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Principe de
biothérapies: Classification &
mécanismes d’action
Michaela Semeraro, MD PhD
URC-CIC Paris Descartes Necker Cochin
Hôpital Necker
Conception des médicaments
Les grandes étapes de l’histoire des médicaments:
D’un principe actif dans un milieu complexe (ex: extrait végétal) à la
molécule biologique active (ex : anticorps).
INTRODUCTION
DIU 03Mar2017
Conception des médicaments
Les grandes étapes de l’histoire des médicaments:
D’un principe actif dans un milieu complexe (ex: extrait végétal) à la
molécule biologique active (ex : anticorps).
INTRODUCTION
Préhistoire : «Médecine » empirique
-3000 -> XVIIIè: plantes médicinales, tissus animaux, et dérivés
Molécules de synthèse (chimie organique)
XIXè: chimie de synthèse ou d’hémisynthèse
Principe
actif
XXè ->: « Biotechnologies »
Molécules biologiques (ADN, protéines)
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Phase de recherche
Phase de test
Phase de développe
ment
Phase de commercialisation
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Identification d’une cible pertinente: découverte nouvelles molécules
• Découverte à partir de données empiriques
• Découverte à partir de connaissances d’un processus physiologique
ou d’une cible moléculaire
- Utilisation de modèles
- Modélisation moléculaire
• Découverte à partir d’une molécule déjà existante
• Processus de criblage (screening) et de sélection des nouvelles molécules
Conception des médicaments
INTRODUCTION
T0 5y 10y 15y 20y
• Emploi d'organismes vivants (levures, ferments, certains microbes,
gènes, cellules, tissus)
• Substances (ou mimétiques) prélevées sur des organismes vivants
(hormones, anticorps, interleukines...)
Les biothérapies: définition (1)
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Médicament biologique, tout médicament dont la substance active
est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite et dont
la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une
combinaison d’essais physiques, chimiques et biologiques ainsi que
la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle ;
Définition, Histoire & Applications des
biotechnologies
• La biotechnologie trouve ses racines aux débuts de l’agriculture (fermentation).
• Au XIX siècle, elle devient une « science » en démontrant le rôle de la cellule vivante dans
la transformation biochimique.
• A partir de 1950, le développement de la technologie de l’ADN recombinant fonde la
biotechnologie contemporaine.
< -3000 La fermentation alcoolique (Egypte, Bible)
VIè siècle Brassage, fermentation du pain
Vers 1680 Microscope : observation des cellules (Leuwenhoek)
1860-1890 Premiers procédés de culture (Pasteur, Koch)
1900-1920 Utilisation d’enzymes pour applications techniques (Rohm, Takamine)
1929 Découverte de la pénicilline (A Fleming)
1949 Utilisation des transformations microbiennes à l’échelle industrielle
1954 Structure de l’ADN (Watson & Crick)
1973 Recombinaison génétique (Cohen & Boyer)
1975 Anticorps monoclonaux (Kohler & Milstein)
2000 Séquençage du génome humain
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Les biothérapies recouvrent
•Thérapies cellulaires (cellules souches ou différenciées)
•Thérapies tissulaires (différentes greffes de tissus vivants)
•Thérapies géniques (transfert de gènes, intervention sur les gènes)
•Thérapies utilisant des médicaments copiant des molécules
naturelles du corps humain et synthétisés par des bactéries ou des
cellules, tels que des anticorps, des protéines bioactives (facteurs de
croissance, IL, protéines recombinants).
Les biothérapies: définition (2)
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Produits Biologiques
Produits non issus de l’ADN recombinant
Vaccins
Toxines & Antibiotiques
Enzymes, Hormones, Anticorps polyclonaux
Médicaments dérivés du sang
Thérapies Cellulaires & Tissulaires
Acides Nucléiques
Oligonucléotides & plasmides
Vaccins à ADN
Thérapies géniques
Protéines Recombinantes
Anticorps monoclonaux
Vaccins recombinants & thérapeutiques
Protéines thérapeutiques
Facteurs de
croissance Hormones Cytokines Enzymes
Facteurs plasmatiques
Biotechnologie
Adapté de Développment & Conseil, 2008, Comité Biotech LeeM-Génopole
Les biothérapies Classification des BIOTHERAPIES
Produits issus de l’ADN
recombinant
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Produits Biologiques
Produits non issus de l’ADN recombinant
Vaccins
Toxines & Antibiotiques
Enzymes, Hormones& Anticorps polyclonaux
Médicaments dérivés du sang
Thérapies Cellulaires & Tissulaires
Produits issus de l’ADN
recombinant
Acides Nucléiques
Oligonucléotides & plasmides
Vaccins à ADN
Thérapies géniques
Protéines Recombinantes
Anticorps monoclonaux
Vaccins recombinants & thérapeutiques
Protéines thérapeutiques
Facteurs de
croissance Hormones Cytokines Enzymes
Facteurs plasmatiques
Adapté de Développement & Conseil, 2008, Comité Biotech LeeM-Génopole
Exemples de biothérapies
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Comment nait une biothérapie?
Explorer les mécanismes
moléculaires de la maladie
Décrypter
un processus
physiopathologique
Identification d’une cible clé dans
le développement de la
maladie
Développement de la forme
thérapeutique la plus adaptée pour
agir sur cette cible,
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Forme thérapeutique
• Thérapie génique et cellulaire
• Thérapie tissulaire
• Anticorps (Ab)
• Cytokines, pharmacologies innovantes (protéines recombinantes...)
cellules souches genes
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• 173 biomédicaments sont commercialisés en France (2014)
• 826 biomédicaments sont en développement (2013)
• Plus de 5,5 milliards d’euros de chiffre d’affaires total pour les
biomédicaments
• Près de 80% des médicaments biologiques actuellement commercialisés sont
indiqués pour des pathologies à fort besoin non satisfait
• 40 sites de production en France Sources : LEEM – GERS – Arthur D Little
LES CHIFFRES CLES DES BIOMEDICAMENTS
Biothérapies: les objectives
Agir « au cœur » de la maladie
Bloquer une cytokine pro-
inflammatoire (ex TNFa, IL-1b) Cibler une molécule exprimé par la
cellule afin de la neutraliser (ex
CD20)
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Anticorps (20%)
Hormones (12%)
Vaccins (11%)
Insulines (11%)
1990 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 1997
Insulin
EPO
G-CSF
1982
hGH
Herceptin
Remicade
Xolair
Avastin
Erbitux
IFN Protéines de substitution (Hormones, cytokines, …)
Anticorps
• Les anticorps et les hormones (dont les insulines) représentent plus de 40% des protéines recombinantes utilisées en thérapeutique humaine.
• Plus d’1/3 des applications médicales concernent le traitement du cancer.
Les biothérapies
Protéines recombinantes
Biomédicaments commercialisés en France (2008) – source LEEM
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Un anticorps (Ac), ou immunoglobuline (Ig), est une protéine
produite par le système immunitaire en réponse à un antigène (Ag).
Un anticorps monoclonal (AcM) est un anticorps reconnaissant
un seul épitope sur un antigène donné : il est par définition
produit par un seul clone de plasmocyte.
Plasmocyte B
Plasmocyte A
Antigène
anticorps
Fab
Fc
• Les anticorps monoclonaux, une classe particulière
de protéine thérapeutique.
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Protéines recombinantes
Les anticorps monoclonaux
Les biothérapies: nomenclature
Ac monoclonaux
chimérique « XI »: Infliximab, rituximab
humanisé 90% « ZU »: tocilizumab, certolizumab
humanisé 100% « MU »: golimumab, adalimumab, canakinumab
Protéines recombinantes « cept »:
abatacept, etanercept
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Les premiers anticorps monoclonaux développés étaient entièrement murins. Ils ont été
produits par la technique des hybridomes, qui consiste à immortaliser un lymphocyte B
en le fusionnant avec une cellule de myélome murin (Georges Köhler et César Milstein
prix Nobel en 1984)
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Les biothérapies: plusieurs molécules pour une même cible
Les biothérapies
AcM: une efficacité démontrée dans
de nombreuses pathologies
Rhumatologie PR, AJI, uvéite, SPA... anti TNF, anti IL6, anti IL1, abatacept
« Anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial » Lancet 2013
Gastro-entérologie Maladie de Crohn, RCH... Anti TNF
Dermatologie psoriasis, sd Netherton.... antiTNF, secukinumab
Immuno-hématologie / Cancérologie: Denosumab, Rituximab (haematologie)
Bevacizumab, Pembrolizumab (oncologie)
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Les biothérapies AcM:
Risques immédiats
Anaphylaxie (Hypersensibilité de type I) Plus fréquent avec les Ac monoclonaux non humanisés
Réactions modérées pendant l’injection (Ac développés contre la molécule)
Douleur au point d’injection (SC)
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Les biothérapies: la thérapie génique et cellulaire
Produits Biologiques
Produits non issus de l’ADN recombinant
Vaccins
Toxines & Antibiotiques
Enzymes, Hormones& Anticorps polyclonaux
Médicaments dérivés du sang
Thérapies Cellulaires & Tissulaires
Produits issus de l’ADN
recombinant
Acides Nucléiques
Oligonucléotides & plasmides
Vaccins à ADN
Thérapies géniques
Protéines Recombinantes
Anticorps monoclonaux
Vaccins recombinants & thérapeutiques
Protéines thérapeutiques
Facteurs de
croissance Hormones Cytokines Enzymes
Facteurs plasmatiques
Les biothérapies: la thérapie génique et cellulaire
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Grâce à leur capacité à se transformer (plasticité) en différents types de cellules, les cellules souches offrent des perspectives thérapeutiques prometteuses en thérapie cellulaire.
Cellules souches -> tous les tissus
embryonnaires
Cellules souches -> nombreux tissus
adultes
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Les biothérapies: la thérapie génique et cellulaire
Thérapie génique à base d'un
vecteur. Un nouveau gène est
inséré dans un vecteur dérivé
d'un virus, lequel est utilisé pour
introduire l'ADN modifié dans
une cellule humaine. Si le
transfert se déroule
correctement, le nouveau gène
élaborera une protéine
fonctionnelle qui pourra alors
exprimer son potentiel
thérapeutique.
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THERAPIE GENIQUE POUR LES
MALADIES MONOGENIQUES
Thérapies génique
La thérapie génique est autorisée uniquement pour le transfert de gène dans les cellules somatiques.
cellule somatique Thérapie génique
Seules les cellules du tissu ayant reçu le transgène sont modifiées. Le transgène n’est pas transmis à la descendance.
cellule embryonnaire Animal transgénique
L’ensemble des cellules de l’individu seront modifiées par l’incorporation du transgène. Le transgène est transmis à la descendance.
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injection
Culture cellulaire
Modification génique
Mise en contact avec le vecteur
Contrôle de l’expression du ou des
transgènes
Culture cellulaire
Les cellules à modifier sont transformées en dehors de
l’organisme puis réintroduite (foie, cellules sanguines).
Biopsie de cellules
Thérapie génique
• La thérapie génique peut être réalisée ex vivo.
Sélection des cellules génétiquement modifiées
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vecteur
Injection
locale
Injection
systémique (nécessite ciblage)
Administration dans le tissu ou
l’organe
poumon
Le vecteur contenant le gène d’intérêt est injecté directement
dans l’organisme en ciblant le tissu à traiter.
• La thérapie génique peut être réalisée in vivo.
Thérapie génique
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• La thérapie cellulaire vise à remplacer des cellules déficientes ou disparues par des cellules saines. CSP L1211-21 : produits biologiques à effet thérapeutique issus de préparation de cellules vivantes ou animales.
Médecine régénératrice
Ingénierie tissulaire
Améliorer ou remplacer les fonctions biologiques grâce à la combinaison de cellules, de matériaux et de facteurs biologiques appropriés.
Thérapie cellulaire
Prévenir ou traiter les pathologies humaines par l’administration de cellules choisies, multipliées et traitées ou modifiées en dehors du corps (ex vivo).
Thérapie cellulaire
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Sang
Leucémie Beta thalassémie Drépanocytose
cerveau
Parkinson Alzheimer
coeur
Cardiopathie
muscle
Myopathie
pancréas
Diabète
Os/cartilage
Arthrose Ostéoporose
Moelle epinière
Blessure
foie
Cirrhose Hépatite
peau
Brûlure
• Exemples d’applications potentielles de la thérapie cellulaire basée sur les cellules souches.
Thérapies génique et cellulaire
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Thérapies génique et cellulaire
• La modification des cellules reproductrices
• Le risque de cancers secondaires (leucémies apparues après
thérapie génique des enfants)
• La réaction du système immunitaire face au vecteur viral
• Prix
Les contraintes
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ASPECTS REGLEMENTAIRES
En France, la pratique des biothérapies est encadrée par
l’ANSM, aux Etats-Unis par la FDA
La procédure d’évaluation des demandes d’autorisation d’essais
cliniques sur les MTI présente quelques différences avec celle des
médicament "classiques"
Elle implique notamment:
1. Des délais d’évaluations spécifiques (90 ou 180 jours pour la
thérapie cellulaire, 120 jours pour la thérapie génique)
2. Un refus implicite en cas d’absence de réponse de l’Agence dans
les délais réglementaires
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• Les MTI, comme tout médicament, doivent obtenir une autorisation de mise
sur le marché (AMM). L'AMM est obligatoirement obtenue pour ces produits
dans le cadre d’une procédure centralisée d’autorisation
• Elle est délivrée par la commission européenne après évaluation de l’Agence
Européenne du Médicament
• L’évaluation est réalisée par le comité des médicaments à usage humain
(CHMP) en collaboration avec le "Committee for Advanced Therapies ” (CAT)
(comité d’experts en charge de l’évaluation de la qualité, de la sécurité et de
l’efficacité des MTI,).
MTI médicament thérapie innovante
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ASPECTS REGLEMENTAIRES
1. Règles de bonnes pratiques relatives au prélèvement, au transport, à la
transformation y compris la conservation, des cellules souches hématopoïétiques
issus du corps humain et des cellules mononucléées sanguines utilisées à des fins
thérapeutiques de l’Arrêté du 16 décembre 1998 et son complément de
l’Arrêté du 22 octobre 2008,
2. Guide de Bonne Exécution des Analyses de Biologie Médicale de l’Arrêté du 26
novembre 1999
3. Lois et réglementations concernant les organismes génétiquement modifiés,
4. Lois et réglementations de la recherche impliquant la personne humaine,
5. Lois et réglementations collections d'échantillons biologiques humains,
6. Normes ISO qualité
7. Lois bioéthique : 1994-2011
8. JACIE (Joint Accreditation Committee – ISCT and EBMT)
• Les biothérapies visent à produire des médicaments et des stratégies
thérapeutiques, basés sur le vivant.
• Les biothérapies sont des substances produites à partir d’une source
biologique ou en sont extraites. Leurs procédés de fabrication et de
contrôle sont parfaitement établis. Ils présentent des propriétés très
différentes des médicaments issus de la synthèse organique.
• Parmi les biomédicaments issus du génie génétique, les protéines
recombinantes (hormones, anticorps monoclonaux, …) constituent une
part de plus en plus importante des médicaments utilisés en
thérapeutique humaine. Les thérapies génique et cellulaire font partie
des nouvelles stratégies thérapeutiques à fort potentiel.
Points clés
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MERCI
Questions?
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