Biomaterials Research (2008) 12(4) : 135-140

135

Biomaterials

Research

C The Korean Society for Biomaterials

Pluronic F127/PVA 혼합겔의 수술 후 조직유착 방지 효과

Prevention of Postsurgical Tissue Adhesion by Pluronic F127/PolyvinylAlcohol Complex Gel

임천수·오세행·이진호*

Cheon Soo Lim, Se Heang Oh, and Jin Ho Lee*

한남대학교 신소재공학과Department of Advanced Materials, Hannam University, Daejeon 305-811, Korea(Received August 1, 2008/Accepted November 18, 2008)

Several investigators have evaluated the use of aqueous Pluronic F127 gel as a tissue adhesion barrier because it isbiocompatible and bioresorbable, and shows a lower critical solution temperature (LCST; i. e., reverse sol–gel transitiontemperature) below the human physiological temperature and thus exists to a gel state in the body at 37°C. However,it has low efficacy due to fast absorption of the gel dissolved by dilution from the body fluid before wound healing.In this study, we prepared Pluronic F127/polyvinyl alcohol (PVA) complex gel created by hydrogen bonding which canimprove the stability of the Pluronic F127 gel in the body. The viscosity and water stability of the complex gels withdifferent Pluronic F127/PVA ratio were evaluated to determine the optimum complexation condition (in vitro). Theanti-tissue adhesion potential of the complex gel was also evaluated by in vivo animal study using a rat model. Fromthe animal study, it was observed that the Pluronic F127/PVA complex gel was highly effective for the prevention ofperitoneal tissue adhesion and showed no adverse tissue reaction, and thus can be a good candidate material as acoatable or injectable tissue adhesion barrier gel.

Key words: Tissue anti-adhesion, Pluronic F127, Polyvinyl alcohol (PVA), Complex gel, Hydrogen bonding

서 론

과 수술 후 흔히 발생하는 장기 및 조직의 유착은 손상

된 조직의 세포가 증식하고 재생하는 과정에서 일어나는

자연 현상 중의 하나이지만, 환자에게 계속되는 불편감이나 장

기의 기능 장애를 초래하고 유착박리를 위한 재수술이 필요하

며, 여성의 경우 골반 수술 후 자궁과 주변 조직의 유착으로

인해 불임을 초래한다고 알려져 있다.1-4) 이러한 조직의 유착은

근육, 공막, 결막, 테논낭, 근막간 등 인체의 거의 모든 부분에

서 일어나지만 임상적으로 가장 큰 문제가 되는 것은 복부 수

술 후에 발생하는 복막 유착이나 장 유착으로 반복적인 수술,

거친 수술, 과도한 출혈, 봉합재료 및 이물질과의 염증 반응

등에 의해 주로 발생되며, 약 55~95%의 높은 발생빈도가 보

고되고 있다.5) 이러한 조직유착을 방지하기 위해 정확한 조직

의 박리, 출혈 방지, 무균적 수술, 수술 시간 단축과 봉합사의

적절한 선택 등의 수술적 방법, 조직 유착을 억제할 수 있는

다양한 약물들의 사용6-13) 및 보다 적극적으로 조직유착을 억

제하기 위한 다양한 형태의 유착방지제의 사용이 보고되고 있

다. 수술적 방법의 경우 자연적으로 발생되는 유착을 완벽히

예방할 수 없으며, 약물들의 경우 체내(적용부위)에서 쉽게 흡

수되어 그 효능을 제대로 발휘하지 못하는 문제점들이 여전히

숙제로 남아있다. 이에 비해 유착방지제의 경우 손상된 조직과

주변 조직을 원천적으로 분리시킬 수 있으므로 다른 방법에 비

해 비교적 그 효능이 우수하다고 알려져 있다. 이상적인 유착

방지 효과를 나타내기 위해서 유착방지제는 상처 치유기간 동

안 안정하게 상처를 보호할 수 있어야 하며, 내시경 수술 및

개복수술을 통해 상처부위에 적용이 용이해야 하고, 면역반응

이 없어야 하며, 생체적합성 등을 가져야 한다고 알려져 있

다.14,15) 이러한 요구조건을 충족시키기 위해 필름 형태의 비분

해성 고분자인 테프론(PTFE),16) 분해성 고분자인 산화된 셀룰

로우스(oxidized cellulose),17) 하이알룬산(hyaluronic acid)/카르

복시메틸렌셀룰로우스(carboxymethyl cellulose),18) 폴리락틱산

(polylactic acid)19) 등이 사용되어오고 있다. 비분해성 고분자의

경우는 상처와 상처를 원천적으로 분리하므로 유착방지 성능은

우수하나 시술 후 체내에 이물질로 존재하여 주변조직의 염증

반응을 유발시키거나 조직 재생의 장애요인이 되어, 일정기간

후 제거를 위한 재수술이 필요하다는 단점이 있으며, 생분해성

고분자의 경우는 체 내에서 일정기간 후 분해되므로 제거를 위

한 재수술이 필요치 않다는 장점이 있으나, 아직까지는 비분해

성 고분자에 비해 유착방지 성능이 낮은 것으로 알려져 있다.*책임연락저자: jhlee@hnu.kr

외

136 임천수·오세행·이진호

Biomaterials Research 2008

또한 필름형태의 유착방지제를 이용할 경우, 적용 부위로부터

유착방지제의 이동을 억제하기 위해 주변조직과의 봉합이 필요

하며, 이때 봉합부위에서 조직 유착이 빈번하게 일어난다는 점

과 복잡한 혹은 미세한 형태의 상처부위에는 도입이 어렵다는

점이 여전히 한계로 남아 있다.20) 이러한 문제점들을 극복하고

자 겔 형태의 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone),21) 카르

복시메틸셀룰로우스,22) 덱스트란 70(dextran 70),22,23) 하이알룬

산,24) 알긴산(alginic acid),25) 폴리에틸렌옥사이드(polyethylene

oxide, PEO)26) 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중

합체(PEO-polypropylene oxide 공중합체, Pluronics)27,28) 등이

조직유착 억제를 위해 사용되어 오고 있으나, 이들 역시 상처

가 치유되기 전에 체내에서 의해 쉽게 분해·흡수되어 필름

형태의 유착방지제에 비해 그 효능이 낮은 것으로 알려져 있

다.24,28)

이에 본 연구에서는 우수한 생체적합성을 가지며, 조직 및

세포의 점착을 억제한다고 알려진 PEO 사슬을 함유하고 있는

Pluronic F127 겔의 체 내 안정성 향상을 통해 기존 겔 형태

유착방지제의 단점을 보완하고자 하였다. 이를 위해, PEO 사

슬과 수소결합을 형성할 수 있다고 알려진 polyvinyl alcohol

(PVA)를29) Pluronic F127 겔의 체내 흡수 저해제(absorption

retarder; Pluronic F127의 PEO와 PVA의 수소결합에 의해

체내 안정성 향상)로 사용하였으며, 다양한 비율로 제조된

Pluronic F127/PVA complex gel의 점도 및 수용액 상의 안

정성 평가를 통해 최적의 complex 조건을 수립하고, 이를 이

용한 동물실험을 통해 조직유착 방지제로의 응용가능성을 평가

하고자 하였다.

재료 및 방법

실험 재료

체 내 도입 용이성과 우수한 조직유착 방지성능을 가지는 유

착방지제를 제조하기 위해 미국 식품의약청(FDA)으로부터 인

체 사용이 승인된 Pluronic F127(EO99PO65EO99, Mw 12,500;

BASF, USA)과 Pluronic F127의 체내 안정성을 향상시키기 위

해 생체적합성을 가지는 PVA(Mw 13,000~23,000, hydrolysis

~ 98%; Aldrich, USA)을 첨가제로 사용하였다.

Pluronic F127/PVA Complex Gel의 제조

Pluronic F127/PVA complex gel의 제조를 위해 20 mL의

초순수를 50 mL의 유리바이알에 채우고, 여기에 0.10, 0.20,

0.41, 0.62 및 1.05 g의 PVA 분말을 첨가하여 다양한 농도

(0.5, 1, 2, 3, 4 및 5 wt%)의 PVA 수용액을 제조하였다. 이

를 90oC도 가열한 상태에서 분말형태의 Pluronic F127(6.67

g)을 각각의 유리바이알에 첨가하고(25 wt%) 균일하게 용해될

때 까지 교반 후, 이를 상온으로 냉각하여 다양한 혼합비를 가

지는 Pluronic F127/PVA complex gel을 제조하였다. 제조된

시료는 상온에서 보관되었다. 동물실험을 통해 제조된 Pluronic

F127/PVA complex gel과의 조직유착 방지효과를 비교하기 위

해 Pluronic F127 겔 및 PVA 수용액도 제조되었으며, 동물실

험을 위해 모든 시료는 고압증기 멸균 후 사용되었다.

Pluronic F127/PVA Complex Gel의 특성 분석

Pluronic F127과 PVA의 다양한 혼합비로 제조된 Pluronic

F127/PVA complex gel의, 두 고분자 사슬 간에 발생되는 수

소결합에 따른 유변학적 특성 분석을 위해 진동식 점도계

(Sine-wave vivro viscometer, A&D, Japan)를 사용하여 관찰

하였다. 사용된 Pluronic F127(25 wt%)/PVA(0~5 wt%) com-

plex gel들은 모두 약 17oC 이하의 온도에서는 졸(sol) 상태,

그 이상의 온도에서 겔 상태로 존재하므로,30) 제조된 시료를

균일하게 점도 측정용기에 옮겨 담기 위해, 시료가 담겨진 유

리바이알을 약 4oC의 냉장고에서 30분간 보관 후, 흐름성을

띠는 졸 상태의 시료를 곧바로 점도 측정용기에 조심스럽게 채

워주었다(약 35 mL). 점도 측정용기에 연결된 순환 항온조

(circulating water bath)를 이용하여 시료 온도를 30oC의 평

형상태로 유지하면서 시료(겔 상태)의 점도를 측정하였다. 각각

제조된 시료들을 3회 반복하여(n=3) 측정하였으며, 얻어진 측

정값으로부터 평균값을 계산하였다.

또한, 다양한 비율로 제조된 Pluronic F127/PVA complex

gel의 수용액 내 안정성을 평가하기 위해, 20 mL 유리바이알에

각각 냉장보관 중인 시료(5 mL)를 37oC의 오븐으로 옮겨 겔화

(gelation)를 유도하였다. 겔화된 시료의 초기 높이(H0)를 측정

하고, 37oC의 phosphate buffered saline(PBS, pH 7.3-7.4)

5 mL를 주사기를 이용하여 조심스럽게 바이알 내에 넣어 준

후, 시료가 채워진 바이알을 오븐 내 orbital shaker 상에서

100 rpm의 속도로 계속 흔들어 주면서 보관하였다. 7일간 매

24시간 마다 바이알 내에 존재하는 PBS를 새로운 PBS로 조심

스럽게 교환해 주었으며, 이때 바이알에 남아 있는 시료의 높

이(Ht)를 측정하였다 (체 내에 형성된 상처는 대부분 7일 이내

에 치유됨31)). 시료의 수용액 상에서의 안정성(water stability)은

초기 시료의 높이에 대한 일정 시간 후 줄어든 시료의 높이를

백분율로 계산한 gel extraction %로 표현하였으며, 그 수식은

아래와 같다.

Gel Extraction (%) = (H0− Ht/H0) × 100

동물실험을 통한 유착방지 성능 평가

제조된 Pluronic F127/PVA complex gel의 조직유착 방지

성능을 평가하기 위해 쥐(Sprague-Dawley (SD) rat, 200~

300 g)를 이용한 동물실험을 수행하였다. 쥐의 마취는

tiletamine/zolazepam(10 mg/kg; Zoletil 50, Virbac Labora-

tories, France)과 2% xylazine hydrochloride(2 mg/kg,

Rumpun, Byely Co., Korea)를 복강 주사하여 시행하였다. 마

취된 쥐의 복부를 절개하고, 절개선으로부터 약 2 cm 떨어진

복막(peritoneum)의 표피 부분에 1 cm × 1 cm의 상처를 수술

용 칼을 이용하여 형성시키고(복막 및 약간의 근섬유 제거), 이

상처와 맞닿아 있는 맹장에 표피가 살짝 벗겨질 정도의 상처

Pluronic F127/PVA 혼합겔의 수술 후 조직유착 방지 효과 137

Vol. 12, No. 4

를 사포(No. 800, Daesung Abrasive Co., Korea)를 이용하여

형성시켰다. 상처와 상처사이에 Pluronic F127/PVA complex

gel 및 2 wt% PVA 수용액과 25 wt% Pluronic F127 겔을

각각 1 mL씩 도입하여 이들의 유착방지 정도를 비교하였으며,

상처를 형성시킨 후 어떠한 처치도 하지 않은 control(blank)도

함께 비교, 분석하였다(Figure 1). Pluronic F127을 포함하는

시료의 경우, 적용 용이성을 위해 시료들을 약 4oC의 냉장고

에서 30분간 보관하여 흐름성을 띠는 졸 상태로 변환시킨 후

곧바로 상처부위에 적용하였으며, 체 내에서는 곧바로 겔 형태

로 변환되어 상처에 균일하게 도포되었다 (LCST, ~17oC)30).

수술 7일 경과 후에 도입된 시료에 따른 조직유착 정도를 확

인하였다. 희생된 쥐의 복부를 수술용 가위로 U자 형태로 넓

게 잘라 수술부위의 유착정도를 4단계로 나눠진 유착등급 시

스템(adhesion grading system: 0 = no adhesions; 1 =

filmy adhesions easily separable with blunt dissection;

2 = mild to moderate adhesions with free dissection;

3 = moderate to dense adhesions with difficult dissection

or no dissection; Figure 2 참조)을 이용하여 각각의 등급을

매기고 평균값을 계산하여 평가하였다.32) 또한 상처 및 유착방

지제를 도입한 부위(복벽 및 맹장)의 조직을 채취하고 조직검

사(H&E staining)를 통해 염증세포의 비율 및 육아조직 형성

정도(degree of granulation tissue formation)를 관찰하여 사

용된 유착방지제의 생체적합성을 비교, 분석하였다. 염증세포의

비율은 단위 면적당 총세포수에 대한 염증세포의 비율을 관찰

하였으며, 육아조직 형성 정도는 4등급으로 나눠진 등급시스템

(granulation grading system; 0 = no granulation tissue;

1 = focal proliferation of granulation tissue less than one

low-power field; 2 = intermediate degree of granulation

tissue between 1 and 3; 3 = diffuse proliferation of gra-

nulation tissue that involves more than half the thickness

of the abdominal muscle)을 이용하여 각각의 등급을 매기

고 평균값을 계산하여 생체적합성 정도를 평가하였다.30)

결과 및 고찰

Pluronic F127/PVA Complex Gel의 특성 분석

본 연구에서는 유착방지제로서의 응용가능성을 나타내지만

체내에서 쉽게 씻겨나가 비교적 낮은 유착방지 성능을 나타내

는 것으로 알려진 Pluronic F127 겔28)의 단점을 보완하기 위

하여, 25 wt% Pluronic F127 겔에 다양한 농도(0~5 wt%)의

Figure 1. Schematic diagram showing the application of Pluronic F127/PVA complex gel onto the cecum defect of rat.

Figure 2. Pictures showing the adhesion grading scales using rat model.

138 임천수·오세행·이진호

Biomaterials Research 2008

PVA를 혼합하여 최적의 complex gel(Pluronic F127 내의

PEO와 PVA의 -OH 작용기 간의 수소결합에 의함)29 형성 조

건을 확립하고, 이를 이용한 동물실험을 통해 조직유착 방지제

로서의 응용 가능성을 평가하고자 하였다. Figure 3은 25

wt% Pluronic F127 겔에 첨가된 PVA 농도에 따른 점도 변

화를 나타낸 그래프이다. 그림에서 보듯이, PVA의 첨가에 따

라 시료의 점도가 점진적으로 증가하는 경향을 관찰할 수 있

었으며, PVA의 농도가 2 wt% 이상에서는 더 이상의 점도변화

가 거의 없는 것으로 나타났다. 또한 Pluronic F127과 PVA가

혼합된 경우, PVA 농도에 상관없이 complex gel이 희뿌연하

게 변하는 것을 관찰할 수 있었으며(Pluronic F127 겔 및

PVA 수용액은 투명함), 이를 통해 PVA 첨가에 따른 시료의

점도 변화가 단순히 고분자의 농도 증가에 따른 것이 아니라,

고분자 간의 상호작용(수소결합)에 의해 나타나는 현상임을 간

접적으로 확인할 수 있었다.

다양한 비율로 혼합된 Pluronic F127/PVA complex gel의

수용액 상의 안정성 평가 결과를 Figure 4에 나타내었으며, 그

림으로부터 Pluronic F127 겔만 존재하는 경우, 4일째 모든

시료가 수용액에 용해되어 사라지는 것을 관찰할 수 있었지만,

PVA의 농도가 증가할수록 Pluronic F127/PVA complex gel의

안정성이 향상되었으며, 특히 PVA가 2 wt% 이상인 complex

gel의 경우 수용액 상에서의 안정성이 급격히 증가되는 것을

관찰할 수 있었다(7일 이상 존재). 이 또한 Pluronic F127과

PVA 간의 수소결합에서 기인되는 현상 즉, PVA의 Pluronic

F127 겔의 체내 흡수저해제로의 역할이라 판단되며, PVA가 2

wt% 이상 함유된 경우 유착방지제로서의 적합한 특성(체내의

상처가 치유되는 7일 동안 안정하게 상처를 보호할 수 있음)

을 가짐을 확인할 수 있었다. 이상의 유변학적 특성 및 수용액

상 안정성 평가로부터, Pluronic F127(25 wt%)/PVA(2 wt%)

complex gel이 유착방지제로 사용하기 위한 최적의 조건으로

판단되었으며, 이를 이용하여 이후의 동물실험이 수행되었다.

Pluronic F127/PVA Complex Gel의 유착방지 성능 평가

유착방지제로 응용하기 위한 최적의 농도로 선정된 Pluronic

F127(25 wt%)/PVA(2 wt%) complex gel의 조직유착 방지 성

능을 확인하기 위한 동물실험이 진행되었으며, 수술 7일 경과

후의 조직유착 정도를 Table 1 및 Figure 5에 나타내었다.

Pluronic F127/PVA complex gel의 경우, 매우 우수한 조직

유착 억제 성능을 가짐을 확인할 수 있었지만, 25 wt%

Pluronic F127 겔 및 2 wt% PVA 수용액을 각각 단독으로

사용한 경우는 blank control과 유사한 조직유착 정도 즉, 유

착 억제 성능이 매우 미미함을 관찰할 수 있었다. 이러한 현상

은 Pluronic F127 겔 및 PVA 수용액이 체액에 의한 빠른

용해로 상처부위에 오래 머물지 못하지만, Pluronic F127/PVA

complex gel의 경우 Pluronic F127 내 PEO와 PVA 사이에

서 발생되는 수소결합에서 기인되는 겔의 우수한 체내 안정성

(Figure 4 참조, 상처치유기간 동안 안정하게 상처를 보호)에

기인하는 것으로 설명할 수 있다. 수술 7일 경과 후에 채취된

Figure 3. Viscosity change of Pluronic F127/PVA complex gels withdifferent PVA composition at 30oC (Pluronic F127, 25 wt%; n = 3).

Figure 4. Gel extraction profiles of Pluronic F127/PVA complex gelswith different PVA composition in PBS (37oC, 100 rpm; n = 3).

Table 1. Adhesion score distribution and percentage of high-grade adhesion (after 7 days surgery)

GroupsNo. ofratsrats

Score Percentage of high-grade adhesion (%)*0 1 2 3

Control 48 4 4 7 33 83%

PVA solution 15 2 1 1 11 80%

Pluronic F127 gel 43 12 5 5 21 60%

Pluronic F127/PVA complex gel 50 41 4 2 3 10%

*Clinically significant high-grade adhesion (adhesion score = 2)33)

Pluronic F127/PVA 혼합겔의 수술 후 조직유착 방지 효과 139

Vol. 12, No. 4

상처 주위 조직의 조직검사(H&E staining)를 통한 염증세포의

비율 관찰로부터, 실험에 사용한 모든 군에서 어떠한 재료도

사용하지 않아 정상적인 상처 치유과정을 거치는 control과 유

사한 염증반응 정도(약 20% 정도의 염증세포 존재, data 나타

내지 않음), 즉 사용된 모든 재료가 특이한 염증반응 소견을

보이지 않는 우수한 생체적합성을 가짐을 확인할 수 있었다.

사용된 재료의 생체적합성이 낮은 경우, 염증세포의 비율이

control에 비해 높은 수치를 나타낸다. 또한 상처의 치유과정에

서 나타나는 육아조직 형성 정도 (정상적인 상처치유의 경우,

3등급에서 0등급으로 점진적으로 진행하면서 상처 치유됨)의

관찰로부터(Figure 6), 모든 군에서 control과 유사한 육아조직

형성 정도, 즉 사용된 Pluronic F127 및 PVA가 상처 치유

과정에서 어떠한 이상반응도 유발시키지 않음을 관찰할 수 있

었다.

결 론

본 연구에서는 우수한 생체적합성을 가지며, 조직 및 세포의

점착을 억제한다고 알려진 PEO 사슬을 함유하고 있는

Pluronic F127 겔을 유착방지를 위한 후보 물질로 선정하였으

며, 이들의 체 내 안정성 향상을 통해 기존 겔 형태 유착방지

제의 단점을 보완하고자 하였다. 이를 위해, PEO 사슬과 수소

결합을 형성시킬 수 있는 PVA를 Pluronic F127 겔의 체내

흡수저해제(absorption retarder, Pluronic F127의 PEO와

PVA의 수소결합에 의해 체내 안정성 향상)로 사용하였다. 동물

실험을 통해 제조된 Pluronic F127(25 wt%)/PVA(2 wt%) com-

plex gel이 우수한 조직유착억제 성능 및 생체적합성을 가짐을

관찰할 수 있었으며, 이를 통해 Pluronic F127/PVA complex

gel의 조직유착 방지제로서의 적용 가능성을 확인할 수 있었다.

감사의 글

이 논문은 2008년도 한남대학교 학술연구조성비 지원에 의하

여 이루어진 것으로 이에 감사드립니다(과제번호: 2008A006).

참고문헌

1. F. M. Howard, “The role of laparoscopy in chronic pelvic pain:promise and pitfalls,” Obstet. Gynecol. Surv., 48, 357-361 (1993).

2. M. G. R. Hull, C. M. A. Glazener, N. j. Kelly, D. I. Conway, P. A.Foster, and R. F. Hinton, “Population study of causes, treatment,and outcome of infertility,” Br. Med., 291, 1693-1697 (1985).

3. M. L. Invarsson, L. Holmdahl, G. Franzen, and B. Risberg, “Costof bowel obstruction resulting from adhesions,” Eur. J. Surg. Engl.,163, 147-153 (1993).

4. P. Beauchamp, M. Quiggley, and B. Held, “Evaluation ofprogestogens for postoperative adhesion prevention,” Fertil.Steril., 4, 538-542 (1984).

5. D. Menzies, “Postoperative adhesions: their treatment andrelevance in clinical practice,” Ann. R. Coll. Surg. Engl., 75, 147-153 (1993).

6. G. S. diZerega, “Contemporary adhesion prevention,” Fertil.Steril., 61, 219-235 (1994).

7. T. Shimanuki, K. Nishimura, and G. S. diZerega, “Prevention ofpostoperative peritoneal adhesions in rabbits with ibuprofen,”Sem. Reprod. Endocrinol., 3, 295-300 (1985).

8. A. Golan, O. Stolik, S. Wexler, R. Langer, A. Ber, and M. P.David, “Prostaglandins-a role in adhesion formation. An experi-mental study,” Acta Obstet. Gynecol. Scand., 69, 339-341(1990).

9. B. Larsson, S. G. Svanberg, and K. Swolin, “Oxyphenbutazone-an adjuvant to be used in prevention of adhesions in operationsfor fertility,” Fertile. Steril., 28, 807-808 (1977).

10. D. Querleu, D. F. Vankeerberghen, F. Deffense, and C.Boutteville, “The effect of noxytiolin and systemic corticosteroids

Figure 5. Comparison of peritoneal tissue adhesion of control (blank),PVA solution, Pluronic F127 gel, and Pluronic F127/PVA complex gelafter 7 days surgery (n = 15-50).

Figure 6. Comparison of granulation tissue formation of control(blank), PVA solution, Pluronic F127 gel, and Pluronic F127/PVAcomplex gel after 7 days surgery (n = 3).

140 임천수·오세행·이진호

Biomaterials Research 2008

in infertility surgery: a prospective randomized study,” J.Gynecol. Obstet. Biol. Reprod., 18, 935-940 (1989).

11. K. J. Doody, R. C. Dunn, and V. C. Buttram Jr., “Recombinanttissue plasminogen activator reduces adhesion formation in arabbit uterine horn model,” Fertil. Steril., 51, 509-512 (1989).

12. B. W. J. Hellebrekers, T. C. M. Trimbos-Kemper, J. B. M. Z.Trimbos, J. J. Emeis, and T. Kooistra, “Use of fibrinolytic agents inthe prevention of postoperative adhesion formation,” Fertil.Steril., 74, 203-212 (2000).

13. M. P. Diamond and A. H. DeCherney, “Pathogenesis of adhesionformation/reformation: application to reproductive pelvicsurgery,” Microsurgery 8, 103-108 (1987).

14. D. Al-Musawi and J. N. Thompson, “Adhesion prevention: stateof art,” Gynaecol. Endosc., 10, 123-130 (2001).

15. Y. Liu, X. Z. Shu, and G. D. Prestwich, “Reduced postoperativeintra-abdominal adhesions using Carbylan-SX, a semisyntheticglycosaminoglycan hydrogel,” Fertil. Steril., 87, 940-948 (2007).

16. S. P. Boyers, M. P. Diamond, A. H. Decherney, “Reduction ofpostoperative pelvic adhesions in the rabbit with Gore-Texsurgical membrane,” Fertil. Steril., 49, 1066-1072 (1988).

17. INTERCEED (TC7) adhesion study group, “Prevention of post-gurgical adhesion by INTERCEED (TC7) and absorbable adhesionbarrier : a prospective randomize multicenter clinical study,”Fertil. Steril., 51, 933-938 (1989).

18. M. P. Diamond, “Reduction of adhesion after uterine myomec-tomy by Seprafilm membrane (HAL-F): a blinded, prospective,randomized, multicenter clinical study. Seprafilm Adhesion StudyGroup,” Fertil. Steril., 66, 904-910 (1996).

19. H. Lamoutte and R. Chatterji, “SurgiWrap® Mast bioresorbablesheet use for the prevention of soft tissue attachement; a twoyear experience,” Biomaterials/Bioresorbable Technology, MastBiosurgery, 2005, http://www.mastobio.com/pdf/mast_wp_LIT_303_A.pdf.

20. T. Habara, M. Nakatsuka, H. Konishi, K. Asagiri, S. Noguchi, andT. Kudo, “The biological effects of antiadhesion agents onactivated RAW264.7 macrophages,” J. Biomed. Mater. Res., 61,628-633 (2002).

21. D. A. Duncan, Y. Yaacobi, E. P. Goldberg, M. Mines, D. O’brien,F. Congdon, and M. J. P. Carmichael, “Prevention of postopera-tive pericardial adhesions with hydrophilic polymer solutions,” J.Surg. Res., 45, 44-49 (1988).

22. M. P. Diamond, A. H. DeCherney, C. B. Linsky, T. Cunningham,

and B. Constantine, “Assessment of carboxymethylcellulose and32% dextran 70 for prevention of adhesions in a rabbit uterinehorn model,” Int. J. Fertil., 33, 278-282 (1988).

23. Adhesion Study Group, “Reduction of postoperative pelvicadhesions with intraperitoneal 32% dextran 70: a prospective,randomized clinical trial,” Fertil. Steril., 40, 612-619 (1983).

24. B. Urman and V. Gomel, “Effect of hyaluronic acid on posto-perative intraperitoneal adhesion formation and reformation inthe rat model,” Fertil. Steril., 56, 568-570 (1991).

25. J. Namba, K. Shimada, M. Saito, T. Murase, H. Yamada, and H.Yoshikawa, “Modulation of peritendinous adhesion formation byalginate solution in a rabbit flexor tendon model,” J. Biomed.Mater. Res., 80(B), 273-279 (2007).

26. D. O’Sullivan, M. O’Riordain, R. P. O’Connell, M. Dineen, andM. P. Brady, “Peritoneal adhesion formation after lysis: inhibitionby polyethylene glycol 4000,” Br. J. Surg., 78, 427-429 (1991).

27. R. E. Leach and R. L. Henry, “Reduction of postoperativeadhesions in the rat uterine horn model with poloxamer 407,”Am. J. Obstet. Gynecol., 162, 1317-1319 (1990).

28. A. Steinleitner, H. Lambert, C. Kazensky, B. Cantor, “Poloxamer407 as an intraperitoneal barrier material for the prevention ofpostsurgical adhesion formation and reformation in rodentmodels for reproductive surgery,” Obstet. Gynecol., 77, 48-52(1991).

29. K. S. Oh, S. K. Han, Y. W. Choi, J. H. Lee, J. Y. Lee, S. H. Yuk.“Hydrogen-boned polymer gel and its application as atemperature-sensitive drug delivery system,” Biomaterials, 25,2393-2398 (2004).

30. S. H. Oh, J. K. Kim, K. S. Song, S. M. Noh, S. H. Ghil, S. H. Yuk,and J. H. Lee, “Prevention of postsurgical tissue adhesion byanti-inflammatory drug-loaded Pluronic mixtures with sol-geltransition behavior,” J. Biomed. Mater. Res., 72A, 306-316(2005).

31. H. Ellis, W. Harrison, and T. B. Hugh, “The healing of peri-toneum under normal and pathological condition,” Br. J. Surg.,52, 471-476 (1965).

32. Y. Jaacobi, A. A. Israel, and E. P. Goldberg, “Prevention ofpostoperative abdominal adhesions by tissue precoating withpolymer solutions,” J. Surg. Res., 55, 422-426 (1993).

33. I. Koçak, C. Unlu, Y. Akcan, K. Yakin, “Reduction of adhesionformation with cross-linked hyaluronic acid after peritonealsurgery in rats,” Fertil. Steril., 72, 873-878 (1999).