Place de l’imagerie par Tomographie par Émission de Positons pour les tumeurs stromales gastro-intestinales

© 2007. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés Gastroenterol Clin Biol 2007;31:585-593

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TUMEURS STROMALES

MISE AU POINT

Place de l’imagerie par Tomographie par Émission de Positons pour les tumeurs stromales

gastro-intestinales

Jean-Louis ALBERINI (1), Malik AL NAKIB (1), Myriam WARTSKI (1), Éric GONTIER (1), Frédérique CVITKOVIC (2), Olivier RIXE (3), Philippe ROUGIER (4), Alain-Paul PECKING (1)

(1) Service de Médecine Nucléaire ; (2) Service d’Oncologie Médicale, Centre René Huguenin CRLCC, Saint-Cloud ; (3) Service d’Oncologie Médicale, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris ; (4) Service d’Oncologie Digestive, Hôpital Ambroise Paré, Boulogne.

RÉSUMÉLa TDM abdominopelvienne est considérée comme la méthoded’imagerie de référence pour le bilan d’extension et le suivi théra-peutique des tumeurs stromales gastro-intestinales. L’intérêt d’unexamen corps entier de TEP au FDG dans le bilan d’extensionapparaît limité en raison de la rareté des lésions extra-abdominaleset de sa sensibilité inférieure à celle de la TDM. Toutefois, la réalisa-tion d’une TEP lors du bilan préthérapeutique peut être indiquée s’ilest prévu d’évaluer précocement l’efficacité d’un traitement parimatinib, car elle permet d’observer une réponse dès le 8e jour detraitement, beaucoup plus précocement que la TDM. La diminutionde l’activité métabolique tumorale est rapide, importante et plusfacile à quantifier que des modifications de taille ou de densité ana-lysées en TDM. La TEP peut être aussi utile en cas de problèmesd’interprétation de la TDM tels que des images équivoques suspec-tes de métastases, un doute sur une réponse au traitement ou aucontraire une progression en TDM, notamment lorsqu’il existe unediscordance avec les données cliniques. La TEP et la TDM peuventdonc être complémentaires et la combinaison de ces 2 modalitésavec les appareils de TEP/TDM a montré son intérêt pour lestumeurs stromales gastro-intestinales. La TEP pourrait être proposéecomme méthode d’imagerie d’évaluation de l’efficacité thérapeuti-que dans toute étude prospective utilisant l’imatinib ou de nouvellesmolécules. L’indication de cet examen chez les malades porteurs detumeurs stromales gastro-intestinales doit être portée lors d’uneapproche pluridisciplinaire oncologique.

SUMMARY

Jean-Louis ALBERINI, Malik AL NAKIB, Myriam WARTSKI, Éric GONTIER, Frédérique CVITKOVIC, Olivier RIXE, Philippe ROUGIER, Alain-Paul PECKING

Abdominal CT is considered the imaging method of choice for thestaging and treatment monitoring of Gastrointestinal StromalTumors (GIST). The role of Whole-body FDG-PET seems limited forstaging because of the low rate of extra-abdominal tumoral involve-ment and lower sensitivity than CT. However, PET provides assess-ment of therapeutic response to imatinib as early as 8 days aftertreatment is begun. The decrease in the metabolic tumor activity isoften marked and intense and it is easier to evaluate than changesin tumor shrinkage and density measured on CT. PET may also beuseful when morphological findings are unclear, treatment efficacyuncertain or when progression is identified on CT scan, especiallywhen these findings do not agree with clinical data. PET and CT arecomplementary and hybrid PET/CT systems have been shown to beuseful in GIST. PET may be proposed for the assessment of treatmentresponse in prospective studies with imatinib or other molecules.In patients with GIST, FDG-PET should be performed based on apluridisciplinary decision.

Introduction

Les tumeurs stromales gastro-intestinales sont les plus fré-quentes des tumeurs mésenchymateuses de l’estomac et del’iléon, même si elles restent très rares. Elles représentent uneentité bien différente de celle des sarcomes digestifs par leursaspects cliniques, morphologiques, immunohistochimiques(surexpression de CD117 dans 95 % des cas, CD34 dans 70 %et en revanche desmine négative), et moléculaires avec la pré-sence d’une mutation du gène c-KIT dans 90 % des cas [1].Le pronostic des malades avec maladie inextirpable ou métasta-tique [2], autrefois très sombre en raison de la résistance deces tumeurs à la chimiothérapie et à la radiothérapie, a été

considérablement amélioré avec l’arrivée de l’imatinib, inhibi-teur assez spécifique des récepteurs de la tyrosine-kinase, com-mercialisé sous le nom de Glivec® en Europe. Cette thérapieciblée permet de contrôler dans plus de trois-quarts des cas lamaladie avec une durée médiane de réponse de 2 ans. Lors ducongrès de l’ASCO en 2005, plusieurs avancées potentielles ontété annoncées dans la prise en charge des malades : possibilitéde donner l’imatinib en adjuvant des formes à haut risque derechute voire avant chirurgie des formes opérables ; valeur pré-dictive de l’analyse du type de mutation permettant l’activationdu c-KIT pour l’efficacité de l’imatinib ; arrivée d’une 2e thérapieciblée possédant un effet antiangiogénique, le SU 11248, quiserait une alternative à l’imatinib.

Les premiers résultats spectaculaires de l’efficacité del’imatinib obtenus pour un malade présentant des lésions rési-duelles après une chirurgie d’exérèse incomplète [3] avaient faitappel à la Tomographie par Émission de Positons utilisant leFluoroDesoxyGlucose (TEP au FDG) dans le but de démontrerprécocement cette efficacité (avec des examens réalisés24 heures et 8 jours après le début du traitement). L’utilisation de

The role of PET Scan in gastrointestinal stromal tumors

(Gastroenterol Clin Biol 2007;31:585-593)

Tirés à part : J.-L. ALBERINI, MD, Service de Médecine Nucléaire, Centre René Huguenin, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud.E-mail : [email protected]

J.-L. Alberini et al.

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l’imatinib dans cette indication en 2001 coïncide avec l’arrivéesur le marché d’appareils combinant TEP et tomodensitométrie(TEP/TDM). Les installations d’appareils TEP en France depuis2001 permettent à l’heure actuelle de mieux répondre à lademande clinique et ceci avec un parc essentiellement constituéd’appareils TEP/TDM. La TDM et la TEP sont utilisées en pratiqueclinique pour le bilan d’extension et la surveillance des maladesprésentant une tumeur stromale gastro-intestinale. Toutefois, lesStandards, Options et Recommandations (SOR) de la FédérationNationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) [4]avec une mise à jour disponible sur le site Internet (www.fnclcc.fr)de la TEP en cancérologie ne mentionnaient pas cette indication,qui fait déjà l’objet d’un remboursement aux USA.

L’objet de cette mise au point est d’exposer les aspects spéci-fiques de la TEP au FDG dans cette indication et de définir saplace à côté de la TDM, principale technique d’imagerie utiliséepour le bilan initial et l’évaluation de l’efficacité des traitements,notamment de l’imatinib, pour les tumeurs stromales gastro-intes-tinales. Nous avons illustré différentes situations à partir d’exa-mens réalisés dans notre service depuis 2003 avec un appareilTEP/TDM.

Généralités sur la TEP/TDM

La TEP ou Positron Emission Tomography (PET scan), est unetechnique d’imagerie métabolique couramment utilisée en rou-tine clinique en oncologie à partir des développements présentésdepuis les années 1980 [5]. Le FDG, analogue du glucose, estde loin la molécule la plus utilisée à l’heure actuelle et permetd’étudier la consommation glucidique des tissus augmentée dansles processus néoplasiques, en rapport avec un accroissement dela consommation énergétique. L’intensité de l’activité métaboli-que reflète globalement l’agressivité tumorale [6] et le nombre decellules malignes [7]. Rappelons que les appareils de TEP per-mettent une imagerie du corps entier et donc de réaliser le biland’extension de la maladie néoplasique en une seule procédure.Les appareils de TEP/TDM offrent plusieurs avantages par rap-port au TEP seule, en permettant une localisation anatomiqueprécise des modifications métaboliques (physiologiques ou non),et a contrario de savoir si des lésions morphologiques visualiséesen TDM correspondent ou non à une augmentation de l’activitémétabolique. Un autre intérêt de ces appareils est de permettrela réalisation rapide d’une procédure appelée correction d’atté-nuation des photons, qui revient à tenir compte de l’absorptiondes photons par les différents tissus qu’ils traversent. Cette procé-dure permet d’améliorer la qualité d’interprétation des examensTEP en augmentant la sensibilité de détection de lésions profon-des et de réaliser la quantification de l’intensité de l’activitémétabolique, notamment tumorale. Cette intensité peut êtreappréciée visuellement ou de façon semi-quantitative notammentà partir d’un index très utilisé en routine clinique, appelé SUVpour Standardized Uptake Value, terme sans équivalent fran-çais, et qui correspond à une mesure standardisée tenant comptede la dose injectée (en Becquerel, Bq) et du poids du malade,suivant la formule :

C’est souvent la valeur maximale du SUV (SUVmax) qui estutilisée et mesurée au niveau de la région tumorale la plus activemétaboliquement. Cette mesure est influencée par plusieursparamètres tels que la glycémie ou l’intervalle de temps séparantl’injection du FDG et la réalisation des images. Le SUV estapproximativement compris entre 0 et 10, mais des valeurs plusélevées peuvent être observées, notamment dans les lymphomeset les mélanomes. Pour simplifier, on peut considérer que plusune lésion est intense et donc active métaboliquement, plus elle a

des risques d’être maligne. En TEP, les petites lésions de tumeursstromales gastro-intestinales se présentent en général comme desfoyers hypermétaboliques d’aspect nodulaire, intenses et homo-gènes, alors que les lésions plus volumineuses (à partir de 4 cmenviron) peuvent être moins intenses et apparaître hétérogèneavec notamment un centre hypométabolique en rapport avecune nécrose centrale [8]. L’intensité de l’activité métabolique deslésions détectées en TEP est en général élevée, mais elle peut êtretrès variable d’une lésion à l’autre chez un même malade [9].En l’absence de corrélation histologique pour ces malades, onpeut supposer qu’il existe un lien entre cette intensité et l’agressi-vité tumorale comme il a pu être mis en évidence un lien entreintensité de l’activité métabolique, cellularité et activité mitotiquetumorales dans des sarcomes des tissus mous et des os [10].À l’étage abdominopelvien, le FDG est capté physiologiquementpar le foie et la rate, et est éliminé par voie urinaire essentielle-ment. La présence d’activités physiologiques digestives mérited’être soulignée, car ceci permet de comprendre les difficultésd’interprétation qui peuvent être rencontrées en particulier pourles tumeurs stromales gastro-intestinales. La présence d’une acti-vité colique est assez fréquente, mais en général de faible inten-sité et homogène. Elle peut rendre l’interprétation délicate si sonaspect est atypique, segmentaire ou hétérogène par exemple[11]. La présence d’une activité gastrique parfois d’intensité éle-vée peut être encore plus gênante et empêcher de conclure entreune origine physiologique ou tumorale : une activité d’aspectnodulaire fait plutôt évoquer une lésion tumorale, alors qu’uneactivité diffuse et faible est en faveur d’une origine physiologique[12] notamment lorsqu’elle est localisée à la partie proximale del’estomac [13].

Place de l’imagerie TEP dans la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales

Une réunion de consensus organisée en mars 2004 [14] aabouti à des recommandations pour l’imagerie dans la prise encharge des tumeurs stromales gastro-intestinales [15] et les situa-tions où la réalisation d’une TEP peut être proposée ont été abor-dées. Lorsqu’une évaluation très précoce de la réponse tumoraleà l’imatinib est nécessaire, par exemple en cas de traitementnéoadjuvant pour une tumeur rectale, la TEP est recommandéepar les experts. En revanche, la réalisation d’une TEP n’est pasrecommandée chez des malades présentant une tumeur stromalelocalisée avant ou après résection tumorale complète. Les autressituations où la TEP peut être intéressante correspondent auxlimites de la TDM, examen d’imagerie le plus utilisé pour sur-veiller la présence de métastases et dans l’évaluation de laréponse à l’imatinib [15]. Ces situations sont :

— la présence d’images équivoques suspectes de métastases ;— les fausses progressions observées en cas d’hémorragie

intratumorale ou de liquéfaction de métastases notammenthépatiques ;

— la suspicion de progression en cas d’augmentation de lataille de lésions ou de modifications de leur morphologie ;

— lorsqu’il existe une discordance entre les résultats de laTDM et le tableau clinique.

Le coût élevé et la faible accessibilité de la TEP ont été men-tionnés comme arguments pour ne pas proposer systématique-ment cette technique pour l’évaluation thérapeutique [14, 15].Ces arguments sont à nuancer au regard du coût actuel du traite-ment par imatinib (30 000 euros/an contre environ 800 eurospour une TEP) et des installations existantes ou futures d’appa-reils de TEP en France permettant une bien meilleure accessibi-lité. Enfin, il faut noter que la TEP est prise en compte par les

SUV =activité moyenne dans la région d’intérêt (kBq/mL) (⇔ concentration tissulaire)dose injectée/poids du malade (kBq/g)

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experts au même titre que l’amélioration clinique et de la TDMpour juger du contrôle tumoral par imatinib [14].

Bilan initial

La prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinaless’est améliorée avec leur meilleure connaissance histologique,car auparavant le diagnostic histologique n’était souvent réaliséqu’après une intervention d’exérèse de lésions intra-abdominales.Le diagnostic peut désormais être porté lors d’une microbiopsieou d’une biopsie après ponction sous repérage par imagerie ouendoscopie [16] et lors d’un examen extemporané. Les avanta-ges et les risques potentiels de la biopsie doivent être pesés lorsd’une réunion multidisciplinaire, compte tenu des risques théori-ques d’essaimage et des risques hémorragiques, mais le dia-gnostic histologique est préférable en cas de tumeurs évoluéespour décider de la stratégie thérapeutique [2, 15]. En effet, ilpermet de ne pas exposer le malade au risque d’une interventionincomplète carcinologiquement, parfois mutilante et inutile.En cas d’inopérabilité en raison de l’extension locorégionale oumétastatique, les examens d’imagerie peuvent être réalisés lorsdu bilan préopératoire ou dans le cadre du bilan d’extensionaprès l’intervention [15].

Bien que l’examen de 1re intention soit la TDM pour larecherche d’une maladie résiduelle ou de métastases, essentielle-ment hépatiques et péritonéales [17, 18], la réalisation d’uneTEP peut être intéressante en cas d’exploration incomplète de lacavité péritonéale, lorsque le diagnostic de tumeur stromale gas-tro-intestinale n’était pas suspecté avant l’intervention ou lorsquel’intervention a été réalisée en urgence en raison d’une compli-cation hémorragique, d’une péritonite ou d’une occlusion.En effet, l’évaluation initiale des sarcomatoses et des atteinteshépatiques peut être difficile en TDM en raison de remaniementspostchirurgicaux. Par ailleurs, il n’est pas toujours possible deconclure sur la nature maligne ou bénigne des lésions détectéesen TDM, qui pourraient ne pas correspondre dans tous les cas àdes lésions de tumeurs stromales gastro-intestinales [19, 20].Il faut toutefois savoir que des lésions inflammatoires postchirur-gicales peuvent être actives métaboliquement. Il est par consé-quent recommandé de respecter un délai minimum de 4 à6 semaines entre l’intervention chirurgicale et la TEP. L’utilisationcombinée de la TEP et de la TDM peut ainsi se justifier afin deréaliser une meilleure stadification initiale des tumeurs stromalesgastro-intestinales. D’une part, la TEP semble plus performanteque la TDM pour la détection des lésions de carcinose périto-néale [21]. D’autre part, la TDM peut être prise en défaut pour lediagnostic des métastases hépatiques. Il a été montré dans uneétude évaluant la TDM et l’IRM chez 31 malades avec des métas-tases mésentériques et hépatiques de tumeurs stromales gastro-intestinales que la sensibilité de la TDM était plus faible que cellede l’IRM [22].

Dans les études portant sur le rôle de la TEP dans l’évaluationprécoce de l’efficacité thérapeutique de l’imatinib et qui compre-naient des examens TEP pratiqués lors du bilan préthérapeuti-que, la proportion de malades avec des tumeurs non actives enFDG est faible, proche de 10 % (17/138 malades) lorsque l’oncollige les résultats [8, 11, 19, 20, 23]. Il semble qu’un examenTEP négatif ne soit pas une contre-indication au traitement parimatinib dont l’efficacité ne semble pas modifiée [20], bien quepeu d’éléments soient encore disponibles à ce sujet. En revanche,lorsque la TEP réalisée lors du bilan préthérapeutique est néga-tive, elle ne pourra bien sûr pas être utilisée pour juger de l’effi-cacité thérapeutique [19] (figures 1 et 2).

Il a été montré que la TDM détecte plus de lésions que la TEPlors du bilan d’extension, dans une proportion allant de 20 % à84 % [8, 11, 19, 20]. Les sensibilités et valeur prédictive positivede la TDM sont supérieures à celles de la TEP dans la série laplus importante comprenant 54 malades, bien que la différence

ne soit pas significative (93 et 100 % pour la TDM contre 86 et98 % pour la TEP) [11]. La TEP peut permettre de détecter deslésions extra-abdominales, osseuses [11], pulmonaires ou gan-glionnaires [11, 19, 20], même si celles-ci sont rares. Des attein-tes pleurales, sous-cutanées et rétropéritonéales ont égalementété décrites [18]. La TEP semble donc insuffisante à elle seulepour identifier les lésions de tumeurs stromales gastro-intestinaleslorsqu’une chirurgie est prévue [20]. Cette moins bonne sensibi-lité de la TEP par rapport à la TDM peut être expliquée par plu-sieurs facteurs. L’existence d’un faible contraste entre l’activitétumorale et l’activité physiologique environnante assez élevée,en particulier colique, peut amener à « manquer » des lésionsabdominales [19, 20], en notant que l’activité physiologiquegastrique et colique peut au contraire être à l’origine de fauxpositifs [11]. De plus, le manque de résolution spatiale actuel dela TEP par rapport à la TDM combiné aux mouvements respira-toires peut entraîner l’absence de détection de lésions de petitetaille de moins de 5 mm, de localisation pulmonaire ou abdomi-nale [11, 19, 20]. La présence d’un faible grade de malignitéainsi que l’administration récente d’une chimiothérapie pour-raient également expliquer l’absence d’activité métaboliquetumorale [9]. A contrario, certaines lésions mises en évidence enTDM pourraient être en rapport avec des phénomènes cicatri-ciels, nécrotiques ou de dégénérescence myxoïde [3, 24], et quine sont donc pas actives métaboliquement. Il faut rappeler que sila présence d’anomalie(s) hypermétabolique(s) en TEP induit unchangement thérapeutique tel que l’annulation d’une exérèsechirurgicale, une confirmation histologique doit être obtenue enraison des risques de faux positifs.

Évaluation précoce sous imatinib

La problématique posée par les tumeurs stromales gastro-intestinales illustre parfaitement bien la nécessité de disposerd’outils performants pour évaluer précocement l’efficacité de thé-rapeutiques ciblées coûteuses qui ont fait leur apparition dans ledomaine clinique. Dans ce cadre, la TEP peut permettre de nepas prolonger un traitement non adapté, coûteux et non dénuéd’effets secondaires parfois sévères [25] qui peuvent empêcherune bonne observance du traitement, et pourra permettre dans lefutur d’apporter des arguments pour proposer un traitementalternatif, comme le SU 11248 [26]. En cas de traitement néoad-juvant, une évaluation rapide de l’efficacité thérapeutique estsouvent nécessaire afin de ne pas retarder la chirurgie en cas deprogression de la maladie sous traitement, comme pour lestumeurs rectales [15]. La TDM reste aujourd’hui l’examen de1re intention pour évaluer l’efficacité thérapeutique de l’imatinib,mais ne permet d’objectiver une réponse que généralement dansles 9 mois après le début du traitement, avec une médiane de2-3 mois [3, 23, 24, 27], même si les progressions d’embléepeuvent être observées plus tôt, dès la 5e semaine [23]. Le délaimédian d’obtention de la meilleure efficacité était d’environ3 mois et demi dans l’étude de phase 3 avec l’effectif le plusimportant comprenant 946 malades [28].

Les critères utilisés en TDM pour évaluer la réponse thérapeu-tique sont essentiellement la taille et la densité des lésions mesu-rée en Unité Hounsfield, mais présentent des limitations.

En effet, les critères standards de réponse communément uti-lisés (RECIST) sont inadaptés pour l’évaluation des tumeurs stro-males gastro-intestinales. Ils sont basés sur une importantediminution de taille des lésions (50 % pour le RECIST [29]), orl’imatinib n’induit que de faibles réductions de la taille tumorale.Ceci peut être en partie expliqué par le mécanisme d’actioncytostatique de l’imatinib. Les modifications de taille des lésionsmorphologiques sont plus tardives qu’avec un traitement cyto-toxique et surtout apparaissent après les modifications métaboli-ques [30]. Le seuil de diminution de taille des lésions en TDMpour différentier malades répondeurs et non répondeurs a été


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établi rétrospectivement dans des études mais n’est pas standar-disé. Il était de 5 % pour des TDM réalisées 8 semaines après ledébut du traitement [11], de 8,25 % pour des TDM réalisées àenviron 4 semaines [31] et même de 25 % pour des TDM réali-sées à 4 semaines [19].

De plus, la stabilisation de taille des lésions, voire leuraugmentation dans les 6 premiers mois avec apparition de for-mations kystiques, est assez fréquente en cas d’efficacité del’imatinib [19, 32]. La mise en évidence de nouvelles lésionsnon identifiées lors du bilan initial et retrouvées lors du suiviest en rapport avec la transformation hypodense de lésions ini-tialement isodenses en TDM réalisée avec injection de produit

de contraste [19], comme c’est le cas des métastases hépati-ques.

Bien évidemment, le volume des lésions ne représente pasuniquement la fraction cellulaire tumorale viable mais estinfluencé par la présence d’œdème, d’une dégénérescencemyxoïde et/ou de la survenue de phénomènes hémorragiques[9]. Cette évolution vers l’hypodensité des lésions en TDM ou« liquéfaction » [32, 33] a amené à utiliser la densité tumoralecomme critère d’évaluation, ainsi que la diminution du rehausse-ment de nodules ou des vaisseaux. La fréquence augmentée dephénomènes hémorragiques intratumoraux et la difficulté de dis-poser de paramètres reproductibles d’un examen à l’autre,

Fig. 1 – Les coupes hépatiques de TDM avec injection de produit de contraste (phases précoces sur la lignea, et tardive sur la ligne b) réalisées lors du bilan d’extension d’une malade de 53 ans présentant unetumeur stromale duodénale à index mitotique élevé avec sarcomatose traitées 6 mois plus tôt parexérèse chirurgicale, considérée comme macroscopiquement complète, montraient des hypodensitéslocalisées en avant de la branche portale gauche (flèches en 2a et 2b) et au bord inférieur et latéral dufoie (flèches en 3a et 3b). La TEP était négative (ligne c), comme le montrent les coupes de fusionTEP/TDM (1a, 2a, 3a) et l’image dite en transparence (4c). Il existe des activités des cavités pyélo-calicielles et vésicales en rapport avec l’excrétion physiologique du FDG (têtes de flèches).Contrast enhanced Hepatic CT scan slices (early phases on line a, and late on line b) performed dur-ing follow up in a 53 year old patient presen-ting with a duodenal stromal tumor with sarcomatosisand a high mitotic index, treated 6 months earlier by surgical excision that was macroscopically com-plete, showing low density images located in the left portal branch (arrows 2a, 2b) and the lower andlateral edges of the liver (arrows 3a, 3b). PET is negative (line c) as shown by the hybrid PET/CT slic-es (1a, 2a, 3a) and the so called transparent image (4c). There is activity in the kidney and bladdercavities in relation to FDG excretion (arrowheads).

Fig. 2 – Pour le même malade que la figure 1, sur la TDM réalisée 3 mois plus tard en raison de douleursépigastriques, alors que le nombre et la taille des hypodensités (flèches en 1a, 2a et 3a) ont augmentépar rapport à la TDM précédente, la TEP était toujours négative (ligne b). Après 6 semaines de trait-ement par 400 mg d’imatinib, une régression de l’ensemble des hypodensités a été observée en TDMen faveur d’une bonne réponse, qui a été confirmée par le suivi.CT scan in the same patient as figure 1, performed 3 months later due to epigastric pain, showing anincrease in the number and size of low density areas (arrows 1a, 2a, 3a) compared to the previousCT scan. The PET scan is still negative (line b). After 6 weeks of treatment with 400mg of imatinib,CT scan shows a reduction in all low density areas, suggesting a good response to treatment, con-firmed at follow up.


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comme la dose de produits de contraste iodés injectée, peuventperturber le suivi des densités [19].

Une reprise évolutive peut être difficile à diagnostiquer enTDM, car elle ne s’accompagne pas nécessairement de l’aug-mentation de taille de lésions [9]. Elle peut se manifester parl’apparition d’un nodule et/ou de la présence d’une prise decontraste au sein d’une masse hypodense (nodule within a mass)[34], l’apparition d’une nouvelle lésion sur le site de résectionchirurgicale ou d’une métastase.

Enfin, il faut rappeler les difficultés de la TDM pour l’évalua-tion des mesures des lésions osseuses et/ou intestinales.

Les données concernant le rôle de la TEP dans l’évaluationde l’efficacité de l’imatinib sont de plus en plus nombreuses etamènent à considérer cette technique comme probablement lameilleure méthode d’évaluation [2]. C’est donc l’association deparamètres cliniques et des résultats de la TDM et de la TEP quipermettent de conclure à l’efficacité thérapeutique de l’imatinib[14]. Il faut signaler que les critères standards de réponse auxtraitements proposés pour la TEP par l’EORTC [35] sont proba-blement mieux adaptés que les critères RECIST utilisés en TDM[29] (tableau I). L’association des résultats de TEP et TDM en vuede combiner critères morphologiques et métaboliques pourjuger de la réponse à un traitement a fait l’objet d’un échangede correspondance [36]. Les modifications métaboliques éva-luées par la TEP sont globalement plus franches pour les tumeursstromales gastro-intestinales que les modifications morphologi-ques en TDM [24, 37]. Une réduction rapide et importante del’activité métabolique tumorale a été décrite pour le 1er maladeayant bénéficié d’un traitement par imatinib pour une tumeurstromale gastro-intestinale [3], avec confirmation lors des essaisde phase 1 [37] et de phase 2 [38]. L’évolution de l’activitémétabolique dès 24 à 72 heures après l’introduction du traite-ment permet de différencier nettement les groupes de maladesrépondeurs et non répondeurs [23, 38]. Ces résultats étaientconfirmés lors d’examens réalisés dès le 8e jour (J8) après ledébut du traitement [23] et entre J21 et J40 chez les trois-quartsdes malades [38]. Pour la plupart des études [8, 20, 23, 37], la1re TEP d’évaluation était réalisée à J8 et les résultats à J8étaient concordants avec ceux de la TEP ou de la TDM respecti-vement à 1 ou 2 mois. Une évaluation de l’efficacité thérapeuti-que peut être obtenue plus précocement en TEP qu’en TDM avecun délai moyen de 7 semaines pour cette avance [8, 23, 37]. Leproblème de l’évaluation des malades à multiples lésions en casde discordance de l’évolution de différentes lésions cibles ou« réponse dissociée » se pose bien évidemment pour les 2 tech-niques [11, 20].

Les variations de l’intensité de l’activité métabolique tumoralemesurée à l’aide du SUV à J8 sont de plus grande amplitude quecelles de la taille et de la densité des lésions évaluées en TDMà 8 semaines [9, 20]. Les critères de variation du SUV deslésions cibles sont toutefois différents suivant les études et mérite-raient d’être standardisés. Les variations du SUV à J8 sont mieux

corrélées à l’efficacité thérapeutique que celles de la densité enTDM après 8 semaines de traitement [32, 33], alors qu’il n’existepas de corrélation significative entre variations de SUV et dedensité [9].

Il a également été montré que la TEP possède une bonnevaleur pronostique. Ainsi, les résultats de la TEP à J8 sont biencorrélés à la réponse clinique, que ce soit pour les maladesrépondeurs et non répondeurs [8, 23]. La TEP permet de prédirela survie sans progression évaluée à un an pour les maladesconsidérés comme répondeurs et non répondeurs de façon statis-tiquement significative (P = 0,00107), avec 92 % de survie sansprogression pour les malades répondeurs en vie contre 12 %pour les non répondeurs [23]. Pour l’étude avec le suivi cliniquele plus long (médiane de plus de 3 ans) [20], la valeur prédictivediscrimante entre TEP positive et négative réalisées après l’intro-duction de l’imatinib est statistiquement significative en termes desurvie globale (P = 0,001) et survie sans progression(P = 0,002). La survie globale moyenne à 2 ans était de 100 %chez 16 malades avec une TEP négative précocement après ledébut du traitement (à J19) alors qu’elle était de 49 % chez12 malades avec une TEP positive, avec une valeur médiane desurvie de 22 mois [20].

La question du mécanisme de réduction importante et trèsprécoce de l’activité glycolytique des lésions n’est pas résolue etne semble pas reliée à l’intensité de l’activité tumorale initiale-ment présente [8]. Il pourrait s’agir d’une réelle diminution dumétabolisme énergétique des cellules tumorales en rapport avecune réduction de l’activité mitotique et de la viabilité cellulaire.La présence d’une interaction directe avec la glycolyse par inhi-bition directe de l’activité hexokinase après liaison de l’imatinibavec c-KIT a également été évoquée [39]. La négativité deslésions en TEP ne signifie pas l’absence de tissu tumoral viable,comme le montrent plusieurs données histologiques de lésionspeu ou pas actives métaboliquement au sein desquelles du tissutumoral viable était retrouvé [8, 23, 24]. L’hypothèse d’une« mort métabolique » tumorale sous imatinib peut donc être évo-quée [40]. L’apparition d’une mutation de l’exon 17 de c-KIT, enplus de la mutation de l’exon 11 identifiée sur la tumeur primitiveinitiale, mise en évidence lors de récidive tumorale chez 2 mala-des sous traitement par imatinib, s’accompagnait d’une faibleactivité métabolique des lésions tumorales [41]. Les auteurs sug-gèrent que l’imatinib aurait inhibé chez ces 2 malades la capta-tion ou la phosphorylation du FDG sans inhiber la proliférationtumorale.

Recherche de récidives

Deux types de résistance au traitement par imatinib [14] ontété décrits :

— la résistance primaire qui survient dans les 6 premiersmois de traitement sous forme plurifocale dans 10 à 15 % descas ;

Tableau I. – Critères de réponse en TEP d’après l’EORTC [35].EORTC response criteria with PET/CT [35].

Réponse complète Disparition des lésions

Réponse partielle Diminution du nombre de lésions avec ou sans diminution de l’activité métabolique ou diminution de l’activité métabolique (avec ou sans diminution du nombre de lésions) de 15 à 25 % après le 1er cycle et > 25 % après au moins 2 cycles

Stabilité Stabilité du nombre de lésions et diminution de l’activité métabolique < 15 % ou augmentation < 25 %

Progression Apparition de nouvelles lésions métastatiques ou augmentation de taille des lésions ou augmentation du SUV de la lésion cible ≥ 25 %


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— la résistance secondaire qui survient après les 6 premiersmois de traitement dans 10 à 30 % des cas et se définit plus com-me une nouvelle progression après réponse initiale. Elle est soitpartielle en cas d’apparition d’un nodule dans une masse et/ouaugmentation de taille d’une seule lésion et une résection de cettelésion par chirurgie ou radiofréquence peut être envisagée, soitplurifocale, ce qui amène plutôt à proposer une augmentation dela dose d’imatinib ou un traitement alternatif ciblé. Dans tous lescas, une approche thérapeutique multidisciplinaire est recom-mandée [14]. L’utilisation de la TEP peut se justifier, d’une part,pour l’intérêt économique et médical à détecter précocement unerésistance primaire, et d’autre part, il peut être difficile de conclu-re à une résistance secondaire uniquement sur les données TDM.

En cas de survenue de troubles digestifs ou d’une hémorra-gie digestive sous traitement par imatinib, ou en cas de discor-dance entre les symptômes et la TDM, la TEP permet d’orientersoit en faveur d’une progression de la maladie en cas de positi-vité, soit en faveur d’effets secondaires du traitement en cas denégativité [8]. La TEP pourrait donc être utilisée pour confirmerune progression avant escalade de dose ou arrêt de l’imatinibpour un autre traitement, mais cette évaluation doit s’inscriredans le cadre de protocole de recherche clinique (figures 3 et 4).

Il n’y a pas de recommandation sur l’intérêt des examensd’imagerie dans la surveillance des tumeurs stromales gastro-intestinales [14]. Le rythme proposé de surveillance par TDMaprès résection tient compte du risque de récidive [15]. Pour lasurveillance du traitement par imatinib, les examens TDM (et peut-être échographiques) peuvent être réalisés tous les 3-4 mois. Encas de risque élevé ou intermédiaire, notamment pour des tumeursde plus de 5 cm ou avec un index mitotique élevé [42], l’intérêt dela réalisation d’un examen systématique de TEP pourrait êtrediscuté, mais aucune donnée n’est actuellement disponible sur lerythme de surveillance à utiliser. Il paraît néanmoins intéressantque la TEP fasse partie des méthodes d’imagerie d’évaluationde l’efficacité thérapeutique dans toute étude prospective utilisantde l’imatinib ou de nouvelles molécules pour établir les meilleursschémas d’administration des traitements. Des questions demeu-rent sur l’utilisation de l’imatinib en termes de dose et de duréeoptimales du traitement de l’imatinib, de sa toxicité au long courset la place de nouvelles molécules, comme le SU 11248.

Perspectives

La TEP et la TDM possèdent des aspects complémentairesdans le bilan initial et la surveillance des tumeurs stromales gas-tro-intestinales. Il n’est pas inconcevable que la TEP/TDMdevienne l’examen de référence pour cette indication permettantle bilan de la maladie en une seule procédure (concept du One-Stop Shop pour les Anglo-Saxons). À l’heure actuelle, les exa-mens de TEP/TDM sont classiquement réalisés sans injection deproduit de contraste dans les services de Médecine Nucléairepour 2 raisons. D’une part, ils sont en général réalisés après lesexamens TDM diagnostiques avec injection de produit de con-traste réalisés dans les services de radiologie, et demandés pourle bilan d’extension complet (comme pour les lymphomes) oupour rechercher des anomalies en cas de négativité ou de la pré-sence d’anomalies équivoques des examens TDM. D’autre part,la disponibilité actuelle encore insuffisante d’appareils TEP et ladécroissance rapide de la radioactivité du fluor-18 (dont lademi-vie n’est que de 110 minutes) imposent une gestion rigou-reuse de la réalisation des examens. Il paraît donc difficile pourl’instant d’envisager l’utilisation systématique des appareilsdédiés de TEP/TDM pour réaliser simultanément une TEP et uneTDM diagnostique, qui pourrait nécessiter des acquisitions dyna-miques avec injection de produit de contraste pour une étudesatisfaisante du parenchyme hépatique. Certaines équipes utili-sent toutefois des protocoles d’acquisitions permettant l’acquisi-

tion en une seule procédure de la TEP et de la TDM avec injectionde produit de contraste [43]. À ce jour, la seule étude publiée uti-lisant la TEP/TDM pour l’évaluation de l’efficacité de l’imatinibchez 20 malades a montré que cette technique permettait demettre en évidence le plus grand nombre de lésions [19]. Lesexamens étaient réalisés à 1, 3 et 6 mois après le début du trai-tement. La TEP était significativement supérieure à la TDM à1 mois, alors qu’il n’était pas retrouvé de différence significativeà 3 et 6 mois. La TEP avec ou sans TDM évaluait correctement100 % des malades alors que la TDM n’en évaluait correctementque 60 %, la référence utilisée pour évaluer la réponse à l’imati-nib étant les données cliniques et biologiques et les résultatsd’examens d’imagerie (TDM, IRM, TEP/TDM) réalisés dans lesuivi 1 an environ après le début du traitement. La TEP/TDMévaluait correctement 2 malades de plus que la TEP seule à1 mois mais ceci n’est pas statistiquement significatif.

Par ailleurs, les premiers résultats obtenus pour l’évaluationdu SU 11248 ont montré une bonne corrélation entre les résul-tats de la TEP à J8 et la réponse clinique à 6 mois [44]. Une aug-mentation des activités métaboliques a aussi été décrite à la finde la 1re période de pause, avec l’administration cyclique de cetraitement. Une pause de 1 à 2 semaines était appliquée toutesles 2 à 4 semaines de traitement [45]. Lors d’examens TEP réali-sés quelques jours avant et après l’arrêt de l’imatinib pour11 malades présentant une progression de la maladie sous cetraitement (résistance secondaire estimée sur des critères dimen-sionnels des lésions) et qui étaient destinés à recevoir duSU 11248 [46], il a été constaté une augmentation de 35 %environ de l’intensité de l’activité tumorale mesurée par le SUV. Ilest licite de s’interroger sur les raisons de cette augmentation :est-ce en rapport avec une stimulation de l’activité métabolique,une accélération de la croissance tumorale ou une croissancetumorale qui aurait déjà débuté sous traitement ?

D’autres traceurs sont disponibles et en cours d’évaluation enoncologie. Dans les tumeurs stromales gastro-intestinales, la pro-lifération tumorale pourrait être étudiée avec différents traceurstels que la FLT ou FluoroThymidine ; l’hypoxie par le FluoroMiso-nidazole (ou FMISO) ; l’angiogénèse par les traceurs sélectifs del’expression de l’intégrine alpha(v)beta3.

D’autres méthodes d’imagerie pourront aller en se dévelop-pant dans les années futures. Les techniques échographiquesavec agent de contraste permettant d’étudier la néoangiogénèsepourraient être proposées afin d’évaluer précocement l’efficacitédu traitement à l’imatinib. Ainsi, il a été montré qu’il existait unediminution du flux vasculaire à 4 semaines recherchée par écho-doppler pulsé avec agent de contraste ou DIRI (Dynamic InfraRed Imaging) [47-49]. Des méthodes biologiques avec les dosa-ges des taux sériques de KIT ainsi que de son ligand (Stem CellFactor) et de VEGF ont été étudiées [50]. Les taux de KIT et deVEGF sont élevés avant traitement par imatinib. Le KIT va dimi-nuer de 30 à 50 % environ après 1 et 6 mois de traitement, alorsque le taux de Stem Cell Factor initialement bas augmente aprèstraitement. Le rapport Stem Cell Factor/KIT augmente avec ladurée du traitement. Il faut noter toutefois que ces méthodes nesont pas utilisées en routine actuellement.

Conclusion

La TEP au FDG a connu un important développement enoncologie lors de la dernière décennie et commence à être utili-sée pour les tumeurs stromales gastro-intestinales. Pour le biland’extension, l’utilisation de la TEP est complémentaire de la TDM,car leur association permet de potentialiser l’interprétation dechaque technique. Le principal intérêt à réaliser la TEP lors dubilan préthérapeutique est d’obtenir un examen de référence envue d’évaluer précocement l’efficacité thérapeutique de l’imati-


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nib et d’identifier les malades dont les lésions connues présententune activité métabolique avec le FDG. La TEP permet d’évaluer laréponse de manière plus précoce que la TDM et peut être réali-sée dès 1 à 2 semaines de traitement par l’imatinib. Elle peutaussi être utile en cas d’images équivoques suspectes de métas-tases en TDM et peut permettre de répondre à des situations oùla TDM présente des limitations. Il paraît aujourd’hui logique quela TEP fasse partie des méthodes d’imagerie d’évaluation del’efficacité thérapeutique dans les futures études prospectives.

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Fig. 3 – Les coupes hépatiques de TDM avec injection de produit de contraste, de TEP et de fusion TEP/TDM ont été réalisées sous traitement par imatinib(colonne 1), 3 mois après son arrêt (colonne 2) puis 2 semaines après sa réintroduction (colonne 3), pour un malade de 40 ans traité 15 mois avant le1er examen par gastrectomie totale et omentectomie pour une tumeur stromale gastrique avec sarcomatose. Un traitement par imatinib avait été instituépendant 12 mois pour une récidive péritonéale avec une diminution régulière de la taille des lésions sur les TDM réalisées tous les 3 mois en faveur d’uneefficacité puis arrêtées, le malade étant randomisé dans un essai évaluant la possibilité d’arrêter l’imatinib. Le plan des coupes est reproduit sur l’imageen transparence (niveau I, ligne d) de la TEP.Une hypodensité du hile hépatique visualisée en TDM (flèche en 1a) ne présentait pas d’activité métabolique lors de la TEP réalisée sous traitement (1b).Il existait une activité physiologique du groupe caliciel supérieur du rein gauche (tête de flèche en 1b et 1c).Après arrêt de l’imatinib, des lésions hypodenses péritonéales du hile hépatique et de l’hypocondre gauche avaient augmenté de taille ou étaient apparues enTDM (flèches en 2a) et présentaient une activité métabolique (flèches courbes en 2b et 2c) très intense (2d). Ces éléments concordants ont amené à la reprisede l’imatinib.Deux semaines après, le nombre et l’intensité des lésions hypermétaboliques avaient fortement diminué (flèches courbes en 3b et 3c).Contrast enhanced hepatic CT scan slices, PET scan and hybrid PET/CT performed during imatinib treatment (column 1), 3 months after treatment(column 2) then 2 weeks after beginning treatment again (column 3) in a 40 year old patient treated by total gastrectomy and omentectomy for a gastricstromal tumor with sarcomatosis 15 months before imatinib treatment. 12 months of imatinib was begun for peritoneal recurrence with regular reductionin the size of the lesions on CT scan performed every 3 months then discontinued when the patient was randomized in a study to investigate the possibilityof stopping imatinib. Images are overlayed on the transparent PET image (l, line d).Low density areas of the hepatic hilum on CT scan (arrow 1a) doesn’t show any metabolic activity on PET during treatment (1b). There is physiologicalactivity in the upper calicial group of the left kidney (arrowhead 1b,1c). After imatinib is stopped, low density peritoneal lesions of the hepatic hilum and theleft hypochondrium have increased in size or appeared on CT Scan (arrows 2a), so that imatinib is begun again. Two weeks later, the number and size ofmetabolically active lesions has markedly decreased (curved arrow 3b, 3c).

Fig. 4 – Pour le même malade que la figure 3, les coupes de TDM, de TEP et de fusion TEP/TDM sont centrées sur une lésion péritonéale plus bas située (niveau IIindiqué sur les images en transparence, ligne d). Les images étaient réalisées 3 mois après l’arrêt de l’imatinib (1re colonne), 2 semaines après sa reprise(2e colonne) et 2 mois plus tard (3e colonne). Après 2 semaines de traitement par imatinib, alors qu’en TDM la taille d’une lésion péritonéale connue(flèche en 1a) avait augmenté mais sa densité avait diminué (flèche en 2a), son activité métabolique très intense en TEP après l’arrêt de l’imatinib (flèchescourbes en 1b et 1c) avait diminué d’intensité sans disparaître complètement (flèches courbes en 2b et 2c). L’augmentation d’intensité de l’activité mé-tabolique de cette lésion (flèches courbes en 3b et 3c) notée 8 semaines plus tard était en faveur d’une reprise évolutive, comme cela a été confirmé parle suivi. La dose d’imatinib a alors été doublée.For the same patient as in figure 3, CT scan, PET and hybrid PET/CT scan focused on a lower peritoneal lesion (level II shown on the transparent images(line d). Scans were taken 3 months after imatinib was stopped (column 1), 2 weeks after it was begun again (column 2) and 2 months later (column 3).After 2 months of imatinib treatment, the size of a known peritoneal lesion (arrow 1a) had increased in size but decreased in density (arrow 2a), whileits metabolic activity which was very intense on PET after imatinib was discontinued, (curved arrows 1b,1c) was less intense without having completelydisappeared (curved arrows 2b, 2c). The increased metabolic activity of this lesion (curved arrows 3b, 3c) observed 8 weeks later suggested diseaserecurrence, which was confirmed at follow up. The dose of imatinib was doubled.

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Documents

Place de l’imagerie par Tomographie par Émission de Positons pour les tumeurs stromales gastro-intestinales