Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków

Podstawy farmakokinetyki klinicznej.Działania niepożądane leków.

Dr n. med. Agnieszka Śliwińska, Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej , Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Plan seminarium• Procesy LADME • Parametry farmakokinetyczne• Niepożądane działania leków (ADR), efekt uboczny (AE)• Rodzaje działań niepożądanych leków• Klasyfikacja działań niepożądanych leków wg. Rawlins’a• Klasyfikacja FDA leków stosowanych w ciąży• Zgłaszanie działań niepożądanych leków

PROCESY FARMAKOKINETYCZNELADME

UWALNIANIE (Liberation)WCHŁANIANIE (Absorption)DYSTRYBUCJA (Distribution)METABOLIZM (Metabolism)WYDALANIE (Excretion) ELIMINACJA

Procesy farmakokinetyczneUWALNIANIE WCHŁANIANIE DYSTRYBUCJA METABOLIZM WYDALANIE

UWALNIANIEUwalnianie substancji czynnej z preparatu, który został

wprowadzony do organizmu, etapy:1. Rozpad (tabletki, kapsułki)2. Uwolnienie substancji czynnej z tabletki3. Rozpuszczenie w płynach ustrojowych

Przebieg tych procesów zależy głównie od czynników technologicznych


WchłanianieProcesy związane z przejściem leku z miejsca podania do krążenia ogólnegoNajczęściej przez przewód pokarmowy po podaniu doustnym

TKANKI I NARZĄDY

żyła wrotna

żyły wątrobowe

EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA

Efekt pierwszego przejściaIntensywność metabolizowania leku w czasie pierwszego

przepływu przez wątrobęMoże wykluczyć doustną drogę podawania leku lub sprawić, że

dawka podawana doustnie jest dużo większa niż równoważna jej dawka podawana dożylnie

Drogi podania:– doustna– do tętnicy wątrobowej lub żyły wrotnej– doodbytnicza (częściowo)

Przykłady leków o dużym efekcie pierwszego przejścia:1. propranolol, metoprolol, acebutolol2. nifedypina, werapamil3. nitrogliceryna4. ASA, paracetamol5. petydyna, morfina6. lidokaina

Efekt pierwszego przejścia

WchłanianiePozostałe drogi podania leku:

1. dożylna2. podskórna3. domięśniowa 4. doodbytnicza5. donosowa6. podjęzykowa7. wziewna8. na skórę9. do worka spojówkowego

WchłanianieCzynniki determinujące wybór drogi podania leku:

- właściwości fizykochemiczne leku- oczekiwany początek działania leku- docelowe miejsce działania leku - stan ogólny pacjenta- wiek pacjenta

Przechodzenie leków przez błony biologiczne

Dyfuzja bierna, ułatwiona, przez pory– rozpuszczalność w tłuszczach– pH– wielkość cząsteczki

Transport aktywny za pośrednictwem nośnikówPinocytoza

Dostępność biologiczna (F)(biodostępność)

Ułamek dawki substancji leczniczej, który dostaje się w formie aktywnej farmakologicznie do krążenia ogólnego po podaniu pozanaczyniowym oraz szybkość, z jaką ten proces zachodzi

Czynniki determinujące dostępność biologiczną;• droga podania

(po podaniu dożylnym = 1 (100%)

• właściwości fizykochemiczne preparatu – warunkują szybkość i ilość substancji czynnej uwolnionej z postaci leku

(rozpuszczalność, lipofilność, stopień zjonizowania, masa cząsteczkowa, substancje pomocnicze)

• stan fizjopatologiczny organizmu (zmiany pH lub motoryki przewodu pokarmowego, choroby przewodu pokarmowego lub wątroby)

• efekt pierwszego przejścia

• interakcje pomiędzy lekami lub lekiem i treścią pokarmową w miejscu wchłaniania

Dostępność biologiczna

Bezwzględnaporównanie badanego leku podanego pozanaczyniowo z tym samym lekiem podanym donaczyniowo

EBA =

Względnaporównanie preparatu badanego z preparatem standardowym o znanej dostępności biologicznej

EBA =

EBA - Extend of Bioavailability

D iv. x AUC po.D po. x AUC iv.

Ds x AUCbDb x AUCs

s – preparat standardowy b – preparat badany

Podsumowanie1. Obliczyć biodostępność teofiliny podanej dożylnie (F=

100%) w dawce 80 mg w postaci aminofiliny. Aminofilina ulega we krwi deestryfikacji w wyniku czego powstaje 80% teofiliny (aktywna) oraz 20% etylenodiaminy (nieaktywna).

2. Obliczyć biodostępność leku podanego doustne w dawce 100 mg, z czego wchłonięciu uległo 80% dawki, a w wyniku efektu pierwszego przejścia 20% dawki wchłoniętej uległo zmetabolizowaniu do nieaktywnych metabolitów.

3. W Jakim celu oblicza się względną dostępność biologiczną?

Rozwiązanie1. F = 80 mg x 0,8 = 64 mg teofiliny2. F = 100 mg x 0,8 x 0,8 = 64 mg3. Preparaty tego samego leku mogą różnić się

biodostępnością w efekcie może dojść do niepowodzenia terapeutycznego (niższa F) lub wystąpienia objawów toksycznych (wyższa F)

Wykorzystując rycinę omów wchłanianie felodypiny

Oceniane parametry farmakokinetyczneOceniane parametry farmakokinetyczne

Cmax - stężenie maksymalne

T- Cmax - czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego

Cmax - stężenie maksymalne

T- Cmax - czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego

Stężenie leku w osoczu

Czas ~

AUC (Area under the Curve) - pole pod krzywą stężenia leku we krwi zależne od czasu

AUC (Area under the Curve) - pole pod krzywą stężenia leku we krwi zależne od czasu

T- Cmax

Cmax

AUC

Oceniane parametry farmakokinetyczneOceniane parametry farmakokinetyczne


Czas ~

Cmax

MTC – Minimal Toxic Concentration

(minimalne stężenie toksyczne)

MEC – Minimal Effective Concentration

(minimalne stężenie terapeutyczne)

MTC

MEC

zakres stężeń terapeutycznych


DystrybucjaProces rozmieszczania leku w płynach i tkankach organizmu

Czynniki warunkujące dystrybucję:

• szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki (pojęcie kompartmentu)

• szybkość transportu przez błony biologiczne• wiązanie z białkami

KompartmentTo zespół tkanek, narządów lub płynów ustrojowych, w

których lek i jego metabolity są rozmieszczone homogenicznie

KOMPARTMENT CENTRALNY (PŁYTKI)Stężenie leku natychmiast osiąga stan równowagi ze stężeniem we krwi

KOMPARTMENT TKANKOWY (GŁĘBOKI)Lek osiąga stan równowagi stężeń z kompartmentem centralnym po upływie czasu od zakończenia dystrybucji

osocze MózgSerceWątrobaNerkiErytrocytyInne tkanki dobrze ukrwione

Tkanka tłuszczowaSkóraMięśnieInne tkanki słabiej ukrwione

MODEL JEDNOKOMPARTMENTOWY MODEL DWUKOMPARTMENTOWY

Objętość dystrybucji Vd

Hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której po równomiernym rozmieszczeniu lek miałby stężenie takie jak we krwi

Vd bezwzględna - wyrażana w litrach

Vd względna – wyrażana w litrach/kilogram

Vd = A/CA – ilość leku w organizmie [mg]C - stężenie leku we krwi [mg/L]

Objętość dystrybucji znaczenie praktyczne

Vd = 5l - dystrybucja ograniczona jest do krwi

Vd = 10-20l - przenikanie leku do płynów

zewnątrzkomórkowych

Vd = 25-35l - przenikanie leku do płynów

wewnątrzkomórkowych

Vd = 40l - rozmieszczanie we wszystkich płynach

organizmu

Vd > 100l - lek silnie kumuluje się w tkankach

Objętość dystrybucji znaczenie praktyczne

Obliczenie dawki nasycającej A = Vd x C

Dawka nasycająca (Ld) =

Vd – objętość dystrybucji

Ct – stężenie terapeutyczneBW – masa ciała w kgF – dostępność biologiczna

Vd x Ct x BW

F

Wiązanie z białkamiOdwracalny proces powstawania kompleksu lek-białko

Znaczenie kliniczne ma wówczas, gdy stopień wiązania leku z białkami jest większy niż 80%

Lek związany z białkami:

- jest nieaktywny farmakologicznie- nie może przechodzić przez błony biologiczne- nie ulega metabolizmowi- nie może być wydalony

Zmniejszenie stopnia wiązania leku skutkuje:– wzrostem siły działania leku– skróceniem czasu działania leku

Stopień wiązania leku z białkami zależy od:

– stężenia leku (wysycenie miejsc wiążących już w zakresie stężeń terapeutycznych dla salicylanów, fenylbutazonu, kwasu walproinowego, prednizolonu)

– powinowactwa leku do miejsc wiążących– stężenia białek (wydolność nerek, wątroby, wiek, stan odżywienia

itp...)– obecności substancji egzogennych (leki, trucizny

środowiskowe) i endogennych (kwasy tłuszczowe, bilirubina, mocznik, hormony)

– pH osocza (spadek wiązania np. barbituranów z białkami w kwasicy)

Przykłady leków o dużym stopniu wiązania z białkami:

– Pochodne kumaryny– Chlorpropamid– Fenylobutazon– Salicylany– Sulfonamidy– Penicyliny


MetabolizmSzereg procesów biochemicznych, których głównym celem jest

unieczynnienie leku oraz ułatwienie jego eliminacjI z organizmu

Podstawowe miejsce

Pozostałe:- jelita- nerki- śledziona- skóra- płuca- osocze- mięśnie

wątroba

Metabolizm

MetabolizmProcesy I fazy prowadzą do:

- inaktywacji leku macierzystego- aktywacji proleku do czynnej farmakologicznie postaci

(enalapril)

- powstania metabolitu aktywnego farmakologicznie

(imipramina)

- powstania metabolitu toksycznego(paracetamol)

Procesy II fazy prowadzą zwykle do powstania związków nieczynnych farmakologicznie

Czynniki wpływające na metabolizm leków

1. Wiek pacjenta:- Noworodki – niedojrzały układ mikrosomalny

- Małe dzieci – przyspieszony metabolizm- Chorzy w wieku podeszłym – zmniejszenie aktywności enzymów mikrosomalnych

1. Płeć (mężczyźni metabolizują szybciej)

2. Stany chorobowe (niewydolność krążenia, marskość wątroby)

3. Interakcje lekowe

4. Czynniki genetyczne

Izoenzymy cytochromu P-450Najważniejsze: CYP 1A2

CYP 2C9CYP 2C19CYP 2D6CYP 2E1CYP 3A4

Czynniki warunkujące aktywność izoenzymów:- polimorfizm genetyczny- indukcja i inhibicja

Znaczenie kliniczne indukcji i inhibicji

zmiana siły działania stosowanego induktora / inhibitora i innych stosowanych jednocześnie leków

Indukcja: → osłabienie siły działania i skrócenie czasu działania w

przypadku metabolitów nieaktywnych lub mniej aktywnych

→ wzrost siły działania w przypadku metabolitów bardziej aktywnych

→ możliwość działania toksycznego innych stosowanych jednocześnie leków w przypadku odstawienia induktora po uprzedniej korekcji ich dawki

Leki a izoenzymy cytochromu P-450

Inhibitory

Cymetydyna PropranololErytromycynaDoustne leki antykoncepcyjneCiprofloksacynaSok z grapefruita

Induktory

Alkohol etylowy

BarbituranyNikotynaRifampicyna


WydalanieProcesy związane z usuwaniem leku z organizmuDrogi wydalania:

– Przez nerki (większość leków)– Z żółcią (makrolidy, glikozydy)– Ze śliną (fenytoina)– Z powietrzem wydychanym (alkohol, środki znieczulenia

ogólnego)– Z potem (witamina B1)

Poprzez zmianę pH moczu można wpłynąć na proces wydalania leków przez nerki

Alkalizacja moczu w celu przyspieszenia wydalania leków o charakterze słabych kwasów

(ASA, barbiturany, sulfonamidy)

Zakwaszanie moczu w celu przyspieszenia wydalania leków o charakterze słabych zasad

(kodeina, morfina, chinina)

Klirens leku (Cl)

Objętość osocza całkowicie oczyszczonego z leku w jednostce czasu przez narząd eliminujący ten lek z organizmu

Cl = K x Vd

Klirens całkowityClT = ClR + ClH + ClX

Przykład Propranolol ClT=849 ml/min, ClH = 840 ml/ml, ClR = 8

ml/min

Biologiczny okres półtrwania

Czas, po upływie którego stężenie leku we krwi, po zakończonej dystrybucji zmniejsza się o połowę

Pozwala określić odstępy dawkowania leków

t½ = t½ =

0,693

K

0,693 x Vd

Cl

Biologiczny okres półtrwania zależy od:

– czynniki genetyczne– płeć– wiek– wydolności układu krążenia, wątroby i

nerek– stan enzymów mikrosomalnych wątroby

Stała eliminacji (K)

Określa szybkość usuwania określonej porcji leku z kompartmentu centralnego jako konsekwencji metabolizmu i wydalania

K reprezentuje również frakcję objętości dystrybucji, która zostaje oczyszczona z substancji leczniczej w jednostce czasu

K =

K – stała eliminacjiCl – klirens lekuVd – objętość dystrybucji

Cl

Vd

Dawka podtrzymująca

Ld =

Cl - klirens leku Css

p – stężenie stacjonarne leku

T - odstęp dawkowaniaF – dostępność biologiczna

Cl x Cssp x T

F

Stężenie stacjonarne

Stan równowagi pomiędzy ilością leku wprowadzanego do organizmu i przez niego wydalanego (metabolizm + eliminacja)

Uwarunkowane głównie przez podawanie kolejnych dawek leku oraz klirens leku

Spadek klirensu może stwarzać ryzyko przedawkowania!!!

Jest ono osiągane po 4-5 okresach t½ od podania pierwszej dawki

Farmakokinetyka

Liniowa - szybkość procesów farmakokinetycznych jest proporcjonalna do stężenia leku

Nieliniowa - szybkość procesów farmakokinetycznych zmienia się wraz ze zmianą stężenia leku w sposób nieliniowy

Farmakokinetyka liniowaFarmakokinetyka liniowa


Podana dawka leku

zależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki zależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki

D1 D2

C1

C2

Farmakokinetyka liniowaFarmakokinetyka liniowa

Szybkość procesów farmakokinetycznych


zależność szybkości procesów farmakokinetycznych od stężenia leku w osoczuzależność szybkości procesów farmakokinetycznych od stężenia leku w osoczu

Charakterystyka procesów przebiegających według kinetyki liniowej

– t½, Vd, Cl jest stały, niezależny od dawki

– AUC jest proporcjonalne do dawki

– stężenie w stanie stacjonarnym jest proporcjonalne do dawki

Farmakokinetyka nieliniowaFarmakokinetyka nieliniowa


Podana dawka leku

zależność stężenia leku w osoczu od podanej dawkizależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki

D1

D2

C1

C2

Farmakokinetyka nieliniowaFarmakokinetyka nieliniowa

Szybkość procesów farmakokinetycznych


zależność szybkości procesów farmakokinetycznych od stężenia leku w osoczuzależność szybkości procesów farmakokinetycznych od stężenia leku w osoczu

wysycenie enzymów i białek transportujących!!!

Charakterystyka procesów przebiegających według kinetyki nieliniowej

– szybkość procesów eliminacji nie jest proporcjonalna do stężenia leku

– t½ ulega wydłużeniu wraz ze wzrostem dawki

– AUC i stężenie w stanie stacjonarnym nie jest proporcjonalne do ilości leku

Zagrożenia wynikające z kinetyki nieliniowej

! niewielkie zmiany dawkowania mogą prowadzić do ujawnienia działania toksycznego

! eliminacja i osiągnięcie stanu stacjonarnego mogą wydłużać się w sposób nieoczekiwany

Leki podlegające prawom kinetyki nieliniowej

– Salicylany– Fenytoina– Prednizolon– Dikumarol– Teofilina– Winkrystyna– TLPD (po przedawkowaniu)

Podsumowanie

1.Obliczyć dawkę nasycającą digoksyny dla mężczyzny o masie 70 kg, mając następujące dane Vd = 7,3 L/kg, Ct = 1,5 ng/mL, F = 0,62, BW = 70 kg

Rozwiązanie

1. Dawka nasycająca = Vd x Ct x BW/F = 7,3 [L/kg] x 1,5 [mg/L] x 70 kg / 0,62 = 1,2 mg

Działania niepożądane leków

Farmaksologia

nauka zajmująca się objawami niepożądanymi działania leków

Działanie niepożądane (ADR - adverse drug reaction)

Każda szkodliwa i niezamierzona reakcja organizmu występująca po zastosowaniu leku w dawkach przeciętnie stosowanych zgodnie ze wskazaniami (które służą zapobieganiu, diagnozie lub leczeniu)

Efekt uboczny/ zdarzenie niepożądane (AE adverse event)Każda niepożądana reakcja, występująca

u pacjenta lub osoby biorącej udział w badaniu klinicznym, niezależnie od tego czy jest uznana za związaną z danym lekiem, czy też nie.

Działanie toksyczne

Powstaje w wyniku przedawkowania leku (przekroczenie maksymalnej dawki leczniczej)

Czynniki sprzyjające wystąpieniu ADR

- Cechy leku: właściwości fizykochemiczne, farmakokinetyczne, farmakodynamiczne, postać leku, stosowana dawka, częstość i droga podawania oraz interakcje z innymi lekami.

- Cechy osobnicze chorego:- fizjologiczne: wiek, płeć, masa ciała, uwarunkowania

genetyczne, ciąża, wysiłek fizyczny, sposób odżywiania- patologiczne: choroby współistniejące

- uczulenie na leki- stosowanie używek: alkohol, tytoń- szkodliwy wpływ środowiska

Klasyfikacja kliniczna działań niepożądanych Rawlins’a

• Reakcje typu A• Reakcje typu B• Reakcje typu C• Reakcje typu D• Reakcje typu E

• Przewidywalne - zależne od właściwości farmakologicznych leku • Interakcje międzylekowe• odwracalne i ustępują już po obniżeniu dawki• stanowią 70-80% wszystkich działań niepożądanych• Przykłady: kaszel po zastosowaniu inhibitorów konwertazy angiotensyny.

Działanie niepożądane leków typu A (drug actions)

Działanie niepożądane leków typu B (patient reactions)• Nieprzewidywalne - reakcje niezależne od dawki i

mechanizmu działania leku• często o podłożu immunologicznym, o lekkim lub ciężkim

przebiegu, nawet zagrażające życiu• Stanowią 20-25% działań niepożądanych• reakcje alergiczne, które mogą być:

– ostre i przenoszone przez immunoglobuliny typu IgE lub IgG (wstrząs anafilaktyczny, reakcje skórne)

– wynikiem procesów autoimmunologicznych (układowy toczeń rumieniowaty)– reakcją typu Arthusa, przenoszoną przez immunoglobuliny IgG i IgM (do tej grupy należy

choroba posurowicza)– wynikiem dziedzicznych skłonności czy cech np. deficyt dehydrogenazy glukozo-6

fosforanowej, nietypowy metabolizm, kumulacja toksycznych metabolitów

•

Różnice pomiędzy niepożądanymi działaniami leków typu A i B

Typ A Typ B

możliwe do przewidzenia nieprzewidywalne

zwykle zależne od dawki rzadko zależne od dawki

występują często występują rzadko

rzadko są powodem zgonu związane z wyższą w stosunku do typu Aczęstością zgonów

zmniejszone nasilenie lub ustąpienie po zmniejszeniu dawki

zwykle wymagają przerwania podawania leku

Działanie niepożądane leków typu C (not true drug actions)Reakcje występujące często przy podawaniu

określonego leku, ale nie można jednoznacznie powiązać ich z tym lekiem

Przykłady: zakrzepica u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne.

Działanie niepożądane leków typu D (retarded actions)Reakcje pojawiające się z opóźnieniem

Przykłady: działanie teratogenne talidomidu, uszkodzenie serca po antracyklinach (nawet po 15 latach od zakończenia leczenia)

Działanie niepożądane leków typu E

Reakcje występujące po nagłym odstawieniu leku, powodujące zaostrzenie objawów choroby ponad poziom na którym te objawy byłyby, gdyby leku w ogóle nie zastosowano

Przykłady: zwiększenie poziomu gastryny prowadzące do wyrzutu HCl w żołądku po odstawieniu antagonistów receptorów H2 w żołądku

Rodzaje działań toksycznych

– Działanie hepatotoksyczne– Działanie nefrotoksyczne– Działanie kardiotoksyczne– Działanie ototoksyczne– Działanie teratogenne– Działanie karcynogenne

Działanie hepatotoksyczne

– Uszkodzenie hepatocytów i wątroby najczęściej w wyniku biotransformacji leków zachodzącej przy współudziale cytochromu P450

– Objawia się podwyższonym stężeniem AspAT i AlAT lub stanem zapalnym

– Paracetamol przyjmowany w dawkach przekraczających dawki lecznicze może tworzyć metabolity o silnym działaniu hepatotoksycznym, uszkodzenie wątroby może nastąpić gdy wyczerpane zostaną zasoby glutationu wątrobowego niezbędnego do unieszkodliwienia toksycznego metabolitu N-acetylobenzochinoiminy, proces ten może być nasilony w przypadku równoczesnego podania związków będących induktorami układów enzymatycznych wątroby

Działanie nefrotoksyczne• Nerki jako narząd odpowiedzialny za wydalanie leków lub ich

metabolitów w szczególny sposób narażony jest na szkodliwe działanie leków

• Objawia się to: zagęszczeniem moczu, zwiększeniem stężenia leku w kanalikach nerkowych

• Szkodliwe może byś również krystalizacja leku w wyniku zmiany pH moczu

• Leki wykazujące działanie nefrotoksyczne:– Antybiotyki aminoglikozydowe – jako związki o silnym charakterze zasadowym

wiążą się z fosfoinozytolowymi fragmentami błon cewki nerkowej oraz tworząc kompleksy zaburzają czynność komórek i prowadzą do ich martwicy

– Diagnostyczne środki cieniujące – zwiększenie radiologicznych środków uszkadza cewke nerkową

• Kontrolę funkcji nerek należy prowadzić w przypadku terapii lekami przeciwnowotworowymi, przeciwwirusowymi, immunosuupresyjnymi

• Działanie nefrotoksyczne jest zwykle odwracalne

Działanie kardiotoksyczne

• Wydłużenie odstępu QT w EKG co jest związane z wpływem leków na kanały potasowe w kardiomiocytach, prowadzące do zaburzenia kurczliwości mięśnia sercowego predysponujących do arytmii komorowych, migotania komór i nagłej śmierci

• Przykłady: leki z grupy fluorochinolonów, antybiotyki makrolidowe, neuroleptyki

• Antybiotyki antracyklinowe generują tworzenie wolnych rodników hydroksylowych w wyniku przemiany chinonów do hydrochinonów, które powodują peroksydację lipidów i zaburzają czynność błon komórkowych (wpływ na wymianę Na+ i Ca2+). Wzrost stężenia Ca2+ wewnątrz kardiomiocytów zaburza kurczliwość i rytm serca

Działanie ototoksyczne

• Degeneracja komórkowa lub upośledzenie czynności ucha wewnętrznego

• Antybiotyki aminoglikozydowe (gentamycyna, streptomycyna, tobramycyna) tworzą trwale kompleksy, które zaburzają funkcję komórek nabłonka zmysłowego ślimaka w wyniku ich kumulacji w limfie ucha środkowego (może pojawić się już po kilku dniach leczenia)

• Cytostatyki, szczególnie związki platyny również uszkadzają narząd słuchu ( nawet u 30% leczonych)

Działanie rakotwórcze (Działanie karcynogenne )• może wystąpić dopiero po dłuższym okresie utajenia• leki rakotwórcze: niektóre środki cieniujące, leki stosowane w

nadczynności tarczycy, cytostatyki, uretany, sulfonamidy, izoniazyd, estrogeny i gryzeofulwina– karcynogeny genotoksyczne (mutageny) - działają bezpośrednio na

DNA, pobudzają transformację nowotworową przez zmiany w protoonkogenach lub genach supresorowych.

– karcynogeny epigenetyczne - nie powodują uszkodzeń genetycznych lecz zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia nowotworu w wyniku nieprawidłowego różnicowania komórek

Działanie embriotoksyczne, embriopatie– w okresie organogenezy zarodka (okres

embrionalny - do 60 dnia ciąży), – ciężkie uszkodzenia i/lub obumarcie płodu– leki embriotoksyczne: cytostatyki, talidomid– inne czynniki: niedobór kwasu foliowego, różne

związki chemiczne

Działanie teratogenne ("potworotwórcze" od teratos - potwór), fetopatie• w okresie rozwoju płodu (okres płodowy - od 60

dnia ciąży do porodu)• Uszkodzenie płodu i powstanie ciężkich

wrodzonych wad rozwojowych • leki teratogenne: cytostatyki, leki

przeciwpadaczkowe, retinoidy, alkohol (najczęstsza przyczyna!), antybiotyki (penicylina, tetracykliny), sulfonamidy, talidomid (środek nasenny).

Zwiększone ryzyko poronienia

występuje po zastosowaniu prostaglandyn, alkaloidów sporyszu i środków wywołujących znieczulenie ogólne

Zgłaszanie działań niepożądanych

– Zgłoszenia spontaniczne od przedstawicieli zawodów medycznych

– Okresowe raporty firm farmaceutycznych dotyczące bezpieczeństwa produktu leczniczego

Zgłaszanie działań niepożądanych

• Jest obowiązkiem każdego pracownika opieki zdrowotnej, jak również farmaceuty

• Zobowiązują do tego następujące akty prawne:– Ustawa z dnia 5 grudnia 1996 o zawodzie lekarza, – Ustawa z dnia 6 września 2001 Prawo Farmaceutyczne, – Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 17 lutego 2003 w

sprawie monitorowania bezpieczeństwa produktów leczniczych,

– Dyrektywa Unii Europejskiej 2001/83/EC • Działanie niepożądane powinno być zgłoszone podmiotowi

odpowiedzialnemu za wprowadzenie na rynek leku lub substancji, a w przypadku niemożności jego ustalenia do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

• Zgłoszenia krajowe są następnie przekazywane do międzynarodowej bazy danych, która mieści się w Uppsali w Szwecji

Żółta Karta

FormularzCIOMS

Okresowe raporty firm dotyczące bezpieczeństwa (PSUR – Periodic Safety Update Report)– Przez pierwsze 2 lata – co 6 miesięcy

– Przez następne 3 lata – co 12 miesięcy

– Następnie ewentualnie co 5 lat przy odnowieniu rejestracji

Documents

Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków