošība un efektivitāte pacientiem ar mielodisplastisko sindromu vai hronisku mielogēnu leikozi nav apstiprināta. Filgrastima lietošana šados gadījumos nav indicēta. Ipaša rūpība jāpievērš, lai atšķirtu blastu transformāciju hroniskas mieloīdas leikozes gadījumā no akūtas mieloīdas leikozes.

Ņemot vērā ierobežotos drošības un efektivitātes datus pacientiem ar sekundāru AML, filgrastīms šiem pacientiem jānozīmē piesardzīgi. Nav apstiprināta filgrastima lietošanas efektivitāte un drošība de novo (pirmreizējiem) AML pacientiem jaunākiem par 55 gadiem ar labu citoģenētiku (t(8;21), t(15;17) un inv(16)). Citi īpaši piesardzības pasākumi Pacientiem ar jau esošām osteoporotiskām kaulu slimībām, kuri saņem pastāvīgu terapiju ar filgrastimu ilgāk par 6 mēnešiem, var būt indicēta kaulu blīvuma regulāra kontrole. Pēc G-CSF lietošanas ir ziņots par retām (> 0,01% un <0,1%) pulmonālām blakusparādībām, īpaši, intersticiālām pneimonijām. Lielāks risks var būt pacientiem, kam nesen bijuši plaušu infiltrāti vai pneimonijas. Tādu plaušu simptomu parādīšanās kā klepus, drudzis, apgrūtināta elpošana, kopā ar radioloģiskām plaušu infiltrātu pazīmēm un plaušu funkciju pasliktināšanos var būt iniciālas pieaugušo respiratorā distresa sindroma (Adult Respiratory Distress Syndrome - ARDS) pazīmes. Filgrastima lietošanu vajadzētu pārtraukt un nozīmēt atbilstošu ārstēšanu. Īpaša piesardzība vēža pacientiem Leikocitoze Leikocītu skaits 100 x 109/l vai lielāks tika novērots mazāk kā 5% pacientu, kas saņēma filgrastimu devās virs 0,3 MV/kg/dienā (3 μg/kg/dienā). Nav ziņots par nevēlamām blakusparādībam, kas būtu tieši attiecināmas uz šādu leikocitozes pakāpi. Tomēr, ņemot vērā iespējamos riskus, kas saistīti ar smagu leikocitozi, filgrastima terapijas laika regulāri jākontrolē leikocītu skaits. Ja leikocītu skaits pēc paredzamā zemāka punkta pārsniedz 50 x 109/l, tad filgrastima lietošanu vajadzētu nekavējoties pārtraukt. Tomēr, lietojot filgrastimu PBPC mobilizācijas perioda laikā, filgrastima lietošanu vajadzētu pārtraukt vai tā devu vajadzētu samazināt, ja leikocītu skaits pieaug

26

līdz > 70 x 109/l. Ar palielinātu ķīmijterapijas devu saistītie riski Īpašu piesardzību vajadzētu ievērot, ārstējot pacientus ar lielām ķīmijterapijas devām, jo nav pierādīts, ka uzlabojas audzēja ārstēšanas rezultāts, un palielinātas ķīmijterapijas līdzekļu devas var palielināt toksicitāti, t.sk. kardiālu, pulmonālu, neiroloģisku un dermatoloģisku iedarbību (lūdzu skatīt specifiskā izmantotā ķīmijterapijas līdzekļa zāļu aprakstu). Filgrastima monoterapija nenovērš mielosupresīvas ķīmijterapijas izraisītu trombocitopēniju un anēmiju. Tā kā iespējams saņemt lielāku ķīmijterapijas devu (piem., pilnas devas nozīmētajā shēmā), pacientam var būt lielāks trombocitopēnijas un anēmijas risks. Ieteicama regulāra trombocītu skaita un hematokrīta kontrole. Īpašu piesardzību jāievēro, lietojot atsevišķus ķīmijterapijas līdzekļus vienus pašus vai kombinācijās, par kuriem zināms, ka tie izraisa smagu trombocitopēniju. Ir pierādīts, ka filgrastima mobilizēto PBPC lietošana samazina trombocitopēnijas smagumu un ilgumu pēc mielosupresīvas vai mieloablatīvas ķīmijterapijas. Citi īpaši piesardzības pasākumi Nav veikti pētījumi par filgrastima iedarbību pacientiem ar būtiski samazinātu mieloīdo cilmes šūnu skaitu. Filgrastims primāri iedarbojas uz neitrofilo leikocītu prekursoriem, pastiprinot to spēju palielināt neitrofilo leikocītu skaitu. Tādēļ pacientiem ar samazinātu prekursoru skaitu (tādiem pacientiem, kas ārstēti ar plašu staru terapiju vai ķīmijterapiju, vai pacientiem ar audzēja infiltrāciju kaulu smadzenēs) neitrofilo leikocītu atbildes reakcija var būt samazināta. Ir bijuši ziņojumi par transplantāta atgrūšanas slimību (graft versus host disease - GvHD) un letāliem gadījumiem pacientiem, kas saņēmuši granulocītu koloniju stimulējošo faktoru (G-CSF) pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt apakšpunktu 5.1). Zināmie iedzimtas fruktozes nepanesības (Hereditary Fructose Intolerance (HFI)) gadījumi Filgrastims kā palīgvielu satur sorbītu 50 mg/ml koncentrācijā. Ir maz ticams, ka filgrastima monoterapijas rezultātā infūzijas laikā tiks ievadīts pietiekams sorbīta daudzums, lai izraisītu klīniski nozīmīgu toksicitāti saslimšanas skartajām personām. Tomēr HFI gadījumā ieteicams ievērot piesardzību. Filgrastima ietekme uz transplantāta atgrūšanas slimību nav noteikta. Palielināta kaulu smadzeņu hematopoētiskā aktivitāte kā atbildes reakcija uz augšanas faktora terapiju, tiek saistīta ar pārejošām pozitīvām kaulu radioloģisko izmeklējumu atradnēm. To vajadzētu ņemt vērā, interpretējot kaulu attēldiagnostikas izmeklējumu rezultātus. Īpaša piesardzība pacientiem, kam tiek veikta perifērisko asiņu cilmes šūnu mobilizācija Mobilizācija Nav veikti prospektīvi, randomizēti abu rekomendēto mobilizācijas metožu (filgrastima monoterapija vai kombinācija ar mielosupresīvu ķīmijterapiju) salīdzinājumi vienā un tajā pašā pacientu grupā. Variācijas pakāpe starp individuāliem pacientiem un starp laboratoriskām CD34+ pārbaudēm nozīmē, ka tieša dažādu pētījumu salīdzināšana ir sarežģīta. Tāpēc ir grūti rekomendēt optimālo metodi. Izvēloties mobilizācijas metodi, jāapsver kopējie ārstēšanas mērķi konkrētam pacientam.

27

Pirms citotoksisko līdzekļu lietošanas Pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši ļoti plašu mielosupresīvu terapiju, var neizpausties pietiekoša PBPC mobilizācija, lai sasniegtu rekomendēto minimālo rādītāju (2,0 x 106 CD34+ šūnas/kg) vai trombocītu atjaunošanās paātrinājumu līdz tādai pašai pakāpei. Dažiem citotoksiskiem līdzekļiem piemīt īpaša toksicitāte pret asiņu cilmes šūnām un tas var negatīvi ietekmēt cilmes šūnu mobilizāciju. Tādi līdzekļi kā melfalāns, karmustīns (BCNU) un karboplatīns, ja tiek lietoti ilgstošā laika posmā pirms asiņu cilmes šūnu mobilizācijas mēģinājumiem, var samazināt iegūto cilmes šūnu skaitu. Tomēr ir pierādīts, ka melfalāna, karboplatīna vai BCNU lietošana kopā ar filgrastimu ir efektīva cilmes šūnu mobilizācijai. Ja ir paredzama perifēro asiņu cilmes šūnu transplantācija, ieteicams plānot cilmes šūnu mobilizāciju procedūru agrīnā pacienta ārstēšanas kursa posmā. Šādiem pacientiem īpašu uzmanību vajadzētu pievērst mobilizēto cilmes šūnu skaitam pirms ķīmijterapijas nozīmēšanas lielās devās. Ja, vērtējot pēc augstākminētajiem kritērijiem, iegūto šūnu skaits ir nepietiekams, vajadzētu apsvērt alternatīvus ārstēšanas veidus, kur nav nepieciešams cilmes šūnu atbalsts. Iegūto cilmes šūnu skaita novērtējums Novērtējot iegūto cilmes šūnu skaitu pacientiem, kas ārstēti ar filgrastimu, īpašu uzmanību vajadzētu pievērst kvantitāti izvērtējošai metodei. CD 34+ šūnu skaita plūsmas citometriskās analīzes rezultāti variē atkarībā no lietotās noteiktās metodoloģijas un tādēļ rekomendācijas par skaitu, pamatojoties uz pētījumiem citās laboratorijās, jāinterpretē piesardzīgi. Statistiskā analīze, nosakot savstarpējo sakarību starp atkārtoti ievadīto CD34+ šūnu skaitu un trombocītu atjaunošanās ātrumu pēc lielu devu ķīmijterapijas, liecina par komplicētu, bet stabilu savstarpējo sakarību.

Ietikums par minimālo šūnu skaitu 2,0 x 106 CD34+ šūnas/kg pamatojas uz publicēto pieredzi, kā rezultātā izdevies adekvāti atjaunot hematoloģiskos rādītājus. Lielāks par minimālo rādītāju iegūto šūnu skaits uzrāda korelāciju ar straujāku atveseļošanos, turpretim mazāks – ar lēnāku atveseļošanos. Īpaša piesardzība veseliem donoriem, kam tiek veikta perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizācija PBPC mobilizācija veseliem donoriem nerada nekādus tiešus klīniskus ieguvumus un to vajadzētu apsvērt vienīgi alogēnas cilmes šūnu transplantācijas nolūkos. PBPC mobilizāciju vajadzētu apsvērt vienīgi tiem donoriem, kas atbilst normāliem klīniskiem un laboratoriskiem cilmes šūnu donora atbilstības kritērijiem, īpašu uzmanību pievēršot hematoloģiskajiem rādītājiem un infekciju slimībām. Filgrastima drošība un efektivitāte nav izvērtēta veseliem donoriem, kas jaunāki par 16 gadiem un vecāki par 60 gadiem. Pārejoša trombocitopēnija (trombocītu skaits < 100 x 109/l) pēc filgrastima lietošanas un leikoferēzes tika novērota 35% pētījuma dalībnieku. Tostarp tika ziņots par 2 gadījumiem ar trombocītu skaitu < 50 x 109 /l, kas tika saistīti ar leikoferēzes procedūru. Ja ir nepieciešama vairāk nekā viena leikoferēze, īpaša uzmanību vajadzētu pievērst donoriem ar leikocītu skaitu < 100 x 109/l pirms leikoferēzes; parasti leikoferēzi nevajadzētu veikt, ja trombocītu skaits ir < 75 x 109/l.

28

Leikoferēzi nevajadzētu veikt donoriem, kas saņem antikoagulantus vai kuriem ir iepriekš zināmi hemostāzes traucējumi. Filgrastima lietošanu vajadzētu pārtraukt vai tā devu vajadzētu samzināt, ja leikocītu skaits pieaug līdz > 70 x 109/l. Donorus, kas PBPC mobilizācijai saņem G-CSF, vajadzētu novērot, līdz hematoloģiskie rādītāji atgriežas normas robežās. Veseliem donoriem pēc G-CSF lietošanas ir novērotas pārejošas citoģenētiskas modifikācijas. Šo pārmaiņu nozīmība nav zināma. Turpinās donoru ilgtermiņa drošības kontrole. Tomēr nevar tik izslēgts ļaundabīga mieloīda klona veicināšanas risks. Aferēzes centram tiek ieteikts veikt sistemātisku cilmes šūnu donoru reģistrēšanu un novērošanu, lai nodrošinātu ilgtermiņa drošības uzraudzību. Pēc G-CSF lietošanas veseliem donoriem (un pacientiem) ir ziņots par biežiem, taču parasti asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem un ļoti retiem liesas plīsuma gadījumiem. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli. Tādēļ, vajadzētu rūpīgi kontrolēt liesas izmēru (piem., klīniska izmeklēšana, ultraskaņas izmeklēšana). Liesas plīsuma diagnozi vajadzētu apsvērt donoriem un/vai pacientiem, kas sūdzas par sāpēm vēdera kreisajā augšējā daļā vai sāpēm plecā. Citu filgrastimu saturošo zāļu pēcreģistrācijas periodā ļoti retos gadījumos ir ziņots par elpošanas sistēmas blakusparādībām (asins spļaušanu, plaušu asiņošanu, plaušu infiltrātiem, elpas trūkumu un hipoksiju) veseliem donoriem. Aizdomu gadījumā vai apstiprinātu pulmonālu blakusparādību gadījumā, vajadzētu apsvērt filgrastima terapijas pārtraukšanu un nozīmēt atbilstošu terapiju. Īpaša piesardzība ar filgrastimu mobilizētu alogēno perifēro asiņu cilmes šūnu recipientiem Pašreizējie dati rāda, ka imunoloģiskā mijiedarbība starp alogēniem PBPC transplantātiem un recipienta organismu, salīdzinot ar kaulu smadzeņu transplantāciju, var būt saistīta ar paaugstinātu akūtas vai hroniskas transplantāta atgrūšanas slimības risku. Speciāla piesardzība smagas hroniskas neitropēnijas (SHN) slimniekiem Asins šūnu skaits Vajadzētu rūpīgi kontrolēt trombocītu skaitu, īpaši filgrastima terapijas pirmajās nedēļās. Vajadzētu apsvērt periodisku filgrastima terapijas pārtraukšanu vai devas samazināšanu pacientiem, kuriem attīstās trombocitopēnija, piem., trombocītu skaits konsekventi ir < 100 x 109/l. Rodas arī citas asiņu šūnu izmaiņas, tai skaitā anēmija un pārejošs mieloīdo cilmes šūnu skaita pieaugums, kuru gadījumā nepieciešama rūpīga šunu skaita kontrole. Transformācija uz leikēmiju vai mielodisplastisko sindromu Īpaša uzmanība jāievēro diagnosticējot smagas hroniskas neitropēnijas, lai atšķirtu tās no citām asinsrades saslimšanām, tādām kā, aplastiska anēmija, mielodisplāzija, mieloīda leikoze. Pirms ārstēšanas vajadzētu noteikt pilnu asins ainu ar šūnu diferenciāciju un trombocītu skaitu un veikt kaulu smadzeņu morfoloģijas un kariotipa izvērtēšanu. Ar filgrastimu ārstētiem klīniskā pētījuma pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju, bija reti (apmēram 3%)

29

sastopams mielodisplastiskais sindroms (MDS) vai leikoze. Šis novērojums veikts tikai pacientiem ar iedzimtu neitropēniju. MDS un leikoze ir slimības dabiskas komplikācijas, to saistība ar filgrastima terapiju ir neskaidra. Apmēram 12% pacientu daļai, kuriem sākotnēji bija normāli citoģenētiskās pārbaudes novērtējumi, pēc tam, veicot rutīnas atkārtotas pārbaudes, tika konstatētas patoloģijas, tai skaitā monosomija 7. Ja pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju attīstās patoloģiski citoģenētiskie rezultāti, vajadzētu rūpīgi apsvērt filgrastima terapijas turpināšanas risku un ieguvumus; filgrastima lietošanu vajadzētu pārtraukt, ja attīstās MDS vai leikoze. Šobrīd nav skaidrs, vai ilgstoša ar hronisku smagu neitropēniju slimojošu pacientu ārstēšana rada pacientiem predispozīciju citoģenētiskām patoloģijām, MDS vai leikēmiskai transformācijai. Tiek rekomendēts pacientiem regulāri (apmēram reizi 12 mēnešos) veikt kaulu smadzeņu morfoloģisko un citoģenētisko izmeklēšanu. Citi īpaši piesardzības pasākumi Jāizslēdz pārejošas neitropēnijas iemesli, piemēram, vīrusu infekcijas. Filgrastima terapijas tieša ietekme ir liesas palielināšanās. Pētījumos trīsdesmit vienam procentam (31%) pacientu tika konstatēta palpējama splenomegālija. Rentgenoloģiski noteikta tilpuma palielināšanās radas filgrastima terapijas agrīna posmā ar tendenci sasniegt noteiktu stabilu līmeni. Tika konstatēts, ka devu samazināšana palēlina vai aptur liesas palielināšanos, bet 3% pacientu bija nepieciešama splenektomija. Liesas izmēru vajadzētu regulāri novērtēt. Abdominālai palpācijai vajadzētu būt pietiekamai, lai konstatētu patoloģisku liesas tilpuma palielināšanos. Hematūrija/proteīnūrija radās nelielam skaitam pacientu. Lai to kontrolētu, vajadzētu veikt regulāras urīna anlīzes. Nav apstiprināta drošība un lietošanas efektivitāte jaundzimušajiem un pacientiem ar autoimūnu neitropēniju. Īpaša piesardzība pacientiem ar HIV infekciju. Asins šūnu skaits Rūpīgi jākontrolē absolūtais neitrofilo leikocītu skaits(ANC), īpaši pirmajās pāris filgrastima terapijas nedēļās. Daži pacienti uz filgrastima sākotnējo devu var reaģēt ļoti strauji un ar ievērojamu neitrofilo leikocītu skaita palielinājumu. Pirmajās 2 vai 3 filgrastima terapijas dienās ANC tiek rekomendēts noteikt ik dienas. Pēc tam tiek rekomendēts noteikt ANC vismaz 2 reizes nedēļā pirmās 2 nedēļas un tālāk uzturošās terapijas laikā vienu reizi nedēļa vai reizi katrā otrajā nedēļā. Intermitējošas filgrastima lietošanas laikā ar devu 30 MV (300 μg)/kg dienā, pacienta ANC laika gaitā var ievērojami svārstīties. Lai noteiktu pacienta ANC zemāko punktu, rekomendē asins paraugus ANC noteikšanai ņemt tieši pirms ieplānotajām filgrastima lietošanas reizēm. Risks, kas saistīts ar palielinātām mielosupresīvo zāļu devām Ārstēšana ar filgrastima monoterapiju neizslēdz trombocitopēniju un anēmiju mielosupresīvo zāļu dēļ. Kā rezultāts iespējai saņemt lielākas devas un lielāku skaitu šo zāļu filgrastima terapijas laikā, pacients var būt pakļauts lielākam trombocitopēnijas un anēmijas attīstības riskam. Tiek rekomendēta regulāra asins ainas kontrole (skatīt iepriekš). Mielosupresiju izraisošas Infekcijas un ļaundabīgas saslimšanas Neitropēniju var izraisīt kaulu smadzenes infiltrējošas oprtūnistiskas infekcijas, tādas kā, Mycobacterium avium komplekss vai ļaundabīgas slimības, piemēram, limfoma. Pacientiem ar iepriekš zināmām kaulu smadzenes infiltrējošām infekcijām vai ļaundabīgām saslimšanām, jāapsver atbilstoša terapija pamatsaslimšanas ārstēšanai, papildus filgrastima terapijai neitropēnijas ārstēšanai. Nav pilnībā apstiprināta filgrastima ietekme uz neitropēniju kaulu smadzenes infiltrējošas infekcijas vai ļaundabīgas saslimšanas dēļ.

30

Īpaša piesardzība sirpjveida šūnu anēmijas gadījumā Ir ziņots par sirpjveida šūnu anēmijas krīzēm, dažos gadījumos letālām, lietojot filgrastimu pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju. Ārstiem jāievēro piesardzība, nozīmējot filgrastīma terapiju pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju, un tā jānozīmē tikai pēc rūpīgas iespējamo risku un ieguvumu izvērtēšanas. Palīgvielas Nivestim satur sorbītu. Pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību nevajadzētu lietot šīs zāles. Šīs zāles satur arī nātriju, mazāk kā 1mmol (23 mg) nātrija vienā devā, būtībā tās ir bez nātrija. 4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Filgrastima drošība un iedarbība, lietojot to vienā dienā ar mielosupresīvo citotoksisko ķīmijterapiju, pilnībā nav pierādīta. Ņemot vērā strauji dalošos mieloīdo šūnu jutīgumu pret mielosupresīvo citotoksisko ķīmijterapiju, filgrastimu neiesaka lietot laika posmā no 24 stundām pirms līdz 24 stundām pēc ķīmijterapijas. Provizoriskie dati, kas iegūti nelielu skaitu pacientu vienlaikus ārstējot ar filgrastimu un 5-fluoruracilu, liecina, ka neitropēnija var kļūt izteiktāka. Iespējamās mijiedarbības ar citiem asinsrades augšanas faktoriem un citokīniem klīniskajos pētījumos vēl šim nav pētītas. Tā kā litijs veicina neitrofilo leikocītu atbrīvošanos, iespējams, ka tas pastiprinās filgrastima iedarbību. Lai gan šī mijiedarbība oficiāli nav pētīta, nav pierādījumi, ka šāda mijiedarbība ir kaitīga. 4.6 Grūtniecība un zīdīšana Filgrastima drošība grūtniecēm nav apstiprināta. Literatūrā ir ziņojumi, kuros ir pierādīta filgrastima spēja šķērsot placentāro barjeru grūtniecēm. No pētījumiem ar žurkām un trušiem nav pierādījumi, ka filgrastims ir teratogēns. Trušiem tika novērots palielināts embriju bojāejas biežums, taču netika konstatētas malformācijas. Grūtniecības laikā jāizvērtē iespējamais filgrastīma lietošanas risks auglim salīdzinājumā ar plānoto terapeitisko ieguvumu. Nav zināms, vai filgrastims izdalās cilvēka pienā, tādēļ filgrastimu neiesaka lietot ar krūti barojošām sievietēm. 4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Filgrastimam ir nenozīmīga ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Ja pacients izjūt nogurumu, ieteicams ievērot piesardzību vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismu. 4.8 Nevēlamas blakusparādības Klīniskajos pētījumos filgrastimu saņēma 183 pacienti ar vēzi un 96 veseli brīvprātīgie. Novērotais filgrastima drošības profils bija atbilstošs šajos pētījumos lietotajam atsauces preparātam. Pamatojoties uz publicēto informāciju, filgrastima terapijas laikā tika novērotas sekojošas blakusparādības un to biežums. Nevēlamās blakusparādības novērtētas pēc sekojošiem biežuma datiem:

31

Ļoti bieži: ≥ 1/10 Bieži: ≥ 1/100 līdz < 1/10 Retāk: ≥ 1/1000 līdz < 1/100 Reti: ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000 Ļoti reti: < 1/10 000 Nav zināmi: nevar noteikt pēc pieejamiem datiem Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības uzrādītas secībā no nopietnākās uz vieglāko. Vēža pacientiem Klīniskajos pētījumos visbiežākā nevēlamā blakusparādība, lietojot filgrastimu ieteiktajā devā, bija vieglas vai mērenas skeleta-muskuļu sistēmas sāpes, ko novēroja 10% pacientu, un izteiktas skeleta-muskuļu sistēmas sāpes 3% pacientu. Parasti skeleta-muskuļu sāpes ārstē ar standarta pretsāpju līdzekļiem. Retāk sastopamās nevēlamās blakusparādības ir urīnsistēmas traucējumi, galvenokārt viegla vai vidēji izteikta dizūrija. Randomizētos, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos filgrastims nepalielināja ar citotoksisko ķīmijterapiju saistīto nevēlamo blakusparādību biežumu. Ar vienādu biežumu ziņotās nevēlamās blakusparādības pacientiem, kas ārstēti ar filgrastima ķīmijterapiju un placebo/ķīmijterapiju, bija slikta dūša un vemšana, alopēcija, caureja, nogurums, anoreksija, mukozīts, galvassāpes, klepus, ādas izsitumi, sāpes krūtīs, vispārējs vājums, iekaisis kakls, aizcietējumi un nenoteikta rakstura sāpes. Lietojot filgrastimu ieteiktajās devās, novēroja atgriezenisku, no zāļu devas atkarīgu, parasti vāji vai mēreni izteiktu laktātdehidrogenāzes, sārmainās fosfatāzes, seruma urīnskābes un gamma-glutamiltransferāzes paaugstināšanos attiecīgi 50%, 35%, 25% un 10% pacientu. Reizēm ir ziņots par pārejošu asinsspiediena pazemināšanos, kurai nebija vajadzīga klīniska ārstēšana. Ir bjuši ziņojumi par transplantāta atgrūšanas slimību un letāliem gadījumiem pacientiem, kas saņēma G-CSF pec alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt apakšpunktu 5.1). Reizēm ir ziņots par vaskulāriem traucējumiem, ieskaitot vēnu okluzīvu saslimšanu un šķidruma tilpuma traucējumus, pacientiem, kas saņem lielas ķīmijterapijas devas ar sekojošu autologu kaulu smadzeņu transplantāciju. Cēloņsakarība ar filgrastimu nav apstiprināta. Ļoti retos gadījumos ir ziņots par ādas vaskulītu ar filgrastimu ārstētiem pacientiem. Vaskulīta mehānisms pacientiem, kas saņem filgrastimu, nav zināms. Atsevišķos gadījumos ir ziņots par Svīta sindroma (Sweet's syndrome) (akūta febrīla dermatoze) rašanos. Tomēr, tā kā ievērojama daļa šo pacientu slimoja ar leikēmiju - saslimšanu, par kuru zināms, ka tā saistīta ar Svīta sindromu - cēloņsakarība ar filgrastimu nav pierādīta. Atsevišķos gadījumos ir novērots reimatoīda artrīta paasinājums. Dažos gadījumos ir ziņots par retām pulmonālām blakusparādībām, ieskaitot intersticiālu pneimoniju, plaušu tūsku un plaušu infiltrātus, kā rezultātā radusies elpošanas mazspēja un pieaugušo respiratorā distresa sindroms (ARDS), kam var būt letāls iznākums ( skatīt apakšpunktu 4.4). Alerģiskas reakcijas: ir ziņots par alerģiskām reakcijām, ieskaitot anafilaksi, ādas izsitumus, nātreni,

32

angioneirotisko tūsku, elpas trūkumu un pazeminātu spiedienu, pacientiem, kas uzsākuši vai turpina saņemt filgrastimu. Kopumā ziņojumi bija biežāk pēc zāļu intravenozas ievadīšanas. Dažos gadījumos simptomi ir atkārtojušies uzsākot atkārtoti lietot zāles, kas liek domāt par cēloņsakarību. Filgrastima lietošanu vajadzētu pilnībā pārtraukt pacientiem, kuriem ir nopietnas alerģiskas reakcijas. Ir ziņots par atsevišķām sirpjveida šūnu anēmijas krīzēm pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju (skatīt apakšpunktu 4.4)

Orgānu sistēmu klase Biežums Nevēlamas blakusparādības

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži Paaugstināts sārmainās fosfatāzes, paaugstināts LDH, paaugstināts urīnskābes līmenis

Nervu sistēmas traucējumi Bieži Galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži Klepus, iekaisis kakls Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti Plaušu infiltrāti

Ļoti bieži Slikta dūša/vemšana Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži Aizcietējums, anoreksija, caureja, mukozīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Paaugstināts GGT līmenis

Bieži Alopēcija, ādas izsitumi Ādas un zemādas audu saslimšanas Ļoti reti Svīta (Sweet's) sindroms, ādas vaskulīts

Ļoti bieži Sāpes krūtīs, kaulu un muskuļu sāpes Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti reti Reimatoīdā artrīta paasinājums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti Urīnizvades traucējumi

Bieži Nogurums, vispārējs vājums

Retāk Nenoteikta rakstura sāpes

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti reti Alerģiskas reakcijas

Veseliem donoriem, kam veic perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizāciju Visbiežākā ziņotā nevēlamā blakusparādība bija vieglas vai mērenas pārejošas kaulu un muskuļu sāpes. Pēc filgrastima lietošanas un leikoferēzes leikocitozi (leikocīti > 50 x 109/l) konstatēja 41% donoru un pārejošu trombocitopēniju (trombocīti < 100 x 109/l) 35% donoru.

33

Ir ziņots par pārejošu, nelielu sārmainās fosfatāzes, LDH, AsAT un urīnskābes līmeņa paaugstinājumu veseliem donoriem, kuri saņem filgrastimu; šādām izmaiņām nebija klīnisku seku. Ļoti reti tika novērota artrīta simptomu pastiprināšanās. Ļoti reti ir ziņots par simptomiem, kas liecina par smagām alerģiskām reakcijām. PBPC donoru pētījumos ir ziņots par galvassāpēm, par kuru cēloni uzskata filgrastima lietošanu. Pēc G-CSF lietošanas veseliem donoriem vai pacientiem ir ziņots par biežiem, bet parasti asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem un ļoti retiem liesas plīsuma gadījumiem (skatīt apakšpunktu 4.4). Citu filgrastimu saturošo zāļu pēcreģistrācijas periodā ļoti retos gadījumos ir ziņots par elpošanas sistēmas blakusparādībām (asins spļaušanu, plaušu asiņošanu, plaušu infiltrātiem, elpas trūkumu un hipoksiju) veseliem donoriem (skatīt apakšpunktu 4.4)

Orgānu sistēmu klase

Biežums Nevēlamas blakusparādības

Ļoti bieži Leikocitoze, trombocitopēnija Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Liesas bojājumi

Bieži Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis, paaugstināts LDH līmenis

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk Paaugstināts AsAT līmenis, paaugstināts urīnskābes līmenis

Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Galvassāpes

Ļoti bieži Sāpes kaulos un muskuļos Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk Reimatoīdā artrīta paasinājums

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk Smaga alerģiska reakcija

Pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju (SHN) Saistībā ar filgrastima terapiju ir ziņots par nevēlamām blakusparādībām SHN pacientiem, un dažiem pacientiem tās laika gaitā ir ar tendenci samazināties. Visbiežākās nevēlamās blakusparādības saistītas ar filgrastimu bija sāpes kaulos, kā arī vispārējas skeleta-muskuļu sistēmas sāpes. Citas konstatētās nevēlamās blakusparādības ir liesas palielināšanās, kas mazākajā daļā gadījumu var būt progresējoša, un trombocitopēnija. Ir ziņots par galvassāpēm un caureju neilgi pēc filgrastima terapijas

34

uzsākšanas, parasti mazāk kā 10% pacientu. Ir ziņots arī par anēmiju un deguna asiņošanu. Tika novērots seruma urīnskābes, laktātdehidrogenāzes un sārmainās fosfatāzes līmeņa pārejošs paaugstinājums bez klīniskiem simptomiem. Ir arī ziņots par pārejošu, mēreni izteiktu glikozes līmeņu pazemināšanos pacientiem, kas nav tukšā dūšā. Blakusparādības, kas, iespējams, saistītas ar filgrastima terapiju un ko parasti konstatēja < 2% pacientu, bija zāļu injekcijas vietas reakcijas, galvassāpes, aknu palielināšanās, sāpes locītavās, alopēcija, osteoporoze un izsitumi. Ir ziņots, ka ilgstošas lietošanas laikā 2% pacientu radās ādas vaskulīts. Ir bijuši ļoti maz proteīnūrijas/hematūrijas gadījumi.

Orgānu sistēmas klase Biežums Nevēlamās blakusparādības

Ļoti bieži Anēmija, splenomegālija

Bieži Trombocitopēnija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk Liesas bojājumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži Pazemināts glikozes līmenis, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis, paaugstināts LDH līmenis, paaugstināts urīnskābes līmenis

Nervu sistēmas traucējumi Bieži Galvassāpes

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži Deguna asiņošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži Caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži Aknu palielināšanās

Ādas un zemādas audu saslimšanas

Bieži

Alopēcija, ādas vaskulīts, sāpes injekcijas vietā, izsitumi

Ļoti bieži Sāpes kaulos un muskuļos Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Reti Osteoporoze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk Hematūrija, proteīnūrija

Pacientiem ar HIV infekciju Klīniskajos pētījumos vienīgā blakusparādība, kuru konsekventi uzskatīja par saistītu ar filgrastima terapiju, bija skeleta-muskuļu sistēmas sāpes, galvenokārt vāji vai mēreni izteiktas sāpes kaulos un mialģija. Šo blakusparādību biežums bija līdzīgs kā ziņotais vēža slimniekiem. Ziņots, ka < 3% pacientu liesas palielināšanās saistāma ar filgrastima lietošanu. Visos gadījumos fiziskās

35

izmeklēšanas laikā tā bija viegli vai mēreni izteikta un klīniskā norise bija labdabīga; nevienam pacientam netika diagnosticēts hipersplenisms un nevienam pacientam netika veikta splenektomija. Tā kā liesas palielināšanās pacientiem ar HIV infekciju ir regulāra atradne un to dažādās izteiktības pakāpēs novēro lielākajai daļai AIDS slimnieku, tad tās saistība ar filgarstima terapiju ir neskaidra.

Organu sistēmu klase Biežums Nevēlamās blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži Liesas bojājumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži Sāpes kaulos un muskuļos

4.9 Pārdozēšana Filgrastima pārdozēšanas iedarbība nav noskaidrota. Filgrastima terapijas pārtraukšanas rezultātā parasti cirkulējošo leikocītu skaits 1 vai 2 dienu laikā samazinās par 50% un atjaunojas normas robežās 1 līdz 7 dienu laikā. 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: koloniju stimulējošais faktors, ATĶ kods: L03AA02 Nivestim ir līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) mājas lapā http://www.ema.europa.eu/ Cilvēka G-CSF ir glikoproteīns, kas regulē funkcionālo neitrofilo leikocītu veidošanos un izdalīšanos no kaulu smadzenēm. Nivestims, kas satur r-metHuG-CSF (filgarstimu), izraisa ievērojamu neitrofilo leikocītu skaita pieaugumu ar nelielu monocītu skaita palielināšanos perifērās asinīs 24 stundu laikā. Dažiem smagas hroniskas neitropēnijas pacientiem filgrastims var arī izraisīt nelielu cirkulējošo eozinofilu un bazofilu skaita palielināšanos salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem; dažiem no šiem pacientiem eozinofīlija un bazofīlija var būt jau pirms ārstēšanas uzsākšanas. Lietojot ieteicamās devas, neitrofilo leikocītu skaita palielināšanās ir atkarīga no devas. Filgrastima iedarbības rezultātā radušies neitrofilie leikocīti ir ar normālu vai pastiprinātu darbību, ko parāda hemotakses un fagocitozes funkcionālie testi. Pēc filgrastima terapijas pārtraukšanas, cirkulējošo neitrofilo leikocītu skaits samazinās par 50 procentiem 1 vai 2 dienu laikā un 1 līdz 7 dienu laikā atgriežas normas robežās. Filgrastima lietošana pacientiem, kas saņem citotoksisko ķīmijterapiju, izraisa būtisku neitropēnijas un febrīlas neitropēnijas biežuma, smaguma un ilguma samazināšanos. Filgrastima terapija būtiski samazina febrilas neitropēnijas, antibiotiku lietošanas un hospitalizācijas ilgumu pēc indukcijas ķīmijterapijas akūtas mieloleikozes gadījumā vai pēc mieloablatīvas terapijas, kam seko kaulu smadzeņu transplantācija. Drudža un oficiāli reģistrēto infekciju skaits nesamazinājās nevienā no abiem gadījumiem. Drudža ilgums nesamazinājās pacientiem, kas saņēma mieloablatīvo terapiju, kam sekoja kaulu smadzeņu transplantācija.

36

Filgrastima lietošana monoterapijā vai pēc ķīmijterapijas mobilizē asiņu cilmes šūnas perifērās asinīs. Šīs autologās perifēro asiņu cilmes šūnas (PBPCs) var iegūt un ievadīt infūzijas veidā pēc lielām citotoksiskās terapijas devām vai nu aizstājot kaulu smadzeņu transplantāciju, vai arī to papildinot. PBPC ievadīšana infūzijas veidā paātrina asinsrades atjaunošanos, samazinot hemorāģisko komplikāciju riska ilgumu un trombocītu transfūzijas nepieciešamību. Salīdzinot ar alogēno kaulu smadzeņu transplantāciju, recipientiem, kas saņēma ar filgrastimu mobilizētās alogēnās perifēro asiņu cilmes šūnas, bija ievērojami straujāka hematoloģiskā atveseļošanās, kā rezultātā ievērojami saīsinājās laiks, kādā bez iejaukšanās atjaunojas trombocīti. Vienā retrospektīvā Eiropas pētījumā, kurā tika vērtēta G-CSF lietošana pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas pacientiem ar akūtām leikēmijām, tika secināts, ka G-CSF lietošanas gadījumā pieaug GvHD, ar ārstēšanu saistītās mirstības (TRM) un mirstības risks. Citā starptautiskā retrospektīvā pētījumā pacientiem ar akūtu un hronisku mielogēnu leikēmiju netika konstatēta ietekme uz GvHD, TRM un mirstības risku. Alogēno transplantātu pētījumu metaanalīze, kas ietvēra deviņu prospektīvu randomizētu pētījumu, 8 retrospektīvu pētījumu un 1 gadījuma kontroles pētījuma rezultātu analīzi, nekonstatēja ietekmi uz akūtas GvHD, hroniskas GvHD vai agrīnas ar āstēšanu saistītas mirstības riskiem. GvHd un TRM relatīvais risks (95% TI ) pēc ārstēšanas ar G-CSF pēc kaulu smadzeņu transplantācijas

Publikācijas Pētījuma periods

N Akūta GvHD II - IV pakāpe

Hroniska GvHD

TRM

Meta-analīze (2003)

1986 - 2001a 1198 1,08 (0,87; 1,33)

1,02 (0,82; 1,26)

0,70 (0,38; 1,31)

Eiropas retrospektīvais pētījums (2004)

1992 - 2002b 1789 1,33 (1,08; 1,64)

1,29 (1,02; 1,61)

1,73 (1,30; 2,32)

Starptautiskais retrospektīvais pētījums(2006)

1995 - 2000b 2110 1,11 (0,86; 1,42)

1,10 (0,86; 1,39)

1,26 (0,95; 1,67)

a Analīze ietver pētījumus ar kaulu smadzeņu transplantāciju šajā laika posmā; daži pētījumi lietoja GM-CSF

b Analīze ietver pacientus, kam šajā laika posmā veikta kaulu smadzeņu (BM) transplantācija. Filgrastima lietošana PBPC mobilizācijai veseliem donoriem pirms alogēnu PBPC transplantācijas ļauj no lielākās daļas donoru pēc 2 leikoferēzēm iegūt 4 x 106 CD34+ šūnas/kg recipienta ķermeņa svara. Veseliem donoriem lieto devu 10 µg/kg/dienā, ko ievada subkutāni 4 līdz 5 dienas pēc kārtas. Filgrastima lietošana pacientiem, bērniem un pieaugušajiem, ar smagu hronisku neitropēniju (smagu iedzimtu, ciklisku un ideopātisku neitropēniju) izraisa ilgstošu absolūtā neitrofilo leikocītu skaita palielinājumu perifērās asinīs un samazina infekcijas un ar tām saistītos traucējumus. Filgrastima lietošana pacientiem ar HIV infekciju uztur normālu neitrofilo leikocītu skaitu, kas ļauj lietot shēmās

37

paredzētās antivirālās un/vai citas mielosupresīvas terapijas devas. Nav pierādījumi, ka pacientiem ar HIV infekciju, kuri ārstēti ar filgrastimu, pieaug HIV replikācija. Tāpat kā citi asinsrades augšanas faktori, G-CSF in vitro ir demonstrējis cilvēka endotēlija šūnu stimulējošas īpašības. Nivestim iedarbība un drošība ir novērtēta nejaušinātos, kontrolētos, III fāzes pētījumos ar krūts vēzi. Nebija būtiskas atšķirības starp Nivestim un atsauces preparātu attiecībā uz smagas neitropēnijas ilgumu un febrilas neitropenijas biežumu. 5.2 Farmakokinētiskās īpašības Randomizētā, atklātā, vienas devas, kontrolētā, krusteniskā pētījumā 46 veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēts, ka Nivestim farmakokinētiskais profils ir salīdzināms ar atsauces zāļu farmakokinētisko profilu pēc subkutānas un intravenozas ievadīšanas. Citā randomizētā, dubultaklā, vairāku devu, kontrolētā, krusteniskā pētījumā 50 veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēts, ka Nivestim farmakokinētiskais profils ir salīdzināms ar atsauces zāļu farmakokinētisko profilu pēc subkutānas ievadīšanas. Ir pierādīts, ka filgrastima klīrenss gan pēc zemādas, gan pēc intravenozas ievadīšanas norit pēc pirmā loka metabolisma principa. Filgrastima pusizvades periods serumā ir apmēram 3,5 stundas ar klīrensa rādītāju apmēram 0,6 ml/min/kg. Ilgstoša filgrastima infūzija laika posmā līdz 28 dienām pacientiem, kuri atveseļojās pēc autologas kaulu smadzeņu transplantācijas, nedeva pierādījumus par zāļu uzkrāšanos un pielīdzināmiem pusizvades periodiem. Pastāv pozitīva lineāra korelācija starp filgrastima devu un koncentrāciju serumā, neatkarīgi, vai ievada intravenozi vai zemādā. Pēc ieteicamo devu ievadīšanas zemādā, 8 līdz 16 stundas koncentrācija serumā saglabājās virs 10 ng/ml. Sadales tilpums asinīs ir aptuveni 150 ml/kg. 5.3 Preklīniskie dati par drošību Attiecībā uz zāļu izrakstītāju nav nozīmīgu preklīnisko datu papildus jau sniegtajiem citos zāļu apraksta apakšpunktos. 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1 Palīgvielu saraksts Ledus etiķskābe Nātrija hidroksīds Sorbīts (E420) Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām 6.2 Nesaderība

Nivestim nedrīkst atšķaidīt ar nātrija hlorīda šķīdumiem. Atšķaidīts filgrastims var tik adsorbēts uz stikla un plastmasas, ja vien tas nav atšķaidīts 50 mg/ml (5%) glikozes

38

infūziju šķīdumā (skatīt apakšpunktu 6.6) Zāles ar citiem preparātiem (izņemot apakšpunktā 6.6 minētos) sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst.

6.3 Uzglabāšanas laiks 2 gadi Pēc atšķaidīšanas: Atšķaidītam infūziju šķīdumam lietošanai gatavā veidā pierādīta 24 stundu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 2 - 8 °C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa preparāts jālieto nekavējoties. Ja tas netiek lietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un parasti glabāšanas laikam nevajadzētu būt ilgākam kā 24 stundas 2–8 °C temperatūrā, ja vien atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos. 6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C - 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai sargātu no gaismas. Nejauša preparāta sasaldēšana līdz 24 stundu ilgā laika posmā, neietekmē Nivestim stabilitāti. Sasalušas pilnšļirces var tikt atkausētas un tad atdzesētas turpmākai lietošanai. Ja sasalšanas temperatūras iedarbība ir bijusi ilgāka kā 24 stundas vai arī pilnšļirces sasalušas vairāk kā vienu reizi, tad Nivestim NEVAJADZĒTU lietot. Preparāta uzglabāšanas laikā un ambulatorās lietošanas nolūkos, pacients var to izņemt no ledusskapja un glabāt istabas temperatūrā (ne augstākā par 25°C) laika posmā līdz 48 stundām. Šī laika posma beigās preparātu nevajadzētu likt atpakaļ ledusskapī, bet vajadzētu likvidēt. Atšķaidīta preparāta uzglabāšanas nosacījumus skatīt apakšpunktā 6.3. 6.5 Iepakojuma veids un saturs Pilnšļirce (I tipa stikls) ar injekcijas adatu (nerūsējošs tērauds) un adatas aizsargapvalku, kas satur 0,5 ml šķīduma injekcijām/infūzijām. Iepakojums ar 1, 5 vai 10 pilnšļircēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai. Ja nepieciešams, Nivestim var atšķaidīt ar 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdumu infūzijām. Nekādā gadījumā nav ieteicams atšķaidījums ar galīgo koncentrāciju vājāku par 0,2 MV (2 mikrogrami) uz ml. Pirms lietošanas šķīdumu vizuāli jāpārbauda. Jālieto tikai dzidrs šķīdums bez redzamām daļiņām. Pacientiem, ārstētiem ar filgrastimu, kas atšķaidīts līdz koncentrācijai vājākai par 1,5 MV (15 mikrogrami) uz ml, vajadzētu pievienot cilvēka seruma albumīnu (HSA), līdz galīgai koncentrācijai 2 mg/ml. Piemērs: ja injekcijas galīgais tilpums ir 20 ml, filgrastima kopējās devas mazākas par 30 MV (300 mikrogramiem) vajadzētu ievadīt ar pievienotu 0,2 ml 20 % cilvēka albumīnu šķīdumu.

39

Filgrastims, atšķaidīts ar 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdumu infūzijām, ir savietojams ar stiklu un daudziem plastmasas materiāliem, ieskaitot polivinilhlorīdu ( PVH), poliolefīnu (polipropilēna un polietilēna kopolimērs) un polipropilēnu. Nivestim sastāvā nav konservantu. Ņemot vērā iespējamo kontaminācijas risku ar mikrobiem, Nivestim šļirces paredzētas vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai citus izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Hospira UK Limited Queensway Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Lielbritānija Tel: +44 (0)1926 820 820 Fax: +44 (0) 1926 821 049 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) 9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EME) mājas lapā http://www.eme.europa.eu

40

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nivestim 48 MV/ 0,5 ml šķīdums injekcijām/infūzijām 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs ml šķīduma injekcijām vai infūzijām satur 96 miljonus vienību (MV) (960 mikrogramus) filgrastima (Filgrastim). Katra pilnšļirce satur 48 miljonus vienību (MV) (480 mikrogramus) filgrastima 0,5 ml (0,96 mg/ml). rekombinants metionila granulocītu koloniju stimulējošais faktors (granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF)), kas iegūts no Escherichia Coli (BL21), izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju. Palīgviela: katrs mililitrs šķīduma satur 50 mg sorbīta. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1. 3. ZĀĻU FORMA Šķīdums injekcijām vai infūzijām (injekcijām/infūzijām). Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Filgrastims ir indicēts, lai mazinātu neitropēnijas ilgumu un febrilas neitropēnijas rašanos biežumu pacientiem, kuriem ar citotoksisku ķīmijterapiju ārstē ļaundabīgu audzēju (izņēmums ir hroniska mieloīda leikoze un mielodisplastiskais sindroms), kā arī lai mazinātu neitropēnijas ilgumu pacientiem, kas saņem mieloablatīvo terapiju pēc kaulu smadzeņu transplantācijas un kuriem iespējams palielināts ilgstošas un smagas neitropēnijas risks. Filgrastima drošība un efektivitāte pieaugušajiem un bērniem, kas saņem citotoksisko ķīmijterapiju, ir līdzīga. Filgrastims ir indicēts perifēro asiņu cilmes šūnu (PBPC) mobilizācijai. Pacientiem (bērniem vai pieaugušajiem) ar smagu iedzimtu ciklisku vai idiopātisku neitropēniju, kuriem absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (absolute neutrophil count — ANC) ir ≤ 0,5 x 109/l un kuriem anamnēzē ir smagas vai atkārtotas infekcijas, ilgstoša filgrastima lietošana ir indicēta, lai palielinātu neitrofilo leikocītu skaitu un mazinātu ar infekciju saistītu notikumu ilgumu un biežumu. Filgrastims ir indicēts pastāvīgas neitropēnijas ārstēšanai (ANC mazāks par vai vienāds ar 1,0 x109 /l) pacientiem ar progresējošu HIV infekciju, lai mazinātu bakteriālu infekciju risku, kad citas neitropēnijas kontrolēšanas iespējas nav piemērotas.

41

4.2 Devas un lietošanas veids Filgrastima terapiju drīkst nozīmēt tikai sadarbībā ar onkoloģijas centru, kam ir pieredze granulocītu koloniju stimulējošā faktora (G-CSF) izmantošanā ārstēšanā un hematoloģijā, un kam ir nepieciešamais diagnostiskais aprīkojums. Mobilizācijas un aferēzes procedūras jāveic, sadarbojoties ar onkoloģijas-hematoloģijas centru, kam ir pietiekama pieredze šajā jomā un kur var pareizi veikt asins cilmes šūnu kontroli. Vispāratzīta citotoksiska ķīmijterapija Filgrastima ieteicamā deva ir 0,5 MV (5 mikrogrami)/kg/ dienā. Filgrastima pirmo devu nevajadzētu ievadīt ātrāk kā 24 stundas pēc citotoksiskās ķīmijterapijas. Filgrastimu var ievadīt katru dienu kā subkutānu injekciju vai 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā, atšķaidot ar 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu infūzijām (atšķaidīšanas instrukciju skatīt apakšpunktā 6.6). Vairumā gadījumu priekšroka tiek dota subkutānai ievadīšanai. Vienreizējas devas pētījumā ir iegūti daži pierādījumi, ka intravenoza lietošana varētu saīsināt zāļu iedarbības ilgumu. To klīniskais nozīmīgums attiecībā uz vairāku devu ievadīšanu nav skaidrs. Zāļu ievadīšanas ceļa izvēles pamatā vajadzētu būt individuāliem klīniskajiem apstākļiem. Randomizētos klīniskajos pētījumos tika izmantota subkutāna deva 230 mikrogrami/ m2/ dienā (4,0–8,4 mikrogrami/kg/dienā). Filgrastima lietošanu katru dienu vajadzētu turpināt līdz brīdim, kad paredzētais neitrofilo leikocītu skaita zemākais punkts jau ir sasniegts un neitrofilu skaits atjaunojies normālo rādītāju robežās. Paredzams, ka, lai sasniegtu šos kritērijus pēc vispāratzītas ķīmijterapijas norobežotu audzēju, limfomas un limfoīdas leikozes gadījumā, terapijas ilgums nepārsniegs14 dienas. Pēc akūtas mieloīdas leikozes ārstēšanas uzsākšanas un nostiprināšanas, terapija var būt ievērojami ilgāka (līdz 38 dienām) atkarībā no pielietotās citotoksiskās ķīmijterapijas veida, devas un shēmas. Pacientiem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, pārejošu neitrofilo leikocītu skaita pieaugumu novēro 1 līdz 2 dienas pēc filgrastima terapijas uzsākšanas. Tomēr, lai panāktu ilgstošu terapeitisko atbildes reakciju, filgrastima terapiju nevajadzētu pārtraukt pirms paredzētā neitrofilo leikocītu skaita zemākā punkta sasniegšanas un neitrofilo leikocītu skaita atgriešanās normas robežās. Priekšlaicīga filgrastima terapijas pārtraukšana, pirms paredzētā neitrofilo leikocītu skaita zemākā punkta sasniegšanas, nav ieteicama. Pacienti, kas pēc kaulu smadzeņu transplantācijas saņēmuši mieloablatīvo terapiju Ieteicamā filgrastima sākumdeva ir 1,0 MV (10 mikrogrami)/kg/dienā 30 minūšu vai 24 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā vai 1,0 MV (10 mikrogrami)/kg/dienā 24 stundas ilgas nepārtrauktas subkutānas infūzijas veidā. Filgrastims jāatšķaida ar 20 ml 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdumu infūzijām (atšķaidīšanas instrukciju skatīt apakšpunktā 6.6). Filgrastima pirmo devu nedrīkst ievadīt ātrāk kā 24 stundas pēc citotoksiskās ķīmijterapijas un 24 stundu laikā pēc kaulu smadzeņu infūzijas. Kad neitrofilo leikocītu skaits sasniedzis zemāko punktu, filgrastima dienas deva jātitrē atkarībā no neitrofilo leikocītu atbildes reakcijas, vadoties pēc šādas shēmas:

Neitrofilo leikocītu skaits Filgrastima devas pielāgošana

42

> 1,0 x 109 /l 3 dienas pēc kārtas Samazināt līdz 0,5 MV/kg/dienā

Tad, ja ANC saglabājas > 1,0 x 109 /l vēl 3 dienas pēc kārtas

Pārtraukt lietot filgrastimu

Ja ANC ārstēšanas laikā samazinās līdz < 1,0 x 109 /l filgrastima deva atkal jāpalielina saskaņā ar iepriekš sniegtajiem norādījumiem.

Perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizācijai (PBPC) pacientiem, kas saņem mielosupresīvu vai mieloablatīvu terapiju, kurai seko autologo perifēro asiņu cilmes šūnu transplantācija Kad perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizācijai tiek lietots viens pats filgrastims, tā ieteicamā deva ir 1,0 MV (10 mikrogrami)/kg/dienā, veicot nepārtrauktu 24 stundu zemādas infūziju vai vienu zemādas injekciju dienā 5-7 dienas pēc kārtas. Infūzijām filgrastimu jāšķīdina 20 ml 50 mg/ml (5%) glikozes šķīduma infūzijām (skatīt apakšpunktu 6.6). Leikoferēzes veikšanas laiks: bieži pietiek ar vienu vai divām leikoferēzes procedūrām 5. un 6. dienā. Citos apstākļos var būt nepieciešamas papildus leikoferēzes procedūras. Filgrastima lietošanu vajadzētu turpināt līdz pēdējai leikoferēzes procedūrai. Rekomendētā filgrastima deva perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizācijai pēc mielosupresīvas ķīmijterapijas ir 0,5 MV (5 mikrogrami)/kg/dienā katru dienu subkutānas injekcijas veidā, sākot ar pirmo dienu pēc ķīmijterapijas pabeigšanas līdz brīdim, kad paredzētais neitrofilo leikocītu skaita zemākais punkts jau ir sasniegts un neitrofilu skaits atjaunojies normālo rādītāju robežās. Leikoferēzi vajadzētu veikt laika periodā, kad absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) palielinās no < 0,5 x 109/l līdz > 5,0 x 109/l. Pacientiem, kuri nav saņēmuši masīvu ķīmijterapiju, bieži pietiek ar vienu leikoferēzes procedūru. Citos apstākļos tiek rekomendētas papildus leikoferēzes procedūras. Perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizācijai veseliem donoriem pirms alogēnas perifēro asiņu cilmes šūnu transplantācijas Veseliem donoriem perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizācijai filgrastimu vajadzētu nozīmēt devā 10 mikrogrami/kg/dienā zemādā 4 līdz 5 dienas pēc kārtas. Leikoferēze jāsāk piektajā dienā un, ja nepieciešams, jāturpina līdz sestajai dienai, lai iegūtu 4 x 106 CD34+ šūnas/kg recipienta ķermeņa svara. Pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju Iedzimta neitropēnija: ieteicamā sākumdeva ir 1,2 MV (12 mikrogrami)/kg/dienā zemādā vienreizējas devas vai dalītu devu veidā. Idiopātiska vai cikliska neitropēnija: ieteicamā sākumdeva ir 0,5 MV (5 mikrogrami)/ kg /dienā zemādā vienreizējas devas vai dalītu devu veidā. Devas pielāgošana: filgrastims jālieto katru dienu zemādas injekcijas veidā, līdz tiek sasniegts un uzturēts neitrofilo leikocītu skaits virs 1,5 x 109 /l.. Kad panākta atbildes reakcija, jānosaka minimālā efektīvā deva šāda līmeņa saglabāšanai. Lai uzturētu adekvātu neitrofilo leikocītu skaitu, ir nepieciešama ilgstoša zāļu lietošana

43

katru dienu. Pēc vienas vai divām ārstēšanas nedēļām, atkarībā no pacienta atbildes reakcijas, sākumdevu var dubultot vai samazināt uz pusi. Sekojoši devu ik pēc 1 līdz 2 nedēļām var individuāli pielāgot, lai uzturētu vidējo neitrofilo leikocītu skaitu robežās no 1,5 x 109/l līdz 10 x109 /l. Pacientiem ar smagām infekcijām var apsvērt straujāku devas kāpināšanas grafiku. Klīniskajos pētījumos 97 % pacientu, kam novēroja atbildes reakciju, tā bija pilnīga pie devām ≤ 24 mikrogrami/kg/ dienā. Pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju nav apstiprināta filgrastima lietošanas drošība ilgtermiņā devā virs 24 mikrogramiem/kg/ dienā. Pacientiem ar HIV infekciju Neitropēnijas novēršanai Ieteicamā filgrastima sākumdeva ir 0,1 MV(1 mikrograms) /kg/ dienā katru dienu zemādas injekcijas veidā ar devas maksimālo titrēšanu līdz 0,4 MV (4 µg)/kg/dienā, līdz tiek sasniegts un uzturēts normāls leikocītu skaits (ANC > 2,0 x 109 /l). Klīniskos pētījumos pie šādām devām atbildes reakciju novēroja >90 % pacientu, novēršot neitropēniju vidēji 2 dienu laikā. Nelielam skaitam pacientu (< 10%) neitropēnijas novēršanai bija nepieciešamas devas līdz 1,0 MV (10 mikrogrami)/kg/dienā. Normāla neitrofilo leikocītu skaita uzturēšanai Kad ir novērsta neitropēnija, vajadzētu noteikt minimālo efektīvo devu normāla neitrofilo leikocītu skaita saglabāšanai. Ieteicamā sākumdevas pielāgošana ir zāļu injicēšana zemādā katru otro dienu ar devu 30 MV (300 mikrogrami) dienā. Atkarībā no pacienta ANC, var būt nepieciešama arī tālāka devas pielāgošana, lai uzturētu neitrofilo leikocītu skaitu > 2,0 x 109/l. Klīniskajos pētījumos, lai uzturētu ANC > 2,0 x 109/l, bija jāievada deva 30 MV (300 mikrogrami) dienā 1līdz 7 dienas nedēļā ar vidējo zāļu lietošanas biežumu 3 dienas nedēļā. Lai uzturētu ANC > 2,0 x 109/l, var būt nepieciešama zāļu ilgstoša lietošana. Īpašās pacientu grupas Gados vecāki pacienti Filgrastima klīniskajos pētījumos tika iekļauts arī neliels skaits gados vecāku pacientu, bet speciāli pētījumi šajā pacientu grupā nav veikti, tādēļ nevar sniegt īpašus ieteikumus par devām. Pacienti ar nieru vai aknu darbības traucējumiem Pētījumi par filgrastima lietošanu pacientiem ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem parāda, ka filgrastima farmakokinētikas un farmakodinamikas profils ir līdzīgs veseliem indivīdiem. Devas pielāgošana šādos apstākļos nav nepieciešama. Pediatriskā populācija smagas hroniskas neitropēnijas (SHN) un vēža gadījumā Sešdesmit pieci procenti pētīto pacientu SHN izmēģinājuma programmā bija jaunāki par 18 gadiem. Ārstēšanas efektivitāte šajā vecuma grupā, kurā galvenokārt bija pacienti ar iedzimtu neitropēniju, tika pierādīta. Pediatriskajiem pacientiem, kuri tika ārstēti smagas hroniskas neitropēnijas dēļ, nebija drošības profilu atšķirības. Klīnisko pētījumu dati pediatriskajiem pacientiem norāda, ka filgrastima drošība un efektivitāte ir līdzīga pieaugušajiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju. Ieteikumi par devām pediatriskiem pacientiem ir tādi paši kā pieaugušajiem, kas saņem mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju.

44

4.3 Kontrindikācijas Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu(ām) un/vai jebkuru no palīgvielām. 4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā Īpaši brīdinājumi Filgrastimu nevajadzētu lietot, lai palielinātu citotoksiskās ķīmijterapijas devu vairāk kā noteikts vispāratzītās lietošanas shēmās. Filgrastimu nevajadzētu nozīmēt pacientiem ar smagu iedzimtu neitropēniju (Kostmana (Kostmann's) sindroms) ar patoloģisku citoģenētiku. Ļaundabīgo šūnu augšana Granulocītu koloniju stimulējošais faktors (GCSF) var veicināt mieloīdo šūnu augšanu in vitro un līdzīgu ietekmi var novērot arī uz dažam nemieloīdām šūnam in vitro. Filgrastima lietošanas drošība un efektivitāte pacientiem ar mielodisplastisko sindromu vai hronisku mielogēnu leikozi nav apstiprināta. Filgrastima lietošana šados gadījumos nav indicēta. Ipaša rūpība jāpievērš, lai atšķirtu blastu transformāciju hroniskas mieloīdas leikozes gadījumā no akūtas mieloīdas leikozes.

Ņemot vērā ierobežotos drošības un efektivitātes datus pacientiem ar sekundāru AML, filgrastīms šiem pacientiem jānozīmē piesardzīgi. Nav apstiprināta filgrastima lietošanas efektivitāte un drošība de novo (pirmreizējiem) AML pacientiem jaunākiem par 55 gadiem ar labu citoģenētiku (t(8;21), t(15;17) un inv(16)). Citi īpaši piesardzības pasākumi Pacientiem ar jau esošām osteoporotiskām kaulu slimībām, kuri saņem pastāvīgu terapiju ar filgrastimu ilgāk par 6 mēnešiem, var būt indicēta kaulu blīvuma regulāra kontrole. Pēc G-CSF lietošanas ir ziņots par retām (> 0,01% un <0,1%) pulmonālām blakusparādībām, īpaši, intersticiālām pneimonijām. Lielāks risks var būt pacientiem, kam nesen bijuši plaušu infiltrāti vai pneimonijas. Tādu plaušu simptomu parādīšanās kā klepus, drudzis, apgrūtināta elpošana, kopā ar radioloģiskām plaušu infiltrātu pazīmēm un plaušu funkciju pasliktināšanos var būt iniciālas pieaugušo respiratorā distresa sindroma (Adult Respiratory Distress Syndrome - ARDS) pazīmes. Filgrastima lietošanu vajadzētu pārtraukt un nozīmēt atbilstošu ārstēšanu. Īpaša piesardzība vēža pacientiem Leikocitoze Leikocītu skaits 100 x 109/l vai lielāks tika novērots mazāk kā 5% pacientu, kas saņēma filgrastimu devās virs 0,3 MV/kg/dienā (3 μg/kg/dienā). Nav ziņots par nevēlamām blakusparādībam, kas būtu tieši attiecināmas uz šādu leikocitozes pakāpi. Tomēr, ņemot vērā iespējamos riskus, kas saistīti ar smagu leikocitozi, filgrastima terapijas laika regulāri jākontrolē leikocītu skaits. Ja leikocītu skaits pēc paredzamā zemāka punkta pārsniedz 50 x 109/l, tad filgrastima lietošanu vajadzētu nekavējoties pārtraukt. Tomēr, lietojot filgrastimu PBPC mobilizācijas perioda laikā, filgrastima lietošanu vajadzētu pārtraukt vai tā devu vajadzētu samazināt, ja leikocītu skaits pieaug

45

līdz > 70 x 109/l. Ar palielinātu ķīmijterapijas devu saistītie riski Īpašu piesardzību vajadzētu ievērot, ārstējot pacientus ar lielām ķīmijterapijas devām, jo nav pierādīts, ka uzlabojas audzēja ārstēšanas rezultāts, un palielinātas ķīmijterapijas līdzekļu devas var palielināt toksicitāti, t.sk. kardiālu, pulmonālu, neiroloģisku un dermatoloģisku iedarbību (lūdzu skatīt specifiskā izmantotā ķīmijterapijas līdzekļa zāļu aprakstu). Filgrastima monoterapija nenovērš mielosupresīvas ķīmijterapijas izraisītu trombocitopēniju un anēmiju. Tā kā iespējams saņemt lielāku ķīmijterapijas devu (piem., pilnas devas nozīmētajā shēmā), pacientam var būt lielāks trombocitopēnijas un anēmijas risks. Ieteicama regulāra trombocītu skaita un hematokrīta kontrole. Īpašu piesardzību jāievēro, lietojot atsevišķus ķīmijterapijas līdzekļus vienus pašus vai kombinācijās, par kuriem zināms, ka tie izraisa smagu trombocitopēniju. Ir pierādīts, ka filgrastima mobilizēto PBPC lietošana samazina trombocitopēnijas smagumu un ilgumu pēc mielosupresīvas vai mieloablatīvas ķīmijterapijas. Citi īpaši piesardzības pasākumi Nav veikti pētījumi par filgrastima iedarbību pacientiem ar būtiski samazinātu mieloīdo cilmes šūnu skaitu. Filgrastims primāri iedarbojas uz neitrofilo leikocītu prekursoriem, pastiprinot to spēju palielināt neitrofilo leikocītu skaitu. Tādēļ pacientiem ar samazinātu prekursoru skaitu (tādiem pacientiem, kas ārstēti ar plašu staru terapiju vai ķīmijterapiju, vai pacientiem ar audzēja infiltrāciju kaulu smadzenēs) neitrofilo leikocītu atbildes reakcija var būt samazināta. Ir bijuši ziņojumi par transplantāta atgrūšanas slimību (graft versus host disease - GvHD) un letāliem gadījumiem pacientiem, kas saņēmuši granulocītu koloniju stimulējošo faktoru (G-CSF) pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt apakšpunktu 5.1). Zināmie iedzimtas fruktozes nepanesības (Hereditary Fructose Intolerance (HFI)) gadījumi Filgrastims kā palīgvielu satur sorbītu 50 mg/ml koncentrācijā. Ir maz ticams, ka filgrastima monoterapijas rezultātā infūzijas laikā tiks ievadīts pietiekams sorbīta daudzums, lai izraisītu klīniski nozīmīgu toksicitāti saslimšanas skartajām personām. Tomēr HFI gadījumā ieteicams ievērot piesardzību. Filgrastima ietekme uz transplantāta atgrūšanas slimību nav noteikta. Palielināta kaulu smadzeņu hematopoētiskā aktivitāte kā atbildes reakcija uz augšanas faktora terapiju, tiek saistīta ar pārejošām pozitīvām kaulu radioloģisko izmeklējumu atradnēm. To vajadzētu ņemt vērā, interpretējot kaulu attēldiagnostikas izmeklējumu rezultātus. Īpaša piesardzība pacientiem, kam tiek veikta perifērisko asiņu cilmes šūnu mobilizācija Mobilizācija Nav veikti prospektīvi, randomizēti abu rekomendēto mobilizācijas metožu (filgrastima monoterapija vai kombinācija ar mielosupresīvu ķīmijterapiju) salīdzinājumi vienā un tajā pašā pacientu grupā. Variācijas pakāpe starp individuāliem pacientiem un starp laboratoriskām CD34+ pārbaudēm nozīmē, ka tieša dažādu pētījumu salīdzināšana ir sarežģīta. Tāpēc ir grūti rekomendēt optimālo metodi. Izvēloties mobilizācijas metodi, jāapsver kopējie ārstēšanas mērķi konkrētam pacientam.

46

Pirms citotoksisko līdzekļu lietošanas Pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši ļoti plašu mielosupresīvu terapiju, var neizpausties pietiekoša PBPC mobilizācija, lai sasniegtu rekomendēto minimālo rādītāju (2,0 x 106 CD34+ šūnas/kg) vai trombocītu atjaunošanās paātrinājumu līdz tādai pašai pakāpei. Dažiem citotoksiskiem līdzekļiem piemīt īpaša toksicitāte pret asiņu cilmes šūnām un tas var negatīvi ietekmēt cilmes šūnu mobilizāciju. Tādi līdzekļi kā melfalāns, karmustīns (BCNU) un karboplatīns, ja tiek lietoti ilgstošā laika posmā pirms asiņu cilmes šūnu mobilizācijas mēģinājumiem, var samazināt iegūto cilmes šūnu skaitu. Tomēr ir pierādīts, ka melfalāna, karboplatīna vai BCNU lietošana kopā ar filgrastimu ir efektīva cilmes šūnu mobilizācijai. Ja ir paredzama perifēro asiņu cilmes šūnu transplantācija, ieteicams plānot cilmes šūnu mobilizāciju procedūru agrīnā pacienta ārstēšanas kursa posmā. Šādiem pacientiem īpašu uzmanību vajadzētu pievērst mobilizēto cilmes šūnu skaitam pirms ķīmijterapijas nozīmēšanas lielās devās. Ja, vērtējot pēc augstākminētajiem kritērijiem, iegūto šūnu skaits ir nepietiekams, vajadzētu apsvērt alternatīvus ārstēšanas veidus, kur nav nepieciešams cilmes šūnu atbalsts. Iegūto cilmes šūnu skaita novērtējums Novērtējot iegūto cilmes šūnu skaitu pacientiem, kas ārstēti ar filgrastimu, īpašu uzmanību vajadzētu pievērst kvantitāti izvērtējošai metodei. CD 34+ šūnu skaita plūsmas citometriskās analīzes rezultāti variē atkarībā no lietotās noteiktās metodoloģijas un tādēļ rekomendācijas par skaitu, pamatojoties uz pētījumiem citās laboratorijās, jāinterpretē piesardzīgi. Statistiskā analīze, nosakot savstarpējo sakarību starp atkārtoti ievadīto CD34+ šūnu skaitu un trombocītu atjaunošanās ātrumu pēc lielu devu ķīmijterapijas, liecina par komplicētu, bet stabilu savstarpējo sakarību.

Ietikums par minimālo šūnu skaitu 2,0 x 106 CD34+ šūnas/kg pamatojas uz publicēto pieredzi, kā rezultātā izdevies adekvāti atjaunot hematoloģiskos rādītājus. Lielāks par minimālo rādītāju iegūto šūnu skaits uzrāda korelāciju ar straujāku atveseļošanos, turpretim mazāks – ar lēnāku atveseļošanos. Īpaša piesardzība veseliem donoriem, kam tiek veikta perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizācija PBPC mobilizācija veseliem donoriem nerada nekādus tiešus klīniskus ieguvumus un to vajadzētu apsvērt vienīgi alogēnas cilmes šūnu transplantācijas nolūkos. PBPC mobilizāciju vajadzētu apsvērt vienīgi tiem donoriem, kas atbilst normāliem klīniskiem un laboratoriskiem cilmes šūnu donora atbilstības kritērijiem, īpašu uzmanību pievēršot hematoloģiskajiem rādītājiem un infekciju slimībām. Filgrastima drošība un efektivitāte nav izvērtēta veseliem donoriem, kas jaunāki par 16 gadiem un vecāki par 60 gadiem. Pārejoša trombocitopēnija (trombocītu skaits < 100 x 109/l) pēc filgrastima lietošanas un leikoferēzes tika novērota 35% pētījuma dalībnieku. Tostarp tika ziņots par 2 gadījumiem ar trombocītu skaitu < 50 x 109 /l, kas tika saistīti ar leikoferēzes procedūru. Ja ir nepieciešama vairāk nekā viena leikoferēze, īpaša uzmanību vajadzētu pievērst donoriem ar leikocītu skaitu < 100 x 109/l pirms leikoferēzes; parasti leikoferēzi nevajadzētu veikt, ja trombocītu skaits ir < 75 x 109/l.

47

Leikoferēzi nevajadzētu veikt donoriem, kas saņem antikoagulantus vai kuriem ir iepriekš zināmi hemostāzes traucējumi. Filgrastima lietošanu vajadzētu pārtraukt vai tā devu vajadzētu samzināt, ja leikocītu skaits pieaug līdz > 70 x 109/l. Donorus, kas PBPC mobilizācijai saņem G-CSF, vajadzētu novērot, līdz hematoloģiskie rādītāji atgriežas normas robežās. Veseliem donoriem pēc G-CSF lietošanas ir novērotas pārejošas citoģenētiskas modifikācijas. Šo pārmaiņu nozīmība nav zināma. Turpinās donoru ilgtermiņa drošības kontrole. Tomēr nevar tik izslēgts ļaundabīga mieloīda klona veicināšanas risks. Aferēzes centram tiek ieteikts veikt sistemātisku cilmes šūnu donoru reģistrēšanu un novērošanu, lai nodrošinātu ilgtermiņa drošības uzraudzību. Pēc G-CSF lietošanas veseliem donoriem (un pacientiem) ir ziņots par biežiem, taču parasti asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem un ļoti retiem liesas plīsuma gadījumiem. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli. Tādēļ, vajadzētu rūpīgi kontrolēt liesas izmēru (piem., klīniska izmeklēšana, ultraskaņas izmeklēšana). Liesas plīsuma diagnozi vajadzētu apsvērt donoriem un/vai pacientiem, kas sūdzas par sāpēm vēdera kreisajā augšējā daļā vai sāpēm plecā. Citu filgrastimu saturošo zāļu pēcreģistrācijas periodā ļoti retos gadījumos ir ziņots par elpošanas sistēmas blakusparādībām (asins spļaušanu, plaušu asiņošanu, plaušu infiltrātiem, elpas trūkumu un hipoksiju) veseliem donoriem. Aizdomu gadījumā vai apstiprinātu pulmonālu blakusparādību gadījumā, vajadzētu apsvērt filgrastima terapijas pārtraukšanu un nozīmēt atbilstošu terapiju. Īpaša piesardzība ar filgrastimu mobilizētu alogēno perifēro asiņu cilmes šūnu recipientiem Pašreizējie dati rāda, ka imunoloģiskā mijiedarbība starp alogēniem PBPC transplantātiem un recipienta organismu, salīdzinot ar kaulu smadzeņu transplantāciju, var būt saistīta ar paaugstinātu akūtas vai hroniskas transplantāta atgrūšanas slimības risku. Speciāla piesardzība smagas hroniskas neitropēnijas (SHN) slimniekiem Asins šūnu skaits Vajadzētu rūpīgi kontrolēt trombocītu skaitu, īpaši filgrastima terapijas pirmajās nedēļās. Vajadzētu apsvērt periodisku filgrastima terapijas pārtraukšanu vai devas samazināšanu pacientiem, kuriem attīstās trombocitopēnija, piem., trombocītu skaits konsekventi ir < 100 x 109/l. Rodas arī citas asiņu šūnu izmaiņas, tai skaitā anēmija un pārejošs mieloīdo cilmes šūnu skaita pieaugums, kuru gadījumā nepieciešama rūpīga šunu skaita kontrole. Transformācija uz leikēmiju vai mielodisplastisko sindromu Īpaša uzmanība jāievēro diagnosticējot smagas hroniskas neitropēnijas, lai atšķirtu tās no citām asinsrades saslimšanām, tādām kā, aplastiska anēmija, mielodisplāzija, mieloīda leikoze. Pirms ārstēšanas vajadzētu noteikt pilnu asins ainu ar šūnu diferenciāciju un trombocītu skaitu un veikt kaulu smadzeņu morfoloģijas un kariotipa izvērtēšanu. Ar filgrastimu ārstētiem klīniskā pētījuma pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju, bija reti (apmēram 3%)

48

sastopams mielodisplastiskais sindroms (MDS) vai leikoze. Šis novērojums veikts tikai pacientiem ar iedzimtu neitropēniju. MDS un leikoze ir slimības dabiskas komplikācijas, to saistība ar filgrastima terapiju ir neskaidra. Apmēram 12% pacientu daļai, kuriem sākotnēji bija normāli citoģenētiskās pārbaudes novērtējumi, pēc tam, veicot rutīnas atkārtotas pārbaudes, tika konstatētas patoloģijas, tai skaitā monosomija 7. Ja pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju attīstās patoloģiski citoģenētiskie rezultāti, vajadzētu rūpīgi apsvērt filgrastima terapijas turpināšanas risku un ieguvumus; filgrastima lietošanu vajadzētu pārtraukt, ja attīstās MDS vai leikoze. Šobrīd nav skaidrs, vai ilgstoša ar hronisku smagu neitropēniju slimojošu pacientu ārstēšana rada pacientiem predispozīciju citoģenētiskām patoloģijām, MDS vai leikēmiskai transformācijai. Tiek rekomendēts pacientiem regulāri (apmēram reizi 12 mēnešos) veikt kaulu smadzeņu morfoloģisko un citoģenētisko izmeklēšanu. Citi īpaši piesardzības pasākumi Jāizslēdz pārejošas neitropēnijas iemesli, piemēram, vīrusu infekcijas. Filgrastima terapijas tieša ietekme ir liesas palielināšanās. Pētījumos trīsdesmit vienam procentam (31%) pacientu tika konstatēta palpējama splenomegālija. Rentgenoloģiski noteikta tilpuma palielināšanās radas filgrastima terapijas agrīna posmā ar tendenci sasniegt noteiktu stabilu līmeni. Tika konstatēts, ka devu samazināšana palēlina vai aptur liesas palielināšanos, bet 3% pacientu bija nepieciešama splenektomija. Liesas izmēru vajadzētu regulāri novērtēt. Abdominālai palpācijai vajadzētu būt pietiekamai, lai konstatētu patoloģisku liesas tilpuma palielināšanos. Hematūrija/proteīnūrija radās nelielam skaitam pacientu. Lai to kontrolētu, vajadzētu veikt regulāras urīna anlīzes. Nav apstiprināta drošība un lietošanas efektivitāte jaundzimušajiem un pacientiem ar autoimūnu neitropēniju. Īpaša piesardzība pacientiem ar HIV infekciju. Asins šūnu skaits Rūpīgi jākontrolē absolūtais neitrofilo leikocītu skaits(ANC), īpaši pirmajās pāris filgrastima terapijas nedēļās. Daži pacienti uz filgrastima sākotnējo devu var reaģēt ļoti strauji un ar ievērojamu neitrofilo leikocītu skaita palielinājumu. Pirmajās 2 vai 3 filgrastima terapijas dienās ANC tiek rekomendēts noteikt ik dienas. Pēc tam tiek rekomendēts noteikt ANC vismaz 2 reizes nedēļā pirmās 2 nedēļas un tālāk uzturošās terapijas laikā vienu reizi nedēļa vai reizi katrā otrajā nedēļā. Intermitējošas filgrastima lietošanas laikā ar devu 30 MV (300 μg)/kg dienā, pacienta ANC laika gaitā var ievērojami svārstīties. Lai noteiktu pacienta ANC zemāko punktu, rekomendē asins paraugus ANC noteikšanai ņemt tieši pirms ieplānotajām filgrastima lietošanas reizēm. Risks, kas saistīts ar palielinātām mielosupresīvo zāļu devām Ārstēšana ar filgrastima monoterapiju neizslēdz trombocitopēniju un anēmiju mielosupresīvo zāļu dēļ. Kā rezultāts iespējai saņemt lielākas devas un lielāku skaitu šo zāļu filgrastima terapijas laikā, pacients var būt pakļauts lielākam trombocitopēnijas un anēmijas attīstības riskam. Tiek rekomendēta regulāra asins ainas kontrole (skatīt iepriekš). Mielosupresiju izraisošas Infekcijas un ļaundabīgas saslimšanas Neitropēniju var izraisīt kaulu smadzenes infiltrējošas oprtūnistiskas infekcijas, tādas kā, Mycobacterium avium komplekss vai ļaundabīgas slimības, piemēram, limfoma. Pacientiem ar iepriekš zināmām kaulu smadzenes infiltrējošām infekcijām vai ļaundabīgām saslimšanām, jāapsver atbilstoša terapija pamatsaslimšanas ārstēšanai, papildus filgrastima terapijai neitropēnijas ārstēšanai. Nav pilnībā apstiprināta filgrastima ietekme uz neitropēniju kaulu smadzenes infiltrējošas infekcijas vai ļaundabīgas saslimšanas dēļ.

49

Īpaša piesardzība sirpjveida šūnu anēmijas gadījumā Ir ziņots par sirpjveida šūnu anēmijas krīzēm, dažos gadījumos letālām, lietojot filgrastimu pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju. Ārstiem jāievēro piesardzība, nozīmējot filgrastīma terapiju pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju, un tā jānozīmē tikai pēc rūpīgas iespējamo risku un ieguvumu izvērtēšanas. Palīgvielas Nivestim satur sorbītu. Pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību nevajadzētu lietot šīs zāles. Šīs zāles satur arī nātriju, mazāk kā 1mmol (23 mg) nātrija vienā devā, būtībā tās ir bez nātrija. 4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Filgrastima drošība un iedarbība, lietojot to vienā dienā ar mielosupresīvo citotoksisko ķīmijterapiju, pilnībā nav pierādīta. Ņemot vērā strauji dalošos mieloīdo šūnu jutīgumu pret mielosupresīvo citotoksisko ķīmijterapiju, filgrastimu neiesaka lietot laika posmā no 24 stundām pirms līdz 24 stundām pēc ķīmijterapijas. Provizoriskie dati, kas iegūti nelielu skaitu pacientu vienlaikus ārstējot ar filgrastimu un 5-fluoruracilu, liecina, ka neitropēnija var kļūt izteiktāka. Iespējamās mijiedarbības ar citiem asinsrades augšanas faktoriem un citokīniem klīniskajos pētījumos vēl šim nav pētītas. Tā kā litijs veicina neitrofilo leikocītu atbrīvošanos, iespējams, ka tas pastiprinās filgrastima iedarbību. Lai gan šī mijiedarbība oficiāli nav pētīta, nav pierādījumi, ka šāda mijiedarbība ir kaitīga. 4.6 Grūtniecība un zīdīšana Filgrastima drošība grūtniecēm nav apstiprināta. Literatūrā ir ziņojumi, kuros ir pierādīta filgrastima spēja šķērsot placentāro barjeru grūtniecēm. No pētījumiem ar žurkām un trušiem nav pierādījumi, ka filgrastims ir teratogēns. Trušiem tika novērots palielināts embriju bojāejas biežums, taču netika konstatētas malformācijas. Grūtniecības laikā jāizvērtē iespējamais filgrastīma lietošanas risks auglim salīdzinājumā ar plānoto terapeitisko ieguvumu. Nav zināms, vai filgrastims izdalās cilvēka pienā, tādēļ filgrastimu neiesaka lietot ar krūti barojošām sievietēm. 4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Filgrastimam ir nenozīmīga ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Ja pacients izjūt nogurumu, ieteicams ievērot piesardzību vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismu. 4.8 Nevēlamas blakusparādības Klīniskajos pētījumos filgrastimu saņēma 183 pacienti ar vēzi un 96 veseli brīvprātīgie. Novērotais filgrastima drošības profils bija atbilstošs šajos pētījumos lietotajam atsauces preparātam. Pamatojoties uz publicēto informāciju, filgrastima terapijas laikā tika novērotas sekojošas blakusparādības un to biežums.

50

Nevēlamās blakusparādības novērtētas pēc sekojošiem biežuma datiem: Ļoti bieži: ≥ 1/10 Bieži: ≥ 1/100 līdz < 1/10 Retāk: ≥ 1/1000 līdz < 1/100 Reti: ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000 Ļoti reti: < 1/10 000 Nav zināmi: nevar noteikt pēc pieejamiem datiem Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības uzrādītas secībā no nopietnākās uz vieglāko. Vēža pacientiem Klīniskajos pētījumos visbiežākā nevēlamā blakusparādība, lietojot filgrastimu ieteiktajā devā, bija vieglas vai mērenas skeleta-muskuļu sistēmas sāpes, ko novēroja 10% pacientu, un izteiktas skeleta-muskuļu sistēmas sāpes 3% pacientu. Parasti skeleta-muskuļu sāpes ārstē ar standarta pretsāpju līdzekļiem. Retāk sastopamās nevēlamās blakusparādības ir urīnsistēmas traucējumi, galvenokārt viegla vai vidēji izteikta dizūrija. Randomizētos, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos filgrastims nepalielināja ar citotoksisko ķīmijterapiju saistīto nevēlamo blakusparādību biežumu. Ar vienādu biežumu ziņotās nevēlamās blakusparādības pacientiem, kas ārstēti ar filgrastima ķīmijterapiju un placebo/ķīmijterapiju, bija slikta dūša un vemšana, alopēcija, caureja, nogurums, anoreksija, mukozīts, galvassāpes, klepus, ādas izsitumi, sāpes krūtīs, vispārējs vājums, iekaisis kakls, aizcietējumi un nenoteikta rakstura sāpes. Lietojot filgrastimu ieteiktajās devās, novēroja atgriezenisku, no zāļu devas atkarīgu, parasti vāji vai mēreni izteiktu laktātdehidrogenāzes, sārmainās fosfatāzes, seruma urīnskābes un gamma-glutamiltransferāzes paaugstināšanos attiecīgi 50%, 35%, 25% un 10% pacientu. Reizēm ir ziņots par pārejošu asinsspiediena pazemināšanos, kurai nebija vajadzīga klīniska ārstēšana. Ir bjuši ziņojumi par transplantāta atgrūšanas slimību un letāliem gadījumiem pacientiem, kas saņēma G-CSF pec alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt apakšpunktu 5.1). Reizēm ir ziņots par vaskulāriem traucējumiem, ieskaitot vēnu okluzīvu saslimšanu un šķidruma tilpuma traucējumus, pacientiem, kas saņem lielas ķīmijterapijas devas ar sekojošu autologu kaulu smadzeņu transplantāciju. Cēloņsakarība ar filgrastimu nav apstiprināta. Ļoti retos gadījumos ir ziņots par ādas vaskulītu ar filgrastimu ārstētiem pacientiem. Vaskulīta mehānisms pacientiem, kas saņem filgrastimu, nav zināms. Atsevišķos gadījumos ir ziņots par Svīta sindroma (Sweet's syndrome) (akūta febrīla dermatoze) rašanos. Tomēr, tā kā ievērojama daļa šo pacientu slimoja ar leikēmiju - saslimšanu, par kuru zināms, ka tā saistīta ar Svīta sindromu - cēloņsakarība ar filgrastimu nav pierādīta. Atsevišķos gadījumos ir novērots reimatoīda artrīta paasinājums. Dažos gadījumos ir ziņots par retām pulmonālām blakusparādībām, ieskaitot intersticiālu pneimoniju, plaušu tūsku un plaušu infiltrātus, kā rezultātā radusies elpošanas mazspēja un pieaugušo respiratorā distresa sindroms (ARDS), kam var būt letāls iznākums ( skatīt apakšpunktu 4.4).

51

Alerģiskas reakcijas: ir ziņots par alerģiskām reakcijām, ieskaitot anafilaksi, ādas izsitumus, nātreni, angioneirotisko tūsku, elpas trūkumu un pazeminātu spiedienu, pacientiem, kas uzsākuši vai turpina saņemt filgrastimu. Kopumā ziņojumi bija biežāk pēc zāļu intravenozas ievadīšanas. Dažos gadījumos simptomi ir atkārtojušies uzsākot atkārtoti lietot zāles, kas liek domāt par cēloņsakarību. Filgrastima lietošanu vajadzētu pilnībā pārtraukt pacientiem, kuriem ir nopietnas alerģiskas reakcijas. Ir ziņots par atsevišķām sirpjveida šūnu anēmijas krīzēm pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju (skatīt apakšpunktu 4.4)

Orgānu sistēmu klase Biežums Nevēlamas blakusparādības

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži Paaugstināts sārmainās fosfatāzes, paaugstināts LDH, paaugstināts urīnskābes līmenis

Nervu sistēmas traucējumi Bieži Galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži Klepus, iekaisis kakls Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti Plaušu infiltrāti

Ļoti bieži Slikta dūša/vemšana Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži Aizcietējums, anoreksija, caureja, mukozīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Paaugstināts GGT līmenis

Bieži Alopēcija, ādas izsitumi Ādas un zemādas audu saslimšanas Ļoti reti Svīta (Sweet's) sindroms, ādas vaskulīts

Ļoti bieži Sāpes krūtīs, kaulu un muskuļu sāpes Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti reti Reimatoīdā artrīta paasinājums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti Urīnizvades traucējumi

Bieži Nogurums, vispārējs vājums

Retāk Nenoteikta rakstura sāpes

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti reti Alerģiskas reakcijas

Veseliem donoriem, kam veic perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizāciju Visbiežākā ziņotā nevēlamā blakusparādība bija vieglas vai mērenas pārejošas kaulu un muskuļu sāpes. Pēc filgrastima lietošanas un leikoferēzes leikocitozi (leikocīti > 50 x 109/l) konstatēja 41% donoru un pārejošu

52

trombocitopēniju (trombocīti < 100 x 109/l) 35% donoru. Ir ziņots par pārejošu, nelielu sārmainās fosfatāzes, LDH, AsAT un urīnskābes līmeņa paaugstinājumu veseliem donoriem, kuri saņem filgrastimu; šādām izmaiņām nebija klīnisku seku. Ļoti reti tika novērota artrīta simptomu pastiprināšanās. Ļoti reti ir ziņots par simptomiem, kas liecina par smagām alerģiskām reakcijām. PBPC donoru pētījumos ir ziņots par galvassāpēm, par kuru cēloni uzskata filgrastima lietošanu. Pēc G-CSF lietošanas veseliem donoriem vai pacientiem ir ziņots par biežiem, bet parasti asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem un ļoti retiem liesas plīsuma gadījumiem (skatīt apakšpunktu 4.4). Citu filgrastimu saturošo zāļu pēcreģistrācijas periodā ļoti retos gadījumos ir ziņots par elpošanas sistēmas blakusparādībām (asins spļaušanu, plaušu asiņošanu, plaušu infiltrātiem, elpas trūkumu un hipoksiju) veseliem donoriem (skatīt apakšpunktu 4.4)

Orgānu sistēmu klase

Biežums Nevēlamas blakusparādības

Ļoti bieži Leikocitoze, trombocitopēnija Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Liesas bojājumi

Bieži Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis, paaugstināts LDH līmenis

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk Paaugstināts AsAT līmenis, paaugstināts urīnskābes līmenis

Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Galvassāpes

Ļoti bieži Sāpes kaulos un muskuļos Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk Reimatoīdā artrīta paasinājums

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk Smaga alerģiska reakcija

Pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju (SHN) Saistībā ar filgrastima terapiju ir ziņots par nevēlamām blakusparādībām SHN pacientiem, un dažiem pacientiem tās laika gaitā ir ar tendenci samazināties. Visbiežākās nevēlamās blakusparādības saistītas ar filgrastimu bija sāpes kaulos, kā arī vispārējas skeleta-muskuļu sistēmas sāpes. Citas konstatētās nevēlamās blakusparādības ir liesas palielināšanās, kas mazākajā daļā gadījumu var būt

53

progresējoša, un trombocitopēnija. Ir ziņots par galvassāpēm un caureju neilgi pēc filgrastima terapijas uzsākšanas, parasti mazāk kā 10% pacientu. Ir ziņots arī par anēmiju un deguna asiņošanu. Tika novērots seruma urīnskābes, laktātdehidrogenāzes un sārmainās fosfatāzes līmeņa pārejošs paaugstinājums bez klīniskiem simptomiem. Ir arī ziņots par pārejošu, mēreni izteiktu glikozes līmeņu pazemināšanos pacientiem, kas nav tukšā dūšā. Blakusparādības, kas, iespējams, saistītas ar filgrastima terapiju un ko parasti konstatēja < 2% pacientu, bija zāļu injekcijas vietas reakcijas, galvassāpes, aknu palielināšanās, sāpes locītavās, alopēcija, osteoporoze un izsitumi. Ir ziņots, ka ilgstošas lietošanas laikā 2% pacientu radās ādas vaskulīts. Ir bijuši ļoti maz proteīnūrijas/hematūrijas gadījumi.

Orgānu sistēmas klase Biežums Nevēlamās blakusparādības

Ļoti bieži Anēmija, splenomegālija

Bieži Trombocitopēnija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk Liesas bojājumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži Pazemināts glikozes līmenis, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis, paaugstināts LDH līmenis, paaugstināts urīnskābes līmenis

Nervu sistēmas traucējumi Bieži Galvassāpes

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži Deguna asiņošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži Caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži Aknu palielināšanās

Ādas un zemādas audu saslimšanas

Bieži

Alopēcija, ādas vaskulīts, sāpes injekcijas vietā, izsitumi

Ļoti bieži Sāpes kaulos un muskuļos Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Reti Osteoporoze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk Hematūrija, proteīnūrija

Pacientiem ar HIV infekciju Klīniskajos pētījumos vienīgā blakusparādība, kuru konsekventi uzskatīja par saistītu ar filgrastima terapiju, bija skeleta-muskuļu sistēmas sāpes, galvenokārt vāji vai mēreni izteiktas sāpes kaulos un mialģija. Šo blakusparādību biežums bija līdzīgs kā ziņotais vēža slimniekiem.

54

Ziņots, ka < 3% pacientu liesas palielināšanās saistāma ar filgrastima lietošanu. Visos gadījumos fiziskās izmeklēšanas laikā tā bija viegli vai mēreni izteikta un klīniskā norise bija labdabīga; nevienam pacientam netika diagnosticēts hipersplenisms un nevienam pacientam netika veikta splenektomija. Tā kā liesas palielināšanās pacientiem ar HIV infekciju ir regulāra atradne un to dažādās izteiktības pakāpēs novēro lielākajai daļai AIDS slimnieku, tad tās saistība ar filgarstima terapiju ir neskaidra.

Organu sistēmu klase Biežums Nevēlamās blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži Liesas bojājumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži Sāpes kaulos un muskuļos

4.9 Pārdozēšana Filgrastima pārdozēšanas iedarbība nav noskaidrota. Filgrastima terapijas pārtraukšanas rezultātā parasti cirkulējošo leikocītu skaits 1 vai 2 dienu laikā samazinās par 50% un atjaunojas normas robežās 1 līdz 7 dienu laikā. 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: koloniju stimulējošais faktors, ATĶ kods: L03AA02 Nivestim ir līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) mājas lapā http://www.ema.europa.eu/ Cilvēka G-CSF ir glikoproteīns, kas regulē funkcionālo neitrofilo leikocītu veidošanos un izdalīšanos no kaulu smadzenēm. Nivestims, kas satur r-metHuG-CSF (filgarstimu), izraisa ievērojamu neitrofilo leikocītu skaita pieaugumu ar nelielu monocītu skaita palielināšanos perifērās asinīs 24 stundu laikā. Dažiem smagas hroniskas neitropēnijas pacientiem filgrastims var arī izraisīt nelielu cirkulējošo eozinofilu un bazofilu skaita palielināšanos salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem; dažiem no šiem pacientiem eozinofīlija un bazofīlija var būt jau pirms ārstēšanas uzsākšanas. Lietojot ieteicamās devas, neitrofilo leikocītu skaita palielināšanās ir atkarīga no devas. Filgrastima iedarbības rezultātā radušies neitrofilie leikocīti ir ar normālu vai pastiprinātu darbību, ko parāda hemotakses un fagocitozes funkcionālie testi. Pēc filgrastima terapijas pārtraukšanas, cirkulējošo neitrofilo leikocītu skaits samazinās par 50 procentiem 1 vai 2 dienu laikā un 1 līdz 7 dienu laikā atgriežas normas robežās. Filgrastima lietošana pacientiem, kas saņem citotoksisko ķīmijterapiju, izraisa būtisku neitropēnijas un febrīlas neitropēnijas biežuma, smaguma un ilguma samazināšanos. Filgrastima terapija būtiski samazina febrilas neitropēnijas, antibiotiku lietošanas un hospitalizācijas ilgumu pēc indukcijas ķīmijterapijas akūtas mieloleikozes gadījumā vai pēc mieloablatīvas terapijas, kam seko kaulu smadzeņu transplantācija. Drudža un oficiāli reģistrēto infekciju skaits nesamazinājās nevienā no abiem gadījumiem. Drudža ilgums nesamazinājās pacientiem, kas saņēma mieloablatīvo terapiju, kam sekoja kaulu smadzeņu transplantācija.

55

Filgrastima lietošana monoterapijā vai pēc ķīmijterapijas mobilizē asiņu cilmes šūnas perifērās asinīs. Šīs autologās perifēro asiņu cilmes šūnas (PBPCs) var iegūt un ievadīt infūzijas veidā pēc lielām citotoksiskās terapijas devām vai nu aizstājot kaulu smadzeņu transplantāciju, vai arī to papildinot. PBPC ievadīšana infūzijas veidā paātrina asinsrades atjaunošanos, samazinot hemorāģisko komplikāciju riska ilgumu un trombocītu transfūzijas nepieciešamību. Salīdzinot ar alogēno kaulu smadzeņu transplantāciju, recipientiem, kas saņēma ar filgrastimu mobilizētās alogēnās perifēro asiņu cilmes šūnas, bija ievērojami straujāka hematoloģiskā atveseļošanās, kā rezultātā ievērojami saīsinājās laiks, kādā bez iejaukšanās atjaunojas trombocīti. Vienā retrospektīvā Eiropas pētījumā, kurā tika vērtēta G-CSF lietošana pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas pacientiem ar akūtām leikēmijām, tika secināts, ka G-CSF lietošanas gadījumā pieaug GvHD, ar ārstēšanu saistītās mirstības (TRM) un mirstības risks. Citā starptautiskā retrospektīvā pētījumā pacientiem ar akūtu un hronisku mielogēnu leikēmiju netika konstatēta ietekme uz GvHD, TRM un mirstības risku. Alogēno transplantātu pētījumu metaanalīze, kas ietvēra deviņu prospektīvu randomizētu pētījumu, 8 retrospektīvu pētījumu un 1 gadījuma kontroles pētījuma rezultātu analīzi, nekonstatēja ietekmi uz akūtas GvHD, hroniskas GvHD vai agrīnas ar āstēšanu saistītas mirstības riskiem. GvHd un TRM relatīvais risks (95% TI ) pēc ārstēšanas ar G-CSF pēc kaulu smadzeņu transplantācijas

Publikācijas Pētījuma periods

N Akūta GvHD II - IV pakāpe

Hroniska GvHD

TRM

Meta-analīze (2003)

1986 - 2001a 1198 1,08 (0,87; 1,33)

1,02 (0,82; 1,26)

0,70 (0,38; 1,31)

Eiropas retrospektīvais pētījums (2004)

1992 - 2002b 1789 1,33 (1,08; 1,64)

1,29 (1,02; 1,61)

1,73 (1,30; 2,32)

Starptautiskais retrospektīvais pētījums(2006)

1995 - 2000b 2110 1,11 (0,86; 1,42)

1,10 (0,86; 1,39)

1,26 (0,95; 1,67)

a Analīze ietver pētījumus ar kaulu smadzeņu transplantāciju šajā laika posmā; daži pētījumi lietoja GM-CSF

b Analīze ietver pacientus, kam šajā laika posmā veikta kaulu smadzeņu (BM) transplantācija. Filgrastima lietošana PBPC mobilizācijai veseliem donoriem pirms alogēnu PBPC transplantācijas ļauj no lielākās daļas donoru pēc 2 leikoferēzēm iegūt 4 x 106 CD34+ šūnas/kg recipienta ķermeņa svara. Veseliem donoriem lieto devu 10 µg/kg/dienā, ko ievada subkutāni 4 līdz 5 dienas pēc kārtas. Filgrastima lietošana pacientiem, bērniem un pieaugušajiem, ar smagu hronisku neitropēniju (smagu iedzimtu, ciklisku un ideopātisku neitropēniju) izraisa ilgstošu absolūtā neitrofilo leikocītu skaita palielinājumu perifērās asinīs un samazina infekcijas un ar tām saistītos traucējumus.

56

Filgrastima lietošana pacientiem ar HIV infekciju uztur normālu neitrofilo leikocītu skaitu, kas ļauj lietot shēmās paredzētās antivirālās un/vai citas mielosupresīvas terapijas devas. Nav pierādījumi, ka pacientiem ar HIV infekciju, kuri ārstēti ar filgrastimu, pieaug HIV replikācija. Tāpat kā citi asinsrades augšanas faktori, G-CSF in vitro ir demonstrējis cilvēka endotēlija šūnu stimulējošas īpašības. Nivestim iedarbība un drošība ir novērtēta nejaušinātos, kontrolētos, III fāzes pētījumos ar krūts vēzi. Nebija būtiskas atšķirības starp Nivestim un atsauces preparātu attiecībā uz smagas neitropēnijas ilgumu un febrilas neitropenijas biežumu. 5.2 Farmakokinētiskās īpašības Randomizētā, atklātā, vienas devas, kontrolētā, krusteniskā pētījumā 46 veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēts, ka Nivestim farmakokinētiskais profils ir salīdzināms ar atsauces zāļu farmakokinētisko profilu pēc subkutānas un intravenozas ievadīšanas. Citā randomizētā, dubultaklā, vairāku devu, kontrolētā, krusteniskā pētījumā 50 veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēts, ka Nivestim farmakokinētiskais profils ir salīdzināms ar atsauces zāļu farmakokinētisko profilu pēc subkutānas ievadīšanas. Ir pierādīts, ka filgrastima klīrenss gan pēc zemādas, gan pēc intravenozas ievadīšanas norit pēc pirmā loka metabolisma principa. Filgrastima pusizvades periods serumā ir apmēram 3,5 stundas ar klīrensa rādītāju apmēram 0,6 ml/min/kg. Ilgstoša filgrastima infūzija laika posmā līdz 28 dienām pacientiem, kuri atveseļojās pēc autologas kaulu smadzeņu transplantācijas, nedeva pierādījumus par zāļu uzkrāšanos un pielīdzināmiem pusizvades periodiem. Pastāv pozitīva lineāra korelācija starp filgrastima devu un koncentrāciju serumā, neatkarīgi, vai ievada intravenozi vai zemādā. Pēc ieteicamo devu ievadīšanas zemādā, 8 līdz 16 stundas koncentrācija serumā saglabājās virs 10 ng/ml. Sadales tilpums asinīs ir aptuveni 150 ml/kg. 5.3 Preklīniskie dati par drošību Attiecībā uz zāļu izrakstītāju nav nozīmīgu preklīnisko datu papildus jau sniegtajiem citos zāļu apraksta apakšpunktos. 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1 Palīgvielu saraksts Ledus etiķskābe Nātrija hidroksīds Sorbīts (E420) Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām 6.2 Nesaderība

Nivestim nedrīkst atšķaidīt ar nātrija hlorīda šķīdumiem.

57

Atšķaidīts filgrastims var tik adsorbēts uz stikla un plastmasas, ja vien tas nav atšķaidīts 50 mg/ml (5%) glikozes infūziju šķīdumā (skatīt apakšpunktu 6.6) Zāles ar citiem preparātiem (izņemot apakšpunktā 6.6 minētos) sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst.

6.3 Uzglabāšanas laiks 30 mēneši Pēc atšķaidīšanas: Atšķaidītam infūziju šķīdumam lietošanai gatavā veidā pierādīta 24 stundu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 2 - 8 °C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa preparāts jālieto nekavējoties. Ja tas netiek lietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un parasti glabāšanas laikam nevajadzētu būt ilgākam kā 24 stundas 2–8 °C temperatūrā, ja vien atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos. 6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C - 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai sargātu no gaismas. Nejauša preparāta sasaldēšana līdz 24 stundu ilgā laika posmā, neietekmē Nivestim stabilitāti. Sasalušas pilnšļirces var tikt atkausētas un tad atdzesētas turpmākai lietošanai. Ja sasalšanas temperatūras iedarbība ir bijusi ilgāka kā 24 stundas vai arī pilnšļirces sasalušas vairāk kā vienu reizi, tad Nivestim NEVAJADZĒTU lietot. Preparāta uzglabāšanas laikā un ambulatorās lietošanas nolūkos, pacients var to izņemt no ledusskapja un glabāt istabas temperatūrā (ne augstākā par 25°C) laika posmā līdz 48 stundām. Šī laika posma beigās preparātu nevajadzētu likt atpakaļ ledusskapī, bet vajadzētu likvidēt. Atšķaidīta preparāta uzglabāšanas nosacījumus skatīt apakšpunktā 6.3. 6.5 Iepakojuma veids un saturs Pilnšļirce (I tipa stikls) ar injekcijas adatu (nerūsējošs tērauds) un adatas aizsargapvalku, kas satur 0,5 ml šķīduma injekcijām/infūzijām. Iepakojums ar 1, 5 vai 10 pilnšļircēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai. Ja nepieciešams, Nivestim var atšķaidīt ar 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdumu infūzijām. Nekādā gadījumā nav ieteicams atšķaidījums ar galīgo koncentrāciju vājāku par 0,2 MV (2 mikrogrami) uz ml. Pirms lietošanas šķīdumu vizuāli jāpārbauda. Jālieto tikai dzidrs šķīdums bez redzamām daļiņām. Pacientiem, ārstētiem ar filgrastimu, kas atšķaidīts līdz koncentrācijai vājākai par 1,5 MV (15 mikrogrami) uz ml, vajadzētu pievienot cilvēka seruma albumīnu (HSA), līdz galīgai koncentrācijai 2 mg/ml. Piemērs: ja injekcijas galīgais tilpums ir 20 ml, filgrastima kopējās devas mazākas par 30 MV (300 mikrogramiem) vajadzētu ievadīt ar pievienotu 0,2 ml 20 % cilvēka albumīnu šķīdumu.

58

Filgrastims, atšķaidīts ar 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdumu infūzijām, ir savietojams ar stiklu un daudziem plastmasas materiāliem, ieskaitot polivinilhlorīdu ( PVH), poliolefīnu (polipropilēna un polietilēna kopolimērs) un polipropilēnu. Nivestim sastāvā nav konservantu. Ņemot vērā iespējamo kontaminācijas risku ar mikrobiem, Nivestim šļirces paredzētas vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai citus izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Hospira UK Limited Queensway Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Lielbritānija Tel: +44 (0)1926 820 820 Fax: +44 (0) 1926 821 049 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) 9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EME) mājas lapā http://www.eme.europa.eu

59

PIELIKUMS II A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOŠANAS

LICENCES ĪPAŠNIEKS, KURŠ ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NOSACĪJUMI

60

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOŠANAS LICENCES ĪPAŠNIEKS, KURŠ ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI

Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese Hospira Zagreb d.o.o Prilaz Baruna Filipovica 27/D 10000 Zagreb Horvātija Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese PLIVA Kraków, S.A. ul. Mogilska 80 31-546 Kraków Poland B. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NOSACĪJUMI NOSACĪJUMI UN IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ PIEGĀDI UN LIETOŠANU, KAS

UZLIKTI REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKAM Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (Skatīt Pielikumu I: Zāļu apraksts, apakšpunkts 4.2). NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ŠO ZĀĻU

LIETOŠANU Nav piemērojama. CITI NOSACĪJUMI Farmakovigilances sistēma Reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jānodrošina, lai pirms zāļu nonākšanas tirgū un zāļu tirdzniecības laikā būtu ieviesta un darbotos farmakovigilances sistēma, kā tas aprakstīts 5.4 versijā, kas uzrādīta Reģistrācijas pieteikuma 1.8.1. modulī. Riskvadības plāns Reģistrācijas apliecības īpašnieks apņemas veikt pētījumus un papildu farmakovigilances pasākumus, kas sīkāk aprakstīti farmakovigilances plānā atbilstoši Reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī apstiprinātajai riska vadības plāna (RVP) 4.0 versijai un veikt atbilstošus RVP papildinājumus, saskaņojot ar CHMP. Saskaņā ar CHMP vadlīnijām attiecībā uz cilvēkiem paredzēto zāļu riska vadības sistēmām, papildināts RVP jāiesniedz vienlaicīgi ar nākamo periodiski atjaunojamo drošības ziņojumu (PADZ). Turklāt, papildināts RVP jāiesniedz: ja saņemta jauna informācija, kas var ietekmēt esošo drošības specifikāciju, farmakovigilances plānu vai riska mazināšanas pasākumus,

61

60 dienu laikā pēc būtisku (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas, pēc EMEA pieprasījuma.

62

PIELIKUMS III

MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

63

A. MARĶĒJUMA TEKSTS

64

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KĀRBIŅA 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nivestim 12 MV/ 0,2 ml šķīdums injekcijām/infūzijām Filgrastim 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra pilnšļirce satur 12 miljonus vienību (MV) (120 mikrogrami) filgrastima 0,2 ml (0,6 mg/ml) 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Ledus etiķskābe, nātrija hidroksīds, polisorbāts 80, sorbīts (E420) un ūdens injekcijām. Papildus informācijai skatīt lietošanas instrukciju. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām/ infūzijām 1 pilnšļirce ar 0,2 ml 5 pilnšļirces ar 0,2 ml 10 pilnšļirces ar 0,2 ml 5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Tikai vienreizējai lietošanai. Intravenozai vai subkutānai lietošanai 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEPIEEJAMĀ UN

NEREDZAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Adatas aizsargapvalks ir piestiprināts pilnšļircei, lai aizsargātu no saduršanās ar adatu. Skatīt lietošanas instrukciju par adatas aizsargapvalka lietošanu. 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:

65

Pēc atšķaidīšanas izlietot 24 stundās 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai sargātu no gaismas. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Hospira UK Limited Queensway Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Lielbritānija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Nivestim 12 MV/ 0,2 ml

66

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KĀRBIŅA 1. ZāĀĻU NOSAUKUMS Nivestim 30 MV/ 0,5 ml šķīdums injekcijām/infūzijām Filgrastim 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra pilnšļirce satur 30 miljonus vienību (MV) (300 mikrogrami) filgrastima 0,5 ml (0,6 mg/ml) 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Ledus etiķskābe, nātrija hidroksīds, polisorbāts 80, sorbīts (E420) un ūdens injekcijām. Papildus informācijai skatīt lietošanas instrukciju. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām/ infūzijām 1 pilnšļirce ar 0,5 ml 5 pilnšļirces ar 0,5 ml 10 pilnšļirces ar 0,5 ml 5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Tikai vienreizējai lietošanai. Intravenozai vai subkutānai lietošanai 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEPIEEJAMĀ UN

NEREDZAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Adatas aizsargapvalks ir piestiprināts pilnšļircei, lai aizsargātu no saduršanās ar adatu. Skatīt lietošanas instrukciju par adatas aizsargapvalka lietošanu. 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:

67

Pēc atšķaidīšanas izlietot 24 stundās 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai sargātu no gaismas. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Hospira UK Limited Queensway Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Lielbritānija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Nivestim 30 MV/ 0,5 ml

68

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KĀRBIŅA 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nivestim 48 MV/ 0,5 ml šķīdums injekcijām/infūzijām Filgrastim 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra pilnšļirce satur 48 miljonus vienību (MV) (480 mikrogrami) filgrastima 0,5 ml (0,96 mg/ml) 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Ledus etiķskābe, nātrija hidroksīds, polisorbāts 80, sorbīts (E420) un ūdens injekcijām. Papildus informācijai skatīt lietošanas instrukciju. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām/ infūzijām 1 pilnšļirce ar 0,5 ml 5 pilnšļirces ar 0,5 ml 10 pilnšļirces ar 0,5 ml 5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Tikai vienreizējai lietošanai. Intravenozai vai subkutānai lietošanai 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEPIEEJAMĀ UN

NEREDZAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Adatas aizsargapvalks ir piestiprināts pilnšļircei, lai aizsargātu no saduršanās ar adatu. Skatīt lietošanas instrukciju par adatas aizsargapvalka lietošanu. 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:

69

Pēc atšķaidīšanas izlietot 24 stundās 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai sargātu no gaismas. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Hospira UK Limited Queensway Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Lielbritānija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Nivestim 48 MV/ 0,5 ml

70

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDAUZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMĀ ETIĶETE/ŠĻIRCE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Nivestim 12 MV/ 0,2 ml injekcijām/ infūzijām Filgrastim s.c./i.v. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 0,2 ml 6. CITA

71

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDAUZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMĀ ETIĶETE/ŠĻIRCE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Nivestim 30 MV/ 0,5 ml injekcijām/ infūzijām Filgrastim s.c/i.v. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 0,5 ml 6. CITA

72

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDAUZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMĀ ETIĶETE/ŠĻIRCE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Nivestim 48 MV/ 0,5 ml injekcijām/ infūzijām Filgrastim s.c/i.v. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 0,5 ml 6. CITA

73

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

74

LIETOŠANAS INSTRUKCIJA: INFORMĀCIJA ZĀĻU LIETOTĀJAM

Nivestim 12 MV/ 0,2 ml šķīdums injekcijām/infūzijām Nivestim 30 MV/ 0,5 ml šķīdums injekcijām/infūzijām Nivestim 48 MV/ 0,5 ml šķīdums injekcijām/infūzijām

Filgrastim Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šis zāles ir parakstītas Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir

līdzīgi simptomi. - Ja Jūs novērojat jebkādas blakusparādības, kas šaja instrukcijā nav minētas vai kāda no minētajām

blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzu, izstāstiet to savam ārstam vai farmaceitam. Šaja instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Nivestim un kādam nolūkam to lieto 2. Pirms Nivestim lietošanas 3. Kā lietot Nivestim 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt Nivestim 6. Sīkāka informācija 1. KAS IR NIVESTIM UN KĀDAM NOLŪKAM TO LIETO Kas ir Nivestim Nivestim satur aktīvo vielu filgrastimu. Tas pieder olbaltumvielu grupai, ko sauc par citokīniem, un ir ļoti līdzīgs dabīgajai olbaltumvielai ( granulocītu koloniju stimulējošam faktoram [ G-CSF], kas veidojas Jūsu organismā. Filgrastims stimulē kaulu smadzenes (audi, kuros veidojas jaunas asins šūnas) veidot vairāk asins šūnu, īpaši noteikta veida balto asins šūnu (leikocītu). Leikocīti ir svarīgi, jo palīdz Jūsu organismam cīņā pret infekciju. Kādam nolūkam Nivestim lieto Ārsts ir nozīmējis Nivestim, lai palīdzētu Jūsu organismam izstrādāt vairāk leikocītu. Ārsts Jums pastāstīs, kāpēc Jūs ārstē ar Nivestim. Nivestim ir noderīgs vairākos atšķirīgos gadījumos:

- ķīmijterapija, - kaulu smadzeņu transplantācija, - smaga hroniska neitropēnija (neitropēnija ir normai neatbilstoši mazs skaits īpašu leikocītu, ko sauc par

neitrofiliem), - neitropēnija pacientiem ar HIV infekciju, - perifēro asiņu cilmes šūnu mobilizācija.

2. PIRMS NIVESTIM LIETOŠANAS

75

Nelietojiet Nivestim šados gadījumos - ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret filgrastimu vai kādu citu Nivestim sastāvdaļu. Īpaša piesardzība, lietojot Nivestim, nepieciešama šados gadījumos - ja Jums ir jebkura cita saslimšana (īpaši, ja domājat, ka Jums ir kāda infekcija), - ja Jums ir klepus, drudzis un apgrūtināta elpošana. Tas var būt saistīts ar plaušu slimību (skatīt

apakšpunktu 4. IESPĒJAMĀS BLAKUSPARĀDĪBAS), - ja Jums ir sirpjveida šūnu anēmija (pārmantota asins slimība, kas skar sarkanās asins šūnas), - ja Jums ir sāpes vēdera dobuma augšdaļā kreisajā pusē vai sāpes plecu galos. Tās var būt liesas bojājuma

sekas (skatīt apakšpunktu 4. IESPĒJAMĀS BLAKUSPARĀDĪBAS). Nivestim lietošanas laikā Jums būs regulāri jāveic asinsanalīzes, lai noteiktu neitrofilo leikocītu skaitu un citu leikocītu skaitu asinīs. Tas ļaus Jūsu ārstam saprast, kā iedarbojas ārstēšana un vai to nepieciešams turpināt. Citu zāļu lietošana Jums nevajadzētu saņemt Nivestim 24 stundas pirms un 24 stundas pēc ķīmijterapijas saņemšanas. Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Grūtniecība un zīdīšanas periods Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Filgrastims nav pārbaudīts grūtniecēm. Ir svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jūs esat stāvoklī, ja domājat, ka Jūs varētu būt stāvoklī, vai ja plānojat to, jo ārsts var izlemt, ka Jūs nedrīkstat lietot šīs zāles. Nav zināms, vai filgrastims nokļūst mātes pienā. Tādēļ Jūsu ārsts var izlemt, ka Jūs nedrīkstat lietot šīs zāles, ja barojat bērnu ar krūti. Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Filgrastims transportlīdzekļu vadīšanu un mehānismu apkalpošanu ietekmē nebūtiski. Ja pacients jūt nogurumu, ieteicams ievērot piesardzību vadot mašīnu vai apkalpojot mehānismus. Svarīga informācija par kādu no Nivestim sastāvdaļām Šī zāles satur sorbītu (E420). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura (fruktozes) nepanesamība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar savu ārstu. Šīs zāles satur arī nātriju, mazāk kā 1mmol (23 mg) nātrija vienā devā, būtībā tās ir bez nātrija. 3. KĀ LIETOT NIVESTIM Vienmēr lietojiet Nivestim tieši tā, kā ārsts Jums stāstījis. Šis zāles injicē vai nu intravenozā infūzijā (pilienu veidā) vai subkutānā injekcijā zemādas audos.Ja Jūs šīs zāles saņemat subkutānas injekcijas veidā, ārsts var ieteikt Jums apgūt, kā pašam veikt injekciju. Jūsu ārsts vai medicīnas māsa sniegs norādījumus, kā to izdarīt (informāciju par patstāvīgu lietošanu skatieties lietošanas instrukcijas beigās). Nemēģiniet ievadīt zāles patstāvīgi, ja neesat saņēmis šādu apmācību. Daļa no nepieciešamās informācijas ir sniegta šīs lietošanas instrukcijas beigās, taču pareizai Jūsu slimības ārstēšanai nepieciešama cieša un pastāvīga sadarbība ar ārstu. Jums nepieciešamais Nivestim daudzums ir atkarīgs no stāvokļa, kura dēļ Jūs lietojat Nivestim, un no Jūsu ķermeņa masas. Nivestim un ar ķīmijterapiju saistīta neitropēnija

76

Parastā deva pieaugušajiem un bērniem ir 0,5 miljoni vienību (5 mikrogrami) uz kilogramu ķermeņa masas katru dienu infūzijas veidā. Piemēram, ja Jūsu ķermeņa masa ir 60 kg, Jūsu dienas deva būs 30 miljoni vienību (300 mikrogrami). Ārstēšanas ilgums parasti būs aptuveni 14 dienas. Tomēr dažu slimību gadījumā var būt nepieciešama līdz vienam mēnesim ilga ārstēšana. Nivestim un kaulu smadzeņu transplantācija Parastā sākumdeva ir 1 miljons vienību (10 mikrogrami) uz kilogramu ķermeņa masas katru dienu infūzijas veidā. Piemēram, ja Jūsu ķermeņa masa ir 60 kg, Jūsu dienas deva būs 60 miljoni vienību (600 mikrogrami). Parasti pirmo Nivestim devu saņemsiet vismaz 24 stundas pēc ķīmijterapijas, taču 24 stundu laikā kopš kaulu smadzeņu transplantācijas. Tad, iespējams, ārsts veiks asins analīzes, lai noteiktu, cik labi iedarbojas ārstēšana un cik ilgi tā jāturpina. Nivestim un smaga hroniska neitropēnija Parastā sākumdeva ir 0,5–1,2 miljoni vienību (5-12 mikrogrami) uz kilogramu ķermeņa masas katru dienu, ievadot vienas devas veidā vai sadalot vairākās devās. Tad, iespējams, ārsts veiks asins analīzes, lai redzētu, cik labi iedarbojas ārstēšana, un noteiktu Jums piemērotāko devu. Neitropēnijas gadījumā vajadzīga ilgstoša ārstēšana ar Nivestim. Nivestim un neitropēnija pacientiem ar HIV infekciju Parastā sākumdeva ir 0,1–0,4 miljoni vienību (1-4 mikrogrami) uz kilogramu ķermeņa masas katru dienu. Jūsu ārsts regulāri pārbaudīs Jūsu asins analīzes, lai redzētu, cik labi iedarbojas ārstēšana, un noteiktu nepieciešamo devu. Kad atjaunojies normāls leikocītu skaits asinīs, iespējams, ka zāles var lietot retāk kā reizi dienā. Lai saglabātu normālu leikocītu skaitu Jūsu asinīs, var būt vajadzīga ilgstoša ārstēšana ar Nivestim. Nivestim un perifēro asins cilmes šūnu transplantācija Ja nododat cilmes šūnas savām vajadzībām, parastā deva ir 0,5–1 miljons vienību (5-10 mikrogrami) uz kilogramu ķermeņa masas katru dienu. Nivestim terapija ilgs līdz 2 nedēļām. Ārsts kontrolēs Jūsu asins analīzes, lai noteiktu labāko laiku cilmes šūnu iegūšanai. Ja esat cilmes šūnu donors citai personai, parastā deva ir 1 miljons vienību uz kilogramu ķermeņa masas katru dienu. Nivestim terapija ilgs 4–5 dienas. Ja esat lietojis Nivestim vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Nivestim vairāk nekā noteikts, sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu, cik ātri vien iespējams. Ja esat aizmirsis lietot Nivestim Ja esat aizmirsis injicēt devu, konsultējaties ar ārstu vai farmaceitu, lai noskaidrotu, kad Jums jāievada nākamā deva. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto injekciju. Ja Jūs pārtraucat lietot Nivestim Ārsts Jums pateiks, kad pārtraukt lietot Nivestim. Tas, ka saņemsiet vairākus Nivestim terapijas kursus, ir normāli. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam. 4. IESPĒJAMĀS BLAKUSPARĀDĪBAS Tāpat kā citas zāles, Nivestim var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

77

Ir ziņots par alerģiskām reakcijām pret filgrastimu, tostarp izsitumiem, paceltiem, niezošiem ādas laukumiem un anafilaksi (nespēks, pazemināts asinsspiediens, apgrūtināta elpošana un sejas tūska). Ja domājat, ka Jums ir šāda veida reakcija, pārtrauciet Nivestim injicēšanu un nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību. Ir ziņots par liesas palielināšanos un, ļoti retos gadījumos, par liesas plīsumiem. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli. Ja Jūs jūtat sāpes vēdera dobuma augšdaļā kreisajā pusē vai kreisajā plecā, ir svarīgi nekavējoties sazināties ar ārstu, jo šādi simptomi var liecināt par problēmām ar liesu. Ja domājat, ka Jums varētu būt kāda infekcija, ir ļoti svarīgi, lai Jūs piezvanītu ārstam. Infekcija var izpausties dažādos veidos. Jums jāraugās, vai ķermeņa temperatūra nav 37,8 °C vai augstāka, vai nav drebuļu vai citu infekcijas pazīmju, piemēram, izsitumi, iekaisis kakls, caureja, auss sāpēs, apgrūtināta vai sāpīga elpošana, vai tādi traucējumi kā klepus vai sēcoša elpošana. Šie simptomi var būt smagu, ar plaušām saistītu blakusparādību pazīmes, tādu kā pneimonija un respiratorā distresa sindroms pieaugušajiem, kas var būt letāls. Ja Jums ir drudzis vai kāds no minētajiem simptomiem, nekavējoties sazinieties ar ārstu un dodieties tieši uz slimnīcu. Ja Jums ir sirpjveida šūnu anēmija, pārliecinieties, ka esat informējis ārstu, pirms sākat lietot Nivestim. Dažiem pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju, kas lietojuši filgrastimu, bijusi sirpjveida šūnu krīze. Zemāk uzskaitīto blakusparādību sastopamības biežums tiek klasificēts šādi: Ļoti bieži (vairāk nekā 1 no 10 pacientiem) Bieži (1 līdz 10 gadījumi no 100 pacientiem) Retāk (1 līdz 10 gadījumi no 1 000 pacientiem) Reti (1 līdz 10 gadījumi no 10 000 pacientiem) Ļoti reti (mazāk kā 1 gadījums no 10 000 pacientiem)

Ļoti biežas blakusparādības slikta dūša vai vemšana, kaulu un muskuļu sāpes, deguna asiņošana, glikozes koncentrācijas samazināšanās asinīs, dažu aknu enzīmu koncentrācijas pieaugums asinīs vai asins bioķīmijas analīžu izmaiņas (Tāpēc ārsts

Jums veiks asins analīzes.), urīnskābes koncentrācijas pieaugums asinīs, kas var izpausties kā podagra.

Biežas blakusparādības nogurums, vispārējs vājums, galvassāpes, aizcietējumi vai caureja, apetītes zudums, iekaisums un čūlas mutē un zarnu gļotādā, sāpes krūšu kurvī, klepus, iekaisis kakls, matu izkrišana, ādas izsitumi,

78

palielinātas aknas, trausli kauli, sāpes injekcijas vietā, asinsvadu iekaisums, zems trombocītu skaits (šūnas, kas piedalās asinsrecē) - palielina asiņošanas un zilumu veidošanās

risku.

Retākas blakusparādības nespecifiskas sāpes, asinis vai olbaltumvielas urīnā.

Retas blakusparādības asinsvadu sistēmas traucējumi.

Blakusparādības, ko Jūs varat novērot, ja esat cilmes šūnu donors citai personai:

Ļoti biežas blakusparādības galvassāpes, kaulu un muskuļu sāpes, leikocītu vai trombocīta skaita izmaiņas asinīs (ārsts to pārbaudīs, veicot asins analīzes).

Biežas blakusparādības dažu aknu enzīmu koncentrācijas pieaugums asinīs (ārsts to pārbaudīs).

Retākas blakusparādības smagas alerģiskas reakcijas, liesas problēmas, urīnskābes koncentrācijas pieaugums asinīs, kas var izpausties kā podagra, esoša reimatoīdā artrīta pasliktināšanās.

Ja novērojat jebkādas blakusparādības, kas šaja instrukcijā nav minētas vai kāda no minētajām blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzam par tām izstāstīt ārstam vai farmaceitam. 5. KĀ UZGLABĀT NIVESTIM Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. Nelietot Nivestim pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pilnšļirces pēc Derīgs līdz. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2C-8C). Nesasaldēt. Pilnšļirces uzglabāt ārējā iepakojumā, lai sargātu no gaismas. Pilnšļirci var izņemt no ledusskapja un vienu reizi maksimums uz 48 stundām atstāt istabas temperatūrā (bet līdz 25C). Nelietojiet Nivestim, ja pamanāt, ka tas ir duļķains vai satur redzamas daļiņas.

79

Zāles nedrīkst izmest kopā ar sadzīves atkritumiem vai kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam par nevajadzīgo zāļu likvidēšanu. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi. 6. SĪKĀKA INFORMĀCIJA Ko Nivestim satur Aktīvā viela ir filgrastims. Katrs ml škiduma injekcijām vai infūzijām satur 60 miljonus vienību [MV] (600 mikrogramus) vai 96 miljonus vienību [MV] (960 mikrogramus) filgrastima. Nivestim 12 MV/0,2 ml škidums injekcijām/infūzijām: katra pilnšļirce satur 12 miljonus vienību [MV], 120 mikrogramus filgrastima 0,2 ml škiduma (atbilst 0,6 mg/ml). Nivestim 30 MV/0,5 ml škidums injekcijām/infūzijām: katra pilnšļirce satur 30 miljonus vienību [MV], 300 mikrogramus filgrastima 0,5 ml škiduma (atbilst 0,6 mg/ml). Nivestim 48 MV/0,5 ml škidums injekcijām/infūzijām: katra pilnšļirce satur 48 miljonus vienību [MV], 480 mikrogramus filgrastima 0,5 ml škiduma (atbilst 0,96 mg/ml). Citas sastāvdaļas ir: ledus etiķskābe, nātrija hidroksīds, sorbīts (E420), polisorbāts 80 un ūdens injekcijām. Detalizēta informācija par sastāvdaļu sorbītu (cukurs) ir atrodama apakšpunktā 2. zem virsraksta “Svarīga informācija par kādu no Nivestim sastāvdaļām”. Nivestim ārējais izskats un iepakojums Nivestim ir dzidrs, bezkrāsains škidums injekcijām/infūzijām stikla pilnšļircē ar injekcijas adatu (nerūsējoša tērauda) un adatas aizsargapvalku. Katrā pakā ir 1,5 vai 10 pilnšļirces. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Hospira UK Limited Queensway Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Lielbritānija Tel: +44 (0) 1926 820 820 Fax: +44 (0) 1926 821 041 Ražotājs PLIVA Kraków, S.A. ul. Mogilska 80 31-546 Kraków Poland Tel: +48 12 617 8000 / +48 12 617 80 63 Fax: +48 12 617 413 2593 E-Mail: pliva@pliva.krakow.pl Lai iegūtu papildus informāciju par šim zālēm, lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

80

België/Belgique/Belgien Hospira Benelux BVBA Tél/Tel: + 32 2 332 03 15

Luxembourg/Luxemburg Hospira Benelux BVBA Tél/Tel: + 32 2 332 03 15

България Hospira UK Limited Teл.: + 44 (0) 1926 820820

Magyarország Pharmacenter Hungary Kft. Tel.: + 36-1-209-5927

Česká republika Movianto Česká republika s.r.o Tel: + 420 548 134 400

Malta Hospira UK Limited Tel: + 44 (0) 1926 820820

Danmark Hospira Nordic AB Tlf: + 46 (0)8 672 85 00

Nederland Hospira Benelux BVBA Tel: + 32 2 332 03 15

Deutschland Hospira Deutschland GmbH Tel: + 49 (0) 89 43 77 77 0

Norge Hospira Nordic AB Tlf: + 46 (0)8 672 85 00

Eesti Berren Medical, c/o Axellus OÜ Tel: + 372 662 3573

Österreich Astro-Pharma Vertrieb und Handel von pharmazeutischen Produkten GmbH Tel: + 43 (0)1 961 93 13

Ελλάδα Aenorasis S.A. Τηλ: + 30 210 6136332

Polska Zaklady Farmaceutyczne S.A. Tel.: + 481 26178048

España Hospira Productos Farmacéuticos y Hospitalarios S.L. Tel: + 34 914847100

Portugal Hospira Portugal Lda Tel: + 351 214857434

France Hospira France Tél: + 33 (0) 826 30 03 02

România Hospira UK Limited Tel: + 44 (0) 1926 820820

Ireland Hospira Ireland Limited Tel: + 353 (0) 1 2962102

Slovenija Valentis Pharmaceuticals d.o.0 Tel: + 386 1 2000603

Ísland Hospira Nordic AB Sími: + 46 (0)8 672 85 00

Slovenská republika Hospira UK Limited Tel: + 44 (0) 1926 820820

81

Italia Hospira Italia Srl Tel: + 39 0812405912

Suomi/Finland Hospira Nordic AB Puh/Tel: + 46 (0)8 672 85 00

Κύπρος Hospira UK Limited Τηλ: + 44 (0) 1926 820820

Sverige Hospira Nordic AB Tel: + 46 (0)8 672 85 00

Latvija Berren Medical, c/o Axellus SIA Tel: + 371 721 1629

United Kingdom Hospira UK Limited Tel: + 44 (0) 1926 820820

Lietuva Berren Medical, c/o Axellus UAB Tel: + 370 5 231 0654

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi akceptēta {MM/GGGG} Sīkāka informācija par šim zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EME) mājas lapā http://www.eme.europa.eu/ Informācija par zāļu patstāvīgu injicēšanu sev Šajā apakšpunktā sniegta informācija par to, kā patstāvīgi sev injicēt Nivestim. Ir svarīgi, lai Jūs nemēģinātu patstāvīgi injicēt sev zāles, ja vien Jūsu ārsts vai medicīnas māsa nav īpaši apmācījuši Jūs to darīt. Ir svarīgi, lai pēc izlietošanas Jūs šlirci izmestu necaurduramā atkritumu tvertnē. Ja šaubaties par zāļu patstāvīgu injicēšanu sev vai Jums ir jebkādi jautājumi, lūdziet palīdzību ārstam vai medicīnas māsai. Kā man pašam veikt Nivestim injekciju? Parasti Nivestim saņem reizi dienā injekcijas veidā, parasti audos tieši zem ādas. To sauc par subkutānu injekciju. Tas, ka iemācīsieties pats sev veikt injekciju, nozīmē, ka Jums nevajadzēs mājās gaidīt māsiņas atnākšanu, vai katru dienu iet uz slimnīcu saņemt injekciju. Jums būs jāsaņem injekcija katru dienu aptuveni vienā un tai pašā laikā. Piemērotākās vietas injekcijām ir:

- augšstilbu priekšējā daļa, - vēders, izņemot rajonu ap nabu.

82

Labāk katru reizi mainīt injekcijas vietu, lai nebūtu risks, ka kāds no rajoniem kļūst sāpīgs. Ievadīšanai nepieciešamais Lai pats sev veiktu subkutānu injekciju, Jums būs nepieciešamas sekojošās lietas:

Jauna Nivestim pilnšļirce. Atkritumu tvertne asiem priekšmetiem (necaurdurama atkritumu tvertne), lai droši izmestu izlietotās

šlirces. Antispetiskas salvetes (ja ieteicis ārsts vai māsiņa).

Kā man jāveic Nivestim injekcija? 1. Cenšaties veikt sev injekciju katru dienu aptuveni vienā laikā. 2. Izņemiet Nivestim no ledusskapja un ļaujiet tam sasilt līdz istabas temperatūrai (apmēram 25C). Tas prasīs 15-30 minūtes. Pārbaudiet datumu uz iepakojuma, lai pārliecinātos, ka zālēm nav

beidzies derīguma termiņš. Pārliecinaties, ka tuvumā ir atkritumu tvertne asiem priekšmetiem. 3. Atrodiet ērtu darba virsmu, kur veikt injekciju, un pārbaudiet sev izrakstīto devu. 4. Rūpīgi nomazgājiet rokas ar ziepēm un ūdeni. 5. Izņemiet pilnšļirci no iepakojuma un pārliecinaties, ka šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un prakstiski bez redzamām daļiņām. Nelietojiet Nivestim, ja šķīdumā redzamas daļiņas vai kaut nedaudz šķidruma iztecējis no pilnšļirces. 6. Turiet šlirci ar augšup vērstu adatu. Noņemiet aizsarguzgali no injekcijas adatas un izspiediet gaisa burbuļus no šlirces un adatas viegli paspiežot virzuli uz augšu. Tagad šlirce ir gatava lietošanai. 7. Izlemjiet, kur injicēt Nivestim - atrodiet vietu vēdera priekšējā sienā vai augšstilba priekšpusē. Katru reizi izvēlaties citu vietu. Neizvēlaties vietu, kas ir jutīga, sarkana, ar zilumu vai rētām. Ja ārsts vai māsiņa tā ir ieteikuši, notīriet ādas rajonu ar antiseptisku salveti. 8. Uzmanīgi, lai nepieskartos rajonam, ko esat notīrījis, saņemiet lielu ādas laukumu. 9. Ar otru roku ieduriet adatu aptuveni 45 leņķī.

10. Viegli atvelciet virzuli atpakaļ, lai pārbaudītu, vai šļircē neparādās asinis. Ja redzat šļircē asinis, izvelciet adatu un ieduriet vēlreiz citā vietā. Lēnām nospiediet virzuli līdz viss šļirces saturs ir iztukšots. 11. Pēc šķīduma injekcijas izvelciet adatu no ādas. 12. Pavirziet adatas aizsargapvalku uz priekšu, līdz tas pilnībā nosedz adatu (apvalks noklikšķ savā vietā). 13. Ievietojiet šļirci asiem priekšmetiem paredzētā atkritumu tvertnē. Nemēģiniet uzlikt uzgali.

83

Atceraties Vairums cilvēku var iemācīties veikt subkutānās injekcijas patstāvīgi, bet ja Jums ir lielas grūtības, lūdzu, nebaidaties jautāt palīdzību un padomu ārstam vai māsiņai. Īpaši drošā adatas aizsargapvalka lietošana Lai neļautu sadurties ar adatu, pilnšļircei ir īpaši drošais adatas aizsargapvalks. Kad rīkojaties ar pilnšļirci, turiet rokas aiz adatas. 1. Noņemiet adatas uzgali. 2. Veiciet injekciju tā kā tas iepriekš apakstīts. 3. Kad esat injekciju pabeidzis, pavirziet adatas aizsargapavlku uz priekšu, līdz tas pilnībā nosedz adatu (vāciņš noklikšķ savā vietā) Izlietoto šļirču likvidēšana

Vienmēr uzlieciet plastmasas adatas aizsargapvalku, kamēr tas noklikšķ savā vietā. Nelieciet atpakaļ uzgali izlietotajām šļircēm. Likvidējiet šļirces piemērotā, asiem priekšmetiem paredzētā tvertnē tā kā to norādījis ārsts vai māsiņa. Uzglabājiet izlietotās šļirces bērniem nepieejamā un neredzamā vietā.

Nekad nelieciet izlietotās šļirces savā parastajā mājsaimniecības atkritumu tvertnē. <-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai medicīnas vai veselības aprūpes profesionāļiem: Nivestim nesatur nekādus konservantus. Ņemot vērā mikrobiālā piesārņojuma risku, Nivestim šlirces ir tikai vienreizējai lietošanai. Nejauša preparāta sasaldēšana līdz 24 stundu ilgā laika posmā neietekmē Nivestim stabilitāti. Sasalušas pilnšļirces var atkausēt un tad atdzesēt turpmākai lietošanai. Ja sasalšanas temperatūras iedarbība ir bijusi ilgāka kā 24 stundas vai arī pilnšļirces sasalušas vairāk kā vienu reizi, tad Nivestim nevajadzētu lietot. Nivestim nedrīkst atšķaidīt ar nātrija hlorīda šķīdumu. Šīs zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm, izņemot tās, kas minētas iepriekš. Ja nepieciešams, Nivestim var atšķaidīt ar glikozes 50 mg/ml (5%) šķīdumu. Jebkurā gadījumā nav ieteicama atšķaidīšana līdz gala koncentrācijai mazākai kā 0,2 MV (2 mikrogrami) mililitrā. Pirms lietošanas šķidrums vizuāli jāpārbauda. Drīkst lietot tikai dzidru šķidrumu bez redzamām daļiņām. Pacientiem, kas saņem vairāk kā līdz 1,5 MV (15 mikrogrami) mililitrā atšķaidītu filgrastimu, jāpievieno cilvēka seruma albumīns (HSA) līdz gala koncentrācijai 2 mg/ml. Piemērs: ja injekcijas galīgais tilpums ir 20 ml, filgrastima kopējās devas mazākas par 30 MV (300 mikrogramiem) vajadzētu ievadīt ar pievienotu 0,2 ml 200 mg/ml (20 %) cilvēka albumīna šķīdumu. Pēc atšķaidīšanas ar 50 mg/ml (5%) glikozes škīdumu injekcijām, Nivestims ir savienojams ar stiklu un daudziem plastmasas materiāliem, t.sk. PVH, poliolefīnu (polipropilēna un polietilēna ko-polimēru) un polipropilēnu. Pēc atšķaidīšanas: Atšķaidītam infūziju šķīdumam lietošanai gatavā veidā pierādīta 24 stundu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 2 - 8 °C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa preparāts jālieto nekavējoties. Ja tas netiek lietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un parasti glabāšanas

84

laikam nevajadzētu būt ilgākam kā 24 stundas 2–8 °C temperatūrā, ja vien atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.