Revue des Maladies Respiratoires (2011) 28, 97—100

CAS CLINIQUE

Pneumocystose chez un patient traité parpemetrexed pour adénocarcinome pulmonaire

Pneumocystis pneumonia in a patient treated with pemetrexed for non smallcell lung cancer

M. Neuvillea, R. Boriea,∗, J.-M. Rodierb,M.-P. Debrayc, C. Daneld, M.-C. Dombreta,M. Aubiera,e, B. Crestania,e

a Service de pneumologie A, centre de compétences des maladies pulmonaires rares, hôpitalBichat, Assistance publique des Hôpitaux de Paris, 46, rue Henri-Huchard,75877 Paris cedex 18, Franceb Service de cancérologie, hôpital Bichat, Assistance publique des Hôpitaux de Paris,46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, Francec Service de radiologie, hôpital Bichat, Assistance publique des Hôpitaux de Paris,46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, Franced Service d’anatomopathologie, hôpital Bichat, Assistance publique des Hôpitaux de Paris,46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, Francee Faculté de médecine Denis-Diderot, Université Paris VII, Paris, France

Recu le 9 fevrier 2010 ; accepté le 7 juin 2010Disponible sur Internet le 8 janvier 2011

MOTS CLÉSPneumocystose ;Cancer pulmonaire ;Pemetrexed ;Antifolates ;Chimiothérapie

RésuméIntroduction. — La pneumocystose est une infection pulmonaire pouvant engager le pronosticvital chez les patients immunodéprimés par des chimiothérapies pour des tumeurs solides.Observation. — Un homme de 49 ans a développé une dyspnée d’aggravation rapide au coursd’une chimiothérapie par pemetrexed en troisième ligne de traitement d’un adénocarcinomepulmonaire. Le diagnostic de pneumocystose fut posé devant l’association de verre dépoli auscanner thoracique et d’un lavage broncho-alvéolaire retrouvant de rares kystes visibles enimmunofluorescence alors qu’une lymphopénie était apparue sous pemetrexed. L’évolution sousantibiotiques ne fut que partiellement favorable, principalement en raison de la progressiontumorale concomitante.Conclusion. — La pneumocystose au cours du traitement de tumeurs solides, notamment avec

des antifolates, doit être évoquée lors de l’apparition d’une dyspnée inexpliquée. Une évalua-tion précise des facteurs de risque de cette infection d’une particulière gravité permettrait demieux cibler les patients devant recevoir une prophylaxie au cours de chimiothérapies.© 2010 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : raphael.borie@bch.aphp.fr (R. Borie).

0761-8425/$ — see front matter © 2010 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.rmr.2010.06.029

98 M. Neuville et al.

KEYWORDSPneumocystispneumonia;Lung cancer;Pemetrexed;Antifolates;Chemotherapy

SummaryIntroduction. — Pneumocystis pneumonia is a life-threatening infection in patients undergoingchemotherapy for solid malignancies.Case report. — A 49-year-old man developed gradually increasing dyspnoea while receivingpemetrexed as a third line treatment for an adenocarcinoma of the lung. The diagnosis ofpneumocystis pneumonia was based on ground-glass opacities on the thoracic CT scan andalveolar lavage revealing occasional cysts of Pneumocystis jiroveci in the context of recentlymphopenia developing during chemotherapy. Treatment with cotrimoxazole for three weekswas only partially successful due to progression of the tumour.Conclusions. — Pneumocystis pneumonia should be considered in cancer patients receiving anti-folate drugs and presenting with increasing dyspnoea. It is important to identify a high-riskpopulation among patients undergoing chemotherapy because of the significant morbidity andmortality and in order to administer effective prophylactic agents.© 2010 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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Le lavage broncho-alvéolaire fut macroscopiquementhémorragique et microscopiquement pauci-cellulaireavec une augmentation du nombre de polynu-cléaires neutrophiles. Les examens bactériologiques,

ntroduction

a pneumocystose est une infection fongique opportunisteiée à Pneumocystis jiroveci engageant fréquemment leronostic vital. Essentiellement décrite chez les patientstteints par le VIH, elle est actuellement une cause émer-ente d’infections pulmonaires au cours de nombreusesffections chroniques responsables d’immunodépression,otamment les néoplasies [1]. L’incidence de la pneumo-ystose chez les patients atteints de cancer pulmonaireraités par chimiothérapie reste peu évaluée, particuliè-ement avec des molécules d’apparition récente commee pemetrexed. Nous rapportons, à notre connaissance, leeuxième cas de pneumocystose sous pemetrexed.

bservation

n homme de 49 ans fut adressé dans le service deneumologie en février 2008 pour découverte d’une masseulmonaire au cours du bilan d’une thrombose veineuse pro-onde associée à des douleurs osseuses. La ponction sousDM permit de poser le diagnostic d’adénocarcinome primi-if pulmonaire. Le cancer était d’emblée disséminé, avecne atteinte du lobe inférieur droit, une masse médias-inale ainsi que des métastases osseuses rachidiennes etépatiques.

La première ligne de traitement associa une chimio-hérapie par gemcitabine (Gemzar®) — carboplatine —évacizumab (Avastin®) à une radiothérapie vertébrale àisée antalgique. L’évaluation après quatre cures montrane progression médiastinale et lobaire inférieure droite.

Une deuxième ligne de traitement par docetaxelTaxotere®) fut donc débutée en août 2008. Une nouvellevaluation en octobre mit à nouveau en évidence une pro-ression médiastinale et un envahissement de la broncheouche droite.

Une endoprothèse bronchique fut posée en décembre,ssociée à une radiothérapie médiastinale à visée symp-omatique. Dans le même temps, une troisième ligne dehimiothérapie par pemetrexed (Alimta®) fut mise en place,ssociée à des supplémentations en vitamine B12 et en acide

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olique. Une corticothérapie à visée anti-émétique étaitdministrée dans les cinq jours suivant chaque cure de chi-iothérapie.Quatre mois plus tard apparut une dyspnée d’aggravation

rogressive sur cinq jours, sans toux, sans fièvre, sansxpectorations ni hémoptysies et sans douleur thora-ique. Les gaz du sang sous 3 L/min d’oxygène montrèrentne PaO2 à 56 mm Hg et une PaCO2 à 46 mmHg. La NFSetrouva une anémie à 10,7 g/dL associée à une lym-hopénie sévère (510/mm3), alors qu’avant la mise enoute du pemetrexed, la formule sanguine retrouvait026 lymphocytes par millimètre cube. La sérologie poure virus de l’immunodéficience humaine (VIH) était néga-ive. L’angioscanner thoracique ne retrouva pas d’embolieulmonaire mais un infiltrat récent en verre dépoli dans layramide basale gauche (Fig. 1).

igure 1. Angioscanner thoracique au moment du diagnostic deneumocystose. Présence de verre dépoli dans la pyramide basaleauche et dans la lingula. Infiltrat interstitiel paramédiastinal àroite.

Pneumocystose sous pemetrexed

Figure 2. TDM thoracique sans injection de produit de contrasteréalisé un mois après la mise sous antibiothérapie. Disparition desopacités du poumon gauche. Apparition d’une nouvelle opacitétissulaire paracardiaque droite ainsi que du verre dépoli dans lapyramide basale droite, possiblement en rapport avec une lymphan-gite carcinomateuse et des troubles de ventilation. La fibroscopie

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altdishdpdc[zuUdacml’infection peut également survenir en l’absence de chimio-thérapie, le cancer étant en lui-même responsable d’une

réalisée retrouvait une obstruction tumorale de la bronche lobaireinférieure droite.

mycobactériologiques, parasitologiques et virologiquesrevinrent négatifs. L’examen anatomopathologique neretrouva pas de cellules tumorales.

L’analyse mycologique du LBA mit en évidence derares kystes de P. jiroveci en immunofluorescence indirecte,l’examen direct après coloration au Giemsa étant négatif.La polymerase chain reaction (PCR) pour P. jiroveci revintpositive à 50 000 copies/mL.

L’apparition concomitante d’une aggravation de la dys-pnée, de nouvelles images radiologiques en verre dépoli,associées à la présence de kystes de P. jiroveci en immuno-fluorescence dans ce contexte d’immunosuppression nousamena à poser le diagnostic de pneumocystose pulmonaire.

Un traitement par cotrimoxazole (Bactrim®) fut doncadministré à dose thérapeutique (12 ampoules à 400/80 mgpar 24 h) par voie intraveineuse pour une durée de troissemaines, suivi d’un traitement oral au long cours à doseprophylactique (un comprimé de 400/80 mg/j). Des étio-logies non infectieuses, dont la tumeur et les troubles deventilation, pouvaient être responsables de l’hypoxémie.Ainsi, en l’absence de recommandation en dehors del’infection VIH, nous n’avons pas associé de corticothérapiesystémique au traitement antibiotique. Sur le plan respi-ratoire, l’amélioration fut incomplète, avec la persistanced’une oxygénodépendance liée à une obstruction tumoralede la bronche souche droite (Fig. 2).

Le triméthoprime et le pemetrexed agissant tous deux surla métabolisme des folates et le sulfaméthoxazole pouvantdiminuer la clairance du pemetrexed, la chimiothérapie futmodifiée afin de ne pas majorer le risque de toxicité hémato-logique, une quatrième ligne de traitement par vinorelbine

(Navelbine®) fut débutée. L’évaluation faite en octobre2009 mit en évidence une progression tumorale et le patientest traité depuis par erlotinib (Tarceva®).

ivC

99

iscussion

ous rapportons un cas de pneumocystose pulmonaire chezn patient de 49 ans traité par pemetrexed (Alimta®), enroisième ligne de chimiothérapie pour adénocarcinome pul-onaire métastatique d’emblée.P. jiroveci est un pathogène opportuniste principalement

esponsable d’infections pulmonaires, conduisant au décèsn l’absence d’antibiothérapie. Le taux de mortalité chezes patients en dehors de l’infection par le VIH reste élevé,e l’ordre de 30 à 50 % [2].

L’incidence de la pneumocystose au cours des cancersulmonaires n’a pas été évaluée mais ce diagnostic doittre évoqué devant l’apparition de nouvelles images radiolo-iques [3]. La présentation clinique associe habituellemente la fièvre, une toux sèche, une dyspnée, avec une durée’évolution plus courte que chez les patients séropositifsour le VIH [2—4]. Sur le plan radiologique, on retrouve lelus souvent un infiltrat interstitiel bilatéral extensif, et duerre dépoli sur le scanner thoracique [3,4]. Il n’existe pas’anomalie biologique spécifique de la maladie, l’élévationes LDH, fréquente et corrélée à la sévérité de la maladie5], est présente dans de nombreuses autres pathologies.’hypoxémie est quasi constante mais aspécifique. Le diag-ostic repose traditionnellement sur la mise en évidence deystes à l’examen direct, soit après coloration au Giemsa,oit après étude en immunofluorescence.

La présence de kystes est plus difficile à mettre en évi-ence en cas d’immunodépression non liée au VIH, l’apportotentiel de la PCR est donc actuellement très étudié. Plu-ieurs travaux ont montré qu’une PCR positive à elle seule neuffit pas au diagnostic de pneumocystose et peut reflétern simple portage asymptomatique, elle est par exempleositive chez 15 à 40 % des patients présentant une BPCO6]. Sa valeur prédictive négative semble en revanche êtrelevée et la négativité de la PCR permettrait d’arrêter unraitement curatif débuté de facon empirique [7].

Le pemetrexed appartient à la classe des antifolates, sonction est liée à l’inhibition de la thymidylate synthase,a dihydrofolate reductase, et la glycinamide ribonucléo-ide formyltransférase, enzymes nécessaires à la synthèsee la purine et de la pyrimidine [8]. Par conséquent, ilnhibe la formation des nucléotides et de l’ADN néces-aires à la réplication cellulaire. En plus de sa toxicitéématologique, le pemetrexed pourrait être responsablee pneumopathie médicamenteuse [9]. L’apparition d’uneneumocystose a été décrite au cours de nombreux régimese chimiothérapies associant le plus souvent plusieurs molé-ules, notamment le cyclophosphamide [2], le méthotrexate2,10], la vincristine [2], la doxorubicine [2] ou la procarba-ine [2]. L’association à une corticothérapie systémique estn facteur de risque indépendant de pneumocystose [10].ne pneumocystose est ainsi fréquente lors du traitemente tumeurs hématologiques par chimiothérapie, mais rareu cours des tumeurs solides, et particulièrement pour leancer du poumon [4]. Elle a été rapportée essentielle-ent sous forme de cas cliniques. De facon exceptionnelle,

mmunodépression [11], dans ces cas, il existe le plus sou-ent une lymphopénie sévère touchant la sous-populationD4+.

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À notre connaissance, il s’agit du deuxième cas de pneu-ocystose sous pemetrexed rapporté à ce jour [12], leremier patient étant décédé de la pneumocystose. Nousonsidérons pour notre patient que cette molécule a jouén rôle majeur dans la survenue de cette infection, la lym-hopénie et les symptômes étant apparus après mise enoute de la nouvelle ligne de chimiothérapie. Par ailleurs,e nombreux cas de pneumocystose ont été rapportés chezes patients traités par méthotrexate, un autre antifolate,otamment au cours du traitement de maladies systémiques13]. Cette classe thérapeutique semble donc être associée àn risque accru de cette infection opportuniste. Il est cepen-ant important de noter que l’association du méthotrexatet du Bactrim® est déconseillée en raison du risque de pancy-opénie par atteinte médullaire [14], le mécanisme d’actionu pemetrexed étant similaire au méthotrexate, nous pen-ons que la même prudence doit être observée et qu’uneutre classe de chimiothérapie doit être proposée en cas deraitement par Bactrim®, notamment à doses curatives.

Il n’existe pas de consensus concernant la prophylaxie dea pneumocystose chez les patients traités pour des tumeurson hématologiques, notamment pour le cancer du pou-on. Une prophylaxie par cotrimoxazole ne semblait pas

ndiquée pour notre patient, d’autant plus qu’il ne rece-ait pas de corticothérapie systémique au long cours etue l’association de deux antifolates est potentiellementéfaste. La pentamidine (Pentacarinat®) ou l’atovaquoneWellvone®) pourraient être dans ce cas des alternativesntéressantes. Une étude des facteurs de risque de pneu-ocystose au cours du traitement de tumeurs solidesermettrait de mieux cibler les groupes de patients les plusxposés et de leur proposer une prophylaxie adaptée.

onclusion

ous rapportons un cas de pneumocystose pulmonaire auours d’une chimiothérapie par pemetrexed (Alimta®) pourn adénocarcinome pulmonaire métastatique en troisièmeigne de traitement. L’évolution sous traitement antibio-

ique n’a été que partiellement favorable, probablementn raison de la progression tumorale concomitante. La gra-ité du tableau clinique initial devrait inciter à discuter laertinence d’une prophylaxie pour ces patients à risque deévelopper des infections opportunistes.

[

M. Neuville et al.

onflit d’intérêt

es auteurs ont déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêtotentiel en rapport avec le thème de l’article.

éférences

[1] De Castro N, Pavie J, Lagrange-Xélot M, Molina JM. Pneu-mocystis jiroveci pneumonia in patients with cancer: is itunavoidable? Rev Mal Respir 2007;24:741—50.

[2] Sepkowitz KA. Pneumocystis carinii pneumonia in patientswithout AIDS. Clin Infect Dis 1993;17:S416—22.

[3] Fossieck Jr BE, Spagnolo SV. Pneumocystis carinii pneumonitisin patients with lung cancer. Chest 1980;78:721—2.

[4] Bollée G, Sarfati C, Thiéry G, Bergeron A, de Miranda S, MenottiJ, et al. Clinical picture of Pneumocystis jiroveci pneumonia incancer patients. Chest 2007;132:1305—10.

[5] Boldt MJ, Bai TR. Utility of lactate dehydrogenase vs radio-graphic severity in the differential diagnosis of Pneumocystiscarinii pneumonia. Chest 1997;111:1187—92.

[6] Morris A, Sciurba FC, Norris KA. Pneumocystis: a novel patho-gen in chronic obstructive pulmonary disease? COPD 2008;5:43—51.

[7] Azoulay E, Bergeron A, Chevret S, Bele N, Schlemmer B,Menotti J. Polymerase chain reaction for diagnosing pneu-mocystis pneumonia in non-HIV immunocompromised patientswith pulmonary infiltrates. Chest 2009;135:655—61.

[8] Adjei AA. Pemetrexed (ALIMTA), a novel multitargeted antineo-plastic agent. Clin Cancer Res 2004;10:4276s—80s.

[9] Loriot Y, Ferte C, Gomez-Roca C, Moldovan C, Bahleda R, WislezM, et al. Pemetrexed-induced pneumonitis: a case report. ClinLung Cancer 2009;10:364—6.

10] Mathew BS, Grossman SA. Pneumocystis carinii pneumonia pro-phylaxis in HIV negative patients with primary CNS lymphoma.Cancer Treat Rev 2003;29:105—19.

11] Chuang C, Zhanhong X, Yinyin G, Qingsi Z, Shuqing Z,Nanshan Z. Unsuspected Pneumocystis pneumonia in an HIV-seronegative patient with untreated lung cancer: circa casereport. J Med Case Reports 2007;1:115.

12] Velcheti V, Govindan R. Pneumocystis pneumonia in a patientwith non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with peme-trexed containing regimen. Lung Cancer 2007;57:240—2.

13] LeMense GP, Sahn SA. Opportunistic infection during treat-

ment with low dose methotrexate. Am J Respir Crit Care Med1994;150:258—60.

14] van Meerten E, Verweij J, Schellens JH. Antineoplasticagents. Drug interactions of clinical significance. Drug Saf1995;12:168—82.