Place des anticorps monoclonaux dans la prise en charge des hémopathies malignes

Bases fondamentales et mécanismes d’action des anticorps monoclonaux

Aliénor Xhaard

Association des Internes en Hématologie

Société Française d’Hématologie 2006

Rappel historique Structure des anticorps Mode d’action des Ac monoclonaux Cibles des Ac monoclonaux en

hématologie maligne Ac seuls Ac conjugués Toxicités

Historique

1975: mise au point de la technique d’obtention des anticorps monoclonaux (Kohler et Milstein, Nature)

1984: Ac monoclonaux chimériques souris/homme 1986: premier Ac monoclonal mis sur le marché:

Muromomab (anti-CD3) 1989: Ac monoclonaux humanisés 1994: production d’Ac monoclonaux humains par des

souris transgéniques ou trans-chromosomiques

Structure de base d’un anticorpsChaîne légère

Chaîne lourde

Organisation en domaines

Domaine VH

Domaine CH2

Domaine CH3

Domaine CH1

Domaine VL

Domaine CL

Charnière

Dualité fonctionnelle

Fc

FabFab

Ac chimériques et humanisés

Ac Mo de souris Ac Mo chimérique Ac Mo humanisé

Règles de lectures

Ac monoclonaux: xxMOmab

ibritumomab

Ac chimériques: xxXImab

rituximab

Ac humanisés: xxZUmab

alemtuzumab, gemtuzumab

Conditions nécessaires à l’efficacité des Ac monoclonaux

AntigèneMajorité des cellules tumoralesDensité d’expression élevéeRôle essentiel pour les cellulesPeu de libération dans le milieu extra-cellulairePeu de modulation antigénique

Conditions nécessaires à l’efficacité des Ac monoclonaux

Anticorps Diffusion dans tout l’organismePeu immunogèneImmuno-stimulation

Mécanismes de cytotoxicité médiée par les Ac monoclonaux

Toxicité directeInduction de l’apoptoseInhibition de la prolifération cellulaire

Activation des mécanismes de défense de l’hôte:Toxicité dépendante du complément (CDC)Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante

des Ac (ADCC)

Toxicité dépendante du complément (CDC)

Cellule tumorale

Ag cible

Activation de la cascade du complément

Ac monoclonal

Toxicité à médiation cellulaire dépendante des Ac (ADCC)

Cellule de l’immunité

Cellule tumorale

Ag cible

Ac monoclonal

Récepteur pour le Fc

Intérêt des Ac monoclonaux dans la prise en charge des hémopathies malignes

Thérapeutique ciblée: identification précise des cellules tumorales en

utilisant des cibles antigéniques relativement ou totalement sélectives

Immunothérapie passive +/- induction d’une immunité active

Toxicité moindre

Cibles potentielles des Ac monoclonaux

Facteurs de croissance Cytokines Récepteurs de la coagulation

En hématologie maligne:

Molécules de surface des cellules tumorales

Cibles potentielles des Ac monoclonaux en hématologie maligne

Hémopathies lymphoïdes: CD 52 CD 80 CD 25 Molécules HLA de classe II

Hémopathies lymphoïdes B: CD 19 CD 20 CD 22 CD 23 CD 40

Hémopathies myéloïdes: CD 33 CD 66

Leucémies aiguës: CD 45

Anticorps seuls Anticorps conjugués ou combinés

Ac monoclonal seul

Association de l’Ac monoclonal à d’autres molécules: (majoration de la toxicité localelimitation des effets secondaires systémiques) toxines chimiothérapie radio-isotopes émetteurs de particules α ou β

(radio immunothérapie)

Anticorps seuls

Anti-CD 20 (rituximab, Mabthera®)

Cibles: cellules lymphoïdes BMécanismes d’action:

Effet anti-prolifératif Induction de l’apoptose Sensibilisation à la chimiothérapie CDC ADCC

Anticorps conjugués à des toxines

Protéines inhibitrices des ribosomes Enzymes Fort potentiel (nécessité seulement de faible

quantité de toxine) Pénétration intra-cellulaire obligatoire Soit liaison chimique des molécules (anticorps

monoclonal et toxine) Soit fusion des gènes de la toxine et de l’anticorps

et expression ultérieure de la protéine de fusion

Ac conjugués à des molécules de chimiothérapie

Ac anti-CD 33+ calichéamicine (gemtuzumab-ozogamicin, Mylotarg®)

internalisation de l’Ac conjugué après liaison au CD 33

dissociation intra-lysosomale de l’Ac et de la calichéamicine

diffusion intra nucléaire de la chimiothérapie liaison à l’ADN responsable de cassures

irréversibles double brin: mort par apoptose

Ac conjugués à des radio-isotopes: la radio immunothérapie

Rayonnements αfortement ionisant trajet de diffusion

courtdemi-vie courte

Rayonnements βmoins ionisant trajet de diffusion

longdemi-vie longue

effet « cross-fire »

Ac conjugués à des radio-isotopes:la radio immunothérapie

Rayonnements αmoins de toxicité

pour les tissus sains environnants

cellules tumorales isolées ou en petits groupes

LA

Rayonnements βplus de toxicité pour

les tissus sains environnants

fortes masses tumorales

LNH

Ac conjugués à des radio-isotopes:la radio immunothérapie

Rayonnements α 213Bi, 217Bi, 211At, 225Ac

Rayonnements β 131I, 90Y, 188Re

• conjugués à l’anti-CD20 90Y-ibritumomab

tiuxetan (Zevalin®) 131I-tositumomab

(Bexxar®)

Ac conjugués à des radio-isotopes:la radio immunothérapie

Ac anti- CD 20 (tositumomab) + 131I (Bexxar®)

Emission de rayonnements γ (dosimétrie, calcul de dose adaptée au patient) et β (effet cytotoxique)

Radio-isotope facile d’emploi Pas d’internalisation de l’Ac conjuguéIrradiation continue de la tumeur pendant toute la

demi-vie du radio-isotopePeu de toxicité pour les tissus sains

Limitations, effets secondaires et indésirables

Immunisation anti-anticorps monoclonal Syndrome de relargage cytokinique, syndrome

grippal, syndrome de fuite capillaire, réaction d’hypersensibilité

Taille de l’Ac monoclonal

Limitations, effets secondaires et indésirables

Radioéléments: toxicité pour les tissus sains environnants radioprotection (rayons γ)

Antigènes non spécifiques des cellules tumorales déficit immunitaire (CD 52, CD 20) foie (CD 33)

Conclusion

Mécanisme d’action différent des thérapies anti-tumorales classiques

Pas de résistance croisée Peu de toxicité ajoutée Place à définir dans le traitement des

hémopathies malignes

Place des Ac monoclonaux dans la prise en charge des hémopathies malignes

Leucémie lymphoïde chronique Lymphomes folliculaires et autres

lymphomes indolents Hémopathies lymphoïdes agressives Hémopathies myéloïdes