PORFIRIASPORFIRIASHervé Puy, Laurent Gouya, Jean-Charles Deybach

Son un grupo de ocho desordenes en la vía de síntesis del HEM, que resultan de una alteración enzimática específica.

Estas alteraciones enzimáticas generan acumulación de precursores que se asocian con características clínicas específicas:

• Ataques neuroviscerales agudos• Lesiones cutáneas• Ambas

5-ALA sintetasa5-ALA sintetasa

5-ALA sintetasa I5-ALA sintetasa I Se encuentra en células Se encuentra en células

eritropoyéticas y eritropoyéticas y hepatocitos.hepatocitos.

Es codificada por un gen Es codificada por un gen localizado en el localizado en el cromosoma 3.cromosoma 3.

Enzima limitante de la Enzima limitante de la síntesis del HEM en el síntesis del HEM en el hígado.hígado.

Regulada por Regulada por retroalimentación retroalimentación negativa.negativa.

5-ALA sintetasa II5-ALA sintetasa II Se encuentra en células Se encuentra en células

eritropoyéticas.eritropoyéticas. Es codificada por un gen Es codificada por un gen

localizado en el localizado en el cromosoma X.cromosoma X.

Inducida sólo durante la Inducida sólo durante la síntesis activa del HEM.síntesis activa del HEM.

No es inhibida por el HEM.No es inhibida por el HEM.

ClasificaciónClasificación

Según donde se encuentre la falla Según donde se encuentre la falla metabólica: eritropoyeticas y metabólica: eritropoyeticas y hepáticas.hepáticas.

Según las manifestaciones clínicas: Según las manifestaciones clínicas: agudas, cutáneas y porfirias agudas, cutáneas y porfirias recesivas raras.recesivas raras.

PORFIRIAS AGUDASPORFIRIAS AGUDAS

Se heredan en forma AUTOSÓMICA Se heredan en forma AUTOSÓMICA DOMINANTEDOMINANTE

Porfiria Intermitente Aguda (PIA)Porfiria Intermitente Aguda (PIA) Porfiria Variegata o Mixta (PV)Porfiria Variegata o Mixta (PV)

Coproporfiria HereditariaCoproporfiria Hereditaria

PBG deaminasaProtoporfirinóge

no oxidasa

Coproporfirinógeno oxidasa

PBG deaminasaPBG deaminasa

Manifestaciones clínicasManifestaciones clínicas

1- ATAQUES AGUDOS1- ATAQUES AGUDOS Se presentan mayormente en la Se presentan mayormente en la

tercera década de vida.tercera década de vida. Son mas comunes en mujeres.Son mas comunes en mujeres. La mayoría de los pacientes tiene La mayoría de los pacientes tiene

uno o pocos episodios y luego se uno o pocos episodios y luego se recupera totalmente.recupera totalmente.

SINTOMASSINTOMAS

Cambio de comportamiento.Cambio de comportamiento. Malestar abdominal severo.Malestar abdominal severo. Incremento de la actividad simpática.Incremento de la actividad simpática. Hiponatremia (40%), puede llevar a Hiponatremia (40%), puede llevar a

convulsiones.convulsiones. Desequilibrio mental (20-30%).Desequilibrio mental (20-30%). Complicaciones neurológicas.Complicaciones neurológicas.

2- LESIONES CUTÁNEAS2- LESIONES CUTÁNEAS

Porfiria Variegata 60%Porfiria Variegata 60% Coproporfiria Hereditaria 5%Coproporfiria Hereditaria 5%

Hipertricosis

Lesiones cutaneas en PV, CH y PCT

Biopsia hepática en PCT

PATOGENIAPATOGENIAInfecciones e

inflamaciones

Drogas que inducen cit. P-450

Aumenta la demanda de síntesis de porfirinas en hígado

Acumulación de 5-ALA y PBG

Neurotoxicidad

DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICOSíntomasSíntomas

Diagnóstico bioquímicoDiagnóstico bioquímico Detección Detección portadoresportadores

OrinaOrina HecesHeces Plasma Plasma (nm)(nm)

Actividad enzimática y Actividad enzimática y análisis de ADNanálisis de ADN

PorfiriaPorfiria AgudaAguda

PIAPIA Ataques Ataques agudosagudos

PBG, ALA, PBG, ALA, porfirinasporfirinas

NormalNormal 618 - 620618 - 620 Secuenciamiento del Secuenciamiento del gen PBGD y baja gen PBGD y baja actividad PBGD actividad PBGD (eritrocitos)(eritrocitos)

Porfiria Aguda o CutáneaPorfiria Aguda o Cutánea

CHCH Ataques Ataques agudos o agudos o lesiones lesiones cutáneascutáneas

PBG, ALA, PBG, ALA, porfirinasporfirinas

Copro IIICopro III 618 - 620618 - 620 Secuenciamiento del Secuenciamiento del gen CPOX y baja gen CPOX y baja actividad CPOX actividad CPOX (linfocitos)(linfocitos)

PVPV Ataques Ataques agudos o agudos o lesiones lesiones cutáneascutáneas

PBG, ALA, PBG, ALA, copro IIIcopro III

>>Cropro IIICropro III

Proto IXProto IX624 - 627624 - 627 Secuenciación del gen Secuenciación del gen

PPOX solo en adultos y PPOX solo en adultos y baja actividad PPOX baja actividad PPOX (linfocitos) (linfocitos)

PREVENCIÓNPREVENCIÓN

Prescribir drogas seguras (no Prescribir drogas seguras (no porfirinogénicas)porfirinogénicas)

Evitar consumo de alcohol.Evitar consumo de alcohol. Evitar fumarEvitar fumar Dieta adecuada.Dieta adecuada.

PORFIRIAS CUTANEASPORFIRIAS CUTANEAS

Se heredan en forma Se heredan en forma AUTOSÓMICA DOMINANTEAUTOSÓMICA DOMINANTE

Porfiria Cutánea Tardía (PCT)Porfiria Cutánea Tardía (PCT)Es el tipo de porfiria más común en el mundoEs el tipo de porfiria más común en el mundo

Porfiria Variegata o Mixta (PV)Porfiria Variegata o Mixta (PV)

Coproporfiria HereditariaCoproporfiria Hereditaria

Uroporfirinogeno descarboxilasa

Protoporfirinogeno oxidasa

Coproporfirinogeno oxidasa

Subtipos de PCTSubtipos de PCT

Esporádica (75%): se produce Esporádica (75%): se produce mayormente en hombres; actividad mayormente en hombres; actividad deficiente de UROD sólo en hígado.deficiente de UROD sólo en hígado.

Familiar (25%): afecta de igual manera a Familiar (25%): afecta de igual manera a ambos sexos; tiene un comienzo más ambos sexos; tiene un comienzo más temprano; actividad deficiente de UROD temprano; actividad deficiente de UROD eritrocitaria.eritrocitaria.

SíntomasSíntomas

FOTOSENSIBILIDAD CUTANEA CRONICAFOTOSENSIBILIDAD CUTANEA CRONICA

Lesiones, erosion superficial, formacion Lesiones, erosion superficial, formacion de corteza, infecciones frecuentes.de corteza, infecciones frecuentes.

HipertricosisHipertricosis Aumento de la pigmentación Aumento de la pigmentación En PCT, complicaciones ocularesEn PCT, complicaciones oculares Disfunción hepáticaDisfunción hepática

  

Síntomas

Diagnóstico bioquímicoDetección portadores

Orina Heces Plasma (nm)

Actividad enzimática y análisis de ADN

Porfirias Cutánea

PCT Esporádca Lesiones cutáneas

Uro I y III, Hepta Isocopro, Hepta

 

618 - 620

No definido

PCT Familiar Lesiones cutáneas Uro I y III, Hepta Isocopro, Hepta

 

618 – 620

Secuenciamiento del gen UROD y baja actividad UROD (eritrocitos)

DIAGNÓSTICO

TratamientoTratamiento

En pacientes con PCT:En pacientes con PCT: Sin hemocromatosis, cloroquinaSin hemocromatosis, cloroquina Con hemocromatosis, flebotomíaCon hemocromatosis, flebotomía Insuficiencia renal crónica, Insuficiencia renal crónica,

eritropoyetinaeritropoyetina

Las concentraciones de porfirinas, en Las concentraciones de porfirinas, en orina y plasma, son monitoreadas cada orina y plasma, son monitoreadas cada 3 meses3 meses

PORFIRIAS AGUDAS CON PORFIRIAS AGUDAS CON FOTOSENSIBILIDAD DOLOROSAFOTOSENSIBILIDAD DOLOROSA

Se hereda en forma Se hereda en forma AUTOSOMICA AUTOSOMICA DOMINANTEDOMINANTE

Protoporfiria Eritropoyética Protoporfiria Eritropoyética

Protoporfiria Eritropoyética Dominante ligada al XProtoporfiria Eritropoyética Dominante ligada al X

Ferroquelatasa

ALAS2

PatogeniaPatogenia

Acumulación de protoporfirina libre Acumulación de protoporfirina libre en eritrocitos, tejidos (hígado y piel) en eritrocitos, tejidos (hígado y piel) y fluídos biológicos (bilis y heces).y fluídos biológicos (bilis y heces).

SíntomasSíntomas

Se desarrollon principalmente en la Se desarrollon principalmente en la infancia temprana.infancia temprana.

Quemazón y prurito por exposición a la luz Quemazón y prurito por exposición a la luz solar.solar.

Edema y eritemaEdema y eritema Anemia microcítica e hipocrómica leve.Anemia microcítica e hipocrómica leve. Colelitiasis y disfunción hepática Colelitiasis y disfunción hepática

progresiva.progresiva.

DIAGNÓSTICO

TratamientoTratamiento

Control bioquímico de la Control bioquímico de la funcionalidad hepática.funcionalidad hepática.

Colestiramina y carbón vegetal Colestiramina y carbón vegetal activado.activado.

Transplante de hígado y médula Transplante de hígado y médula ósea.ósea.

Fototerapia UVB.Fototerapia UVB. Análogo de la Análogo de la αα--MSH y MSH y ββ-caroteno.-caroteno.

PROTOPORFIRIA DOMINANTE PROTOPORFIRIA DOMINANTE LIGADA AL XLIGADA AL X

Aumento de las protoporfirinas en GR (40% Aumento de las protoporfirinas en GR (40% unidos al Zn).unidos al Zn).

No hay defeciencia de Ferroquelatasa.No hay defeciencia de Ferroquelatasa. Se debe al aumento de la actividad de 5-Se debe al aumento de la actividad de 5-

ALA sintetasa 2.ALA sintetasa 2.

SÍNTOMAS: fotosensibilidad y daño hepático. SÍNTOMAS: fotosensibilidad y daño hepático.

PORFIRIAS RECESIVAS PORFIRIAS RECESIVAS RARASRARAS

1.1. Porfiria Eritropoyética CongénitaPorfiria Eritropoyética Congénita

2.2. Porfiria HepatoeritropoyéticaPorfiria Hepatoeritropoyética

3.3. Porfirias Hepáticas Agudas:Porfirias Hepáticas Agudas:

•Deficiencia de 5-ALA dehidrasa.Deficiencia de 5-ALA dehidrasa.•PIA recesivaPIA recesiva•PV recesivaPV recesiva•CH recesivaCH recesiva

1-1- PORFIRIA ERITROPOYÉTICA PORFIRIA ERITROPOYÉTICA CONGÉNITA o enfermedad de CONGÉNITA o enfermedad de

GuntherGunther Es la más frecuente de las porfirias Es la más frecuente de las porfirias

recesivas.recesivas.

Deficiencia de Deficiencia de Uroporfirinógeno Uroporfirinógeno cosintetasa III (UROS).cosintetasa III (UROS).

Mutaciones: en el gen UROS missense p.Cys73Arg y Mutaciones: en el gen UROS missense p.Cys73Arg y en el gen GATA1en el gen GATA1

Sobreproducción de Uro I y Copro I, Sobreproducción de Uro I y Copro I, patógenas. patógenas.

Manifestaciones clínicas Manifestaciones clínicas

La variabilidad fenotípica es caracterpistica:La variabilidad fenotípica es caracterpistica: Fotosensibilidad cutánea severa Fotosensibilidad cutánea severa (ampollas, (ampollas,

cicatrices y eventual desfiguración de las partes del cuerpo cicatrices y eventual desfiguración de las partes del cuerpo expuestas al sol).expuestas al sol).

Hemólisis crónica de intensidad variable.Hemólisis crónica de intensidad variable. Daño ocular Daño ocular (queratitis ulcerativa crónica y cicatrización de (queratitis ulcerativa crónica y cicatrización de

córnea).córnea).

Eritrodoncia.Eritrodoncia. Osteólisis.Osteólisis. Osteoporosis.Osteoporosis.

2-2- PORFIRIA PORFIRIA HEPATOERITROPOYÉTICAHEPATOERITROPOYÉTICA

Deficiencia de la enzima Deficiencia de la enzima Uroporfirionógeno decarboxilasaUroporfirionógeno decarboxilasa..

Se da en homocigotas y heterocigotas Se da en homocigotas y heterocigotas compuestos.compuestos.

Se han informado sólo 34 casos.Se han informado sólo 34 casos. Tiende a manifestarse durante la infancia.Tiende a manifestarse durante la infancia.

SíntomasSíntomas

Orina color rojo.Orina color rojo. Lesiones cutáneas, cicatrices y Lesiones cutáneas, cicatrices y

cambios esclerodérmicos.cambios esclerodérmicos. Hipertricosis.Hipertricosis. Anemia hemolítica y esplenomegalia.Anemia hemolítica y esplenomegalia.

ProfilaxisProfilaxis

Evitar la exposición a la luz solar.Evitar la exposición a la luz solar.

3- PORFIRIAS HEPÁTICAS 3- PORFIRIAS HEPÁTICAS AGUDAS RECESIVAS RARASAGUDAS RECESIVAS RARAS

Se manifiestan en la infancia Se manifiestan en la infancia temprana.temprana.

El hallazgo de orina naranja en los El hallazgo de orina naranja en los pañales orienta hacia el diagnóstico.pañales orienta hacia el diagnóstico.

Deficiencia de 5-ALA dehidrasaDeficiencia de 5-ALA dehidrasa

Puede manifestarse tanto en la Puede manifestarse tanto en la infancia como en la adultez.infancia como en la adultez.

Se caracteriza por un aumento de Se caracteriza por un aumento de δδ--ALA y coproporfirina en orina.ALA y coproporfirina en orina.

Baja actividad enzimática medida en Baja actividad enzimática medida en eritrocitos.eritrocitos.

Porfiria Intermitente Aguda Porfiria Intermitente Aguda Recesiva RaraRecesiva Rara

Los pacientes son clínicamente diferentes de Los pacientes son clínicamente diferentes de aquellos con PIA dominante.aquellos con PIA dominante.

Síntomas: Síntomas: desórdenes encefálicosdesórdenes encefálicosretardo severo del desarrolloretardo severo del desarrollocataratascataratasretardo psicomotorretardo psicomotorataxiaataxiaconvulsionesconvulsiones

Porfiria Variegata Recesiva Porfiria Variegata Recesiva RaraRara

Síntomas: Síntomas: o Lesiones cutáneas.Lesiones cutáneas.o Deformación esquelética de la mano.Deformación esquelética de la mano.o Baja estatura.Baja estatura.o Retardo mental.Retardo mental.o Convulsiones.Convulsiones.

Coproporfiria Hereditaria Coproporfiria Hereditaria Recesiva RaraRecesiva Rara

Hay dos tipos con relación al Hay dos tipos con relación al fenotipo/genotipo.fenotipo/genotipo.

Tipo 1: pacientes pequeños, con Tipo 1: pacientes pequeños, con fotosensibilidad cutánea, retardo del fotosensibilidad cutánea, retardo del desarrollo y psicomotor, defectos desarrollo y psicomotor, defectos neurológicos.neurológicos.

Tipo 2 o Harderporfiria: los RN presentan Tipo 2 o Harderporfiria: los RN presentan ictericia y anemia hemolítica, pero no ictericia y anemia hemolítica, pero no síntomas neurológicos.síntomas neurológicos.

  

Síntomas

 

Diagnóstico bioquímicoDetección portadores

Orina Heces G.R.Plasma (nm)

Actividad enzimática y análisis de ADN

Porfirias Recesivas Raras

Porfiria ALA-deshidratasa

Neuropatías agudas y crónicas

ALA, Copro III

Normal Zn-proto IX

 

Secuenciamiento del gen ALAD y baja actividad ALAD (eritrocitos)

Porfiria Eritropoyética Congénita

Fotosensibilidad severa con o sin hemólisis

Uro I, Copro I

Copro I

Uro I, Copro I

 

615 – 618

Secuenciamiento del gen UROS y GATA1, baja actividad UROS (eritrocitos)

Porfiria hepato-eritropoyetica

Fotosensibilidad severa

Uro III Isocopro, Hepta

Zn- proto IX 618 – 620

Secuenciamiento del gen UROD y baja actividad UROD (eritrocitos)

DIAGNÓSTICO

Normal Incrementado Normal Incrementado Normal Incrementado

• Algoritmo para el diagnóstico diferencial de las Porfirias

Urticaria inducida por el sol o eritema

Lesiones de Piel activas: erosiones +/- papulas

Cuantificación orina de PBG y ALA

Protoporfirinas eritrocitarias

Porfirinas urinarias

o plasmáticas

Excluir porfiria agudas como causa de síntomas agudos. Pero ante sospecha determinar PBG deaminasa eritrocitaria y porfirias fecal para excluir PIA, PV, CH

Medir PBG deaminasa en orina y porfirias fecal para confirmar PIA, PV, CH

Excluir PPE. Excluir otras porfirias cutáneas por testeo de porfirinas en heces y orina

EPP confirmada por fluorescencia en eritrocitos

Medidas de porfirinas fecal y protoporfirinas eritrocitarias (si es clínicamente indicado). Si ambos es normal, no esta ligado a las porfirias.

Realizar determinaciones de porfirinas en plasma, orina y si es necesario en heces también.

Síntomas neuroviscerales agudos (con o sin lesiones)

Vampiros = Porfíricos??

MUCHAS GRACIAS!!

INTEGRANTES:INTEGRANTES:

Tempestti, LilenTempestti, LilenTello, MarisolTello, Marisol

Benitez, ValeriaBenitez, ValeriaVillegas, AyelénVillegas, Ayelén

Berducci, PatricioBerducci, PatricioWeisgerber, StefaniWeisgerber, StefaniFernandez, VictoriaFernandez, VictoriaRosales, GabrielaRosales, GabrielaGomez, GabrielaGomez, GabrielaAragón, CarolinaAragón, Carolina Mañas, Mariana Mañas, Mariana