Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie - ao.um5s.ac.maao.um5s.ac.ma/jspui/bitstream/123456789/14497/2/P0792008.pdf · Que la Gloire te soit rendue, toi qui ma donné la force d’arriver

UNIVERSITE MOHAMMED V

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-

ANNEE: 2008 THESE N°: 79

CCoonnttrrôôllee ddee qquuaalliittee ddeess ccoommpprriimmeess nnoonn eennrroobbeess ccaass dd’’uunn ggeennEErriiqquuee eett dd’’uunn pprriinncceeppss ddee ddooxxyyccyycclliinnee

THESE

Présentée et soutenue publiquement le :………………………..

PAR

Mr. KOISSI JOEL FRANCK

Né le 24 Juin 1981 à Cotonou (BENIN)

Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie

MOTS CLES : Comprimé non enrobé – Contrôle – Qualité – Test de dissolution –

Générique - Doxycycline.

JURY

Mr. M. DRAOUI PRESIDENT

Professeur de Chimie Analytique

Mr. Y. BENSOUDA RAPPORTEUR

Professeur de Pharmacie Galénique

Mr. W. MAAZOUZI

Professeur d’Anesthésie Réanimation

Mr. A. BENOMAR

Professeur de Neurologie

JUGES

Dédicaces

Je dédie cette thèse :

A Dieu mon Créateur

Que la Gloire te soit rendue, toi qui ma donné la

force d’arriver à la fin de ce long parcours. Que les

hommes voient et reconnaissent que tu es Grand.

A mes chers Parents, à toute ma Famille, à ma

Chérie et à tous mes Amis.

Merci de m’avoir toujours soutenu. Je vous aime

et espère toujours vous témoigner de mon affection.

Que Dieu vous bénisse infiniment.

Remerciements

J’adresse mes sincères remerciements :

A notre Maître et Rapporteur de thèse,

Monsieur Yahya BENSOUDA

Professeur de Pharmacie Galénique

Je vous serai toute ma vie reconnaissant, de m’avoir transmis autant de

connaissances. Je suis très heureux de pouvoir vous exprimer ma reconnaissance

et ma profonde gratitude pour tous les efforts que vous avez déployés afin que

ce travail puisse aboutir. Vos précieux conseils ont grandement contribué à

l’élaboration de ce travail.

A notre Maître et Président de thèse,

Monsieur Mustapha DRAOUI

Professeur de Chimie Analytique

Vous m’accordez un immense honneur en acceptant de présider le Jury de ma

soutenance de thèse. Je vous en remercie. Je profite aussi de l’occasion pour

vous remercier d’avoir grandement contribué par votre enseignement de la

Chimie Analytique, à l’épanouissement de mes collègues et moi. Veuillez

agréer mon plus profond respect et ma sincère reconnaissance.

A notre Maître et Juge de thèse,

Monsieur Wajdi MAAZOUZI

Professeur d’Anesthésie-Réanimation

Vous m’accordez un immense honneur en acceptant de siéger dans le Jury de

ma soutenance de thèse. Je vous en remercie. Je profite aussi de l’occasion pour

vous remercier d’avoir grandement contribué par votre enseignement de

l’Anesthésie-Réanimation, à l’épanouissement de mes collègues médecins.

Veuillez agréer mon plus profond respect et ma sincère reconnaissance.

A notre Maître et Juge de thèse,

Monsieur Ali BENOMAR

Professeur de Neurologie

Vous m’accordez un immense honneur en acceptant de siéger dans le Jury de

ma soutenance de thèse. Je vous en remercie. Je profite aussi de l’occasion pour

vous remercier d’avoir grandement contribué par votre enseignement de la

Neurologie, à l’épanouissement de mes collègues médecins. Veuillez agréer mon

plus profond respect et ma sincère reconnaissance.

A mon Maître, Monsieur Mohamed O.B.IDRISSI et à toute l’équipe

du Laboratoire de Chimie Analytique. Je vous suis infiniment reconnaissant

d’avoir permis que ce travail se réalise en partie dans votre laboratoire.

Veuillez agréer mon profond respect et ma sincère reconnaissance.

A mon Maître, Monsieur Abdelkader LAATIRIS et à toute l’équipe du

laboratoire de Pharmacie Galénique. Je vous remercie très sincèrement de

m’avoir accueilli dans votre laboratoire. Veuillez agréer mon profond respect et

ma sincère reconnaissance.

A Monsieur Lhoussaine ZARAYBY. Votre disponibilité et vos conseils

m’ont été d’une grande aide dans la réalisation de ce travail. Je ne trouve

pas les mots pour vous témoigner ma reconnaissance. Je demande à DIEU de

vous bénir avec toute votre famille. Merci.

A Monsieur Younes RAHALI. Votre disponibilité, vos conseils et surtout

votre humour, m’ont été d’une grande aide dans la réalisation de ce travail.

Veuillez agréer mon profond respect et ma sincère reconnaissance.

A Monsieur Jaouad EL HARTI. Votre disponibilité, vos conseils et votre

talent de traducteur m’ont été d’une grande aide dans la réalisation de ce

travail. Veuillez agréer mon profond respect et ma sincère reconnaissance.

A mon collègue Karim MAARIF. Je n’oublierai jamais ton geste. Que

Dieu te bénisse.

A tous mes Frères et Sœurs MAROCAINS qui m’ont soutenu pendant

toutes ces années de formation au Maroc. Je vous remercie pour votre

hospitalité.

A toute la Communauté béninoise au Maroc. Je vous remercie tous pour votre

soutien.

A l’Ambassade du BENIN au Maroc. Je vous remercie tous pour votre

soutien.

A tous mes Frères et Sœurs ETRANGERS au Maroc. Je vous remercie

pour votre soutien pendant toutes ces années de formation au Maroc.

A l’Agence Marocaine de Coopération Internationale. Je vous remercie de

m’avoir soutenu pendant toutes ces années d’études au Maroc.

Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline

1

LISTE DES ABREVIATIONS ............................................................................................... 7

LISTE DES FIGURES ............................................................................................................ 8

LISTE DES TABLEAUX ........................................................................................................ 9

LISTE DES UNITES ............................................................................................................. 11

INTRODUCTION ............................................................ ERREUR ! SIGNET NON DEFINI.

PREMIERE PARTIE : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE ............ ERREUR ! SIGNET NON

DEFINI.

CHAPITRE I: GENERALITES SUR LES COMPRIMES NON ENROBES ET LA DOXYCYCLINEERREUR !

SIGNET NON DEFINI.

I-1- Quelques définitions ................................................................................................... 17

I-1-1- Autorisation de mise sur le marché (AMM) ....................................................... 17

I-1-2-Les Bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments ...................................... 17

I-1-3-International Conference of Harmonization (ICH) . ............................................ 18

I-1-4-International Standard Organization ................................................................... 18

I-1-5-Lot de spécialité pharmaceutique ......................................................................... 18

I-1-6-Médicaments génériques ...................................................................................... 19

I-1-7-Médicaments princeps.......................................................................................... 20

I-1-8-Médicaments essentiels ........................................................................................ 20

I-2-Généralités sur les Cp non enrobés ............................................................................ 21

I-2-1-Définition des Cp non enrobés ............................................................................. 21

I-2-2- Classification des Cp non enrobés en fonction du type de libération de la

substance active ............................................................................................................. 21

I-2-3-Caractères des Cp non enrobés ............................................................................ 22

I-2-3-1-Présentation ................................................................................................... 22

I-2-3-2-Avantages et inconvénients .......................................................................... 23

I-2-4-Fabrication des Cp non enrobés ........................................................................... 24

I-2-4-1-Principe ......................................................................................................... 24

I-2-4-2-Fabrication proprement dite .......................................................................... 25

I-2-4-2-1-Préparation de la poudre à comprimer ................................................... 25

I-2-4-2-2-La granulation ........................................................................................ 27

I-2-4-2-3-La compression ...................................................................................... 30

I-2-4-3-Opérations annexes à la fabrication .............................................................. 34

I-2-4-4-Essais en cours de fabrication des Cp non enrobés...................................... 35

I-3- La doxycycline ........................................................................................................... 37


2

I-3-1-Définition ............................................................................................................. 37

I-3-2-Structure chimique ............................................................................................... 37

I-3-3-Historique des tétracyclines ................................................................................. 38

I-3-4- Pharmacodynamie ............................................................................................... 38

I-3-4-1- Activité antibactérienne ............................................................................... 38

I-3-4-1-1- Mécanisme d’action .............................................................................. 38

I-3-4-1-2-Spectre d’action ..................................................................................... 38

I-3-4-1-3-Résistances ............................................................................................. 40

I-3-4-2-Activité antiparasitaire .................................................................................. 40

I-3-4-3- Activité anti-inflammatoire .......................................................................... 40

I-3-4-4- Activité anti-tumorale .................................................................................. 40

I-3-5-Pharmacocinétique ............................................................................................... 41

I-3-5-1- Absorption.................................................................................................... 41

I-3-5-2-Distribution tissulaire .................................................................................... 41

I-3-5-3- Métabolisme ................................................................................................. 42

I-3-5-4- Excrétion ...................................................................................................... 42

I-3-6-Présentations, noms de spécialités et dosages ..................................................... 43

I-3-7-Indications ............................................................................................................ 44

I-3-7-1- Indications selon l’AMM ............................................................................. 44

I-3-7-2- Indications hors AMM ................................................................................. 45

I-3-8-Posologie et mode d’administration ..................................................................... 46

I-3-8-1-Posologie ....................................................................................................... 46

I-3-8-2-Mode d'administration .................................................................................. 48

I-3-9-Contre-indications ................................................................................................ 49

I-3-10-Précautions d’emploi ......................................................................................... 49

I-3-11-Effets indésirables .............................................................................................. 49

I-3-11-1- Troubles digestifs ....................................................................................... 50

I-3-11-2- Incidents dentaires .................................................................................... 50

I-3-11-3- Accidents allergiques ................................................................................. 50

I-3-11-4- Accidents cutanés de Photosensibilisation ................................................ 51

I-3-11-5-Troubles hématologiques ............................................................................ 51

I-3-11-6- Effets secondaires en cas de grossesse ou d’allaitement .......................... 52

I-3-12- Interactions médicamenteuses .......................................................................... 52

CHAPITRE II : CONTROLE DE QUALITE DES COMPRIMES NON ENROBES ERREUR ! SIGNET NON

DEFINI.

II-1-Le contrôle de qualité des médicaments .................................................................... 55

II-1-1-Définition ............................................................................................................ 55

II-1-2-Aspects juridique et réglementaire ..................................................................... 55

II-1-3-Méthodologie générale ....................................................................................... 56


3

II-1-4-Les référentiels ................................................................................................... 58

II-1-4-1- La Pharmacopée ......................................................................................... 58

II-1-4-2- Partie pharmaceutique du dossier d’AMM ................................................ 59

II-2- Le contrôle de qualité des comprimés non enrobés ................................................. 60

II-2-1-Essais exigés par les pharmacopées .................................................................... 60

II-2-1-1- Essais pharmacotechniques ....................................................................... 61

II-2-1-1-1-Test de sécabilité .................................................................................. 61

II-2-1-1-2-Test de dureté ou de résistance à la rupture .......................................... 62

II-2-1-1-3-Test de friabilité .................................................................................... 63

II-2-1-1-4-Essai d’uniformité de masse ................................................................. 66

II-2-1-1-5-Essai d’uniformité de teneur ................................................................. 68

II-2-1-1-6- Test de désagrégation .......................................................................... 69

II-2-1-1-7- Test de dissolution in vitro .................................................................. 74

II-2-1-2- Essais liée à la nature du PA ....................................................................... 82

II-2-1-2-1- Test d’identification du PA .................................................................. 82

II-2-1-2-2-Dosage du PA ...................................................................................... 83

II-2-1-2-3- Identification et dosage des substances apparentées et des produits de

dégradation du PA ................................................................................................. 83

II-2-1-3- Essais d’identification et de dosage de diverses impuretés ........................ 84

II-2-1-3-1- Détermination de la teneur en eau ....................................................... 84

II-2-1-3-2- Détermination de la teneur en solvants résiduels ................................ 85

II-2-1-4- Essais microbiologiques ............................................................................. 86

II-2-2-Essais non exigés par les pharmacopées ............................................................. 86

II-2-2-1-Contrôle macroscopique .............................................................................. 87

II-2-2-2-Dimension des Cp ........................................................................................ 87

DEUXIEME PARTIE : ETUDE PRATIQUE .............. ERREUR ! SIGNET NON DEFINI.

CHAPITRE I : VALIDATION DE LA METHODE DE DOSAGE DE LA DOXYCYCLINE .......... ERREUR !

SIGNET NON DEFINI.

I-1-Quelques notions de validation analytique ................................................................. 90

I-1-1-La spécificité ........................................................................................................ 91

I-1-1-1-Définition ...................................................................................................... 91

I-1-1-2-Méthodologie ................................................................................................ 91

I-1-2-Intervalle de mesure ............................................................................................. 92

I-1-2-1-Définition ...................................................................................................... 92

I-1-2-2-Méthodologie ............................................................................................... 92

I-1-3- La linéarité .......................................................................................................... 93

I-1-3-1-Définition ...................................................................................................... 93

I-1-3-2-Méthodologie ................................................................................................ 93


4

I-1-4- L’exactitude ........................................................................................................ 93

I-1-4-1-Définition ...................................................................................................... 93

I-1-4-2-Méthodologie ................................................................................................ 94

I-1-5-La Fidélité ............................................................................................................ 94

I-1-5-1-Définition ...................................................................................................... 94

I-1-5-2-Méthodologie ................................................................................................ 95

I-2-Protocole de validation analytique de la méthode de dosage de la doxycycline ....... 96

I-2-1- Matériels ............................................................................................................. 96

I-2-1-1-Matières premières ........................................................................................ 96

I-2-1-2- Appareillage et autres matériels ................................................................... 97

I-2-2-Méthode ............................................................................................................... 97

I-2-2-1- Choix de l’intervalle de mesure à valider pour la méthode de dosage ........ 98

I-2-2-2-Protocole détaillé de validation analytique de la méthode de dosage de la DB

dans les Cp de Vibramycine et de Longamycine. ..................................................... 98

I-2-2-2-1- La spécificité ......................................................................................... 98

I-2-2-2-2- La linéarité ............................................................................................ 99

I-2-2-2-3- L’Exactitude ........................................................................................ 101

I-2-2-2-4- La Fidélité ........................................................................................... 102

I-2-3-Résultats et interprétation .................................................................................. 104

I-2-3-1-Spécificité ................................................................................................... 104

I-2-3-1-1-Résultats ............................................................................................... 104

I-2-3-1-2-Interprétation ........................................................................................ 105

I-2-3-2-Linéarité ...................................................................................................... 106

I-2-3-2-1-Résultats ............................................................................................... 106


I-2-3-3-Exactitude ................................................................................................... 114

I-2-3-3-1-Résultats ............................................................................................... 114


I-2-3-4-Fidélité ........................................................................................................ 115

I-2-3-4-1-Résultats ............................................................................................... 115


I-2-4- Conclusion ........................................................................................................ 117

CHAPITRE II : CONTROLE DE QUALITE DES COMPRIMES DE VIBRAMYCINE ET DE

LONGAMYCINE ........................................................................ ERREUR ! SIGNET NON DEFINI.

II-1-Matériels .................................................................................................................. 119

II-1-1-Matières premières ........................................................................................... 119

II-1-1-1-Echantillons d’étude .................................................................................. 119

II-1-1-2-Substance chimique de référence, réactif et solvant ................................. 120

II-1-2- Appareillage et autres matériels ...................................................................... 121


5

II-2-Méthodes .................................................................................................................. 122

II-2-1-Contrôle macroscopique ................................................................................... 122

II-2-1-1-Mode opératoire ......................................................................................... 122

II-2-1-2-Critères d’interprétation des résultats ........................................................ 123

II-2-2-Dimension des comprimés ................................................................................ 123


II-2-2-2-Critères d’interprétation des résultats ....................................................... 123

II-2-3-Test d’uniformité de masse ............................................................................... 124


II-2-3-2- Critères d’acceptation ............................................................................... 124

II-2-4-Test de dureté ou de résistance à la rupture ...................................................... 125


II-2-4-2-Critères d’interprétation des résultats ........................................................ 125

II-2-5-Test de friabilité des comprimés non enrobés .................................................. 126


II-2-5-2- Critères d’acceptation ............................................................................... 126

II-2-6- Test de désagrégation ou de délitement des comprimés .................................. 126


II-2-6-2-Critères d’acceptation ................................................................................ 126

II-2-7-Identification et dosage du principe actif........................................................ 127

II-2-7-1-Principe ...................................................................................................... 127

II-2-7-2- Mode opératoire de l’identification et du dosage du principe actif ....... 127

II-2-7-3- Expression des résultats ............................................................................ 129

II-2-7-4-Critères d’acceptation ................................................................................ 130

II-2-8-Essai d’uniformité de teneur ............................................................................. 130

II-2-8-1-Mode opératoir .......................................................................................... 130

II-2-8-3-Expression des résultats ............................................................................. 132

II-2-8-4-Critères d’acceptation des résultats .......................................................... 132

II-2-9-Test de Dissolution ........................................................................................... 133

II-2-9-1- Mode opératoire du test de dissolution ..................................................... 133

II-2-9-2-Expression des résultats ............................................................................. 134

II-2-9-3- Critères d’acceptation .............................................................................. 135

II-3-Résultats et interprétations ...................................................................................... 136

II-3-1-Contrôle Macroscopique ................................................................................... 136

II-3-1-1-Résultats..................................................................................................... 136

II-3-1-1-Interprétation ............................................................................................. 138

II-3-2-Dimension des Comprimés ............................................................................... 138

II-3-2-1-Résultats..................................................................................................... 138



6

II-3-3-Test d’uniformité de masse ............................................................................... 139

II-3-3-1-Résultats..................................................................................................... 139


II-3-4-Test de Dureté ................................................................................................... 141

II-3-4-1-Résultats..................................................................................................... 141

II-3-4-2-Interprétation des résultats ......................................................................... 142

II-3-5-Test de Friabilité ............................................................................................... 143

II-3-5-1-Résultats..................................................................................................... 143

II-3-5-2-Interpretation ............................................................................................. 143

II-3-6-Test de Désagrégation ...................................................................................... 144

II-3-6-1-Résultats..................................................................................................... 144

II-3-6-2-Interprétation : ........................................................................................... 145

II-3-7-Identification et dosage du principe actif.......................................................... 146

II-3-7-1-Identification .............................................................................................. 146

II-3-7-1-1-Résultats .............................................................................................. 146

II-3-7-1-2-Interprétations ..................................................................................... 147

II-3-7-2-Dosage ....................................................................................................... 147

II-3-7-2-1-Résultats .............................................................................................. 147

II-3-7-2-2-Interprétation ...................................................................................... 148

II-3-8-Essai d’uniformité de teneur ............................................................................. 148

II-3-8-1-Résultats..................................................................................................... 148


II-3-9-Test de Dissolution ........................................................................................... 149

II-3-9-1-Résultats..................................................................................................... 149

II-3-9-2-Interprétations ............................................................................................ 157

II-4-Discussion générale ................................................................................................. 163

II-4-1- Contrôle de qualité des Cp de Vibramycine et de Longamycine .................... 163

II-4-1-1-Qualité des Cp non enrobés de Vibramycine et de Longamycine ............. 163

II-4-1-2-Explication des résultats du test de dissolution pour les Cp de Vibramycine

................................................................................................................................. 164

II-4-1-3- Justification des choix dans notre étude ................................................... 164

II-4-1-4-Insuffisances de notre étude ...................................................................... 166

II-4-2- Intérêts pratiques de l’ensemble des essais appliqués ..................................... 167

CONCLUSION ................................................................. ERREUR ! SIGNET NON DEFINI.

BIBLIOGRAPHIE ........................................................... ERREUR ! SIGNET NON DEFINI.

ANNEXES ............................................................................................................................. 178


7

LISTE DES ABREVIATIONS

AMM : Autorisation de mise sur le marché

BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication

Cp: Comprimé(s)

CV: Coefficient de variation

DO : Densité optique

DB: Doxycycline base

DM: Doxycycline monohydratée

FPR : forme(s) pharmaceutique(s) reconstituée(s)

HCl: Acide chlorhydrique

HCl à 0,01M : solution aqueuse d’acide chlorhydrique à 0,01M

ICH: International Conference of Harmonization

ISO: International Standard Organization

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

PA-07 : Pharmacopée américaine 2007 (USP30-NF25)

PB-07 : Pharmacopée britannique 2007

PE-04 : Pharmacopée européenne -5ème

Edition-2004

PA : Principe (s) actif (s)

SE: solution échantillon

STR : solution témoin de référence

UV : Ultra-Violet


8

LISTE DES FIGURES

Figure 1 - Différents types de faces pour Cp non enrobés de forme ronde ........................................ 22

Figure 2 - Schéma des différentes méthodes de fabrication des Cp non enrobés.................................. 29

Figure 3 - Différentes phases de la compression sur machine alternative ............................................. 31

Figure 4 - Machine à comprimer rotative .............................................................................................. 33

Figure 5 - Principe de fonctionnement d’une machine à comprimer rotative ...................................... 33

Figure 6 - Molécule de Doxycycline ..................................................................................................... 37

Figure7- Appareil de détermination de la friabilité des Cp non enrobés .............................................. 65

Figure 8 - Appareil A du test de désagrégation pour les Cp non enrobés de dimensions normales ...... 71

Figure 9-Appareil B du test de désagrégation pour les Cp non enrobés de grandes dimensions .......... 72

Figure 10-Appareil à palette tournante .................................................................................................. 76

Figure 11-Appareil à panier tournant ................................................................................................... 78

Figure 12 - Droite de régression linéaire de la FPR et son équation au 1er j de la linéarité............... 108

Figure 13 - Droite de régression linéaire de la FPR et son équation au 2ème

j de la linéarité ............ 108

Figure 14 - Droite de régression linéaire de la FPR et son équation au 3ème

j de la linéarité ............ 108

Figure 15- Droite de régression linéaire de la DM seule et son équation au 2ème

j de la linéarité ...... 109

Figure 16- Droite de régression linéaire de la DM seule et son équation au 1er j de la linéarité ........ 109

Figure 17- Droite de régression linéaire de la DM seule et son équation au 3ème

j de la linéarité ....... 109

Figure 18- Droite de régression linéaire moyenne de la DM seule et son équation.............................110

Figure 19- Droite de régression linéaire moyenne de la FPR et son équation ................................... 110

Figure 20- Droites de régression linéaire moyenne de la FPR et de la DM seule et leur équation .... 110

Figure 21 - Images photographiées des 2 faces et du côté d’un Cp de Vibramycine ......................... 136

Figure 22 - Images photographiées des 2 faces et du côté d’un Cp de Longamycine ........................ 137

Figure 23 - Images photographiées de la grille d’appareil de désagrégation avant et après le test de

désagrégation de 6Cp de Vibramycine : .............................................................................................. 144

Figure 24- Images photographiées de la grille d’appareil de désagrégation avant et après le test de

désagrégation de 6Cp de Longamycine :............................................................................................. 145

Figure 25-Spectres d’absorption dans l’UV-visible de la STR de doxycycline et des solutions à

examiner SE1 de Cp de Vibramycine et de Longamycine .................................................................. 146

Figure 26- Profils de dissolution des 6 Cp de Vibramycine à l’étape E1 du test de dissolution . ....... 150

Figure 27- Profil de dissolution moyen à l’étape E1 des 6 Cp de Vibramycine avec les écarts types

aux différents temps de prélèvement. .................................................................................................. 151


9

Figure 28- Profils de dissolution des 6 Cp de Vibramycine à l’étape E2 du test de dissolution ......... 152

Figure 29- Profil de dissolution moyen à l’étape E2 des 6 Cp de Vibramycine avec les écarts types

aux différents temps de prélèvement. .................................................................................................. 153

Figure 30- Profils de dissolution des 6 Cp de Longamycine à l’étape E1 du test de dissolution ........ 154

Figure 31- Profil de dissolution moyen à l’étape E1 des 6 Cp de Longamycine avec les écarts types

aux différents temps de prélèvement ................................................................................................... 155

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1- Sensibilité des bactéries à la doxycycline ........................................................................... 39

Tableau 2- Spécialités de doxycycline distribuées au Maroc ................................................................ 43

Tableau 3 - Critères d’acceptation des résultats de l’essai d’uniformité de masse des Cp non enrobés....

............................................................................................................................................................... 67

Tableau 4-Critères d’acceptation du test de dissolution pour les Cp à libération immédiate (Cp non

enrobés) ................................................................................................................................................. 81

Tableau 5- Matières premières utilisées pour la validation analytique de la méthode de dosage de la

DB dans les Cp de Vibramycine et de Longamycine. ........................................................................... 96

Tableau 6 - Résultats des mesures de DO au cours de l’évaluation de la spécificité .......................... 104

Tableau 7- Test de Student pour comparaison des DO moyennes obtenues au cours de l’évaluation de

la spécificité ......................................................................................................................................... 104

Tableau 8- Résultats des mesures de DO des solutions de FPR au cours de l’évaluation de la linéarité

............................................................................................................................................................. 106

Tableau 9 - Résultats des mesures de DO des solutions de DM seule au cours de l’évaluation de la

linéarité ................................................................................................................................................ 107

Tableau 10- Pentes, ordonnées à l’origine et coefficients de corrélation des droites de régression

linéaire moyenne de la FPR et de la DM seule ................................................................................... 111

Tableau 11- Test d’existence d’une pente significative pour la droite de régression linéaire moyenne

de la FPR ............................................................................................................................................. 111

Tableau 12- Test d’existence d’une pente significative pour la droite de régression linéaire moyenne

de la DM seule ..................................................................................................................................... 112

Tableau 13- Test de comparaison des pentes de droites de régression linéaire moyenne de la FPR et de

la DM seule ......................................................................................................................................... 112


10

Tableau 14- Test de comparaison des ordonnées à l’origine des droites de régression linéaire

moyenne de la FPR et de la DM seule avec zéro ................................................................................ 113

Tableau 15- Concentrations en DB préparées et retrouvées avec leur taux de recouvrement pour

l’évaluation de l’exactitude ................................................................................................................. 114

Tableau 16 - Densités optiques mesurées et paramètres calculés pour l’évaluation de la répétabilité.115

Tableau 17- Densités optiques mesurées et paramètres calculés pour l’évaluation de la fidélité

intermédiaire ........................................................................................................................................ 116

Tableau 18-Informations générales sur les 2 spécialités de doxycycline contrôlées ........................... 119

Tableau 19- Quantité de Cp prélevés par essai réalisé sur le lot de chaque spécialité ...................... 120

Tableau 20-Normes du test de dissolution pour les Cp de Vibramycine et Longamycine .................. 135

Tableau 21-Résultats du contrôle macroscopique des 10 Cp de Vibramycine ................................... 136

Tableau 22- Résultats du contrôle macroscopique des 10 Cp de Longamycine ................................. 137

Tableau 23-Dimensions des Cp de Vibramycine et de Longamycine ................................................. 138

Tableau 24 - Masses individuelles des 20 Cp de Vibramycine et de Longamycine pesés pour l’essai

d’uniformité de masse ......................................................................................................................... 139

Tableau 25- Normes d’évaluation du test d’uniformité de masse pour les Cp de Vibramycine et de

Longamycine ....................................................................................................................................... 140

Tableau 26 - Duretés ou résistances à la rupture de 10 Cp de Vibramycine et de Longamycine ....... 141

Tableau 27- Masse totale des 20 Cp de Vibramycine et de Longamycine avant et après le test de

friabilité ............................................................................................................................................... 143

Tableau 28 - Perte de masse des 20 Cp de Vibramycine et de Longamycine ..................................... 143

Tableau 29 -Résultats du test de désagrégation pour 6 Cp de chaque spécialité contrôlée ................. 144

Tableau 30 -Données sur la solution témoin de référence utilisée pour le dosage de DB dans les Cp, le

test d’uniformité de teneur et le test de dissolution ............................................................................. 147

Tableau 31-Résultats du dosage de la DB dans les Cp de Vibramycine et de Longamycine ............. 147

Tableau 32- Résultats du test d’uniformité de teneur des Cp de Vibramycine et de Longamycine ... 148

Tableau 33-Résultats des mesures de DO des milieux de dissolution pour l’étape E1 du test de

dissolution des Cp de Vibramycine ..................................................................................................... 149

Tableau 34-Pourcentages dissous de DB par les Cp de Vibramycine au cours de l’étape E1 du test de

dissolution ........................................................................................................................................... 150


dissolution des Cp de Vibramycine ..................................................................................................... 151


11

Tableau 36-Pourcentages dissous de DB par les Cp de Vibramycine au cours de l’étape E2 du test de

dissolution ........................................................................................................................................... 152


dissolution des Cp de Longamycine .................................................................................................... 153

Tableau 38-Pourcentages dissous de DB par les Cp de Longamycine au cours de l’étape E1 du test de

dissolution ........................................................................................................................................... 154

Tableau 39- Pourcentages de la teneur théorique en DB dissous en 45 minutes du test de dissolution

pour les Cp de Vibramycine et de Longamycine ................................................................................ 156

Tableau 40-Synthèse des résultats du test de dissolution avec ceux d’autres essais réalisés ............. 160

LISTE DES UNITES

°C : degré Celsius

j : jour

Kg : kilogramme

µg : microgramme

mg: milligramme

ml : millilitre

µg/ml : microgramme par millilitre

min : minute

mm : millimètre

M : mole(s) par litre

nm : nanomètre

N : Newton

% : pour cent


12


13

Les médicaments génériques sont de plus en plus distribués dans le monde, en

raison de leur coût allégé par rapport aux médicaments princeps [1]. Cette

vulgarisation ne doit cependant pas être faite au détriment de la qualité, au risque de

nuire à la santé du patient et du consommateur.

Or, l’un des moyens proposés par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS),

pour veiller à la qualité des médicaments génériques, est de contrôler leur qualité avant

toute distribution [1].

Une étude analytique des spécialités génériques distribuées en France, a montrée

que les comprimés (Cp) non enrobés constituent la forme galénique la plus

«génériquée» [2]. Le contrôle de la qualité d’une grande partie des médicaments

génériques se fera donc dans la pratique, en appliquant les différents essais du contrôle

de la qualité des Cp non enrobés.

Forts de ce constat, il nous a semblé important, de nous intéresser aux essais de

contrôle de la qualité des Cp non enrobés. L’objectif de ce travail a donc été de faire le

point sur les différents essais qui existent pour contrôler la qualité des Cp non enrobés

et de se familiariser à ces essais, en les appliquant pour contrôler la qualité des Cp

d’un générique et d’un princeps de doxycycline.

Ainsi, dans une première partie de notre travail, nous avons d’abord rapporté

quelques informations utiles sur les Cp non enrobés et la doxycycline, puis nous avons

fait le point sur les différents essais proposés par quelques pharmacopées de référence,

pour contrôler la qualité des Cp non enrobés.

Dans une deuxième partie de notre travail, nous nous sommes familiarisés aux

essais de contrôle des Cp non enrobés, en les appliquant pour contrôler la qualité des

Cp d’un princeps (Vibramycine®) et d’un générique (Longamycine®) de doxycycline.

Les essais sur les Cp de Vibramycine et de Longamycine ont été réalisés après

validation de la méthode de dosage de la doxycycline.


14

Les pharmacopées européenne 2004 (PE-04), américaine 2007 (PA-07) et

britannique 2007 (PB-07) ont été consultées pour réaliser ce travail. Ainsi, toutes les

fois que le terme « pharmacopées » sera cité par la suite, sans spécifier l’origine, il

s’agit de l’ensemble des 3 pharmacopées précédemment citées.


15


16


17

I-1- Quelques définitions

I-1-1- Autorisation de mise sur le marché (AMM) [3]

Document officiel émis par l’autorité compétente de réglementation

pharmaceutique, destiné à autoriser la commercialisation ou la distribution gratuite

d’un produit après évaluation de son innocuité, de son efficacité et de sa qualité. Sur ce

document doivent figurer entre autres : le nom du produit, la forme galénique, la

formule (avec les excipients) donnant les quantités par dose unitaire (en se servant des

dénominations communes internationales ou des noms génériques dans le pays

lorsqu’ils existent), la durée de vie, les conditions de stockage et les caractéristiques du

conditionnement. Cette autorisation comporte également des informations agréées

destinées aux professionnels de la santé et au public, la catégorie de vente, le nom et

l’adresse du détenteur de l’autorisation et la durée de validité de celle-ci.

I-1-2-Les Bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments

Les bonnes pratiques de fabrication (BPF) des médicaments constituent un des

éléments de l’assurance de la qualité qui garantit que les produits sont fabriqués et

contrôlés de façon cohérente et selon les normes de qualité adaptées à leur emploi. Les

BPF s’appliquent à la fois à la production et au contrôle de la qualité [4].

Les BPF représentent donc un ensemble de textes réglementaires qui doivent permettre

d’assurer, dans les meilleures conditions de faisabilité, la qualité d’un produit donné.

Il existe un texte européen des BPF qui constitue une référence dans les pays de

l’Union Européenne [5].


18

I-1-3-International Conference of Harmonization (ICH) [5]

L’ICH est un comité créé à l’initiative de la communauté économique européenne

et fonctionnant sous forme de conférences en vue d’harmoniser les exigences en

matière d’AMM entre les Etats-Unis, le Japon et l’Union Européenne. Le rôle de

l’ICH est de travailler à l’harmonisation des principes de qualité, sécurité et efficacité

des médicaments.

I-1-4-International Standard Organization (ISO)

ISO est le nom de l’organisation internationale de normalisation. Créée en 1947,

cette organisation gouvernementale a pour mission principale de promouvoir le

développement de la normalisation au niveau international en vue de faciliter les

échanges de biens et de services entre les nations et de développer la coopération dans

les domaines intellectuels, scientifiques et économiques [5].

Pour atteindre ses objectifs, l’ISO élabore des normes. Ainsi, la norme ISO pour

l’assurance de la qualité en contrôle et essais finals est nommée: norme ISO 9003 ;

Version 2000 [6].

I-1-5-Lot de spécialité pharmaceutique [4]

D’après la 6ème

édition du guide des BPF françaises, un lot est une "quantité

définie d’une matière première, d’un article de conditionnement ou d’un produit

fabriqué en une opération ou en une série d’opérations, telle qu’elle puisse être

considérée comme homogène ".

Pour le contrôle des produits finis, le lot est défini de la façon suivante par le même

guide : " pour le contrôle du produit fini, le lot d’une spécialité pharmaceutique est

l’ensemble des unités d’une forme pharmaceutique provenant d’une même masse

initiale et ayant été soumis à une seule série d’opérations de fabrication ou à une seule

opération de stérilisation. Dans le cas d’un procédé de production continu, le lot est

l’ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé".


19

Les unités d’un même lot de spécialité pharmaceutique sont identifiées par la

mention d’un même numéro sur leurs conditionnements primaire et secondaire.

I-1-6-Médicaments génériques [7]

« Un générique peut être défini comme la copie d’un médicament original dont la

production et la commercialisation sont rendus possibles par l’expiration de la

protection conférée par le brevet couvrant le principe actif (PA) original.»

L’OMS préfère quant à elle la notion de « médicaments multisources, qui sont des

médicaments équivalents du point de vue pharmaceutique, mais pas nécessairement du

point de vue thérapeutique. Les médicaments multisources thérapeutiquement

équivalents sont interchangeables.»

« Des médicaments sont pharmaceutiquement équivalents s’ils contiennent la même

quantité du ou des même (s) PA sous la même forme galénique, s’ils satisfont à des

normes identiques ou comparables et s’ils sont destinés à être administrés par la même

voie.»

«Deux médicaments sont thérapeutiquement équivalents s’ils sont

pharmaceutiquement équivalents et si les résultats d’études appropriées (études de

bioéquivalence, études pharmacodynamiques, cliniques ou in vitro) montrent qu’après

administration de la même dose molaire, leurs effets, tant en ce qui concerne

l’efficacité que la sécurité, sont essentiellement les mêmes.»

Les médicaments qui sont pharmaceutiquement équivalents et thérapeutiquement

équivalents correspondent à la définition des médicaments génériques.


20

I-1-7-Médicaments princeps

Un médicament princeps peut être défini comme un médicament original dont la

production et la commercialisation ne sont permises qu’au détenteur du brevet de la

substance active contenue dans le médicament, et ce pendant une durée de 20 ans en

général. Ce médicament doit nécessairement faire l’objet d’essais cliniques avant

l’obtention de l’AMM.

I-1-8-Médicaments essentiels [7]

D’après l’OMS, “Les médicaments essentiels sont ceux qui satisfont aux besoins

de la majorité de la population en matière de soins de santé ; ils doivent donc être

disponibles à tout moment, en quantité suffisante et sous la forme pharmaceutique

appropriée ”. Une liste de médicaments essentiels doit pouvoir régler la plupart (80 à

90 %) des problèmes de santé qui nécessitent un traitement dans une population, dans

des conditions normales.


21

I-2-Généralités sur les Cp non enrobés

I-2-1-Définition des Cp non enrobés [8, 9, 10, 11]

« Les Cp non enrobés (ou nus) sont des préparations solides administrées par voie

orale et contenant une unité de prise d’un ou plusieurs PA. Ils sont obtenus en

agglomérant par compression un volume constant de particules. Les Cp non enrobés

sont soit à couche unique, soit à couches multiples disposées parallèlement ou

concentriquement. Examinée à la loupe, la section des Cp non enrobés présente

suivant les cas une texture relativement homogène (Cp à couche unique) ou stratifiée

(Cp à couches multiples), sans apparence d’enrobage. Les excipients utilisés pour la

préparation des Cp non enrobés ne sont pas spécifiquement destinés à modifier la

libération des principes actifs dans les sucs digestifs.»

I-2-2- Classification des Cp non enrobés en fonction du type de libération de la

substance active [12,8]

Les Cp non enrobés sont classés parmi les formes pharmaceutiques à libération

conventionnelle ou immédiate, car ce sont des préparations où la libération du (ou des)

PA n’a pas fait l’objet d’une modification délibérée résultant de la mise en œuvre

d’une formulation particulière et/ou d’un procédé de fabrication spécial. Pour les Cp

non enrobés, le profil de dissolution du PA dépend essentiellement de ses propriétés

intrinsèques.


22

I-2-3-Caractères des Cp non enrobés

I-2-3-1-Présentation [9]

Les Cp non enrobés se présentent sous des formes très diverses. Ils sont le plus

souvent ronds et peuvent aussi être ovales, carrés, etc. Les Cp non enrobés ayant une

forme ronde ont l’aspect d’un cylindre plein dont les extrémités (faces) peuvent être

plates, bombées, avec chanfrein, etc. Les Cp nus peuvent aussi porter une barre de

cassure sur une de leurs faces et sont dits dans ce cas sécables ou porter un sigle (ou

autre marque) sur une de leurs faces et sont dits gravés.

a b c d e

Figure 1 - Différents types de faces pour Cp non enrobés de forme ronde (Vue de

face au dessus et vue de côté en dessous) : Cp plat (a) avec chanfrein (b), bombé

(c) et sécables (d et e) [9]


23

I-2-3-2-Avantages et inconvénients [9, 10] [13]

Les Cp non enrobés ont des avantages et des inconvénients qui sont communs aux

Cp. Les avantages des Cp non enrobés sont :

emploi facile : les Cp sont d’un volume réduit et leur solidité est suffisante pour

subir les manipulations de conditionnement et de transport,

dosage précis par unité de prise,

milieu sec et condensé favorable à une bonne conservation,

forme particulièrement intéressante pour les PA peu solubles,

fabrication industrielle à grande échelle d’où prix de revient peu élevé,

fabrication industrielle plus facile par rapport à certains types de Cp (Cp

enrobés par exemple),

la saveur désagréable des principes actifs est moins perceptible qu’en milieu

liquide,

les Cp à couches multiples permettent de résoudre des problèmes

d’incompatibilité entre deux PA par exemple. (PA dans des couches

différentes).

Les inconvénients des Cp non enrobés sont :

Ils constituent comme tous les autres types de Cp, une forme concentrée qui

lorsque le délitement n’est rapidement assuré, peut être nuisible pour la

muqueuse du tube digestif.

La mise au point est délicate : si le mode de fabrication n’est pas

parfaitement étudié, le Cp risque de ne pas se déliter dans le tube digestif.

Les principes liquides et les mélanges déliquescents, sauf s’ils sont en

quantités très réduites, ne peuvent être mis en Cp.

La saveur désagréable de certains PA n’est pas complètement masquée

comme dans les Cp enrobés.


24

Forme pharmaceutique ne pouvant pas permettre de modifier la libération

des PA dans les sucs digestifs.

Forme pharmaceutique ne pouvant être utilisée chez les personnes ayant des

difficultés de déglutitions (vieillards et enfants)

I-2-4-Fabrication des Cp non enrobés

I-2-4-1-Principe [9]

Le principe de la fabrication des Cp non enrobés est très simple mais la réalisation

est en fait assez complexe. Pour avoir un Cp, il faut tout d’abord que la poudre à

comprimer ou « grain » ait des propriétés physiques et mécaniques très particulières.

Le grain doit d’une part avoir une granulométrie et une fluidité qui assurent un

remplissage précis et rapide de la chambre de compression et d’autre part être

constitué de particules capables de s’agglutiner pour rester liées les unes aux autres

après la compression et donner ainsi un Cp solide non friable. Toutefois cette propriété

d’agglutination ne doit pas être telle que le grain adhère aux poinçons et à la matrice

de la machine à comprimer ou que le Cp se délite mal dans un peu d’eau ou dans le

tube digestif.

Les phénomènes qui interviennent dans la possibilité d’une compression sont

complexes. On sait que la forme cristalline a son importance. Parmi les produits qui se

compriment directement sans adjuvants, beaucoup cristallisent dans le système

cubique. La taille des cristaux intervient aussi : le permanganate de potassium n’est

directement comprimable que pour certaines dimensions de cristaux.

Dans la pratique, peu de PA peuvent être comprimés directement. La majorité des

PA nécessite à la fois la présence d’adjuvants (excipients) et un traitement spécial, la

granulation, pour l’obtention des deux qualités essentielles des Cp non enrobés, que

sont la cohésion suffisante entre les grains et le délitement facile.


25

I-2-4-2-Fabrication proprement dite [10]

Il est nécessaire de préparer la substance à comprimer pour lui donner les

caractéristiques d’écoulement et de compressibilité telles que les Cp nus obtenus

soient réguliers, ce que l’on obtient par l’utilisation d’adjuvants de compression et par

la granulation. La fabrication des Cp non enrobés comprend donc trois étapes

essentielles à savoir :

la préparation de la poudre à comprimer,

la préparation du grain ou granulation,

la compression.

I-2-4-2-1-Préparation de la poudre à comprimer

A l’exception de quelques cas, la poudre soumise à la compression est une poudre

composée comprenant le PA et les substances auxiliaires (adjuvants ou excipients)

permettant cette compression. Ces adjuvants apportent au PA les qualités qui lui

manquent pour la compression. Ils sont classés en plusieurs catégories à savoir :

Les diluants : Ils jouent un rôle de remplissage lorsque la quantité de PA est

insuffisante pour faire un Cp de taille convenable. Ce sont des poudres inertes qui

peuvent être choisies dans chaque cas particulier en fonction de leurs propriétés

secondaires : solubilité ou non dans l’eau, pouvoir absorbant ou adsorbant,

neutralité, acidité ou alcalinité. Comme exemples de diluants, on a l’amidon, le

lactose et les sels minéraux [9].

Les liants ou agglutinants : Leur rôle est de lier entre elles les particules qui ne

peuvent l’être sous la seule action de la pression. Leur présence permet de réduire

la force de compression. Ils sont utilisés soit à l’état sec, soit le plus souvent en

solution (ou pseudo-solution) aqueuse ou alcoolique. Comme exemples de liants,

on peut citer l’empois d’amidon, les dérivés de cellulose, les solutions aqueuses de

sucres (saccharose, glucose) ou de polyvidone [9,10].


26

Les lubrifiants : ils jouent un triple rôle dans la fabrication des Cp :

– amélioration de la fluidité du grain donc du remplissage de la chambre de

compression, ce qui est important pour la régularité de poids (pouvoir glissant),

– diminution de l’adhérence du grain aux poinçons et à la matrice (pouvoir

anti adhèrent),

– réduction des frictions entre les particules pendant la compression, ce qui

assure une meilleure transmission de la force de compression dans la masse du

grain (pouvoir anti-friction).

A ces trois rôles importants vient s’ajouter un intérêt supplémentaire des

lubrifiants : ils donnent un bel aspect, brillant et non poussiéreux, aux Cp. Les

lubrifiants sont ajoutés en faible quantité au grain (0,5 à 2% du grain) car ce sont

en général des substances hydrofuges qui utilisées en excès, réduisent la cohésion

des Cp. Comme exemples de lubrifiants, on peut citer le talc (glissant), les poudres

de silice (glissant), le stéarate de magnésium (antiadhérent et anti-frictions) [9,10].

Les délitants ou désagrégeants : Leur rôle est d’accélérer la désintégration du Cp

donc la dispersion du PA dans l’eau ou les sucs digestifs. Ce sont soit des produits

de solubilité différente du PA, soit des produits gonflants dans l’eau qui favorisent

la pénétration de l’eau dans le Cp puis l’écartement des grains. Comme exemples

de délitants, on peut citer la poudre de cellulose ou de silice [9,10].

Les quatre catégories d’adjuvants déjà citées sont indispensables pour la fabrication

des Cp. D’autres adjuvants non indispensables peuvent être employés comme par

exemple : les mouillants, les substances tampons, les colorants et les aromatisants. Le

choix du moment de la fabrication des Cp auquel doit être ajouté chaque adjuvant a

aussi son importance ainsi que la manière de faire cette addition (figure2) [9,10].


27

Il est possible par le choix de certains adjuvants, de réaliser après mélange, une

compression directe de la poudre à comprimer. Lorsque cette compression directe

n’est pas possible techniquement, il faut passer par la deuxième étape de fabrication

des Cp non enrobés qui est la granulation [10].

I-2-4-2-2-La granulation [9,10]

Elle a pour but de transformer la poudre à comprimer (mélange de PA et

d’adjuvants), difficilement utilisable en l’état, en agglomérats solides de particules,

appelés granulés ou grains qui sont destinés à la fabrication des Cp. Cette

modification de texture de la poudre à comprimer présente les caractères suivants :

– une densité plus élevée ;

– un meilleur écoulement ;

– une porosité supérieure (ce qui favorise la dissolution) ;

– une compression facile (obtention de Cp de poids uniformes et de résistance

mécanique correcte).

La granulation peut s’effectuer selon deux procédés (figure 2) :

Granulation par voie sèche : Utilisée essentiellement pour des poudres de

faible densité et des PA thermolabiles et hydrolysables, ce procédé de

granulation peut être réalisé, soit par briquetage qui consiste à transformer la

poudre à comprimer en de gros Cp grossiers appelés briquettes qui sont ensuite

broyés et les grains obtenus, calibrés par tamisage ; soit par compactage qui

consiste à transformer la poudre à comprimer, par passage entre deux cylindres,

en une plaque de poudre dure qui est broyée puis tamisée.


28

Granulation par voie humide : Utilisée lorsque le PA supporte la chaleur et

l’humidité, ce procédé de granulation couramment utilisé, comporte quatre

phases successives :

→ Humidification ou mouillage qui consiste à transformer la poudre à

comprimer en une masse pâteuse homogène apte à la granulation par

apport d’un liquide mouillant (eau par exemple) ou liant (solution de

gomme par exemple).

→ Granulation proprement dite qui permet, par passage dans un

granulateur, de fractionner la masse pâteuse homogène obtenue

précédemment en des granulés humides.

→ Séchage qui consiste à sécher les granulés humides dans des étuves ou

des séchoirs.

→ Calibrage qui permet d’obtenir par tamisage de granulés secs et de

taille hétérogène, des granulés secs et de taille homogène.


29

TAMISAGE

(Tamis) TAMISAGE

(Tamis)

SECHAGE (Etuves à plateaux ou

séchoirs à lit fluidisé)

MELANGE avec Lubrifiants +

Désintégrants

(Mélangeur à chute libre)

COMPRESSION (Machines à comprimer alternatives

ou rotatives)

BROYAGE (Broyeurs)

GRANULATION (Granulateurs rotatifs ou

oscillants)

COMPRESSION (Machines à comprimer

alternatives ou compacteurs)

Principe Actif + Diluants

+ Liants

Principe Actif + Diluants

+Liants + Lubrifiants +

Désintégrants

MOUILLAGE (Malaxeurs)

GRANULATION

HUMIDE GRANULATION

SECHE

Mélange des

Poudres

COMPRESSION

DIRECTE

Principe Actif +

Diluants + Liants

+ Lubrifiants

Figure 2 - Schéma des différentes méthodes de fabrication des Cp non enrobés (les

machines utilisées à chaque étape de la fabrication sont mentionnées en vert et entre

parenthèses) [9,10]


30

I-2-4-2-3-La compression

I-2-4-2-3-1-Définition [14]

La compression consiste à obtenir un Cp soit directement à partir d’un mélange de

poudre (compression directe), soit à partir d’un grain obtenu par granulation sèche ou

humide.

I-2-4-2-3-2-Principe [14]

Le principe de la compression est le suivant : une matrice, dans laquelle coulisse un

poinçon inférieur, crée un volume (chambre de dosage) dans lequel on introduit du

mélange de poudre ou du granulé. Un poinçon supérieur vient fermer ce volume et,

avec le poinçon inférieur, comprime le mélange de poudre ou le granulé jusqu’à

obtenir un Cp. Le poinçon supérieur se retire, le poinçon inférieure remonte et éjecte le

Cp. Il existe deux types de machines à comprimer :

machines à comprimer alternatives ;

machines à comprimer rotatives.

I-2-4-2-3-3-Compression sur machines alternatives [9] [14]

Historiquement, la compression a d’abord été faite uniquement sur des machines

alternatives. Ces dernières sont constituées des pièces les plus importantes que sont la

matrice (fixe), les deux poinçons (inférieur et supérieur) à déplacements verticaux, la

trémie et le sabot à déplacements horizontaux. Les principales phases de la

compression sur machines alternatives sont la distribution du mélange ou

alimentation, l’élimination de l’excès de grain par arasage, la compression

proprement dite et l’éjection (figure 3). Le réglage de la masse et de la dureté des Cp

se fait de façon suivante :

Masse : pour un grain donné, c’est le volume de la chambre de compression

qu’on ajuste en réglant par tâtonnement la position basse du poinçon inférieur

de façon à avoir un Cp de poids désiré.


31

Dureté : elle est ajustée par réglage de la course du poinçon supérieur. Plus

celui-ci descendra et plus le Cp sera dur.

Les machines alternatives ont un faible rendement (1500 à 6000 Cp par heure

selon les machines avec un seul jeu de poinçon) et sont donc utilisées pour les petites

séries. Elles ont cependant l’avantage d’être moins chères et d’être plus faciles à

nettoyer et à régler entre deux fabrications différentes.

Figure 3 - Différentes phases de la compression sur machine alternative [9,10]


32

I-2-4-2-3-4- Compression sur machines rotatives [9,10]

Plus utilisées lorsque les fabrications deviennent importantes, les machines

rotatives, contrairement aux alternatives, ont leur système de distribution du grain

(sabot) fixe et leur ensemble matrices-poinçons qui se déplace horizontalement.

Un plateau circulaire horizontal ou couronne tournant autour de son axe constitue

le support des matrices (figure 4). A chaque matrice correspond un jeu de poinçons

supérieur et inférieur qui tournent en même temps qu’elle. Au cours de chaque

révolution, chaque système matrice-poinçons passe devant différents postes :

remplissage par passage sous le sabot, arasage, compression et éjection (figure 5).

La position des poinçons aux différents postes est réglée au moyen de rampes fixes. La

compression est obtenue par passage des poinçons supérieurs et inférieurs entre deux

galets d’acier qui les obligent à se rapprocher en exerçant une forte compression sur le

grain. Le réglage de la masse et de la dureté des Cp se fait de façon suivante :

Masse : pour un grain donné, on règle le volume de la chambre de compression,

en ajustant la position de la rampe de guidage inférieure à l’endroit où le

système matrice –poinçon passe au poste de remplissage.

Dureté : elle est ajustée par réglage de l’écartement des deux galets d’acier.

Par rapport aux machines alternatives, les machines rotatives ont l’avantage d’avoir un

rendement plus important (20000 à 50000 Cp par heure pour les machines les plus

simples) et d’être plus silencieuses.


33

Figure 4 - Machine à comprimer rotative [9]

Déplacement des poinçons dans une machine rotative

Figure 5 - Principe de fonctionnement d’une machine à comprimer rotative [9,10]

Galet d’acier supérieur

Rampe de guidage

supérieure

Poinçon

supérieur

Couronne

à matrices

Galet d’acier inférieur Rampe de guidage

inférieure

Poinçon

inférieur


34

I-2-4-3-Opérations annexes à la fabrication

Dépoussiérage [9] [14] :

A la sortie des machines alternatives et rotatives, les Cp non enrobés sont en général

poussiéreux. Il faut les débarrasser de la poudre qui les accompagne par passage dans

des systèmes à brosses ou sur des tamis vibrants ou encore par aspiration.

Conditionnement [9,10] :

Les Cp non enrobés sont couramment conditionnés dans des boîtes, des tubes ou des

flacons en verre, en métal ou en matière plastique. Ils y sont mobilisés par un tampon

de coton ou un ressort en matière plastique pour éviter qu’ils s’entrechoquent et

s’effritent au cours des transports. Dans certains cas, il y a intérêt à les protéger de

l’humidité (conditionnement étanche et cartouche de déshydratant) ou de la lumière

(conditionnement opaque).

Cependant, la tendance actuelle pour les Cp non enrobés est au conditionnement

unitaire dans des emballages unitaires en plastique transparent alvéolaire appelés

blisters ou dans des bandes de complexes en aluminium ou en papier plastifié. Cette

présentation assure la protection individuelle de chaque Cp et permet son identification

jusqu’au moment de l’administration.


35

I-2-4-4-Essais en cours de fabrication des Cp non enrobés [9]

Afin d’assurer la qualité des Cp non enrobés, des essais sont réalisés sur les

matières premières utilisées pour leur fabrication (contrôle de l’identité et de la pureté

des PA et des adjuvants) et sur les phases intermédiaires en cours de fabrication. Ainsi,

des contrôles sont effectués sur le grain à comprimer et sur les Cp au cours de la

compression.

Sur le grain :

Les 3 principaux essais à réaliser sont les suivants :

→ Vérification de l’homogénéité du mélange par dosage du PA sur une

prise d’essai ;

→ Dosage de l’humidité résiduelle (après granulation par voie humide)

dont le taux optimum varie en général de 4 à 6% :

• si elle est trop élevée, l’écoulement dans la chambre de

compression se fera mal et le Cp collera à la matrice

(grippage) et aux poinçons (collage) ;

• si elle est trop faible, la cohésion des Cp sera insuffisante, ils

seront plus friables et se cliveront facilement.

→ Contrôle de la fluidité du grain. Celle-ci est essentielle pour le

remplissage précis et rapide de la chambre de compression.

Sur les Cp :

Pour vérifier que la machine ne se dérègle pas en cours de fabrication, il est

important de faire des prélèvements périodiques de Cp dont on vérifie que ni

leur dureté, ni leur masse ne varient.

→ Pour la dureté des Cp, on la mesure par des appareils. Si elle évolue au

cours de la fabrication, il faut effectuer un réglage des poinçons.

→ Pour la masse des Cp, sa variation au cours de la fabrication est

appréciée, soit par comparaison périodique de la masse moyenne d’un


36

échantillon de Cp, à des limites fixées (méthode de cartes de contrôle),

soit par comparaison à des limites fixées, de l’écart de masse unitaire

d’un échantillon de Cp. Une variation progressive de la masse

moyenne d’un échantillon de Cp peut être due à une évolution dans

l’alimentation de la chambre de compression. Ce problème peut être

réglé par une modification de la texture du grain. Un écart de masse

unitaire des Cp permet de détecter par exemple le déréglage d’un

poinçon dans une machine qui en possède plusieurs jeux, ce qui peut

passer inaperçu avec un simple examen de la masse moyenne.

En fin de production d’un lot de Cp non enrobés, des essais sont réalisés pour contrôler

leur qualité. Ces essais seront développés dans le chapitre II.


37

I-3- La doxycycline

I-3-1-Définition [15, 16]

La doxycycline est l’α-6-déoxy-5-oxytétracycline (figure 6). C’est un isomère

structural de la tétracycline, antibiotique de la famille des tétracyclines ou cyclines.

Cette famille comprend des cyclines d’extraction ou de 1ère

génération qui sont les plus

anciennes (oxytétracycline, tétracycline), et des cyclines semi-synthétiques ou de 2ème

génération (doxycycline, lymécycline, métacycline,) Les tétracyclines de

1ère

génération sont extraites de champignons du genre streptomyces.

La doxycycline est présentée sous différents sels à savoir : hyclate, polyphosphate,

chlorhydrate et monohydrate.

I-3-2-Structure chimique

La structure chimique de la doxycycline comporte 4 cycles (structure naphtacène)

[16].

CH3

OH

OOOH

OHOOH

CH3 H

NH2

N

CH3

OH

Figure 6 - Molécule de doxycycline (l’α-6-déoxy-5-oxytétracycline) [17]


38

I-3-3-Historique des tétracyclines

La chlortétracycline est la première tétracycline naturelle qui a été isolée en 1948

de la culture du Streptomyces aureofaciens. En 1950, l’oxytétracycline a été isolée à

partir de Streptomyces rimosus et la tétracycline obtenue par hydrogénation catalytique

de la chlortétracycline puis par culture de Streptomyces viridifaciens [17]. Les

tétracyclines sont commercialisées depuis 1955 [16]. La première AMM de la

doxycycline date de 1968 en France [15].

I-3-4- Pharmacodynamie

I-3-4-1- Activité antibactérienne

I-3-4-1-1- Mécanisme d’action

La doxycycline a une activité intracellulaire. L’absence de groupe alcool en

position 6 la rend plus lipophile. Elle a une pénétration biphasique, avec d’abord une

adsorption aux membranes plasmiques, puis un transport actif. Elle se lie à la sous-

unité 30 S du ribosome 70 S et empêche la formation du complexe ribosome-ARN-m-

aminocyl-ARN-t. La traduction de l’ARN messager est modifiée et la synthèse

protéique est diminuée [18] ; Ainsi, aux doses utilisées, la doxycycline est

bactériostatique sur la plupart des organismes [15].

I-3-4-1-2-Spectre d’action

La doxycycline fait partie du groupe dit des «antibiotiques à large spectre» [16].

Les bactéries aérobies Gram positif, Gram négatif et les bactéries anaérobies sont

sensibles à la doxycycline, ainsi que les rickettsies, les chlamydiae, les spirochètes. La

doxycycline est aussi active sur Haemophilus influenzae. La sensibilité des germes à

partir des concentrations minimales inhibitrices (CMI) est indiquée dans le

tableau 1[19]. La doxycycline a une action temps-dépendante pour des concentrations

de 2 à 4 fois la CMI et dose-dépendante pour des concentrations de 8 à 16 fois la CMI

[15].


39

Tableau 1- Sensibilité des bactéries à la doxycycline [19]

Bactéries

Sensibilité +++ *

**CMI90 < 4 μg/ml

Sensibilité ++

CMI90 < 16 μg/ml

Résistance intrinsèque

CMI90 > 16 μg/ml

Bactéries aérobies

Gram négatif

Haemophilus

Neisseria

Brucella

Campylobacter

Moraxella

Yersinia

Pasteurella

Vibrio

Klebsiella

Escherichia

Salmonella

Enterobacter

Serratia

Shigella

Bordetella

Proteus

Pseudomonas

Bactéries aérobies

Gram positif

Staphylococcus

Corynebacterium

Bacillus

Listeria

Streptococcus

Bactéries

anaérobies

Fusobacterium

Actinomyces

Propionibacterium

Bacteroides

Clostridium

Lactobacillus

Autres

microorganismes

Treponema

Borrelia

Leptospira

Mycoplasma

Rickettsia

Coxiella

Chlamydia

Ureaplasma

Erlichia

Anaplasma

*Le degré de sensibilité de l’espèce bactérienne pathogène est indiqué par le signe + ; plus

l’espèce est sensible et plus le nombre de signes + est important.

** CMI90 : Concentration minimale de la doxycycline qui inhibe (in vitro) 90 % de la

population des souches d’un échantillon représentatif de chaque espèce bactérienne

pathogène.


40

I-3-4-1-3-Résistances [15]

Pour ce qui est de la résistance des bactéries à la doxycycline, la forme naturelle de

résistance est limitée. Le principal mécanisme de la résistance acquise est lié à une

concentration intracellulaire insuffisante de l’antibiotique. Les autres mécanismes sont

soit une altération au niveau des ribosomes, soit un plasmide inhibant l’adsorption de

l’antibiotique par une modification de la membrane cellulaire. La résistance

plasmidique est retrouvée chez les staphylocoques, les streptocoques, le bacille

pyocyanique et une grande partie des entérobactéries. Une porine déficiente est la

cause chez les bactéries Gram négatif.

I-3-4-2-Activité antiparasitaire [15, 20, 21, 22]

La doxycycline inhibe la synthèse protéique et altère la membrane cytoplasmique

du plasmodium, exerçant ainsi une activité schizonticide sanguine.

I-3-4-3- Activité anti-inflammatoire

Outre leur activité antibactérienne, les cyclines ont une activité anti-inflammatoire

qui explique en partie leur activité dans certaines situations, en particulier l’acné [23].

La doxycycline inhibe la réponse lymphocytaire à la phytohémagglutinine et la

réponse mitogénique B lymphocytaire à une souche de Staphylococcus aureus. Elle

inhibe aussi la phagocytose bactérienne des leucocytes. Elle entraîne aussi une

diminution de la synthèse de l’ADN de lymphocytes stimulés. Les cyclines ont une

activité contre la lipase du Corynebacterium acnes et elles inhibent la collagénase

[15].

I-3-4-4- Activité anti-tumorale [24]

La doxycycline aurait une activité anti-tumorale. Une activité cytostatique sur des

cellules tumorales par l’intermédiaire d’une inhibition de la synthèse protéique

mitochondriale a été décrite.


41

I-3-5-Pharmacocinétique

I-3-5-1- Absorption [15] [25]

Après administration orale, la doxycycline est rapidement et presque totalement

absorbée (90-95 %) au niveau du duodénum. Sa demi-vie est de 50 minutes environ et

des taux sériques sont mesurables à 30 minutes. Des taux sériques de 2 à 4 μg sont

atteints entre la 2ème

et la 3ème

heure après une prise orale de 200 mg. La demi-vie

sérique est de 16 à 22 heures. Les taux sériques après 24 heures sont identiques que la

voie d’administration soit orale ou veineuse. La concentration résiduelle après 24

heures est supérieure à 1 μg/ml. La doxycycline est liée aux protéines à 82-93 %, mais

il s’agit d’une liaison labile.

L’alimentation a peu d’effet sur l’absorption orale. Les taux étaient semblables

chez des volontaires à jeun ou après un repas complet. La liposolubilité et la faible

tendance à former des complexes avec le calcium et le zinc expliqueraient cette bonne

absorption. Le lait diminue les concentrations plasmatiques maximales et l’absorption

de 30 %.

I-3-5-2-Distribution tissulaire [15]

Après administration intraveineuse, les concentrations sériques de doxycycline

diminuent rapidement indiquant une diffusion extravasculaire et une distribution

tissulaire. Des réascensions périodiques des taux tissulaires sont le témoin des cycles

entéro-hépatiques de la doxycycline. Les vitesses de transfert de distribution sont

supérieures aux vitesses d’élimination, ce qui entraîne une persistance de la

doxycycline dans l’organisme. Le volume apparent de distribution de 52,61 (10 fois le

volume plasmatique) montre que 90 % de la doxycycline est présent dans le milieu

extravasculaire.

La biodisponibilité déterminée par le rapport des aires sous la courbe après

administration orale ou intraveineuse est supérieure à 80 %.


42

La distribution tissulaire est large. Il existe une plus forte affinité pour le rein, les

poumons et la vésicule biliaire. Le rapport des concentrations tissulaires et sériques est

de 1 sauf pour le tissu adipeux. La doxycycline pénètre bien les exsudats pleuraux et

articulaires, l’humeur aqueuse, mais moins le liquide céphalo-rachidien. L’affinité de

la doxycycline pour les os et les dents en période de croissance est plus faible que celle

des tétracyclines, mais reste importante.

I-3-5-3- Métabolisme [15]

La doxycycline est partiellement métabolisée. Un dérivé déméthylé serait retrouvé

chez l’homme, le rat et la souris mais des auteurs considèrent la doxycycline comme

métaboliquement inerte. Aucun composé conjugué n’est retrouvé au niveau des urines

chez des volontaires sains ayant ingéré 200 mg de doxycycline.

I-3-5-4- Excrétion [15] [20]

L’excrétion rénale de la doxycycline est lente : sa clairance est de 19 à 23 % du

filtrat glomérulaire et sa réabsorption tubulaire est de 70 %. A la 96ème

heure, 43,2 %

de la doxycycline administrée est éliminée sous forme active dans les urines.

L’excrétion biliaire est prépondérante. Un taux de 55 mg/ml est retrouvé, mais il

n’excède cependant pas 5 % de la dose totale éliminée. Après 3 jours, 32% de la dose

de doxycycline administrée sont éliminés dans les selles.

En cas d’insuffisance rénale, l’élimination urinaire de la doxycycline diminue, son

excrétion fécale augmente et sa demi-vie reste inchangée. Ceci n’existe pas avec les

autres tétracyclines. La liposolubilité et la forte liaison aux protéines seraient une

explication. L’hémodialyse ne modifie pas la demi-vie.


43

I-3-6-Présentations, noms de spécialités et dosages [15] [20] [26]

En France, il n’existe que des formes orales de doxycycline. La forme injectable a

été supprimée en 2002. Les formes orales sont maintenant en Cp, afin de réduire le

risque d’atteinte œsophagienne dû surtout à la forme gélule. Au Maroc, la doxycycline

n’est commercialisée que sous forme de Cp. Dans le tableau suivant (tableau 2)

figurent toutes les spécialités de doxycycline distribuées au Maroc.

Tableau 2- Spécialités de doxycycline distribuées au Maroc [26]

Noms de spécialités Dosages Présentations Laboratoire fabricant

Doxine®

200mg Cp enrobés, Boîte de 8 Cp Novopharma

Doxymycine®

100mg

Cp dispersibles, Boîte de 10 Cp

Laprophan

100mg


200mg


Farmadoxi®

100mg

Cp non enrobés, Boîte de 10 Cp

Pharma 5 200mg


Longamycine®

100mg


Bottu 200mg


Vibramycine®

100mg


Pfizer 100mg


Vibra®

200mg Cp non enrobés, Boîte de 8 Cp Pfizer


44

I-3-7-Indications

La doxycycline est surtout indiquée selon l’AMM dans le traitement de maladies

infectieuses dont les germes lui sont sensibles. Elle est aussi indiquée en

dermatologie dans le traitement de l’acné et de la rosacée [27]. D’autres indications

hors AMM sont possibles et reposent sur quelques cas cliniques.

I-3-7-1- Indications selon l’AMM [15,16] [20,21] [28]

En se référant à son AMM, la doxycycline peut être raisonnablement utilisée dans

les cas suivants :

Brucellose (Maladie infectieuse due à une bactérie du genre Brucella).

Pasteurellose (Maladie infectieuse provoquée par la bactérie Pasteurella

multocida).

Infections pulmonaires, génito-urinaires et ophtalmiques à chlamydiae.

Infections pulmonaires, génito-urinaires à mycoplasmes.

Urétrites à Ureaplasma urealyticum.

Rickettsioses (infections dues aux bactéries de la famille des rickettsies) dont la

fièvre boutonneuse méditerranéenne causée par Rickettsia conorii et la fièvre Q

provoquée par Coxiella burnetii.

Gonococcie (Infection sexuellement transmissible provoquée par la bactérie

Neisseria gonorrheae).

Infections ORL et broncho-pulmonaires à Haemophilus influenzae, en

particulier exacerbations aiguës de bronchites chroniques.

Syphilis (Infection sexuellement transmissible due à la bactérie Treponema

pallidum) : la doxycycline n’est indiquée qu'en cas d'allergie aux

bêtalactamines.

Borrélioses dont la maladie de Lyme et la fièvre récurrente à tique d’Afrique de

l’Ouest provoquées respectivement par les bactéries Borrelia burgdorferi et

Borrelia crocidurae.


45

Leptospirose (Maladie infectieuse causée par une bactérie du genre

Leptospira).

Choléra (Maladie infectieuse intestinale due à la bactérie Vibrio cholerae).

Acné inflammatoire moyenne et sévère, et composante inflammatoire des acnés

mixtes (la doxycycline est efficace dans ce cas grâce à son activité anti-

inflammatoire et son activité antibactérienne contre Corynebacterium acnes).

Rosacée dans ses manifestations cutanées ou oculaires.

Maladie du charbon (maladie infectieuse due à Bacillus anthracis) : la

doxycycline est indiquée dans ce cas en traitement curatif et prophylactique

post-exposition.

Paludisme multirésistant : la doxycycline est indiquée dans le traitement

prophylactique du paludisme du voyageur dans les zones d'endémie en cas de

résistance, de contre-indication ou d'intolérance à la méfloquine.

I-3-7-2- Indications hors AMM [15]

Ces indications portent sur de petites séries ou des cas isolés. Il faut dans de telles

situations apprécier l’absence de traitement codifié, l’inefficacité des autres traitements

de la maladie, le rapport bénéfice-risque, la nécessité de l’information du malade,

l’importance d’un recul assez long dans les observations publiées.

La doxycycline a été efficace dans 3 cas de panniculite associée à un déficit en

alpha 1 antitrypsine à la dose de200 mg par jour.

Dans la sarcoïdose, la minocycline s’est révélée efficace dans une étude ouverte

chez 10 sur 12 malades. Trois malades qui avaient rechuté à l’arrêt de la minocycline

ont répondu à la doxycycline.

Deux cas de syndrome de Sweet ont répondu rapidement à la doxycycline.


46

I-3-8-Posologie et mode d’administration

I-3-8-1-Posologie [15] [28]

En pratique courante, l’administration de la doxycycline par voie orale doit être

faite :

chez un sujet adulte de poids supérieur à 60 kg avec une posologie de 200 mg

par jour en une prise ;

chez un sujet adulte de poids inférieur à 60 kg avec une posologie de 200 mg le

premier jour et 100 mg les jours suivants en une prise ;

chez l’enfant de plus de 8ans avec une posologie de 4 mg/kg/jour.

Cependant, pour certaines indications de la doxycycline, la posologie n’est pas la

même que celles spécifiées précédemment. Ainsi pour le traitement de certaines

maladies, il existe des recommandations pour la posologie de la doxycycline

administrée aux malades. Ces maladies et leurs posologies d’administration de la

doxycycline sont les suivantes:

Brucellose : Pour le traitement d’un malade atteint de brucellose et âgé de plus

de 8 ans, la doxycycline (200 mg/j) est associée à la rifampicine (600 à 900

mg/j) ou à la streptomycine (1g par voie intramusculaire par jour). La nécessité

d’un traitement prolongé, 45 jours pour la première association, 45 jours de

doxycycline et 14 à 21 jours de streptomycine pour la deuxième association est

validée [29,30].

Urétrites : L’AMM actuelle indique une posologie de 200 mg par jour pendant

au moins 10 jours pour les urétrites non compliquées, les endocervicites, et les

rectites à Chlamydiae trachomatis. Pour les gonococcies aigües, la posologie

est de 300 mg le premier jour suivi de 200 mg par jour pendant 2 à 4 jours

chez l’homme adulte et 200 mg par jour chez la femme adulte. Un traitement

minute est proposé chez l’homme avec une posologie de 500 mg en une prise

ou 300 mg deux fois à une heure d’intervalle.


47

Syphilis : Pour les cas de syphilis primaire et secondaire, la posologie chez

l’adulte est de 300 mg par jour en 3 prises pendant au moins 10 jours.

Acné : Pour le traitement de l’acné inflammatoire de type « papulo-pustuleuse

non cicatricielle à prédominance faciale », la posologie recommandée pour

l’adulte est de 100 mg/j pendant au moins 3 mois. Dans certains cas, un

traitement à demi-dose peut être utilisé.

Rosacée : Pour le traitement des manifestations cutanées ou oculaires de la

rosacée, une posologie de 100 mg par jour pendant 3 mois est recommandée

chez l’adulte. Aucune donnée clinique n'est disponible au-delà de 3 mois de

traitement. Un traitement d’entretien à demi-dose est parfois nécessaire

plusieurs mois.

Maladie du charbon : La doxycycline est administrée par voie orale dans le

traitement prophylactique post-exposition de la maladie du charbon et dans le

traitement curatif des personnes présentant les symptômes de la maladie du

charbon avec une posologie de 200 mg par jour en 2 prises chez l’adulte et

une posologie de 4 mg/kg/j en 2 prises chez l’enfant de plus de 8 ans, sans

dépasser la posologie adulte. La durée du traitement est de 8 semaines lorsque

l'exposition au charbon est avérée.

Borrélioses : Chez un adulte, la maladie de Lyme au stade précoce est traitée

par la doxycycline administrée par voie orale avec une posologie de 200 à

300 mg par jour pendant 7 à 14 jours [31]. Des auteurs ont proposé récemment

la prise systématique de 200 mg de doxycycline en prévention de la maladie de

Lyme en zone d’endémie [32]. Quant au traitement de la fièvre récurrente à

tique d’Afrique de l’Ouest, la posologie de la doxycycline est de 100mg per os

deux fois par jour chez l’adulte et de 4 mg/kg/j en une seule prise chez

l’enfant, avec une durée de 5 à 10 jours de traitement [28].


48

Paludisme : Pour la chimioprophylaxie antipaludique d’un adulte en voyage

dans une zone de paludisme résistant à la méfloquine , la doxycycline doit être

utilisée pendant toute la durée du risque d'impaludation avec une posologie de

100mg par jour per os. Il faudra débuter la prophylaxie une semaine avant

d’arriver dans la zone à risque et la poursuivre 4 semaines après avoir quitté la

zone à risque. En ce qui concerne la chimioprophylaxie antipaludique d’un

enfant de plus de 8 ans, la doxycycline peut être aussi utilisée pendant toute la

durée du risque d'impaludation avec une posologie de 50 mg par jour en

1 prise quand le poids de l’enfant est inférieur à 40 kg, ou une posologie de 100

mg par jour en 1 prise quand le poids de l’enfant est supérieur à 40 kg [22].

I-3-8-2-Mode d'administration [20]

Lorsqu’il s’agit de Cp de doxycycline, ils doivent être administrés au milieu d'un

repas avec un grand verre d'eau (100 ml) et au moins une heure avant le coucher afin

d’éviter les troubles digestifs (ulcérations de l’œsophage). Les Cp de doxycycline

pourront être soit avalés tels quels avec un grand verre d’eau (100 ml), soit délayés

dans un demi-verre d'eau lorsqu’ils ne sont pas pelliculés ou enrobés. Dans ce dernier

cas, et afin d'absorber toute la doxycycline, il est recommandé de bien agiter la

solution de doxycycline formée par délitement des Cp avant de l’avaler.


49

I-3-9-Contre-indications [20, 26]

La doxycycline est contre indiquée de manière absolue dans les cas suivants :

Allergie aux antibiotiques de la famille des tétracyclines.

Enfants de moins de 8 ans en raison du risque de coloration permanente

des dents et d'hypoplasie de l'émail dentaire.

Traitement par rétinoïdes (voie générale) à cause du risque

d'hypertension intracrânienne.

Femme enceinte (particulièrement à partir du 2e trimestre de la

grossesse) en raison du risque d’anomalie du bourgeon dentaire de

l’enfant.

L’allaitement représente quant à lui un cas de contre indication relative de la

doxycycline en raison du risque de dyschromie dentaire pour le nouveau-né allaité.

I-3-10-Précautions d’emploi [15]

Lors d’un traitement par la doxycycline, il est conseillé d’éviter toute exposition

directe au soleil et aux rayons ultra-violets, en raison des risques de

photosensibilisation. En cas d'apparition de manifestations cutanées à type d'érythème

pendant un traitement par la doxycycline, ce dernier doit être interrompu. D’autre part,

en raison des risques d'atteintes œsophagiennes, il est important de faire respecter les

conditions d'administration des Cp de doxycycline déjà citées (voir mode

d’administration).

I-3-11-Effets indésirables

Les effets indésirables de la doxycycline sont globalement peu fréquents et

conduisent rarement à l’arrêt du traitement. Ces effets indésirables sont

essentiellement d’ordres digestif, dentaire, allergique, cutané, hématologique [15, 20].


50

I-3-11-1- Troubles digestifs [15, 16] [20] [33]

Il s’agit le plus souvent de nausées, diarrhées, anorexie, glossite, entérocolite,

candidoses anogénitales, brûlures gastriques, dysphagie, et d’ulcérations

œsophagiennes. L’atteinte œsophagienne est due à la causticité de sels de doxycycline

sur la muqueuse œsophagienne. Les formes hydrochloride et hyclate de doxycycline

sont plus rapidement solubles en milieu neutre œsophagien alors que la forme

monohydrate l’est plus en milieu acide gastrique. Les lésions cliniques peuvent aller

jusqu’à l’ulcération, responsable d’une douleur retrosternale aggravée par

l’alimentation. Des séquelles cicatricielles sont possibles. Cette atteinte œsophagienne

était plus fréquente avec la forme gélule, d’autant qu’il y avait une prise concomitante

insuffisante de boisson. La suppression progressive des gélules s’est faite car la forme

galénique Cp a permis de réduire notablement cette atteinte. Le risque n’a cependant

pas disparu d’où la recommandation par l’Agence Française de Sécurité Sanitaire et

des Produits de Santé (AFSSAPS) de la prise d’un grand verre d’eau après l’ingestion

de Cp de doxycycline et de ne pas s’allonger dans l’heure qui suit.

I-3-11-2- Incidents dentaires [15, 16] [20]

Un traitement par la doxycycline expose le jeune enfant de moins de 8 ans à un

risque de coloration permanente des dents (dyschromie dentaire) et d’hypoplasie de

l’émail dentaire. Ce risque d’incidents dentaires a pour cause l’affinité des

tétracyclines pour l’émail dentaire et l’os.

I-3-11-3- Accidents allergiques

Les accidents allergiques provoqués par la doxycycline sont peu fréquents et se

manifestent essentiellement par des réactions cutanées à savoir : prurit, rash, œdème de

Quincke, érythème polymorphe, exanthème maculo-papuleux, dermatite exfoliative,

urticaire, vasculite [15] [20]. Des accidents allergiques cutanés graves et exceptionnels

ont été observés au cours d’un traitement par la doxycycline: pustulose


51

exanthématique aiguë généralisée, syndrome de Stevens Johnson et nécrolyse

épidermique toxique [34]. D’autres accidents allergiques non cutanés peuvent

s’observer au cours d’un traitement par la doxycycline : péricardite, réactions

anaphylactiques non cutanées (crise d’asthme), douleurs articulaires du syndrome de

Schönlein-Henoch [20].

I-3-11-4- Accidents cutanés de photosensibilisation

Les tétracyclines sont des photosensibilisants connus et les cas d’accidents cutanés

de photosensibilisation observés au cours de traitements par les tétracyclines ne sont

pas rares [16]. Le mécanisme est phototoxique et correspond à un coup de soleil plus

marqué. Quelques malades développent une photo-onycholyse. Le potentiel

phototoxique varie selon la molécule de cycline. Des études sur culture cellulaire, chez

la souris et chez l’homme ont montré que la doxycycline avait un fort pouvoir

phototoxique [15]. La phototoxicité de la doxycycline est dose-dépendante.

A 200 mg/j, elle est importante et elle est beaucoup moins marquée à des doses de 100

à 150 mg/j [35]. Pour certains auteurs, l’arrêt du traitement pendant les périodes

ensoleillées est réfutable ; ils conseillent une diminution de posologie lorsque cela est

possible.

I-3-11-5-Troubles hématologiques [15,16] [20]

De rares cas de troubles hématologiques réversibles et sans gravité ont été décrits

lors de traitements par les tétracyclines : anémie hémolytique, thrombocytopénie,

neutropénie, éosinophilie. Ces troubles hématologiques sont communs à la famille des

tétracyclines.


52

I-3-11-6- Effets secondaires en cas de grossesse ou d’allaitement [15,16] [20]

La doxycycline n’a pas d’effet tératogène. Sa prise pendant les grossesses n’a pas

entraînée de malformations sur le nouveau-né. Par contre, l’administration de la

doxycycline chez la femme enceinte présente un risque de malformation du bourgeon

dentaire chez l’enfant, avec agénésie de l’émail dentaire et fragilisation vis-à-vis des

caries. En outre, la doxycycline passe dans le lait avec risque de dyschromies dentaires

pour l’enfant allaité par une femme sous traitement.

I-3-12- Interactions médicamenteuses [15] [20]

La doxycycline interagit avec de nombreux médicaments à savoir :

Les rétinoïdes (en particulier l’isotrétinoïne) : Des cas d'hypertension

intracrânienne bénigne ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante par

voie générale d'isotrétinoïne et de tétracyclines.

Les anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazepine) : Ils entraînent

une diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline dont la

durée de vie diminue de 50% par augmentation de son métabolisme hépatique.

Les anticoagulants oraux (antivitamines K) : La doxycycline potentialise l'effet

anticoagulant de ces médicaments et augmente le risque hémorragique.

Les contraceptifs oraux : La doxycycline peut diminuer l’effet de ces

médicaments.

Didanosine : Ce médicament administré en même temps que la doxycycline

entraîne une diminution de l'absorption digestive de ce dernier en raison de

l'augmentation du pH gastrique (présence d'un tampon antiacide dans le

comprimé de didanosine). Il est donc conseillé de prendre la didanosine à

distance de la doxycycline (plus de 2 heures, si possible).

Les Topiques gastro-intestinaux (sels, oxydes, hydroxydes de magnésium,

d'aluminium et de calcium) et le charbon activé : Ils entraînent une diminution


53

de l'absorption digestive de la doxycycline. Il est donc conseillé d’administrer

ces médicaments à distance de la doxycycline (plus de 2 heures, si possible).

Les sels de fer et de zinc (par voie orale) : Ils entraînent une diminution de

l'absorption digestive de la doxycycline par formation de complexes. Il est

donc conseillé de les administrer à distance de la doxycycline (plus de

2 heures, si possible).

Le méthotrexate : La doxycycline potentialise sa toxicité.

La ciclosporine : Son taux sanguin peut être augmenté par la doxycycline.


54


55

II-1-Le contrôle de qualité des médicaments

II-1-1-Définition

Selon l’ISO, le mot «qualité» peut être définie comme : « l’ensemble des

propriétés et caractéristiques d’un produit ou service qui lui confèrent l’aptitude à

satisfaire des besoins exprimés ou implicites ». D’après les BPF européennes,

lorsqu’on parle de la « qualité du médicament », il s’agit de la qualité à réaliser pour

répondre aux besoins des malades, c’est-à-dire la qualité décrite dans le dossier de

demande d’AMM [36].

D’après la 8ème

édition de l’abrégé de pharmacie galénique, « le contrôle consiste à

mesurer une ou plusieurs caractéristiques d’une entité et à comparer les résultats

obtenus à des spécifications préétablies » [36].

Le contrôle de qualité est donc un outil qui, associé à un référentiel apporte des

éléments de vérification de certains critères de la qualité du médicament [37].

II-1-2-Aspects juridique et réglementaire

Au Maroc comme en France, le contrôle de qualité des médicaments est une

obligation juridique imposée à tout fabricant de médicaments. Ainsi :

Dans l’article 8 du code du médicament et de la pharmacie au Maroc, on peut

lire que pour obtenir l’AMM d’un médicament, son fabricant ou son

importateur doit justifier qu’il dispose de procédés de contrôle de nature à

garantir la qualité du produit au stade de la fabrication industrielle [38].

L’article 18 du code du médicament et de la pharmacie au Maroc stipule : « on

entend par fabrication : l’ensemble des opérations concernant l’achat des

matières premières et des articles de conditionnement, la production, le contrôle

de la qualité, la libération des lots de stockage des médicaments » [38].

L’article 20 du code du médicament et de la pharmacie au Maroc stipule :

« chaque lot de médicament produit est soumis avant sa commercialisation par

l’établissement pharmaceutique l’ayant fabriqué à des analyses de conformité


56

pour s’assurer de la qualité dudit lot et attester qu’il est propre à la

consommation » [38].

L’article R.5115-6 du code français de la santé publique stipule: «les fabricants

de médicaments, les fabricants de générateurs, trousses ou précurseurs doivent

pouvoir justifier, à tout moment, que tous les produits qu’ils utilisent, fabriquent

et livrent sont conformes aux caractéristiques auxquelles ils doivent répondre et

qu’il a été procédé aux contrôles nécessaires» [39].

L’article R.5115-8 du code français de la santé publique stipule: « tout

fabricant et tout importateur soit de médicaments, soit de générateurs, trousses

ou précurseurs doit avoir un ou plusieurs département de contrôle de la qualité»

[39].

Les articles cités précédemment apportent la preuve que le contrôle de qualité des

médicaments est une exigence juridique au Maroc et en France, pour ne citer que ces

deux pays.

II-1-3-Méthodologie générale [36, 40]

Dans la vie d’un médicament, il y a 2 temps : la conception et la fabrication. Dans

le cas d’une spécialité pharmaceutique, la période de sa conception aboutit à la

réalisation d’un lot rigoureusement défini dont les unités sont soumises à divers essais

cliniques, en vue de l’obtention de l’AMM. Ce lot appelé "lot prototype", a des

spécifications qui sont les garants de la qualité de la spécialité pharmaceutique.

Les spécifications du lot prototype sont établies au cours de la conception de la

spécialité pharmaceutique, en fonction des données scientifiques, de l’étude des

paramètres de la qualité pouvant intervenir dans l’efficacité, l’innocuité et la stabilité

de cette spécialité pharmaceutique.

Pour contrôler la qualité du lot prototype, les autorités de contrôle qui délivrent

l’AMM, doivent entre autre vérifier la conformité des spécifications du lot prototype

aux normes des pharmacopées et/ou du dossier d’AMM.


57

Après l’obtention de l’AMM, tous les lots de spécialité fabriqués doivent être

conformes aux spécifications du lot prototype ayant permis d’obtenir l’AMM. C’est la

conformité des lots fabriqués en routine, aux spécifications du lot prototype qui atteste

de leur bonne qualité. Ainsi, contrôler en routine la qualité d’un lot de spécialité, c’est

vérifier par des essais physicochimiques ou biologiques au laboratoire, que les

caractéristiques qualitatives et quantitatives de ce lot de spécialité, sont conformes aux

spécifications du lot prototype. Les essais de contrôle de qualité sont réalisés sur des

échantillons représentatifs du lot contrôlé. Ces essais sont réalisés dans les laboratoires

de contrôle des industries pharmaceutiques et dans les laboratoires de contrôle dirigés

par les autorités de réglementation pharmaceutique.

Les référentiels pour le contrôle de la qualité d’un médicament sont soit la

pharmacopée, soit la partie pharmaceutique du dossier d’AMM qui renferme les

spécifications du lot prototype de ce médicament.

La méthodologie du contrôle de la qualité d’un médicament peut se résumer à la

vérification de la conformité des caractéristiques de ce médicament, à des normes

préétablies qui sont celles des pharmacopées et/ou du dossier d’AMM.


58

II-1-4-Les référentiels

Les méthodes de contrôle de la qualité des médicaments et leurs spécifications sont

contenues dans les pharmacopées en vigueur dans les pays fabricants et/ou

importateurs. Ces pharmacopées traitent de différentes substances chimiques, formes

pharmaceutiques et préparations. Mais lorsqu’il s’agit du contrôle de la qualité d’une

spécialité pharmaceutique bien déterminée, on peut se référer à la partie

pharmaceutique du dossier d’AMM.

II-1-4-1- La Pharmacopée [8] [40, 41,42]

La pharmacopée est un ouvrage réglementaire destiné à être utilisé par les

professionnels de santé. Elle définit notamment les critères de pureté des matières

premières ou des préparations entrant dans la fabrication des médicaments (à usage

humain ou vétérinaire) et les méthodes d’analyse à utiliser pour en assurer leur

contrôle. Elle définit aussi les formes pharmaceutiques (ou galéniques) avec leurs

critères de qualité et les essais à réaliser pour vérifier ces critères de qualité.

L’ensemble des critères, permettant d’assurer une qualité optimale des matières

premières pharmaceutiques ou des formes pharmaceutiques, est regroupé et publié

sous forme de monographies spécifiques ou générales.

Le rôle de la pharmacopée est de participer à la protection de la santé publique en

élaborant des spécifications communes et reconnues pour les matières premières

pharmaceutiques et les formes pharmaceutiques. Ces normes font autorité pour toute

substance ou forme galénique figurant dans la pharmacopée qui constitue un

référentiel scientifique régulièrement mis à jour.

La pharmacopée est indispensable à tous les utilisateurs de matières premières

pharmaceutiques, aux laboratoires chargés du contrôle qualité et aux services

d’enregistrement des médicaments.


59

Les pharmacopées sont publiées par différents Etats du monde. Ainsi, nous avons

par exemple la pharmacopée française publiée par la France et la pharmacopée

britannique publiée par la Grande-Bretagne. Il existe deux grandes pharmacopées sont

reconnues sur le plan international. Il s’agit de la pharmacopée internationale publiée

par l’organisation mondiale de la santé (OMS) et la pharmacopée européenne. Cette

dernière est intégrée avec les pharmacopées américaine et japonaise, dans le système

d’harmonisation internationale des normes (ICH). La pharmacopée européenne est le

principal référentiel utilisé en matière de contrôle de qualité des médicaments au

Maroc qui fait partie des observateurs de la Commission Européenne de Pharmacopée.

Cette dernière est la commission en charge de l’élaboration de la pharmacopée

européenne.

Par rapport aux autres pharmacopées, la pharmacopée européenne a la

particularité de ne pas présenter de monographies spécifiques pour des formes

pharmaceutiques de PA bien déterminé. Cependant, elle présente comme toutes les

autres pharmacopées des monographies de matières premières pharmaceutiques et de

formes galéniques.

II-1-4-2- Partie pharmaceutique du dossier d’AMM [36] [43]

Pour bénéficier d’une AMM, un médicament doit satisfaire aux 3 critères de

Qualité, de Sécurité et d’Efficacité. La partie pharmaceutique du dossier d’AMM

concerne la qualité et vient en premier dans le dossier, avant les parties pharmaco-

toxicologique (sécurité) et clinique (efficacité). Les essais à réaliser pour contrôler la

qualité du médicament sous forme de produit fini, se retrouvent donc dans la partie

pharmaceutique du dossier d’AMM. Ces essais et leurs normes sont établis au cours

des recherches réalisées en période de conception du médicament, tout en tenant

compte de leur conformité aux exigences des pharmacopées en vigueur dans les pays

fabricants et/ou importateurs. Certains essais du contrôle de qualité d’une spécialité

pharmaceutique, ne retrouvent leurs normes que dans la partie pharmaceutique du


60

dossier d’AMM ; soit parce qu’ils ne sont pas exigés par les pharmacopées

(dimensions des Cp par exemple) ; soit parce que leurs normes ne sont spécifiques

qu’à la spécialité pharmaceutique (dureté des Cp par exemple). Ces normes sont

souvent désignées sous le terme de "normes internes" au laboratoire fabricant.

II-2- Le contrôle de qualité des Cp non enrobés

Le contrôle de qualité des Cp non enrobés est réalisé en pratiquant au laboratoire,

deux types d’essais :

• les essais exigés par les pharmacopées : les méthodes de réalisation et les

normes de ces essais se retrouvent dans les pharmacopées et dans la partie

pharmaceutique du dossier d’AMM;

• les essais non exigés par les pharmacopées : les méthodes de réalisation et les

normes de ces essais se retrouvent uniquement dans la partie pharmaceutique du

dossier d’AMM.

II-2-1-Essais exigés par les pharmacopées

Les essais exigés par les pharmacopées pour contrôler la qualité des Cp non

enrobés peuvent être regroupés en 4 catégories à savoir :

• essais pharmacotechniques;

• essais liés à la nature du PA;

• essais d’identification et de dosage de diverses impuretés ;

• essais microbiologiques.


61

II-2-1-1- Essais pharmacotechniques [8] [41,42]

Les différents essais pharmacotechniques préconisés par les pharmacopées pour

contrôler la qualité des Cp non enrobés sont :

Test de sécabilité ;

Test de dureté ou de résistance à la rupture ;

Test de friabilité ;

Essai d’uniformité de masse ;

Essai d’uniformité de teneur ;

Test de désagrégation ;

Test de dissolution in vitro.

II-2-1-1-1-Test de sécabilité

II-2-1-1-1-1-Intérêt [8, 9]

Réalisé sur les Cp non enrobés portant une ou plusieurs barres de cassure qui

permettent de satisfaire à la posologie, le test de sécabilité a pour objectif de s’assurer

que le patient recevra bien la dose prévue après fractionnement du Cp.

II-2-1-1-1-2-Principe [8, 9]

Vérifier sur un certain nombre de Cp non enrobés portant des barres de cassure, que

leurs fractions sont de masses à peu près égales.

II-2-1-1-1-3- Mode opératoire [8]

Prélevez 30 Cp au hasard et cassez-les en fractions à la main. A partir des fractions

obtenues avec un Cp, prenez une fraction et rejetez la ou les autres fractions. Pesez

individuellement chacune des 30 fractions et calculez la masse moyenne.


62

II-2-1-1-1-4-Critères d’acceptation [8]

Les Cp non enrobés satisfont à l’essai de sécabilité, si la masse individuelle d’une

fraction au plus se situe en dehors des limites de 85% à 115% de la masse moyenne.

Les Cp non enrobés ne satisfont pas à l’essai de sécabilité, si la masse individuelle

de plus d’une fraction se situe en dehors des limites de 85% à 115% de la masse

moyenne, ou si la masse individuelle d’une fraction se trouve en dehors des limites de

75% à 125% de la masse moyenne.

II-2-1-1-2-Test de dureté ou de résistance à la rupture

II-2-1-1-2-1-Intérêt [8] [42]

Le test de dureté permet de s’assurer que les Cp non enrobés présentent une

résistance mécanique suffisante pour ne pas se briser lors de leurs manipulations ou

d’étapes de production ultérieures.

II-2-1-1-2-2-Principe [8,9] [42] [44]

La détermination de la dureté d’un Cp non enrobé se fait en mesurant l’intensité de

la force qui lui est diamétralement appliquée pour provoquer sa rupture par

écrasement.

II-2-1-1-2-3-Appareillage [8] [42] [44]

L’appareil de mesure de la dureté des Cp non enrobé est décrit dans la PE-04 et

dans la PB-07. Il est constitué de 2 mâchoires se faisant face, l’une se déplaçant vers

l’autre. La surface plane des mâchoires est perpendiculaire au sens du déplacement. La

surface d’écrasement des mâchoires est plane et plus grande que la zone de contact

avec le Cp. L’appareil est étalonné à l’aide d’un système précis à 1 newton près.


63

II-2-1-1-2-4-Mode opératoire [8] [42] [44]

Placez le Cp entre les mâchoires en tenant compte, le cas échéant, de sa forme, de

la barre de cassure et de la gravure ; pour chaque détermination, orientez le Cp de la

même façon par rapport à la direction d’application de la force. Effectuez la mesure

sur 10 Cp, en prenant soin d’éliminer tout débris de Cp avant chaque détermination.

Indiquez le type d’appareil et, le cas échéant, l’orientation des Cp.

Ce procédé ne s’applique pas lorsqu’un appareil entièrement automatisé est utilisé.

II-2-1-1-2-5-Expression des résultats [8] [42] [44]

Exprimez les résultats en donnant la valeur moyenne, les valeurs minimales et

maximales des forces mesurées, toutes exprimées en newtons (N).

Aucunes des pharmacopées consultées pour notre étude ne présentent de normes de

dureté pour les Cp non enrobés. En effet, la dureté d’un Cp est fonction de sa

formulation qui peut varier d’une spécialité pharmaceutique à une autre. Les normes

de dureté de Cp sont donc fixées pour chaque spécialité pharmaceutique dans le

dossier d’AMM.

II-2-1-1-3-Test de friabilité

II-2-1-1-3-1-Intérêt [8, 9]

Le test de friabilité permet de s’assurer que les Cp non enrobés présentent une

résistance mécanique suffisante, pour que leurs surfaces ne soit pas endommagées ou

ne présentent pas des signes d’abrasion ou de rupture, sous l’effet de toutes les

manipulations (chocs mécaniques, frottements, attrition) qu’ils vont subir jusqu’au

moment de leur utilisation.


64

II-2-1-1-3-2- Principe [8,9] [41, 42]

Le test de friabilité appliqué à un certain nombre de Cp non enrobés, consiste à

apprécier la perte de masse de ces Cp, sous l’effet des frottements et des chutes qui

leurs ont été imposés dans certaines conditions.

II-2-1-1-3-3- Appareillage [8] [41, 42] [44]

L’appareil utilisé pour le test de friabilité des Cp non enrobé est décrit dans la

PE-04, la PA-07 et la PB-07. Il s’agit d’un tambour rotatif d’un diamètre intérieur

de 283 mm à 291 mm et d’une hauteur de 36 mm à 40 mm, constitué d’un polymère

synthétique transparent à surfaces intérieures polies ne produisant pas d’électricité

statique (figure 7). L’une des faces du tambour est amovible. A chaque rotation, les

Cp sont projetés du centre du tambour vers la paroi extérieure, selon une trajectoire

curviligne de rayon intérieur compris entre 75,5 mm et 85,5 mm. Le tambour est

monté sur l’axe horizontal d’un dispositif d’entraînement dont la vitesse de rotation

est de 25 ± 1 tours/minute. Par conséquent, à chaque rotation, les Cp roulent ou

glissent et tombent sur la paroi ou les uns sur les autres.


65

Figure 7- Appareil de détermination de la friabilité des Cp non enrobés

(Dimensions en millimètres) [8]

II-2-1-1-3-4- Mode opératoire [8] [41,42]

Dans le cas de Cp de masse unitaire inférieure ou égale à 0,65 g, prélevez un

échantillon de 20 Cp ; dans le cas de Cp de masse unitaire supérieure à 0,65 g,

prélevez 10 Cp. Placez les Cp sur un tamis n° 1000 et éliminez les poussières libres au

moyen d’air comprimé ou d’une brosse douce. Pesez précisément les Cp et placez-les

dans le tambour de l’appareil du test de friabilité. Procédez à 100 rotations, puis sortez

les Cp du tambour. Eliminez les poussières libres comme indiqué précédemment. Si

aucun des Cp n’est fêlé, fissuré ou cassé, pesez-les au milligramme près.

En règle générale, l’essai est effectué sans répétition. Toutefois, si les résultats sont

ambigus ou si la perte de masse est supérieure à 1 pour cent, répétez l’essai à 2 reprises

et calculez la moyenne des 3 résultats.


66

Dans le cas des Cp de diamètre égal ou supérieur à 13 mm, il peut apparaître des

problèmes de reproductibilité liés à l’irrégularité du mouvement. Ajustez alors la

position du tambour afin d’éviter l’agglutination des Cp en position de repos, qui les

empêche de tomber librement. En général, ce résultat peut être obtenu en inclinant le

tambour de telle sorte que son axe forme un angle de 10° avec la base.

II-2-1-1-3-5- Critères d’acceptation [8] [41, 42] [44]

La friabilité est exprimée en termes de perte de masse, et calculée en pourcentage

de la masse initiale des Cp non enrobés prélevés.

La perte de masse maximale considérée comme acceptable, pour la plupart des

produits, est de 1 pour cent de la masse des Cp soumis à l’essai.

II-2-1-1-4-Essai d’uniformité de masse

II-2-1-1-4-1- Intérêt [8] [42] [45]

L’essai d’uniformité de masse des Cp non enrobés permet de s’assurer qu’au cours

de la fabrication, la répartition du mélange initial de poudre ou de granulés, en unités

de prises (chaque Cp), a été suffisamment précise et uniforme pour garantir une même

masse et donc une même teneur en PA pour l’ensemble des Cp d’un même lot.

Cet essai fait partie des méthodes proposées par les pharmacopées pour vérifier

l’uniformité des préparations unidoses que sont les Cp non enrobés.

II-2-1-1-4-2- Principe [8, 9] [42]

Le test d’uniformité de masse appliqué aux Cp non enrobés d’un même lot,

consiste à vérifier, que les poids individuels d’un nombre spécifié de Cp prélevés sur

le lot, se trouvent dans un intervalle étroit autour du poids moyen des Cp de

l’échantillon prélevé.

II-2-1-1-4-3- Mode opératoire [8, 9] [42]

Pesez individuellement, 20 Cp non enrobés prélevés au hasard du lot contrôlé et

déterminez leur masse moyenne.


67

II-2-1-1-4-4- Critères d’acceptation [8, 9] [42]

La masse individuelle de 2 au plus des 20 Cp peut s’écarter de la masse moyenne

d’un pourcentage plus élevé que celui qui est indiqué dans le tableau ci-après

(tableau 3), mais la masse d’aucune unité ne peut s’écarter de plus du double de ce

pourcentage.

Tableau 3 - Critères d’acceptation des résultats de l’essai d’uniformité de masse des

Cp non enrobés [8, 9] [42]

Forme pharmaceutique Masse moyenne (Mm) Ecart limite en pourcentage

de la masse moyenne (%)

Cp non enrobés

Mm ≤ 80 mg 10

80mg < Mm < 250mg 7,5

Mm ≥ 250mg 5


68

II-2-1-1-5-Essai d’uniformité de teneur

II-2-1-1-5-1-Intérêt [8] [42] [45]

L’essai d’uniformité de teneur des Cp non enrobés permet de vérifier l’uniformité

de la quantité de substance active sur l’ensemble des Cp non enrobés d’un même lot de

spécialité.

Cet essai fait partie des méthodes proposées par les pharmacopées pour vérifier

l’uniformité des préparations unidoses que sont les Cp non enrobés.

II-2-1-1-5-2-Principe [8] [42] [44, 45]

Le test d’uniformité de teneur appliqué aux Cp non enrobés d’un même lot,

consiste à déterminer les teneurs individuelles en PA, d’un nombre spécifié de Cp du

lot et à vérifier que chaque teneur individuelle se trouve dans un intervalle étroit autour

de la valeur indiquée sur l’étiquette.

Ce test est exigé, lorsque la teneur en PA est inférieure à 2 mg ou si le taux ne

dépasse pas 2 %. Dans le cas contraire, ce test est facultatif.

II-2-1-1-5-3-Mode opératoire [8] [42] [45]

Prélevez au hasard 10 Cp à analyser et dosez individuellement la substance active

dans chacun des Cp par une méthode analytique appropriée.

II-2-1-1-5-4- Critères d’acceptation [8] [42] [44, 45]

Pour les 10 Cp prélevés :

→ l’essai est satisfaisant si la teneur individuelle de chaque Cp est comprise entre

85 % et 115 % de la teneur indiquée sur l’étiquette ;

→ l’essai n’est pas satisfaisant si la teneur individuelle de plus d’un Cp n’est pas

comprise entre 85 % et 115 % ou si la teneur individuelle d’un seul Cp se situe en

dehors des limites de 75 % et 125 % de la teneur indiquée sur l’étiquette ;


69

→ si la teneur individuelle d’un seul Cp n’est pas comprise ente 85 % et 115 % de la

teneur indiquée sur l’étiquette mais qu’elle est comprise entre 75 % et 125 % de la

teneur indiquée sur l’étiquette, prélevez au hasard 20 autres Cp et dosez

individuellement la substance dans chacun d’eux.

Pour les 30 Cp prélevés au total pour l’essai :

→ l’essai est satisfaisant si sur les 30 Cp, un Cp au plus a une teneur individuelle

en dehors des limites de 85 % et 115 % de la teneur indiquée sur l’étiquette et

si aucun des Cp n’a une teneur individuelle en dehors des limites de 75 % et de

125 % de la teneur moyenne.

Les dispositions spécifiées ultérieurement pour l’essai d’uniformité de teneur, ne

prennent pas en compte les drogues végétales, les préparations à base de drogues

végétales, les polyvitamines et les oligoéléments contenus dans les Cp non enrobés.

II-2-1-1-6- Test de désagrégation

II-2-1-1-6-1-Intérêt [12]

Le test de désagrégation des Cp non enrobés permet de s’assurer, que leur vitesse

de désagrégation ne constitue pas le facteur limitant de la dissolution du PA qu’ils

contiennent.

II-2-1-1-6-2-Principe

Le test de désagrégation appliqué aux Cp non enrobés, est destiné à déterminer leur

plus ou moins grande aptitude à se désagréger, en milieu liquide, dans un temps

prescrit et dans des conditions expérimentales bien définies [8] [42] [44].

Le test de désagrégation des Cp non enrobés fait partie des essais pour contrôler la

«disponibilité in vitro » du PA qu’ils contiennent [12].


70

II-2-1-1-6-3- appareillage [8, 9] [41, 42]

En fonction des dimensions des Cp non enrobés à analyser, deux types d’appareils

sont utilisés pour le test de désagrégation :

→ Pour les Cp non enrobés de dimensions normales (inférieures à 18 mm), on utilise

l’appareil A (figure 8) pour le test de désagrégation. La partie principale de ce

l’appareil est constituée par un assemblage rigide supportant 6 tubes cylindriques

transparents. Chaque tube a une longueur de 77,5 ± 2,5mm et un diamètre

intérieur de 21,5mm. Chacun de ces tubes est pourvu d’un disque cylindrique

(diamètre 20,7 ± 0,15 mm et épaisseur 9,5 ± 0,15 mm) en matière plastique

transparente. Les tubes sont maintenus verticaux par 2 plaques séparées,

superposées, en matière plastique rigide et percées chacune de 6 trous. Sous la

plaque inférieure est fixée une toile métallique en fils d’acier inoxydable. La

plaque supérieure porte fixée en son centre, une tige métallique qui permet de

relier l’assemblage à un dispositif mécanique destiné à assurer un mouvement

vertical, alternatif et régulier dont l’amplitude est de 50mm à 60mm ; le nombre

de déplacements complets (montée-descente) est de 29 à 32 par minute.

L’appareil est plongé dans un liquide de délitement (eau distillée) contenu dans

un vase cylindrique de 1 litre ou dans tout autre récipient convenable. Le volume

de liquide à verser dans le récipient est tel que, lorsque l’assemblage est dans la

position la plus élevée, le tamis métallique est au moins à 15 mm en dessous de la

surface du liquide et, lorsque l’assemblage est dans sa position la plus basse, le

tamis est au moins à 25 mm du fond, les extrémités supérieures des tubes ouverts

demeurant au-dessus de la surface du liquide. Un dispositif adéquat maintient la

température de l’ensemble à 37 ± 2 °C.

→ Pour les Cp non enrobés de grandes dimensions (supérieures à 18 mm), on utilise

pour le test de désagrégation, l’appareil B (figure 9). Ce dernier est semblable à

l’appareil A, mais ne comporte que 3 tubes cylindriques transparents de diamètre


71

intérieur 33,0 ± 0,5 mm. Le disque cylindrique de l’appareil B a un diamètre de

31,4 ± 0,13 mm et une épaisseur de 15,3 ± 0,15 mm.

Figure 8 - Appareil A du test de désagrégation pour les Cp non enrobés de dimensions

normales (Dimensions de la figure en millimètres) [8]

Disque

Vue de

dessous

Vue de

dessus

Vue de

côté


72

Figure 9-Appareil B du test de désagrégation pour les Cp non enrobés de grandes

dimensions (Dimensions de la figure en millimètres) [8]


73

II-2-1-1-6-4- Mode opératoire [8,9] [41, 42]

Pour les Cp non enrobés de dimensions inférieures à 18 mm, le test de

désagrégation est réalisé de la manière suivante :

→ Dans chacun des 6 tubes de l’appareil A, introduisez un Cp puis un disque ;

placez l’assemblage dans le vase cylindrique contenant de l’eau distillée à

37 ± 2 °C. Faites fonctionner l’appareil pendant 15 minutes. Ce temps écoulé,

retirez l’assemblage et examinez l’état des 6 Cp.

Pour les Cp non enrobés de dimensions supérieures à 18 mm, le test de

désagrégation est réalisé de la manière suivante :

→ Examinez 6 Cp, soit en utilisant en parallèle 2 appareils B, soit en répétant l’essai.

Dans chacun des 3 tubes de l’appareil B, introduisez un Cp, puis un disque;

placez l’assemblage dans le vase cylindrique contenant de l’eau distillée à

37 ± 2 °C. Faites fonctionner l’appareil pendant 15 minutes. Ce temps écoulé,

retirez l’assemblage et examinez l’état des 6 Cp.

II-2-1-1-6-5- Critères d’acceptation [8, 9] [41, 42]

Pour les Cp non enrobés de dimensions inférieures à 18 mm, le test de

désagrégation est satisfaisant si tous les 6 Cp sont désagrégés au bout de 15 minutes.

On dira que le Cp s’est désagrégé s’il n’y a plus de résidu sur la grille de l’appareil de

désagrégation, ou s’il subsiste un résidu, ce dernier est constitué seulement par une

masse molle ne comportant pas de noyau palpable et non imprégné. Si sur les 6 Cp

soumis à l’essai, 1 ou 2 ne sont pas désagrégés, répétez l’essai sur 12 Cp

supplémentaires. Dans ce dernier cas, les exigences de l’essai sont satisfaites si au

moins 16 Cp sur 18 soumis à l’essai sont désagrégés.

Pour les Cp non enrobés de dimensions supérieures à 18 mm, le test de

désagrégation est satisfaisant si tous les 6 Cp prélevés au total sont désagrégés au bout

de 15 minutes.


74

Pour les Cp non enrobés de dimensions normales ou de grandes dimensions,

lorsque les 6 Cp ne satisfont pas à l’essai de désagrégation en raison de leur adhérence

au disque, répétez l’essai sur 6 autres Cp en omettant les disques.

II-2-1-1-7- Test de dissolution in vitro

II-2-1-1-7-1-Intérêt

Le test de dissolution in vitro appliqué aux Cp non enrobés, permet de s’assurer,

qu’une fois administrés, ces derniers libèreront le PA qu’ils contiennent, pour le mettre

à la disposition de l’organisme, et ceci dans les limites de concentration et de vitesse

déterminées, afin de garantir l’effet thérapeutique désiré [12].

Utilisé en contrôle de routine de la production, le test de dissolution in vitro permet

aussi de démontrer la reproductibilité du procédé de production, la conformité du

produit fini avec les lots précédents (reproductibilité inter lot) et d’apprécier la

variabilité à l’intérieur d’un même lot de fabrication (reproductibilité intra lot) [46].

II-2-1-1-7-2- Principe [46]

L’essai de dissolution in vitro appliqué aux Cp non enrobés est destiné à

déterminer leur plus ou moins grande aptitude à laisser passer en solution dans un

milieu déterminé, le ou les PA qu’ils contiennent. Le passage en solution est apprécié

par dosage du PA dans des échantillons prélevés dans le milieu de dissolution à

intervalles de temps différents.

Le test de dissolution in vitro des Cp non enrobés est le principal essai réalisé pour

contrôler la «disponibilité in vitro » du PA qu’ils contiennent. Ainsi, lorsqu’un essai de

dissolution est prescrit, un essai de désagrégation peut ne pas être exigé [8] [12].


75

II-2-1-1-7-3-Appareillage

Les pharmacopées préconisent 4 types d’appareils pour réaliser le test de

dissolution in vitro des formes pharmaceutiques orales solides :

→ l’appareil à palette tournante ;

→ l’appareil à panier tournant ;

→ l’appareil à cylindres réciproques ;

→ l’appareil à flux continu [8] [41, 42] [46]

L’appareil à cylindres réciproques a été particulièrement développé pour étudier la

dissolution des formes multi particulaires à libération prolongée [46].

L’appareil à flux continu est plus particulièrement destiné à étudier les formes à

libération modifiée et les formes multi particulaires [46].

L’appareil à palette tournante et l’appareil à panier tournant sont quant à eux plus

adaptés pour réaliser le test de dissolution in vitro des formes pharmaceutiques orales

solides à libération immédiate que sont les Cp non enrobés [12].

L’appareil à palette tournante (figure 10) est constitué de :

un récipient cylindrique à fond hémisphérique, d’une capacité de 1000

millilitres, en verre borosilicaté ou en un autre matériau transparent,

approprié. Le récipient est muni d’un couvercle évitant l’évaporation et

comportant un orifice central destiné au passage de la tige de l’agitateur ainsi

que de plusieurs autres orifices permettant l’introduction d’un thermomètre et

celle des dispositifs de prélèvement du liquide. C’est au fond du récipient que

sont placés les Cp à contrôler ;

un agitateur : constitué d’une tige verticale à la partie inférieure de laquelle est

fixée une palette dont la forme correspond à celle de la portion d’un cercle

délimitée par deux plans parallèles. la palette est insérée au centre de la tige

de façon que sa base soit exactement au niveau de l’extrémité de la tige ; la


76

tige est placée de façon que son axe ne s’écarte pas de plus de 2 mm de celui

du récipient et que la partie inférieure de la palette soit située à une distance

de 25 ± 2 mm du fond intérieur du récipient ; la partie supérieure de la tige de

l’agitateur est reliée à un moteur muni d’un régulateur de vitesse ; la rotation

de l’agitateur est uniforme, sans oscillation importante ;

un bain d’eau thermostaté qui permet de maintenir la température du milieu

de dissolution à 37 ± 0,5 °C pendant l’essai [8] [41, 42] [46].

Figure 10-Appareil à palette tournante (Dimensions en millimètres) [8]


77

L’appareil à panier tournant (figure 11) est constitué de :

un récipient identique à celui décrit pour l’appareil à palette ;

un agitateur constitué par une tige verticale à la partie inférieure de laquelle est

fixé un panier cylindrique ; le panier se compose de 2 parties ; la partie supérieure

est une plaque percée d’un orifice de 2 mm soudée à la tige de l’agitateur ; la

partie inférieure, cylindrique, est constituée par une toile soudée ; sauf indication

contraire, les fils ont un diamètre de 0,254 mm et l’ouverture des mailles carrées

est de 0,381 mm ; elle est bordée à chaque extrémité par une étroite bande

métallique ; la partie inférieure qui est amovible, est destinée à recevoir

l’échantillon à examiner. Elle se fixe sur la partie supérieure du panier par 3

attaches-ressorts, ou par tout autre moyen approprié permettant de la maintenir en

place pendant la rotation de telle sorte que son axe et celui du récipient

coïncident ; pour les essais en milieu acide dilué, un panier à placage d’or de

2,5 µm d’épaisseur peut être utilisé ; la distance entre le panier et le fond intérieur

du récipient doit être de 25 ± 2 mm ; la partie supérieure de la tige de l’agitateur

est reliée à un moteur muni d’un régulateur de vitesse ; la rotation de l’agitateur

est uniforme, sans oscillation importante ;

un bain d’eau thermostaté qui permet de maintenir la température du milieu de

dissolution à 37 ± 0,5 °C [8] [41, 42] [46].

En pratique, la plupart des appareils de test de dissolution in vitro disposent à la fois

de plusieurs compartiments (au mois 6) de récipients, d’agitateurs qui permettent de

réaliser au même moment le test sur plusieurs Cp non enrobés à la fois. On parlera

dans ce cas d’appareils à plusieurs palettes tournantes ou à plusieurs paniers

tournants.


78

Figure 11-Appareil à panier tournant (Dimensions en millimètres) [8]


79

II-2-1-1-7-4- Mode opératoire [8] [41, 42]

Pour réaliser le test de dissolution in vitro des Cp non enrobés, en utilisant

l’appareil à palette tournante ou l’appareil à panier tournant, il faut procéder de la

manière suivante :

→ Prélevez 6 Cp non enrobés du lot à contrôler ;

→ Introduisez dans le récipient de l’appareil utilisé, le volume indiqué (± 1 %) du

milieu de dissolution prescrit. Assemblez l’appareil. Chauffez le milieu de

dissolution à 37 ± 0,5 °C et retirez le thermomètre. Le test peut aussi être réalisé

avec le thermomètre en place, à condition qu’il ait été démontré que les résultats

dans ce cas sont équivalents à ceux obtenus avec le thermomètre retiré du récipient.

→ Placez un Cp non enrobé dans l’appareil. Dans le cas de l’appareil à palettes

tournantes, placez un Cp non enrobé au fond du récipient avant que la palette ne

soit mise en action. Si le Cp a tendance à flotter, utilisez un dispositif approprié tel

qu’une hélice de verre ou une hélice constituée par un fil de métal, pour servir à

fixer l’échantillon en position horizontale au fond du récipient.

→ Dans le cas de l’appareil à panier, placez le Cp non enrobé dans un panier sec et

abaissez le panier jusqu’à la position prévue avant que le dispositif de rotation ne

soit mis en action.

→ Prenez soin d’éviter la formation de bulles à la surface du Cp et mettez

immédiatement l’appareil en marche à la vitesse indiquée qui est contrôlée avec

une précision de ± 4 pour cent.

→ Au moment prescrit ou à une fréquence déterminée ou de façon continue, effectuez

les prélèvements du milieu de dissolution dans une zone située à mi-distance entre

la surface du milieu de dissolution et le haut de la palette ou du panier à 10 mm au

moins de la paroi du récipient. Dans le cas des Cp non enrobés (forme à libération

immédiate), un seul point de prélèvement est souvent préconisé (généralement

45 minutes).


80

→ Lorsque des prélèvements multiples, par intervalles de temps, du milieu de

dissolution sont exigés, compensez chaque volume prélevé, soit par addition d’un

volume égal du milieu de dissolution, soit par calcul. Gardez le récipient couvert

pendant toute la durée du test et vérifiez la température du milieu de dissolution par

intervalle de temps.

→ Filtrez les prélèvements du milieu de dissolution et procédez à l’analyse du filtrat

suivant les indications données. Le filtre utilisé, doit avoir une porosité appropriée,

être inerte, ne doit pas retenir de manière significative le PA contenu dans la

solution et ne doit contenir aucune substance extractible par le milieu de

dissolution qui influencerait les méthodes analytiques prescrites.

→ Réalisez toutes les étapes précédentes pour tous les 6 Cp non enrobés prélevés pour

le test.

Pour chaque test de dissolution in vitro à réaliser sur des Cp non enrobés, les

conditions suivantes sont précisées par les pharmacopées :

l’appareil à utiliser ;

la composition, le volume et la température du milieu de dissolution ;

la vitesse de rotation ;

l’intervalle de temps, la méthode et le volume d’échantillonnage du milieu de

dissolution ou les conditions d’enregistrement continu ;

la méthode d’analyse du milieu de dissolution prélevé;

les critères d’acceptation.

Les résultats du test sont exprimés en déterminant pour chaque Cp testé, la quantité

du PA dissous dans un temps prescrit. Cette quantité est exprimée en pourcentage de

la teneur indiquée sur l’étiquette.

Les résultats du test peuvent être aussi exprimés en cinétiques de dissolution

(pourcentage de PA dissous en fonction du temps).


81

II-2-1-1-7-5- Critères d’acceptation [8] [41, 42] [46,47]

Les résultats obtenus lors de l’essai de dissolution in vitro permettent de définir la

conformité du lot fabriqué, en comparant le pourcentage dissous obtenus pour des

temps bien définis par rapport aux normes fixés. Les critères d’acceptation sont

spécifiés par les pharmacopées.

Selon la PE-04, la PA-07 et la PB-07, les exigences du test de dissolution sont

satisfaites, si les quantités de PA dissoutes à partir des Cp non enrobés testés, sont

conformes aux critères du tableau d’acceptation suivant (tableau 4). Il faut poursuivre

l’essai de dissolution à travers les étapes E2 puis E3 si les résultats de l’essai ne sont

pas conformes dès l’étape E1 puis E2.

Tableau 4-Critères d’acceptation du test de dissolution pour les Cp à libération

immédiate (Cp non enrobés) [8] [41, 42] [46,47]

Etapes du test

de dissolution Nombre de Cp testés Critères d’acceptation

E1 6 -Pour chaque Cp, pas moins de Q* + 5%

E2 6 -Moyenne des 12 comprimés (E1+E2) Q et

-Aucune unité n’a moins de Q – 15%

E3 12

-Moyenne des 24 comprimés (E1 + E2 +E3) Q

-Pas plus de 2 comprimés ayant moins de Q – 15% et

-Aucune unité n’a moins de Q – 25%

* Q correspond à la quantité dissoute de PA, exprimée en pourcentage de la teneur

indiquée sur l’étiquette. La valeur de Q est spécifiée dans les pharmacopées.

Selon la PB-07, Q = 75%, pour un temps de dissolution de 45 minutes. Cela

signifie que le test de dissolution est satisfaisant pour 6 Cp non enrobés testés, si la

teneur en PA dissoute en 45 minutes pour chacun des Cp est supérieure ou égale à

80%.


82

Dans la PA-07, la valeur de Q est spécifiée dans la monographie de chaque PA.

La pharmacopée européenne ne précise pas la valeur de Q. Elle semble cependant

s’orienter vers l’acceptation des critères des pharmacopées américaine et britannique

[48].

II-2-1-2- Essais liée à la nature du PA

II-2-1-2-1- Test d’identification du PA [8] [41, 42]

L’identification d’un PA contenu dans un Cp non enrobé, a pour but de s’assurer

que ce dernier contient bel et bien le PA spécifié par le fabricant. Par cet essai, il est

possible de déceler des médicaments contrefaits par substitution du PA [3].

L’identification d’un PA contenu dans un Cp non enrobé est une analyse de la

composition qualitative du Cp, par des méthodes d’analyses physicochimiques

spécifiques au PA à identifier. Les méthodes d’identification du PA les plus citées par

les pharmacopées sont :

→ la spectrophotométrie d’absorption dans l’infrarouge ;

→ la spectrophotométrie d’absorption dans l’ultraviolet et le visible ;

→ la chromatographie liquide à haute performance (HPLC) ;

→ Chromatographie sur couche mince ;

→ Les réactions chimiques caractéristiques du PA (réactions colorées en tube par

exemple).

Par exemple, l’identification par HPLC d’un PA contenu dans un Cp non enrobé

est conforme, si le pic principal du chromatogramme obtenu avec la solution de poudre

du Cp analysé a le même temps de rétention que le pic du chromatogramme obtenu

avec la solution de référence du PA à identifier.


83

II-2-1-2-2-Dosage du PA [8] [41, 42]

Le test du dosage du PA permet de s’assurer que la quantité moyenne du PA

déterminée sur un certain nombre de Cp d’un même lot, se trouve dans les limites de

concentration exigées par les pharmacopées, pour obtenir l’effet thérapeutique

escompté.

A la différence du test d’uniformité de teneur qui s’intéresse à la quantité du PA

dans chaque Cp, le test du dosage du PA s’intéresse à la teneur moyenne du PA dans

un nombre spécifié de Cp. La PA-07 et la PB-07 préconisent un nombre optimal de

20Cp pour le dosage du PA. Ce nombre de Cp peut diminuer, mais ne doit jamais être

inférieur à 5.

Les pharmacopées proposent dans la monographie de chaque préparation, une

méthode analytique validée qui permet de doser le PA avec spécificité et précision. La

méthode analytique la plus préconisée par les pharmacopées est l’HPLC.

II-2-1-2-3- Identification et dosage des substances apparentées et des produits de

dégradation du PA [8] [37] [41, 42]

Cet essai consiste à identifier et/ou doser les substances apparentées et les produits

de dégradation du PA contenu dans les Cp non enrobés. Les substances apparentées et

les produits de dégradation du PA proviennent respectivement des étapes de synthèse

du PA et des mauvaises conditions de conservation du PA. Ils sont considérés comme

des impuretés qui peuvent avoir des effets toxiques sur le consommateur. Cet essai

permet donc de:

→ s’assurer que les teneurs en substances apparentées et produits de dégradation

dans les Cp, se situent dans les normes de concentrations tolérées par les

pharmacopées et

→ d’évaluer la qualité de la matière première (PA) utilisée pour la production des

Cp non enrobés.


84

Les pharmacopées proposent dans la monographie de chaque préparation, des

méthodes validées d’identification et/ou de dosage des substances apparentées au PA,

suivies de leurs critères d’acceptation. L’HPLC est l’une des méthodes d’analyse les

plus utilisées pour identifier et /ou doser les substances apparentées au PA.

II-2-1-3- Essais d’identification et de dosage de diverses impuretés [8] [37] [41, 42]

En dehors des substances apparentées au PA, d’autres impuretés peuvent être

recherchées dans les Cp non enrobés. Il peut s’agir de :

→ L’eau pouvant provenir des matières premières utilisées pour la fabrication des

Cp, du procédé de granulation utilisé (voie humide) ou de l’humidité

atmosphérique. L’eau est considérée comme une impureté dans les formes

pharmaceutiques sèches que sont les Cp non enrobés, car en plus d’être un

facteur d’instabilité pour certains PA, elle peut faciliter la prolifération des

micro-organismes.

→ Solvants résiduels (éthanol par exemple) ayant été utilisés à une étape

quelconque de la production des Cp.

→ D’autres impuretés suspectées (métaux lourds dans le PA, impuretés provenant

des excipients, etc.) peuvent être recherchées par des méthodes analytiques

appropriées.

II-2-1-3-1- Détermination de la teneur en eau [8] [41, 42]

La détermination de la teneur en eau dans les Cp non enrobés peut se faire par :

→ La méthode de microdosage de l’eau ou méthode de Karl Fischer appliquée aux

Cp non enrobés. Cette méthode analytique est un titrage coulométrique de

l’eau qui repose sur une réaction quantitative de l’eau contenue dans un Cp

avec du dioxyde de soufre et de l’iode dans un milieu anhydre, en présence

d’une base qui présente une capacité tampon suffisante. La quantité d’eau

contenue dans le Cp est directement proportionnelle à la quantité d’électricité


85

jusqu’au point de fin de titrage. Le dosage se fait dans un appareil décrit dans

les pharmacopées.

→ La méthode de perte à la dessiccation qui consiste à peser une quantité spécifiée

de poudre de Cp, avant et après un procédé de séchage et à exprimer la perte de

masse en pourcentage de la masse initiale de poudre de Cp séchée. La perte de

masse correspond à la quantité d’eau s’étant évaporée au cours du séchage. Le

séchage peut se faire de différentes manières (chaleur sèche, chaleur sèche sous

vide, infrarouge, déshydratant sous vide) dans un appareil incluant une balance

de grande sensibilité.

La détermination de la teneur en eau, n’est pas un essai systématiquement exigé

pour tous les Cp non enrobés. Il est exigé en fonction de la nature du PA et du procédé

de fabrication des Cp. Des normes de teneur en eau sont fixées dans la monographie

du Cp de certains PA.

II-2-1-3-2- Détermination de la teneur en solvants résiduels [8] [41, 42]

Cet essai permet de rechercher d’éventuelles traces de solvants qui auraient pu

subsister après fabrication dans les Cp non enrobés.

Les teneurs en solvants résiduels sont habituellement déterminées par des

techniques chromatographiques telles que la chromatographie en phase gazeuse.

Les pharmacopées fixent pour chaque solvant résiduel, la quantité maximale

administrable par jour à l’être humain. Les solvants résiduels sont répartis, en fonction

de l’évaluation du risque, dans 4 classes différentes :

→ Classe 1 : Solvants à éviter ;

→ Classe 2 : Solvants dont l’utilisation est soumise à limitation ;

→ Classe 3 : Solvants à faible potentiel toxique ;

→ Classe 4: Solvants pour lesquels les donnés toxicologiques font défaut.

L’éthanol par exemple appartient à la classe 3 dont les solvants résiduels ont des

limites admissibles inférieures ou égales à 50 mg par jour.


86

II-2-1-4- Essais microbiologiques [8] [41, 42]

Ces essais permettent de contrôler la qualité microbiologique d’un lot de Cp non

enrobés, en vérifiant que les limites de contaminations microbiennes, par lot contrôlé

ne sont pas dépassées. Pour contrôler la qualité microbiologique d’un lot de Cp non

enrobés (sans matières premières d’origine naturelle), les pharmacopées préconisent :

→ Le dénombrement des germes aérobies viables totaux (bactéries, moisissures et

levures) par la méthode de filtration sur membrane ou par dénombrement sur

plaque. La recherche de ces germes se fait sur des échantillons de lots prélevés.

L’échantillonnage se fait suivant plusieurs facteurs (taille du lot, risque sanitaire

présumé et autres). Les limites de contaminations microbiennes à ne pas

dépasser sont de 103

bactéries et 102

moisissures et levures par gramme de Cp

non enrobés d’un lot.

→ La recherche d’Escherichia coli par une méthode appropriée qui utilise une

série bien ordonnée de milieux de culture sélectifs. Les pharmacopées

préconisent que la recherche d’Escherichia coli soit négative : absence

d’Escherichia coli sur 1 g de Cp non enrobés prélevé sur un lot.

Si les Cp non enrobés à examiner contiennent des PA à activité antimicrobienne

(antibiotiques par exemple), celle-ci doit être neutralisée par des inactivateurs non

toxiques à l’égard des micro-organismes recherchés.

II-2-2-Essais non exigés par les pharmacopées [36]

Les essais non exigés par les pharmacopées pour contrôler la qualité des Cp non

enrobés, sont le contrôle macroscopique et la mesure des dimensions des Cp. Ces deux

essais permettent de vérifier des critères de qualité (aspects, dimensions) des Cp qui

sont spécifiques à une spécialité pharmaceutique bien déterminée. Les normes de ces

essais ne se retrouvent que dans la partie pharmaceutique du dossier d’AMM de la

spécialité pharmaceutique.


87

II-2-2-1-Contrôle macroscopique [9] [49]

L’observation à l’œil nu des Cp non enrobés permet de révéler des défauts de leurs

aspects (forme, couleur, texture) qui peuvent être des indicateurs d’un défaut de

production ou de conservation.

Les pharmacopées n’exigent pas le contrôle macroscopique des Cp. L’évaluation

du contrôle macroscopique des Cp non enrobés, se fait en vérifiant la conformité des

observations faites sur ces Cp, par rapport aux spécifications fixées par le laboratoire

fabricant dans le dossier d’AMM.

II-2-2-2-Dimension des Cp [9] [49]

Cet essai permet de vérifier la conformité de l’épaisseur et du diamètre des Cp non

enrobés, aux normes fixées. L’instrument de mesure des dimensions des Cp est le pied

à coulisse.

Cet essai permet en partie de vérifier la conformité du produit fini avec les lots

précédents (reproductibilité inter lot), traduisant ainsi une maîtrise du procédé de

fabrication des Cp d’une même spécialité pharmaceutique.

Les pharmacopées n’exigent pas le contrôle de dimensions des Cp non enrobés. Les

dimensions de Cp étant des paramètres spécifiques à chaque spécialité

pharmaceutique, leur contrôle se fait en vérifiant la conformité des valeurs de

dimensions mesurées aux normes de dimensions (spécifications internes) fixées par le

laboratoire fabricant dans le dossier d’AMM


88


89


90

Le dosage de la doxycycline base (DB) dans les Cp de Vibramycine et

Longamycine a été réalisé par spectrophotométrie d’absorption moléculaire. Certaines

conditions de ce dosage ont été extraites de la PB-07 et de la PA-07. Cependant, dans

le souci de rendre plus fiables les résultats de nos essais, nous avons d’abord procédé à

une validation analytique de la méthode utilisée pour doser la DB dans les Cp de

Longamycine et Vibramycine.

Le manuel des BPF définit la validation comme suit : "établissement de la preuve,

en conformité avec les principes de bonnes pratiques de fabrication, que la mise en

œuvre ou l’utilisation de tout processus, procédure, matériel, matière première, article

de conditionnement ou produit, activité ou système, permet réellement d’atteindre des

résultats escompté" [4].

Selon la Directive Tripartite Harmonisée de la Conférence Internationale sur

l’Harmonisation des exigences techniques relatives à l’homologation des produits

pharmaceutiques à usage humain, l’objectif de la validation des méthodes d’analyse

est de démontrer qu’elles conviennent aux usages auxquels on les destine [50].

I-1-Quelques notions de validation analytique

En se référant à l’ICH Harmonized Tripartite Guideline [50, 51], les différents

paramètres de validation à évaluer pour valider la méthode de dosage de la DB dans

les Cp de Vibramycine et de Longamycine sont :

La spécificité

L’intervalle de mesure

La linéarité

L’exactitude

La fidélité


91

I-1-1-La spécificité

I-1-1-1-Définition

La spécificité d’une procédure analytique est sa capacité à permettre l’évaluation

univoque de la substance à analyser, en présence des composés susceptibles de

l’accompagner. Ces composés comprennent typiquement les impuretés, les produits de

dégradation, la matrice, etc. [50, 51].

Ainsi la spécificité d’une méthode de dosage d’un principe actif dans un produit

fini représente la mesure du degré d’interférence provenant d’autres substances

(autres principes actifs, autres composants comme les excipients, substances

apparentées, produits de dégradation) présentes dans la matrice complexe que peut

représenter le produit fini [52].

I-1-1-2-Méthodologie

Pour démontrer la spécificité d’une méthode d’analyse, on doit démontrer que cette

dernière permet de faire la distinction entre la substance à analyser et les substances

supposées interférer avec la substance à analyser. Pour y parvenir, il faut :

Montrer que l’on obtient avec la méthode d’analyse à valider, des résultats

négatifs pour les échantillons ne renfermant pas la substance analysée (Blanc ou

Placebo) doublés de résultats positifs pour les échantillons renfermant la

substance analysée (solution standard).

Enrichir la substance pure à analyser (Substance de référence seule) en y

ajoutant une quantité adéquate de substance susceptible d’interférer sur

l’analyse (excipients par exemple), puis démontrer que la présence de ces

composantes additionnées à la substance analysée n’influence pas sur les

résultats obtenus pour l’analyse et ceci par comparaison aux résultats obtenus

avec des échantillons non enrichis de la substance à analyser(solutions

standards) [50].


92

Ainsi démontrer la spécificité d’une méthode d’analyse, c’est montrer l’absence

d’interférences sur l’analyse par des composés différents du composé principal à

analyser, en apportant par la preuve que l’on obtient le même résultat pour l’analyse,

en présence ou en absence de ces composés capables d’émettre des interférences [53].

I-1-2-Intervalle de mesure

I-1-2-1-Définition

L’intervalle de mesure d’une procédure analytique est l’étendue comprise entre les

concentrations ou les quantités les plus élevées et les plus faibles de la substance à

examiner pour lesquelles il a été démontré que la fidélité, l’exactitude et la linéarité de

cette procédure sont satisfaisantes [54].

I-1-2-2-Méthodologie [55]

L’intervalle de mesure spécifié découle des études de linéarité, et dépend du type

d’application prévu de la procédure d’analyse. Pour l’établir, il faut confirmer que

cette procédure assure un degré acceptable de linéarité, d’exactitude et de fidélité

lorsqu’elle est appliquée à des échantillons contenant la substance à des concentrations

comprises dans l’intervalle correspondant à l’intervalle de mesure spécifié. Les

intervalles minimum à considérer, selon les cas, sont les suivants :

Pour le dosage d’une substance ou d’un produit fini : de 80% à 120% de la

concentration d’essai.

Pour l’uniformité de teneur : au maximum 70% à 130% de la concentration

d’essai, sauf si l’emploi d’un intervalle plus large est justifié pour la forme

pharmaceutique considérée.

Pour les essais de dissolution : ± 20% sur l’étendue spécifiée.


93

I-1-3- La linéarité

I-1-3-1-Définition

La linéarité d’une procédure d’analyse est sa capacité, à l’intérieur d’un certain

intervalle, à fournir des résultats directement proportionnels à la concentration (ou

quantité) en substance à examiner dans l’échantillon [56].


Il convient de déterminer s’il y a linéarité dans la totalité de l’intervalle de mesure

de la méthode d’analyse. On peut démontrer l’existence d’une relation linéaire en

appliquant la méthode proposée directement à la substance médicamenteuse (en

diluant une solution mère étalon) et /ou en utilisant des portions pesées

individuellement de mélanges synthétiques réunissant les composantes du produit fini.

On évalue la linéarité par l’analyse statistique d’une courbe des valeurs du signal

analytique tracée en fonction de la concentration de la substance à analyser. Cette

analyse statistique se fait en calculant la droite de régression par la méthode des

moindres carrés. Les informations fournies par la droite de régression peuvent être

utiles pour obtenir des estimations mathématiques du degré de linéarité. Le coefficient

de corrélation, l’ordonnée à l’origine, la pente de la droite de régression et la somme

des carrés résiduels doivent être indiqués. Une représentation graphique des résultats

doit également être fournie.

I-1-4- L’exactitude

I-1-4-1-Définition

L’exactitude exprime l’étroitesse de l’accord entre la valeur qui est acceptée, soit

comme valeur conventionnellement vraie (étalon de référence utilisé au sein d’une

firme), soit comme valeur de référence (étalon international par exemple), et la valeur

moyenne qui est trouvée, obtenue en appliquant la procédure d’analyse un certain

nombre de fois [56].


94


Il existe plusieurs approches possibles pour évaluer l’exactitude d’une méthode de

dosage de substance pharmaceutique contenue dans un produit fini :

Application de la méthode à des mélanges de synthèse ou formes

pharmaceutiques reconstituées (FPR) contenant les différents composants du

produit auxquels sont ajoutés des quantités connues de la substance à analyser ;

Lorsqu’il est impossible d’obtenir des échantillons de tous les composants du

produit, il peut être acceptable de procéder soit en ajoutant au produit des

quantités connues de la substance, soit en effectuant une comparaison avec les

résultats obtenus par une seconde méthode, bien caractérisée, dont l’exactitude

est indiquée et/ou définie ;

Détermination de l’exactitude à partir des données recueillies lors de

l’établissement de la fidélité, la linéarité et la spécificité.

Il convient d’évaluer l’exactitude sur la base d’au moins 9 déterminations, avec au

minimum 3 concentrations couvrant l’intervalle de mesure spécifié de la procédure

analytique dans son ensemble.

I-1-5-La fidélité

I-1-5-1-Définition [50]

La Fidélité d’une méthode correspond au degré d’accord (degré de dispersion)

entre les résultats des mesures obtenues par l’analyse individuelle de plusieurs

prélèvements d’un même échantillon homogène, prélevés dans des conditions

prescrites. La fidélité peut s’évaluer à trois niveaux : répétabilité, fidélité

intermédiaire et reproductibilité.

La répétabilité est une expression de la fidélité de l’analyse lorsque celle-ci est

reprise dans les mêmes conditions de réalisation, après un court intervalle de

temps. La répétabilité est aussi désignée par fidélité intra-analyse


95

La fidélité intermédiaire correspond aux variations survenant dans un même

laboratoire : analyses effectuées des jours différents, par des personnes

différentes, au moyens d’appareils différents, etc.

La reproductibilité correspond à la concordance entre laboratoires (travaux de

recherche visant généralement l’uniformisation de la méthodologie).


La répétabilité doit être évaluée sur la base d’au moins 6 déterminations à

100% de la concentration d’essai.

Pour évaluer la fidélité intermédiaire, l’ampleur des études à effectuer dépend

des circonstances dans lesquelles il est prévu d’appliquer la procédure

analytique. Le demandeur doit établir l’effet de différents événements aléatoires

sur la fidélité de la procédure. Les facteurs de variation types à étudier

comprennent les variations d’un jour à un autre, d’un analyste à un autre, d’un

équipement à un autre, etc.

La reproductibilité est évaluée au moyen d’une étude inter-laboratoires. Elle

est à considérer dans le cas de la standardisation d’une procédure analytique

(par exemple pour l’introduction de nouvelles méthodes dans les

pharmacopées).


96

I-2-Protocole de validation analytique de la méthode de dosage de la doxycycline

I-2-1- Matériels

I-2-1-1-Matières premières

Pour valider la méthode de dosage de la DB dans les Cp de Longamycine et de

Vibramycine, nous avons eu recours à de la doxycycline monohydratée (forme de

doxycycline contenue dans les Cp contrôlés) et aux excipients rentrant dans la

composition des Cp des deux spécialités contrôlées. Ces matières premières ont été

fournies par le laboratoire de Galénique et de pharmacotechnie industrielle de la

Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat. Ces matières premières utilisées

pour la validation sont regroupées dans le tableau suivant :

Tableau 5- Matières premières utilisées pour la validation analytique de la méthode de

dosage de la DB dans les Cp de Vibramycine et de Longamycine.

Principe actif et Excipients Réactifs et solvants

Doxycycline monohydratée (DM) ayant

une teneur en eau de 4,4% et une teneur en

DB de 99,1%, exprimée par rapport à la

masse sèche de DM. (Annexe 1)

Excipients des Cp de Longamycine et de

Vibramycine :

• Cellulose microcristalline

• Silice colloïdale anhydre

• Stéarate de Magnésium

Eau bidistillée

Acide chlorhydrique (HCl)


97

I-2-1-2- Appareillage et autres matériels

Les appareils et autres matériels utilisés pour valider la méthode de dosage par

HPLC de la DM dans les Cp sont :

Spectrophotomètre ultraviolet(UV)-Visible de type JASCO V-530 ;

Balance électronique de type HR-200 (Annexe 2) ayant les caractéristiques

suivantes : Poids maximal à peser : 210g et Poids minimal à peser : 0,1mg ;

Appareil émetteur d’ultrasons de type TRANSSONIC T820/H ;

Filtre hydrophile de porosité 0,45µm (membrane en nylon);

Micropipettes et Pipettes ;

Fioles jaugées ;

I-2-2-Méthode

Etant donné que les Cp de Longamycine et de Vibramycine ont la même

composition en excipients et en principe actif, nous avons eu recours à un même

protocole pour valider la méthode de dosage de la DB contenue aussi bien dans les

Cp de Longamycine que de Vibramycine. Ainsi, pour valider la méthode de dosage de

la DB dans les Cp, nous avons préparé dans des conditions bien définies, différentes

solutions qui ont été filtrées puis analysées par spectrophotométrie UV-Visible à

345 nm. Ces différentes solutions ont été préparées à partir de doxycycline

monohydratée seule et de formes pharmaceutiques reconstituées (FPR) des deux

spécialités, tout en tenant compte des critères de validation. Une FPR est un mélange

de tous les composants correspondant qualitativement et quantitativement à la forme

pharmaceutique étudiée, excepté la substance à tester qui sera ajoutée en quantité

variable suivant le critère étudié [52].


98

I-2-2-1- Choix de l’intervalle de mesure à valider pour la méthode de dosage

Sachant que la méthode analytique à valider sera appliquée au cours de notre étude

à différents types d’essais ( dosage d’un produit fini, uniformité de teneur, essai de

dissolution), nous avons choisi, en tenant compte des différents essais , de vérifier si la

méthode analytique permet d’atteindre un degré acceptable de linéarité, d’exactitude

et de fidélité sur un intervalle de mesure plus élargi que celui recommandé par l’ICH.

Ainsi, l’intervalle de mesure à confirmer est couvert par une série de 7 concentrations

allant de 12,5% à 150% de la concentration moyenne d’essai qui est 20µg/ml.

Les 7 concentrations préparées sont les suivantes : 2,5 – 5 – 10 – 15 – 20 – 25 et

30µg/ml.

I-2-2-2-Protocole détaillé de validation analytique de la méthode de dosage de la

DB dans les Cp de Vibramycine et de Longamycine.

I-2-2-2-1- La spécificité

I-2-2-2-1-1-Mode opératoire

Pour évaluer la spécificité de la méthode de dosage de la DB dans les Cp de

Longamycine et de Vibramycine, nous avons comparé la densité optique (DO)

moyenne de solutions aqueuses de DM seule à celles de solutions aqueuses de DM

contenant en plus les excipients des Cp contrôlés. Pour le faire, nous avons préparé :

10 solutions aqueuses de DM seule dosées toutes à 20µg/ml de DB. Chacune de

ces 10 solutions a été préparée en faisant dissoudre 105,6 mg de DM dans 250ml

de solution aqueuse d’HCl à 0,01M (HCl à 0,01M) et en diluant au 1/20ème

la

solution homogène précédemment obtenue.

10 solutions aqueuses de DM et d’excipients dosées toutes à 20µg/ml de DB.

Ces 10 solutions ont été préparées de la manière suivante :

Préparer 10 FPR des spécialités contrôlées qui contiennent chacune

105,6mg de DM et 100mg du mélange des excipients (cellulose


99

microcristalline, silice colloïdale anhydre et stéarate de Magnésium en

proportions adéquates pour un Cp).

Dissoudre chacune de ces 10 FPR dans 250ml d’HCl à 0,01M et diluer au

1/20ème

la solution homogène précédemment obtenue.

Ces différentes solutions préparées ont été homogénéisées par passage sous

ultrasons pendant 15 minutes puis filtrées par des filtres hydrophiles de porosité

0,45µm avant la mesure de leurs DO à 345nm.

I-2-2-2-1-2- Evaluation

La méthode de dosage d’un principe actif dans une forme pharmaceutique est dite

spécifique si les composés de la matrice de cette forme pharmaceutique (excipients par

exemple) n’interfèrent pas avec le principe actif au cours du dosage [53]. Ainsi, la

méthode de dosage de la DB dans les Cp de Vibramycine et de Longamycine sera dite

spécifique si les excipients des Cp contrôlés n’interfèrent pas sur le dosage de la DB.

Cette absence d’interférences des excipients sera confirmée si la DO moyenne des 10

solutions de DM seule n’est pas significativement différente au risque de 5% de celle

des 10 solutions de DM plus excipients.

I-2-2-2-2- La linéarité

I-2-2-2-2-1-Mode opératoire

L’évaluation de la linéarité de la méthode de dosage de la DB dans les Cp de

Vibramycine et de Longamycine est réalisée sur des solutions de FPR de

Longamycine ou de Vibramycine et des solutions standards de DM seule. L’évaluation

de la linéarité a été réalisée pendant 3 jours. Chaque jour, nous avons préparé :

7 FPR dosées chacune à 12,5 – 25 – 50 – 75 – 100 – 125 et 150mg de DB.

Pour préparer ces 7 FPR, nous avons prélevé pour chaque FPR, 100mg de

mélange d’excipients de Longamycine ou de Vibramycine (cellulose



100

proportions adéquates pour un Cp) auquel nous avons ajouté 13,2 – 26,4 –

52,8 – 79,2 – 105,6 – 131,9 et 158,3mg de DM.

7 solutions de FPR ayant des concentrations en DB respectives de 2,5 – 5 –

10 – 15 – 20 – 25 et 30µg/ml. Ces solutions ont été préparées en faisant

dissoudre chaque FPR précédemment préparée dans 250ml d’HCl à 0,01M et

en réalisant par la suite une dilution au 1/20ème

de chaque solution

précédemment obtenue.

7 solutions standard de DM seule ayant chacune des concentrations en DB

respectives de 2,5 – 5 – 10 – 15 – 20 – 25 et 30µg/ml. Ces solutions ont été

préparées en diluant par de l’HCl à 0,01M, une solution mère standard de DM

dosée à 200µg/ml de DB. Cette dernière est obtenue en faisant dissoudre

52,8 mg de DM dans 250ml d’HCl à 0,01M.





Pour évaluer la linéarité de la méthode de dosage de la DB dans les Cp de

Vibramycine et de Longamycine en se référant à l’ICH [50], il faut établir à partir des

résultats de l’analyse des solutions préparées, une droite de régression linéaire

moyenne aussi bien pour les solutions de FPR que pour celles de DM seule. Ces deux

droites sont fournies avec leur équation (pentes et ordonnées à l’origine) et leur

coefficient de corrélation (r). Il faut comparer aussi la droite de régression linéaire

moyenne pour la FPR à celle de la DM seule. Ainsi, la méthode de dosage de la DB

dans les Cp de Longamycine et de Vibramycine sera dite linéaire si :

Pour chaque droite de régression linéaire moyenne, le coefficient de corrélation

est supérieur à 0,999 (r ≥ 0,999) [53] [57].


101

La pente de chaque droite de régression linéaire moyenne (FPR et DM seule)

est significative au risque de 5% (Test d’existence d’une pente significative)

[52].

La différence n’est pas significative au risque de 5% entre la pente de la droite

de régression linéaire moyenne de la FPR et celle de la DM seule (Test de

comparaison des pentes) [52].

Les ordonnées à l’origine des deux droites de régression linéaire moyenne (FPR

et DM seule) ne sont pas significativement différentes de zéro au risque de 5%

(Test de comparaison de l’ordonnée à l’origine avec zéro) [52, 53].

I-2-2-2-3- L’exactitude

I-2-2-2-3-1- Mode opératoire

Pour l’évaluation de l’exactitude de la méthode de dosage de la DB dans les Cp de

Longamycine et de Vibramycine, nous avons préparé en un seul jour, 3 séries de

solutions. Chaque série comprend 4 solutions de FPR ayant respectivement les

concentrations en DB de 2,5 – 10 - 20 et 30µg/ml. Ainsi, nous avons préparé pour

chaque série :

4 FPR dosées chacune à 12,5 – 50 – 100 et 150mg de DB. Pour préparer

chacune de ces 4 FPR, nous avons prélevé pour chaque FPR, 100mg de

mélange d’excipients de Vibramycine ou de Longamycine (cellulose


proportions adéquates pour un Cp) auquel nous avons ajouté 13,2 – 52,8 –

105,6 et 158,3mg de DM.

4 solutions de FPR ayant des concentrations en DB respectives de 2,5 – 10 -

20 et 30µg/ml. Ces solutions aqueuses de FPR ont été préparées en faisant

dissoudre chaque FPR précédemment préparée dans 250ml d’HCl à 0,01M et

en réalisant par la suite une dilution au 1/20ème

de chaque solution

précédemment obtenue.


102





L’exactitude doit être indiquée en termes de taux de recouvrement d’une quantité

connue de substance ajoutée à l’échantillon, ou en termes de différence entre la

moyenne obtenue et la valeur conventionnellement vraie, avec les intervalles de

confiance correspondants [55].

Le taux de recouvrement (TR) est calculé par la formule suivante :

La méthode de dosage de la DB dans les Cp de Vibramycine et de Longamycine

sera dite exacte si le taux de recouvrement moyen calculé est compris entre 98 % et

102% [53].

I-2-2-2-4- La fidélité

I-2-2-2-4-1- Mode opératoire

Pour évaluer la fidélité de la méthode analytique de dosage de la DB dans les Cp

de Vibramycine et de Longamycine, nous avons étudié la répétabilité et la fidélité

intermédiaire.

Pour étudier la répétabilité de la méthode de dosage de la DB dans les Cp de

Longamycine et de Vibramycine, nous avons préparé en un jour, 6 solutions aqueuses

de FPR dosées toutes à 20µg/ml de DB. Pour le faire, nous avons préparé :

6 FPR dosées toutes à 100mg de DB. Chacune de ces 6 FPR a été préparée en

prélevant 100mg de mélange d’excipients de Longamycine ou de Vibramycine

TR =


103

(cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre et stéarate de Magnésium

en proportions adéquates pour un Cp) auquel on a ajouté 105,6mg de DM.

6 solutions de FPR dosées toutes à 20µg/ml de DB. Ces solutions de FPR ont

été préparées en faisant dissoudre chaque FPR précédemment préparée dans

250ml d’HCl à 0,01M puis en diluant au 1/20ème

chaque solution précédemment

obtenue.




L’étude de la fidélité intermédiaire de la méthode de dosage de la DB dans les Cp

de Longamycine et de Vibramycine a été réalisée en répétant pendant 3 jours, le

mode opératoire appliqué pour étudier la répétabilité de la méthode de dosage de la

DB dans les Cp de Longamycine et de Vibramycine.


La fidélité de la méthode de dosage sera jugée satisfaisante si pour chaque type de

fidélité étudiée, les paramètres définis comme l’écart type ou le Coefficient de

variation (CV) restent inférieurs à une valeur maximale selon la méthode [58].

Ainsi, la fidélité de la méthode de dosage de la DB dans les Cp de Longamycine et

de Vibramycine sera jugée satisfaisante si :

Pour l’évaluation de la répétabilité, on trouve un CV inférieur ou égale à 2%

[53] [57].

Pour l’évaluation de la fidélité intermédiaire, on trouve un CV inférieur ou égale

à 2% pour chacun des 3 jours d’évaluation et un CV inférieur ou égale à 3%

pour l’ensemble des 3 jours d’évaluation [53] [57].


104

I-2-3-Résultats et interprétations

I-2-3-1-Spécificité

I-2-3-1-1-Résultats

Tableau 6 - Résultats des mesures de DO au cours de l’évaluation de la spécificité

DO des solutions de DM seule à

20µg/ml de DB

DO des solutions de DM plus

excipients à 20µg/ml de DB

Solution 1 0,5578 0,5537

Solution 2 0,5581 0,5617

Solution 3 0,5584 0,5541

Solution 4 0,5579 0,5509

Solution 5 0,5589 0,5579

Solution 6 0,5594 0,5585

Solution 7 0,5528 0,5611

Solution 8 0,5603 0,5614

Solution 9 0,5526 0,5587

Solution 10 0,5531 0,5588

DO moyenne 0,5569 0,5577

CV (%) 0.5827

Tableau 7- Test de Student pour comparaison des DO moyennes obtenues au cours de

l’évaluation de la spécificité

t de Student

calculé

Erreur de

première espèce

(

Degré de liberté

(

t de Student théorique

t (0,05 ; 18)

0,5028 0,05 18 2,1009


105

I-2-3-1-2-Interprétations

En comparant par le test de Student, la DO moyenne des 10 solutions de DM seule

à celle des 10 solutions de DM plus excipients, on trouve que la valeur de t de Student

calculé (0,5028) est inférieure à celle de t de Student théorique (2,1009). On

conclut alors que la DO moyenne des 10 solutions de DM seule n’est pas

significativement différente au risque de 5% de celle des 10 solutions de DM plus

excipients et que la méthode de dosage de la DM dans les Cp de Longamycine et de

Vibramycine est spécifique.


106

I-2-3-2-Linéarité


Résultats bruts

Tableau 8- Résultats des mesures de DO des solutions de FPR au cours de

l’évaluation de la linéarité

Série Essais (Jours) Concentration préparée en DB

(µg/ml) Densité optique(DO)

12,5%

1 2,58 0,0695

2 2,58 0,0695

3 2,58 0,0694

25%

1 4,97 0,1376

2 4,97 0,1375

3 4,97 0,1377

50%

1 10,01 0,2754

2 10,01 0,2755

3 10,01 0,2754

75%

1 15,02 0,4212

2 14,92 0,4190

3 14,92 0,4195

100%

1 20,10 0,5574

2 20,02 0,5547

3 20,02 0,5566

125%

1 25,01 0,6835

2 25,05 0,6864

3 25,05 0,6872

150%

1 29,93 0,8241

2 30,05 0,8425

3 30,05 0,8439


107

Tableau 9 - Résultats des mesures de DO des solutions de DM seule au cours de

l’évaluation de la linéarité

Série Essais (Jours) Concentration préparée en

DB (µg/ml) Densité optique(DO)

12,5% 1 2,53 0,0655

2 2,53 0,0648

3 2,53 0,0651

25% 1 5,05 0,1415

2 5,05 0,1412

3 5,05 0,1416

50% 1 10,11 0,2769

2 10,11 0,2766

3 10,11 0,2768

75% 1 15,16 0,4215

2 15,16 0,4214

3 15,16 0,4219

100% 1 20,22 0,5508

2 20,22 0,5508

3 20,22 0,5511

125% 1 25,27 0,6980

2 25,27 0,6951

3 25,27 0,6957

150% 1 30,32 0,8464

2 30,32 0,8437

3 30,32 0,8420


108

Droites de régression linéaire

Les droites de régression linéaire suivantes ont été réalisées à l’aide du logiciel

Microsoft Excel 2007.

Figure 14 - Droite de régression linéaire de la FPR et son

équation (y) au 3ème

jour de la linéarité


équation (y) au 2ème



équation (y) au 1er jour de la linéarité


109

Figure 16- Droite de régression linéaire de la DM seule

et son équation (y) au 1er jour de la linéarité

Figure 15- Droite de régression linéaire de la DM seule

et son équation (y) au 2ème


Figure 17- Droite de régression linéaire de la DM seule et

son équation (y) au 3ème



110

Figure 19- Droite de régression linéaire moyenne de

la FPR et son équation (y)

Figure 18- Droite de régression linéaire moyenne de

la DM seule et son équation (y)

Figure 20- Droites de régression linéaire moyenne de la

FPR et de la DM seule et leur équation (y)


111

Analyse statistique des droites de régression linéaire moyenne

L’analyse statistique suivante a été réalisée à l’aide du logiciel Microsoft Excel 2007.

Tableau 10- Pentes, ordonnées à l’origine et coefficients de corrélation des droites de

régression linéaire moyenne de la FPR et de la DM seule

FPR DM seule

Pente (b) de la droite de régression linéaire

moyenne

0,0277 0,0277

Ordonnée à l’origine (a) de la droite de

régression linéaire moyenne

-0,0011 -0,0031

Coefficient de corrélation ( r ) de la droite

de régression linéaire moyenne

0,9998

0,9999

Norme du Coefficient de corrélation [53]

[57]

r ≥ 0,999

Tableau 11- Test d’existence d’une pente significative pour la droite de régression

linéaire moyenne de la FPR

Variations Degré de

liberté

Somme des

carrés Carré

moyen

F de Fisher

calculé

F de Fisher

théorique :

F (0,05 ; 1 ; 19)

Variation

due à la

régression 1 1,4583 1,4583

49209,18 4,38

Variation

résiduelle 19 0,0006 2,9635E-05

Variation

totale 20 1,4589

- - -

Critère de confirmation d’existence d’une pente

significative [52]

F de Fisher calculé > F de Fisher

théorique


112

Tableau 12- Test d’existence d’une pente significative pour la droite de régression

linéaire moyenne de la DM seule

Variations Degré de

liberté

Somme des

carrés

Carré

moyen

F de Fisher

calculé

F de Fisher

théorique :

F (0,05 ; 1 ; 19)

Variation

due à la

régression 1 1,4902 1,4902

74806,66 4,38

Variation

résiduelle 19 0,0004

1,9920E-05

Variation

totale 20 1,4905

- - -

Critère de confirmation d’existence d’une pente

significative [52]

F de Fisher calculé > F de Fisher

théorique

Tableau 13- Test de comparaison des pentes de droites de régression linéaire moyenne

de la FPR et de la DM seule

FPR DM seule

Pente (b) de la droite de

régression linéaire moyenne

0,0277 0,0277

Ecart type de la pente (Sb) 0,0001 0,0001

t de Student calculé 0,0073


t (0,05 ; 38)

2,0244


113

Tableau 14- Test de comparaison des ordonnées à l’origine des droites de régression

linéaire moyenne de la FPR et de la DM seule avec zéro

FPR DM seule

Ordonnée à l’origine (a) de la

droite de régression linéaire

moyenne

-0,0011 -0,0031

Ecart type de l’ordonnée à

l’origine (Sa)

0,0023 0,0019

t de Student calculé 0,4681

1,6777


t (0,05 ; 38)

2,0244


En se référant au tableau 10, on note que les coefficients de corrélation (r) des

deux droites de régression linéaire moyenne (FPR et DM seule) sont supérieurs

à 0,999.

En se référant aux tableaux 11 et 12, on note que pour le test d’existence d’une

pente significative, F de Fisher calculé est supérieur à F de Fisher théorique

aussi bien pour la FPR que pour la DM seule. On conclut alors de l’existence

d’une pente significative au risque de 5% pour les deux droites de régression

linéaire moyenne (FPR et DM seule).

En se référant au tableau 13, on note que pour le test de comparaison des

pentes, t de Student calculé est inférieur au t de Student théorique. Par

conséquent les pentes des deux droites de régression linéaire moyenne (FPR et

DM seule) ne sont pas significativement différentes au risque de 5%.

En se référant au tableau 14, on note que pour le test de comparaison des

ordonnées à l’origine avec zéro, les t de Student calculés (FPR et DM seule)

sont inférieurs au t de Student théorique. On conclut alors que les ordonnées à


114

l’origine des deux droites de régression linéaire moyenne (FPR et DM seule)

ne sont pas significativement différentes de zéro au risque de 5%.

Ainsi, en se basant sur les résultats de l’analyse statistique des droites de régression

linéaire moyenne de la FPR et de la DM seule, on conclut que la méthode de dosage de

la DB dans les Cp de Longamycine et de Vibramycine est linéaire.

I-2-3-3-Exactitude


Tableau 15- Concentrations en DB préparées et retrouvées avec leur taux de

recouvrement pour l’évaluation de l’exactitude

Série

Essais

(séries)

Concentrations

en DB préparées

(µg/ml)

Concentrations en

DB retrouvées

(µg/ml)

Taux de

recouvrement (%)

12,5% 1 2,58 2,62 101,84

2 2,58 2,62 101,86

3 2,58 2,60 100,74

50% 1 10,01 10,03 100,24

2 10,01 10,06 100,52

3 10,01 10,03 100,22

100% 1 20,10 20,18 100,39

2 20,02 20,14 100,62

3 20,02 20,18 100,82

150% 1 29,93 29,77 99,47

2 30,05 30,53 101,61

3 30,05 30,55 101,69

Taux de recouvrement moyen 100,84

Intervalle de confiance du Taux de recouvrement moyen (α = 0.05) 100,4 à 101,3

101.32

101.32

Norme du taux de recouvrement moyen [53] 98,0 à 102,0


115


En se référant au tableau 15, on note que le taux de recouvrement moyen

(100,84%) calculé ainsi que son intervalle de confiance au risque de 5% (100,4 % à

101,3 %) se situent entre 98,0 % et 102,0 %. Par conséquent, la méthode de dosage de

la DB dans les Cp de Vibramycine et de Longamycine est exacte.

I-2-3-4-Fidélité


Répétabilité

Tableau 16- Densités optiques mesurées et paramètres calculés pour

l’évaluation de la répétabilité

Solutions de FPR à 20µg/ml de DB

Essai 1 Essai 2 Essai 3 Essai 4 Essai 5 Essai 6

DO 0,5578 0,5581 0,5584 0,5579 0,5589 0,5594

DO moyenne 0,5584

Ecart type 0,0006

CV de la

répétabilité 0,11%

Norme du CV de

la répétabilité

[53] [57]

CV ≤ 2%


116

Fidélité Intermédiaire

Tableau 17- Densités optiques mesurées et paramètres calculés pour

l’évaluation de la fidélité intermédiaire

Densité optique des solutions de FPR à 20µg/ml de DB

Jour 1 Jour 2 Jour 3

Essai 1 0,5530 0,5560 0,5646

Essai 2 0,5526 0,5546 0,5565

Essai 3 0,5594 0,5564 0,5591

Essai 4 0,5528 0,5565 0,5607

Essai 5 0,5589 0,5565 0,5614

Essai 6 0,5603 0,5607 0,5608

Moyenne des 3 jours 0,5578

Ecart type des 3 jours 0,0034

CV de la fidélité

intermédiaire 0,60%

Norme du CV de la

fidélité intermédiaire

[53] [57]

CV ≤ 3%


En se référant aux tableaux 16 et 17, on note que le CV de la répétabilité (0,11%)

est inférieur à 2% et que celui de la fidélité intermédiaire (0,60%) est inférieur à 3%.

On peut donc conclure que la fidélité de la méthode de dosage de la DB dans les Cp

de Longamycine et de Vibramycine est satisfaisante.


117

I-2-4- Conclusion

La méthode de dosage par spectrophotométrie UV-visible de la DB dans les Cp de

Longamycine et de Vibramycine étant spécifique et permettant d’atteindre un degré

acceptable de linéarité, d’exactitude et de fidélité sur un intervalle de mesure allant de

2,5µg/ml à 30µg/ml, on conclut qu’elle est validée sur cet intervalle.


118


119

II-1-Matériels

II-1-1-Matières premières

II-1-1-1-Echantillons d’étude

Nous avons travaillé sur deux spécialités de Cp de DM distribuées au Maroc dont

un princeps qui est la Vibramycine®100mg et un générique qui est la

Longamycine® 100mg.

Les boîtes de Cp de chaque lot de spécialité contrôlé ont été fournies par le

laboratoire de pharmacie galénique et de pharmacotechnie industrielle de la Faculté de

Médecine et de Pharmacie de Rabat. Les informations générales sur les deux

spécialités contrôlées sont regroupées dans le tableau suivant :

Tableau 18-Informations générales sur les 2 spécialités de doxycycline contrôlées

Vibramycine®100mg Longamycine®100mg

Type de spécialité Princeps Générique

Forme galénique Cp non enrobé Cp non enrobé

Principe actif Doxycycline monohydratée Doxycycline monohydratée

Excipients (et rôles)

[9,10] [59]

Cellulose microcristalline (diluant, liant, délitant)

Silice colloïdale (lubrifiant à pouvoir glissant, délitant)

Stéarate de Magnésium (lubrifiant)

Dosage indiqué

(Quantité en DB par Cp) 100mg 100mg

Présentation 10 Cp par boîte 10 Cp par boîte

Conditionnement

primaire Blister Blister

Conditionnement

secondaire

Petite boîte en carton

de dimensions:

9 cm × 4cm ×2cm

Petite boîte en carton

de dimensions :

9,8cm × 4,5cm × 1,8cm

Numéro de lot 7395802 4277

Date de péremption 02/2009 04/2009

Prix public Maroc

(Boîte de 10 Cp)

48,25 DH 34,60 DH

Laboratoire fabricant PFIZER S.A.MAROC BOTTU S.A.


120

Pour chaque essai réalisé sur le lot des Cp de Vibramycine et de Longamycine,

nous avons prélevé un certain nombre de Cp qui figure dans le tableau suivant :

Tableau 19- Quantité de Cp prélevés par essai réalisé sur le lot de chaque spécialité

Essais

Nombre de Cp de prélevés

Vibramycine® Longamycine®

Contrôle macroscopique 10 10

Dimension des Cp 6 6

Test d’uniformité de masse 20 20

Test de dureté 10 10

Test de friabilité 20 20

Identification et dosage du principe actif 20 20

Essai d’uniformité de teneur en principe

actif 10 10

Test de désagrégation ou de délitement des

Cp 6 6

Test de dissolution 12 6

Total 114 108

II-1-1-2-Substance chimique de référence, réactif et solvant

La substance chimique de référence utilisée pour les différents essais réalisés est

une substance de référence secondaire. Cette dernière est de la DM ayant une teneur

en eau de 4,4% et une teneur en DB de 99,1% (teneur exprimée par rapport à la DM

anhydre, c'est-à-dire sans eau). Elle a été fournie avec un bulletin d’analyse (Annexe1)

par le laboratoire de Galénique et de pharmacotechnie industrielle de la Faculté de

Médecine et de Pharmacie de Rabat.

Le réactif et le solvant utilisés pour les essais réalisés sont l’acide chlorhydrique

(HCl) commercial à 11,58M et l’eau distillée.


121

II-1-2- Appareillage et autres matériels

Les appareils et les autres matériels utilisés pour contrôler la qualité des Cp de

Vibramycine et de Longamycine sont les suivants :

Appareil de mesure de la dureté des Cp : appareil de type ERWEKA TBH 28

(Annexe 3) ;

Appareil pour le test de friabilité des Cp non enrobés : appareil de type

PHARMATEST PTF (Annexe 4) ;

Appareil du test de désagrégation des Cp : appareil de type SOTAX DT3

(Annexe 5) ;

Appareil de dissolution des Cp : appareil de type DISSOLUTEST (Annexe 6) ;

Balance électronique de type HR-200 ayant les caractéristiques suivantes : Poids

maximal à peser : 210g et Poids minimal à peser : 0,1mg (Annexe 2) ;

Pied à coulisse (Annexe 7) ;

Appareil émetteur d’ultrasons de type TRANSSONIC T820/H ;

Béchers ;

Filtre hydrophile de porosité 0,45µm (membrane en nylon);

Fioles jaugées ;

Mortiers et pilons ;

Micropipettes ;

Pipettes en verre ;

Tamis n° 1000 ;


122

II-2-Méthodes

Les différents essais réalisés pour contrôler la qualité des Cp non enrobés de

doxycycline, suivent les indications des pharmacopées américaine, britannique et

européenne. La PB-07 a été utilisée comme référentiel principal pour évaluer les

résultats des essais. Certains essais non exigés par les pharmacopées en vigueur

(contrôle macroscopique, dimension des Cp) ont été aussi réalisés à titre indicatif.

II-2-1-Contrôle macroscopique

II-2-1-1-Mode opératoire [9] [49]

Prélever au hasard 10 Cp du lot de la spécialité analysée et procéder à un examen

visuel de :

la forme de chaque Cp ;

la présence ou l’absence de barre de cassure, ou de gravure ;

la présence ou l’absence de cassure provoquée par un choc sur chaque Cp

(Intégrité) ;

la texture de la surface de chaque Cp (rugueuse ou lisse) ;

la couleur en surface de chaque Cp ;

la couleur dans la masse de chaque Cp cassé.


123

II-2-1-2-Critères d’interprétation des résultats

Nous avons évalué le contrôle macroscopique des Cp contrôlés de la manière

suivante :

Pour les 10 Cp d’un même lot de la spécialité contrôlée, il faut que :

tous les Cp aient la même forme et la même couleur ;

les Cp prélevés présentent la même barre de cassure ou la même gravure si elle

existe ;

les Cp ne présentent pas de cassures provoquées par un choc ;

la surface des Cp prélevés soit lisse et brillante s’il n’y a pas de gravure (ni collage,

ni grippage) ;

la couleur soit homogène à la surface des Cp et dans la masse des Cp cassés.

En résumé, au cours du contrôle macroscopique, les 10 Cp de chaque spécialité

contrôlée doivent présenter une uniformité d’aspects (couleur, forme et texture) et ne

doivent pas révéler d’anomalies (cassures ou couleur anormale).

II-2-2-Dimension des comprimés


Prélever 6 Cp du lot de chaque spécialité analysée et mesurer à l’aide d’un pied à

coulisse le diamètre et l’épaisseur de chaque Cp.


Se baser sur les CV de dimensions des Cp, pour apprécier l’uniformité ou

l’hétérogénéité de dimensions entre les Cp d’un même lot de spécialité.


124

II-2-3-Test d’uniformité de masse


Peser individuellement à l’aide d’une balance de précision, 20 Cp prélevés au

hasard sur le lot de chaque spécialité contrôlé. Déterminer ensuite la masse moyenne

de ces 20 Cp à laquelle on compare la masse individuelle de chaque Cp.

II-2-3-2- Critères d’acceptation [8] [42]

Selon la PE-5 et la PB-2007, les Cp non enrobés de Vibramycine ou de

Longamycine satisfont au test d’uniformité de masse si:

→ la masse individuelle d’aucun des 20 Cp prélevés, ne s’écarte de la masse

moyenne d’un pourcentage qui est indiqué dans le tableau 3 ou;

→ la masse individuelle de 2 au plus des 20 Cp prélevés s’écarte de la masse moyenne

d’un pourcentage plus élevé que celui qui est indiqué dans le tableau 3 et qu’aucun

Cp sur les 20 prélevés ne s’écarte de plus du double de ce pourcentage.


125

II-2-4-Test de dureté ou de résistance à la rupture


Prélever 10 Cp du lot de chaque spécialité à contrôler, mesurer leur diamètre à

l’aide d’un pied à coulisse. Placer ensuite un comprimé entre les 2 mâchoires de

l’appareil de dureté. Par la suite, introduire la valeur du diamètre du Cp dans la

mémoire de l’appareil et lancer la mesure de la force nécessaire pour provoquer la

rupture du Cp. Effectuer cette mesure sur chacun des 10 Cp prélevés en prenant soin

d’orienter chaque Cp de la même façon par rapport à la direction d’application de la

force, d’introduire le diamètre de chaque Cp dans la mémoire de l’appareil et

d’éliminer tout débris de Cp entre les mâchoires de l’appareil avant chaque nouvelle

détermination.


Etant donné qu’aucune pharmacopée ne fixe de normes pour le test de dureté des

Cp non enrobés, c’est en se référant aux spécifications internes fixées par les

laboratoires fabricants que l’on évalue la conformité des résultats du test de dureté.

Mais ne disposant pas de ces spécifications, nous avons choisi d’apprécier l’uniformité

de répartition des duretés entre les 10 Cp d’un même lot de la spécialité contrôlée.

Pour le faire, nous nous sommes basés sur les intervalles de confiance (à 95% de

sécurité) de la dureté moyenne des 10 Cp de chaque spécialité contrôlée et sur les CV

de duretés des 10 Cp de chaque spécialité contrôlée.


126

II-2-5-Test de friabilité des comprimés non enrobés

II-2-5-1-Mode opératoire [8] [41,42]

Prélever pour le lot de chaque spécialité contrôlée, un échantillon de 20 Cp. Placer

les Cp prélevés sur un tamis nº 1000 et éliminer les poussières libres au moyen d’air

comprimé ou d’une brosse douce. Peser ensuite avec précision l’ensemble des 20 Cp

prélevés et les placer dans le tambour propre de l’appareil du test de friabilité.

Procéder à 100 rotations, puis faire sortir les Cp du tambour. Eliminer par la suite les

poussières libres comme indiqué précédemment et peser les Cp au milligramme près

si aucun d’eux n’est fêlé, fissuré ou cassé.

II-2-5-2- Critères d’acceptation [8] [41,42]

Selon la PE-4, la PB-2007 et la PA-2007, la perte de masse des 20 Cp de

Vibramycine ou de Longamycine prélevés doit être inférieure à 1%.

II-2-6- Test de désagrégation ou de délitement des comprimés


Prélever 6 Cp du lot de chaque spécialité contrôlée, placer chacun d’eux dans l’un

des 6 tubes de l’appareil de désagrégation. Introduire ensuite l’assemblage des 6 tubes

dans le vase cylindrique de 1 litre contenant environ 720ml d’eau distillée qui est le

liquide de délitement maintenu à 37 ± 2°C durant l’essai. Faire fonctionner l’appareil

pendant 15 min puis examiner l’état des Cp analysés.

II-2-6-2-Critères d’acceptation [8] [41,42]

Selon la PE-04, la PB-07 et la PA-07, les Cp non enrobés de chaque spécialité

contrôlée, satisfont à l’essai de désagrégation si tous les 6 Cp prélevés par spécialité,

sont désagrégés au bout de 15 min d’essai. La désagrégation est considérée comme

atteinte pour un Cp non enrobé lorsque :

il n’y a plus de résidu sur la grille de l’appareil de désagrégation, ou

s’il subsiste un résidu, ce dernier est constitué seulement par une masse

molle ne comportant pas de noyau palpable et non imprégné.


127

II-2-7-Identification et dosage du principe actif

II-2-7-1-Principe

L’identification de la doxycycline dans les Cp contrôlés se fait en comparant les

spectres d’absorption dans l’ultraviolet et le visible d’une solutions de poudre des Cp

contrôlés (solution à examiner SE1) au spectre d’absorption dans l’ultraviolet et le

visible, de la doxycycline contenue dans une solution témoin de référence (STR).

Le dosage de la DB dans les Cp contrôlés est réalisé par mesure de la DO à

345 nm de la solution de poudre de Cp contrôlés (solution à examiner SE1) et d’une

solution de DM de référence (solution témoin de référence STR).

II-2-7-2- Mode opératoire de l’identification et du dosage du principe actif

[41,42]

Pour identifier et doser la doxycycline dans les Cp, nous avons préparé les

solutions suivantes :

Solutions à examiner SE1:

Peser 20 Cp du lot de la spécialité contrôlée et les écraser finement par un

mortier et un pilon bien propres. Prélever avec précision une quantité de la poudre de

Cp précédemment obtenue qui correspond à 100mg de DB et l’introduire dans une

fiole jaugée de 250 ml. Compléter au volume la fiole de 250 ml par une solution

aqueuse d’HCl à 0,01M et passer le mélange sous ultrasons jusqu’à dissolution

complète de la poudre de Cp. La solution précédemment obtenue dans la fiole jaugée

de 250ml est diluée au 1/20ème

par une solution aqueuse d’HCl à 0,01M pour obtenir

la solution à examiner SE1 qui est filtrée par un filtre hydrophile de porosité

0,45µm et conservée à l’abri de la lumière.

La solution à examiner SE1 est préparée en double : une première à partir des Cp

de Vibramycine et une deuxième à partir des Cp de Longamycine.


128

Solution témoin de référence (STR) :

Placer 101,2 mg de DM de référence pesé avec précision dans une fiole jaugée de

250ml. Compléter au volume la fiole de 250 ml par une solution aqueuse d’HCl à

0,01M et passer le mélange sous ultrasons jusqu’à dissolution complète de la poudre

de DM de référence. La solution obtenue précédemment est diluée au 1/20ème

par une

solution aqueuse d’HCl à 0,01M pour obtenir la STR. Cette solution est filtrée par

un filtre hydrophile de porosité 0,45µm et conservée à l’abri de la lumière.

Après avoir préparé les deux solutions à examiner de Cp et la STR, on établit leur

spectre d’absorption de 800 à 200nm et on mesure leur DO à 345nm.


129

II-2-7-3- Expression des résultats

Pour le dosage de la DB dans les Cp prélevés, il faut déterminer pour le lot de

chaque spécialité contrôlée, la teneur moyenne en DB d’un Cp (exprimée en mg) en

utilisant la formule suivante :

*

*Formule établie en tenant compte de la loi de Beer Lambert [49] et du protocole de dosage.

mDB : Teneur moyenne en DB d’un Cp de Vibramycine ou de Longamycine

(exprimée en mg).

Ae : Absorbance à 345nm de la solution à examiner de Vibramycine ou de

Longamycine.

At : Absorbance à 345nm de la STR.

mDM = 101,2 mg : Masse de DM de référence prélevée pour préparer la STR.

T = 0,044 (soit 4,4%) : Teneur en eau de la DM de référence.

P = 0,991 (soit 99,1%) : Teneur en DB de la DM de référence.

mCp : Masse moyenne des 20Cp de chaque spécialité (correspond à la masse de

poudre de Cp à prélever pour préparer la solution à examiner SE1).

mPE : Masse de prise d’essai (correspond à la masse de poudre de Cp réellement

prélevée pour préparer la solution à examiner SE1).

mDB = × mDM (1-T) P ×


130

II-2-7-4-Critères d’acceptation [41,42]

Pour l’identification de la doxycycline, si les spectres d’absorption dans

l’ultraviolet-visible obtenus avec les solutions à examiner SE1 de Cp Vibramycine et

de Longamycine sont superposables au spectre d’absorption de la doxycycline dans

l’ultraviolet-visible obtenu avec la STR, on pourra conclure que les Cp de

Vibramycine et de Longamycine contiennent de la doxycycline.

Pour le dosage de la DB dans les Cp, la PB-07 préconise que la teneur moyenne en

DB d’un Cp soit comprise entre 95,0 % et 105,0 % de la teneur théorique en DB par

Cp. Ainsi, pour être conforme à la PB-07, un Cp de Vibramycine ou de Longamycine

dosé à 100mg doit avoir une teneur moyenne en DB comprise entre

95,0 mg et 105,0 mg.

II-2-8-Essai d’uniformité de teneur


Pour réaliser l’essai d’uniformité de teneur en principe actif pour les Cp de

Vibramycine et de Longamycine, nous avons prélevé au hasard 10 Cp sur le lot de

chaque spécialité contrôlée, et dosé individuellement par spectrophotométrie

d’absorption moléculaire dans l’ultraviolet (345nm), la DB contenue dans chaque Cp

prélevé, tout en procédant de la manière suivante :

Préparation des solutions à examiner SE2 à partir de chaque Cp prélevé :

Placer un Cp prélevé dans une fiole jaugée de 250ml. Ajouter au Cp placé dans la

fiole, 150 ml environ de solution aqueuse d’acide chlorhydrique à 0,01M. Agiter

manuellement la fiole et la passer sous ultrasons jusqu’à désagrégation complète du

Cp. Compléter ensuite au volume la fiole de 250ml en y ajoutant une solution

aqueuse d’HCl à 0,01M jusqu’au trait de jauge et passer de nouveau sous ultrasons

jusqu’à dissolution complète des composantes du Cp. Diluer la solution obtenue

précédemment au 1/20ème

(5ml de la solution à diluer pour 100ml de solution finale)


131

par une solution aqueuse d’HCl à 0,01M pour obtenir la solution à examiner SE2 qui

est filtrée par un filtre hydrophile de porosité 0,45µm et conservée à l’abri de la

lumière avant la mesure de sa DO à 345 nm.

Procéder de la même manière pour chacun des 10 Cp prélevés par lot de spécialité

contrôlée afin d’obtenir au total 20 solutions à examiner SE2 (10 solutions à

examiner SE2 par spécialité contrôlée).

Préparation de la solution témoin de référence (STR) :

Placer 101,2 mg de DM de référence pesé avec précision dans une fiole jaugée de

250ml. Compléter au volume la fiole de 250 ml par une solution aqueuse d’HCl à

0,01M et passer le mélange sous ultrasons jusqu’à dissolution complète de la poudre

de DM de référence. La solution obtenue précédemment est diluée au 1/20ème

par une

solution aqueuse d’HCl à 0,01M pour obtenir la STR. Cette solution est filtrée par

un filtre hydrophile de porosité 0,45µm et conservée à l’abri de la lumière avant la

mesure de sa DO à 345 nm.

Mesure à 345 nm de la DO des 10 solutions à examiner SE2 de Vibramycine,

des 10 solutions à examiner SE2 de Longamycine et de la STR.


132

II-2-8-3-Expression des résultats

La détermination de la teneur individuelle en DB dans chaque Cp notée Qi(DB),

exprimée en pourcentage de la teneur théorique en DB dans chaque Cp, est faite en

utilisant la formule suivante :

*

*Formule établie en tenant compte de la loi de Beer Lambert [49] et du protocole du test

d’uniformité de teneur.

Qi(DB): Teneur individuelle en DB dans chaque Cp (exprimée en pourcentage de

la teneur théorique en DB dans chaque Cp).

Ae’ : Absorbance à 345nm de chaque solution à examiner SE2 de Vibramycine ou

de Longamycine.

At : Absorbance à 345nm de la STR.

mDM = 101,2 mg : Masse de DM de référence prélevée pour préparer la STR.

T = 0,044 (soit 4,4%) : Teneur en eau de la DM de référence.

P = 0,991 (soit 99,1%) : Teneur en DB de la DM de référence.

mt(DB) = 100mg : Teneur théorique en DB dans chaque Cp de Vibramycine ou de

Longamycine.

II-2-8-4-Critères d’acceptation des résultats [8] [42]

En nous référant à la PB-07 et à la PE-4, nous dirons que les Cp de

Vibramycine100mg ou de Longamycine100mg satisfont à l’essai d’uniformité de

teneur en DB, si pour les 10Cp prélevés de chaque lot de spécialité, la teneur

individuelle en DB de chaque Cp est comprise entre 85 mg et 115 mg. Par contre,

nous dirons qu’un lot de Cp de Vibramycine 100mg ou de Longamycine 100mg ne

satisfait pas à l’essai, si la teneur individuelle en DB de plus d’un des 10 Cp prélevés

n’est pas comprise entre 85 mg et 115 mg ou si la teneur individuelle en DB d’un des

10Cp prélevés se situe en dehors des limites de 75 mg à 125 mg.

Qi(DB) = × mDM (1-T) P × ×100


133

II-2-9-Test de Dissolution

II-2-9-1- Mode opératoire [8] [41, 42]

Nous avons réalisé le test de dissolution des Cp de Vibramycine et de Longamycine

en utilisant l’appareil à palette décrit dans la PE-04, la PA-07 et la PB-07. Ce test a été

réalisé dans les conditions suivantes :

Durée de l’essai : 45 min ;

Milieu de dissolution : solution aqueuse d’HCl à 0,01M ;

Volume du milieu de dissolution : 900 ml ;

Température du milieu de dissolution : 37 ± 0,5 ºC ;

Vitesse de rotation de la palette : 75 rotations par minute (la partie inférieure

de la palette étant maintenue pendant l’essai à une distance de 25 ± 2mm du

fond intérieure du récipient) ;

Volume de prélèvement du milieu de dissolution : 10 ml (prélèvement manuel à

l’aide d’une pipette en verre du milieu de dissolution dans une zone située à

mi-distance entre la surface du milieu de dissolution et le haut de la palette à

10mm au moins de la paroi du récipient) ;

Temps de prélèvements : 0 – 5 – 10 – 15 – 30 – 45 minutes

Nombre de Cp prélevés : 6 par lot de spécialité contrôlée. (Ce nombre de Cp

prélevé est d’abord augmenté de 6 si les résultats du test ne sont pas conformes

pour les 6 premiers Cp, puis de 12 si les résultats du test restent non conformes

pour les 12 Cp prélevés antérieurement).

Au cours du test de dissolution, nous avons déterminé le pourcentage de DB

dissoute à partir de chaque Cp, en mesurant à 345nm la DO des milieux de

dissolution dilués au 1/5ème

et d’une solution témoin de référence (STR) préparée

suivant le même protocole que dans l’essai d’uniformité de teneur en PA. Les

différents milieux de dissolution dilués au 1/5ème

ont été filtrés par des filtres de

porosité 0,45µm avant la mesure la DO à 345 nm.


134

II-2-9-2-Expression des résultats

Le pourcentage (QDB) de DB dissoute à chaque instant du prélèvement du milieu

de dissolution est calculé par la formule suivante :

*

*Formule établie en tenant compte de la loi de Beer Lambert [49] et du protocole du test de

dissolution.

• QDB: Pourcentage de DB dissoute à partir de chaque Cp au cours du test de

dissolution.

• Ae’’: Absorbance à 345 nm du milieu de dissolution prélevé et dilué au 1/5ème

.

• At : Absorbance à 345 nm de la STR.

• mDM = 101,2 mg : Masse de DM de référence prélevée pour préparer la STR.

• T =0,044 (soit 4,4%) : Teneur en eau de la DM de référence.

• P = 0,991(soit 99,1%) : Teneur en DB de la DM de référence.

• Vt = 250ml : Volume de solution aqueuse d’HCl à 0,01N (milieu de dissolution

de la DM de référence.

• Fdt = 1/20 : facteur de dilution de la STR.

• Fde = 1/5 : facteur de dilution du milieu de dissolution prélevé.

• Ve : Volume total du milieu de dissolution d’un Cp à chaque instant de

prélèvement. Ce volume varie au cours du test de dissolution. Aux temps de

prélèvements 5 ; 10 ; 15 ; 30 et 45 minutes, Ve est respectivement égale à 900 ;

890 ; 880 ; 870 et 860 ml.

• mtDB = 100 mg : Masse théorique de DB par Cp (masse théorique indiquée sur

l’étiquette).

QDB = × × × × 100


135

II-2-9-3- Critères d’acceptation [41,42]

En nous référant à la PA-07 et à la PB-2007, nous dirons que les Cp de

Vibramycine ou de Longamycine satisfont à l’essai de dissolution, si pour les Cp

prélevés par lot de spécialité pour l’essai, les normes du tableau 20 sont atteintes. Il

faut poursuivre l’essai de dissolution à travers les étapes E2 puis E3 si les résultats

de l’essai ne sont pas conformes aux normes dès l’étape E1 puis E2.

Tableau 20-Normes du test de dissolution pour les Cp de Vibramycine et

Longamycine [41,42]

Etapes du

test de

dissolution

Nombre de Cp

prélevés par lot

de spécialité

Normes

E1 6 -Pour chaque Cp, pas moins de 80% de la teneur théorique*

en DB dissous en 45 minutes.

E2 6

-Moyenne de DB dissoute pour 12 Cp (E1+E2) 75% de la

teneur théorique et

-Aucun Cp n’a moins de 60% de la teneur théorique en DB

dissous en 45 minutes.

E3 12

-Moyenne de DB dissoute pour 24 Cp (E1+E2+E3) 75% de

la teneur théorique ;

-Pas plus de 2 Cp ayant moins de 60% de la teneur théorique

en DB dissous en 45 minutes et

-Aucun Cp n’a moins de 50% de la teneur théorique en DB

dissous en 45 minutes.

*La teneur théorique en DB pour chaque Cp contrôlé est de 100mg.


136

II-3-Résultats et interprétations

II-3-1-Contrôle Macroscopique

II-3-1-1-Résultats

Tableau 21-Résultats du contrôle macroscopique des 10 Cp de Vibramycine

Aspects

Cp

Forme

Arrondie

avec deux

faces

bombées

Barres de

cassure

Gravure :

"D1"gravé

sur une

face du

comprimé

Cassures

de choc

Texture

lisse à la

surface du

Cp

Couleur

Jaunâtre

en surface

du Cp

Couleur

Jaunâtre

uniforme

dans la

masse du

Cp cassé

Cp1

+ - + - + + +

Cp2

+ - + - + + +

Cp3

+ - + - + + +

Cp4

+ - + - + + +

Cp5

+ - + - + + +

Cp6

+ - + - + + +

Cp7

+ - + - + + +

Cp8

+ - + - + + +

Cp9

+ - + - + + +

Cp10

+ - + - + + +

NB : Les signes + et - dans le tableau indiquent respectivement la présence et l’absence des

différents aspects observés sur les Cp contrôlés.

a b c

Figure 21 – Images photographiées des 2 faces (a, b) et du côté (c) d’un Cp de

Vibramycine


137

Tableau 22- Résultats du contrôle macroscopique des 10 Cp de Longamycine

Aspects

Cp

Forme

Arrondie

avec deux

faces

bombées

Barres de

cassure

Gravure

sur une

face du

Cp

Cassures

de choc

Texture

lisse à la

surface du

Cp

Couleur

Jaunâtre

en surface

du Cp

Couleur

Jaunâtre

uniforme

dans la

masse du

Cp cassé

Cp 1 + - - - + + + Cp 2

+ - - - + + +

Cp 3

+ - - - + + +

Cp 4

+ - - - + + +

Cp 5

+ - - - + + +

Cp 6

+ - - - + + +

Cp 7

+ - - - + + +

Cp 8

+ - - - + + +

Cp 9

+ - - - + + +

Cp 10

+ - - - + + +

NB : Les signes + et - dans le tableau indiquent respectivement la présence et l’absence des

différents aspects observés sur les Cp contrôlés.

d e f

Figure 22– Images photographiées des 2 faces (d, e) et du côté (f) d’un Cp de

Longamycine


138

II-3-1-1-Interprétations

Les observations faites à l’œil nu sur les Cp non enrobés de chaque spécialité n’ont

pas pu être comparées aux spécifications internes des laboratoires fabricants.

Cependant, dans l’ensemble, les 10 Cp de Vibramycine et ceux de Longamycine

observés au cours du contrôle macroscopique présentent une uniformité d’aspects

(couleur, forme, texture) et ne révèlent pas d’anomalies. On peut donc conclure que les

10 Cp de Vibramycine contrôlés et ceux de Longamycine contrôlés ne présentent pas

de défauts de fabrication ou de conservation visibles à l’œil nu.

II-3-2-Dimension des Comprimés

II-3-2-1-Résultats

Tableau 23-Dimensions des Cp de Vibramycine et de Longamycine

Spécialités Vibramycine Longamycine

Dimensions Diamètre

(mm)

Epaisseur

(mm)

Diamètre

(mm) Epaisseur

(mm) Cp 1 8,90 3,40 9,10 3,70

Cp 2 8,90 3,50 9,30 3,80

Cp 3 8,80 3,60 9,20 3,70

Cp 4 8,90 3,60 9,30 3,70

Cp 5 8,90 3,60 9,30 3,80

Cp 6 8,80 3,30 9,30 3,80

Moyenne 8,87 3,50 9,25 3,75

Ecart type 0,05 0,13 0,08 0,05

CV 0,59% 3,60% 0,91% 1,47%


Les dimensions mesurées pour les Cp de Vibramycine et de Longamycine n’ont

pas pu être interprétées par comparaison aux normes de dimensions fixées par les

laboratoires fabricants. Nous pouvons cependant constater, en nous basant sur les

faibles valeurs (inférieures à 5%) des CV de dimensions des Cp examinés, qu’il existe

une uniformité de dimensions entre les Cp de Vibramycine contrôlés et ceux de

Longamycine contrôlés.


139

II-3-3-Test d’uniformité de masse

II-3-3-1-Résultats

Tableau 24– Masses individuelles des 20 Cp de Vibramycine et de Longamycine pesés

pour l’essai d’uniformité de masse

Masse des Cp de Vibramycine

(mg)

Masse des Cp de Longamycine

(mg)

Cp 1 211,9 204,5

Cp 2 211,6 205,5

Cp 3 208,3 206,0

Cp 4 204,9 207,2

Cp 5 206,7 204,0

Cp 6 208,0 205,7

Cp 7 210,3 205,7

Cp 8 202,2 204,5

Cp 9 203,1 206,8

Cp 10 207,8 205,4

Cp 11 206,2 206,1

Cp 12 202,2 203,8

Cp 13 206,1 205,2

Cp 14 202,1 205,7

Cp 15 207,3 205,7

Cp 16 208,3 205,4

Cp 17 207,6 204,9

Cp 18 206,0 205,9

Cp 19 213,2 206,4

Cp 20 206,5 202,5

Moyenne 207,0 205,3

Maximum 213,2 207,2

Minimum 202,1 202,5

Ecart type 3,2 1,1

Coefficient de Variation 1,5% 0,5%


140


Etant donné que la masse moyenne des Cp de Vibramycine (207,0mg) et celle des

Cp de Longamycine (205,3mg) sont toutes comprises entre 80mg et 250mg, on pourra

conclure en se référant aux normes des PE-4 et PB-2007, que les Cp de Vibramycine

et ceux de Longamycine contrôlés satisfont à l’essai d’uniformité de masse si aucun

des 20 Cp contrôlés dans chaque lot de spécialité ne s’écarte de +/- 7,5% de la masse

moyenne ou si 2 au plus des 20 Cp contrôlés s’écartent de +/-7,5% de la masse

moyenne et qu’aucun Cp ne s’écarte de +/-15% de la masse moyenne. Pour le savoir,

nous avons comparé nos résultats (masse individuelle de chaque Cp pesé) aux normes

contenues dans le tableau suivant :

Tableau 25- Normes d’évaluation du test d’uniformité de masse pour les Cp de

Vibramycine et de Longamycine

Spécialités Masse moyenne

d’un Cp

Ecarts limites calculés

par rapport à

+/-7,5% de la masse

moyenne d’un comprimé

Ecarts tolérés calculés

par rapport à

+/-15% de la masse

moyenne d’un comprimé

Vibramycine®100mg

207,0mg

191,5mg à 222,5mg

176,0mg à 238,1mg

Longamycine®100mg

205,3mg

189,9mg à 220,7mg

174,5mg à 236,1mg

Vibramycine:

En comparant nos résultats (tableau 24) aux normes (tableau 25), nous constatons

que la masse individuelle des 20 Cp de Vibramycine contrôlés varie de 202,1 mg à

213,2 mg et donc qu’aucun des Cp de Vibramycine contrôlés ne s’écarte de +/-7,5%

de la masse moyenne d’un Cp de Vibramycine (191,5mg à 222,5mg). On conclut

alors, en se référant aux normes de la PE-4 et de la PB-2007 que les Cp de

Vibramycine contrôlés satisfont à l’essai d’uniformité de masse.


141

Longamycine:

En comparant nos résultats (tableau 24) aux normes (tableau 25), nous constatons

que la masse individuelle des 20 Cp de Longamycine contrôlés varie de 202,5mg à

207,2mg et donc qu’aucun des Cp de Longamycine ne s’écarte de +/-7,5% de la masse

moyenne d’un Cp de Longamycine (189,9mg à 220,7mg). On conclut alors, en se

référant aux normes de la PE-04 et de la PB-07, que les Cp de Longamycine

contrôlés satisfont à l’essai d’uniformité de masse.

II-3-4-Test de Dureté

II-3-4-1-Résultats

Tableau 26- Duretés ou résistances à la rupture de 10 Cp de Vibramycine et de

Longamycine

Dureté des Cp de

Vibramycine®

(N*)

Dureté des Cp de

Longamycine®

(N)

Cp 1 43,00 37,00

Cp 2 42,00 36,00

Cp 3 59,00 36,00

Cp 4 55,00 34,00

Cp 5 48,00 37,00

Cp 6 57,00 37,00

Cp 7 39,00 36,00

Cp 8 50,00 36,00

Cp 9 46,00 38,00

Cp 10 48,00 35,00

Moyenne 48,70 36,20

Minimum 39,00 34,00

Maximum 59,00 38,00

Ecart type 6,63 1,14

CV 13,62 % 3,14 %

Intervalle de confiance de la dureté

moyenne à 5% de risque (N) 43,96 à 53,44 35,39 à 37,01

*N : Newton


142


En se référant au tableau 26, on note que les Cp de Vibramycine qui ont une dureté

moyenne de 48,70 N sont plus dures que les Cp de Longamycine qui ont une dureté

moyenne de 36,20 N.

L’intervalle de confiance de la dureté moyenne des Cp de Longamycine (35,39N à

37,01N soit 1,62N de taille) étant moins large que celui des Cp de Vibramycine

(43,96N à 53,44N soit 9,48N de taille) et le CV de duretés des 10 Cp de

Longamycine (3,14 %) étant inférieur à celui des 10 Cp de Vibramycine (13,62 %),

on conclut que la répartition de duretés des Cp de Longamycine est plus uniforme

que celle des Cp de Vibramycine. Autrement dit, les Cp de Vibramycine ont des

valeurs de duretés qui sont plus dispersées que ceux des Cp de Longamycine.


143

II-3-5-Test de Friabilité

II-3-5-1-Résultats

Tableau 27- Masse totale des 20 Cp de Vibramycine et de Longamycine avant et

après le test de friabilité

Spécialités Masse totale des 20 Cp avant

l’essai

Masse totale des 20 Cp après

l’essai

Vibramycine

4137,0 mg 4129,6 mg

Longamycine

4104,3 mg 4101,5 mg

Tableau 28- Perte de masse des 20 Cp de Vibramycine et de Longamycine

Spécialités

Perte de masse des

20Cp en milligramme

Perte de masse des

20 Cp en pourcentage

de masse totale

initiale

Norme pour la perte

de masse de 20 Cp

Vibramycine®

7,4 mg 0,18 % ≤ 1%

Longamycine®

2,8 mg 0,07 % ≤ 1%


La perte de masse des 20 Cp du lot de Vibramycine contrôlé (0,18%) et celle des

20 Cp du lot de Longamycine contrôlé (0,07%) étant toutes les deux inférieures à

1%, on conclut en se référant à la PE-04, la PB-07 et la PA-07, que les Cp de

Vibramycine et ceux de Longamycine satisfont à l’essai de friabilité. Cependant, il

faut noter, en se référant à la perte de masse de chaque spécialité que les Cp de

Vibramycine sont légèrement plus friables que ceux de Longamycine.


144

II-3-6-Test de Désagrégation

II-3-6-1-Résultats

Tableau 29-Résultats du test de désagrégation pour 6 Cp de chaque spécialité contrôlée

Spécialités

Paramètres

Vibramycine

Longamycine

Temps de désagrégation

15 minutes au moins 3 minutes et 53 secondes

Aspect du résidu des Cp sur

la grille après 15 minutes

d’essai

Résidus de moins de 5 mm

de diamètre, constitués

seulement de masse molle

sans noyau palpable et non

imprégné

Pas de résidus sur la grille

Aspect du milieu de

désagrégation après l’essai

Présence de gros fragments

de Cp qui sédimentent

rapidement

Présence de gros fragments

de Cp qui sédimentent

rapidement

a b

Figure 23 - Images photographiées de la grille d’appareil de désagrégation avant (a) et après

(b) le test de désagrégation de 6Cp de Vibramycine :

a : Cp de Vibramycine sur grille avant le test

b : Résidus (flèche rouge) de Cp de Vibramycine sur grille après le test


145

c d

Figure 24- Images photographiées de la grille d’appareil de désagrégation avant (c) et après

(d) le test de désagrégation de 6Cp de Longamycine :

c : Cp de Longamycine sur grille avant le test

d : Pas de résidus (flèche verte) de Cp de Longamycine sur grille après le test

II-3-6-2-Interprétations :

Vibramycine :

Etant donné qu’au bout de 15 minutes de fonctionnement de l’appareil de

désagrégation, on retrouve sur la grille des résidus de Cp de Vibramycine constitués

seulement de masse molle sans noyau palpable et non imprégné, on conclut en se

référant aux normes de la PE-04, de la PB-07 et de la PA-07, que les Cp de

Vibramycine satisfont au test de désagrégation.

Longamycine :

Etant donné qu’au bout de 3 minutes et 53 secondes de fonctionnement de

l’appareil de désagrégation, on ne retrouve plus de résidus de Cp de Longamycine sur

la grille, on conclut en se référant aux normes de la PE-04, de la PB-07 et de la

PA-07, que les Cp de Longamycine satisfont au test de désagrégation.


146

II-3-7-Identification et dosage du principe actif

II-3-7-1-Identification

II-3-7-1-1-Résultats

Figure 25-Spectres d’absorption dans l’UV-visible de la STR de doxycycline (en

rouge) et des solutions à examiner SE1 de Cp de Vibramycine (en vert) et de

Longamycine (en violet)


147

II-3-7-1-2-Interprétations

La figure 25 montre que le spectre d’absorption de 200 à 800nm de la solution à

examiner SE1 des Cp de Vibramycine (en vert) et celui de la solution à examiner SE1

des Cp de Longamycine (en violet), se superposent au spectre d’absorption de la

doxycycline (en rouge) contenue dans la solution témoin de référence. On conclut

alors que les Cp de Vibramycine et ceux de Longamycine contiennent de la

doxycycline.

II-3-7-2-Dosage

II-3-7-2-1-Résultats

Tableau 30-Données sur la solution témoin de référence utilisée pour le dosage de DB

dans les Cp, le test d’uniformité de teneur et le test de dissolution

Solution témoin de référence

(STR) de doxycycline

Masse de DMR prélevée pour la

STR 101,2 mg

DO de la STR 0,5530

Tableau 31-Résultats du dosage de la DB dans les Cp de Vibramycine et de

Longamycine

Vibramycine

Longamycine

Masse moyenne des 20Cp 205,49 mg 206,17 mg

Masse de prise d’essai 205,6 mg 206,2 mg

DO de la SE1 0,5738 0,5754

Teneur moyenne en DB d’un Cp 99,76 mg 99,43 mg


148

II-3-7-2-2-Interprétations

La teneur moyenne en DB d’un Cp de Vibramycine (99,76 mg) et celle d’un Cp de

Longamycine (99,43 mg) étant toutes deux comprises entre 95 mg et 105 mg, on

conclut que les teneurs moyennes en DB par Cp de Vibramycine et par Cp de

Longamycine sont conformes aux normes de la PB-07.

II-3-8-Essai d’uniformité de teneur

II-3-8-1-Résultats

Pour déterminer la teneur individuelle en DB de chaque Cp, nous avons eu recours

aux données de la STR mentionnées dans le tableau 30.

Tableau 32- Résultats du test d’uniformité de teneur des Cp de Vibramycine et de

Longamycine

DO de la solution à examiner

SE2 de chaque Cp

Teneur individuelle en DB de

chaque Cp (en % de la teneur

théorique en DB)

Vibramycine

Longamycine

Vibramycine

Longamycine

Cp1 0,5782 0,5737 100,24 99,46

Cp2 0,5676 0,5827 98,41 101,03

Cp3 0,5673 0,5809 98,35 100,71

Cp4 0,5603 0,5822 97,14 100,94

Cp5 0,5701 0,5829 98,83 101,07

Cp6 0 ,5756 0,5808 99,79 100,69

Cp7 0,5770 0,5678 100,04 98,44

Cp8 0,5566 0,5778 96,50 100,17

Cp9 0,5679 0,5801 98,46 100,57

Cp10 0,5771 0,5745 100,05 99,60

Moyenne 0,5698 0,5783 98,78 100,27

Minimum 0,5566 0,5678 96,50 98,44

Maximum 0,5782 0,5829 100,24 101,07

Ecart type 0,0074 0,0049 1,28 0,86

CV 1,30% 0,85% 1,30% 0,86%


149


Les teneurs individuelles en DB des 10Cp de Vibramycine (96,50% à 100,24%) et

celles des 10Cp de Longamycine (98,44% à 101,07%) étant comprises entre 85,00 %

et 115,00%, on conclut, en se référant aux normes de la PE-04 et de la PB-07, que les

Cp de Vibramycine et ceux de Longamycine satisfont à l’essai d’uniformité de

teneur.

II-3-9-Test de Dissolution

II-3-9-1-Résultats

Pour déterminer les pourcentages de DB dissous au cours du test de dissolution,

nous avons eu recours aux données de la STR mentionnées dans le tableau 30.

Test de dissolution pour Cp de Vibramycine :

Pour les Cp de Vibramycine, nous avons réalisé les étapes E1 et E2 du test de

dissolution :

Etape E1 du test de dissolution pour les Cp de Vibramycine

Tableau 33-Résultats des mesures de DO des milieux de dissolution pour l’étape E1

du test de dissolution des Cp de Vibramycine

DO des milieux de dissolution prélevés par intervalle de temps pour les Cp :

Temps de

prélèvements Cp1 Cp2 Cp3 Cp4 Cp5 Cp6

0 min 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000

5 min 0,0830

0,0458

0,1473

0,0579

0,1053

0,0659

10 min 0,1531 0,0853 0,2698 0,1070 0,2048 0,2374

15 min 0,2194 0,1346 0,3636 0,1447 0,2792 0,3554

30 min 0,4114 0,3398 0,5435 0,3512 0,4741 0,5339

45 min 0,5316 0,4940 0,5973 0,4414 0,5610 0,5943


150

Tableau 34-Pourcentages dissous de DB par les Cp de Vibramycine au cours de

l’étape E1 du test de dissolution

Pourcentages dissous de la teneur théorique en DB pour les Cp (%) :

Temps de

prélèvements Cp1 Cp2 Cp3 Cp4 Cp5 Cp6 Moyenne Ecart type

0 min 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

5 min 12,95

7,15

%

22,98

9,03

16,44

10,28

13,14 5,81

10 min 23,63 13,16 41,64 16,51 31,61 36,64 27,20 11,33

15 min 33,48 20,54 55,49 22,08 42,60 54,23 38,07 15,29

30 min 62,07 51,27 82,00 52,98 71,53 80,55 66,74 13,39

45 min 79,27 73,67

% 89,07 65,83 83,66 88,64 80,02 9,07

Figure 26- Profils de dissolution des 6 Cp de Vibramycine à l’étape E1 du test de

dissolution (figure réalisée par le logiciel Microsoft Excel 2007).


151

Figure 27- Profil de dissolution moyen à l’étape E1 des 6 Cp de Vibramycine avec les

écarts types (tirets verticaux noirs) aux différents temps de prélèvement.

(figure réalisée par le logiciel Microsoft Excel 2007).

Etape E2 du test de dissolution pour les Cp de Vibramycine


du test de dissolution des Cp de Vibramycine


Temps de


0 min 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000

5 min 0,0647 0,0453 0,0406 0,0707 0,0417 0,0563

10 min 0,1731 0,0919 0,1049 0,1588 0,1213 0,0997

15 min 0,2725 0,1535 0,2179 0,2573 0,1720 0,1432

30 min 0,5060 0,3318 0,5049 0,4836 0,4036 0,3743

45 min 0,5725 0,4726 0,6134 0,5931 0,5332 0,5046


152

Tableau 36-Pourcentages dissous de DB par les Cp de Vibramycine au cours de


Pourcentages dissous de la teneur théorique en DB pour les Cp (%) :

Temps de

prélèvements Cp1 Cp2 Cp3 Cp4 Cp5 Cp6 Moyenne Ecart type

0 min 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

5 min 10,10 7,07 6,34 11,03 6,51 8,79 8,31 1,98

10 min 26,71 14,17 16,18 24,50 18,71 15,38 19,28 5,17

15 min 41,57 23,42 33,25 39,25 26,24 21,84 30,93 8,35

30 min 76,33 50,05 76,16 72,94 60,88 56,46 65,47 11,21

45 min 85,36 70,46 91,46 88,43 79,50 75,23 81,74 8,09

Figure 28- Profils de dissolution des 6 Cp de Vibramycine à l’étape E2 du test de

dissolution (figure réalisée par le logiciel Microsoft Excel 2007).


153

Figure 29- Profil de dissolution moyen à l’étape E2 des 6 Cp de Vibramycine avec les

écarts types (tirets verticaux noirs) aux différents temps de prélèvement. (Figure réalisée par le logiciel Microsoft Excel 2007).

Test de dissolution pour Cp de Longamycine :

Pour les Cp de Longamycine, nous avons réalisé l’étape E1 du test de dissolution :


du test de dissolution des Cp de Longamycine


Temps de


0 min 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000

5 min 0,3539 0,2323 0,2400 0,4705 0,3253 0,2089

10 min 0,5332 0,3758 0,4346 0,5789 0,4725 0,3077

15 min 0,5893 0,5374 0,5431 0,6224 0,5539 0,4361

30 min 0,6083 0,6157 0,6201 0,6375 0,6202 0,5973

45 min 0,6241 0,6361 0,6409 0,6558 0,6327 0,6340


154

Tableau 38-Pourcentages dissous de DB par les Cp de Longamycine au cours de


Pourcentages dissous de la teneur théorique en DB pour les Cp (%):

Temps de

prélèvement

s

Cp1 Cp2 Cp3 Cp4 Cp5 Cp6 Moyenne Ecart type

0 min 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

5 min 55,23 36,26 37,46 73,44 50,78 32,60 47,63 15,44

10 min 82,30 58,00 67,08 89,34 72,92 47,48 69,52 15,44

15 min 89,92 82,01 82,88 94,98 84,53 66,55 83,48 9,63

30 min 91,77 92,01 93,55 96,19 93,56 90,12 93,01 2,03

45 min 93,08 94,86 95,58 97,80 94,35 94,55 95,04 1,58

Figure 30- Profils de dissolution des 6 Cp de Longamycine à l’étape E1 du test de

dissolution (figure réalisée par le logiciel Microsoft Excel 2007)


155

Figure 31- Profil de dissolution moyen à l’étape E1 des 6 Cp de Longamycine avec

les écarts types (tirets verticaux noirs) aux différents temps de prélèvement.

(figure réalisée par le logiciel Microsoft Excel 2007).


156

Récapitulatif du test de dissolution pour les Cp de Vibramycine et de

Longamycine:

Les pourcentages de DB libérés en 45 minutes par les Cp de Vibramycine et de

Longamycine sont regroupés dans le tableau suivant :

Tableau 39- Pourcentages de la teneur théorique en DB dissous en 45 minutes du test

de dissolution pour les Cp de Vibramycine et de Longamycine

Pourcentages de la teneur théorique en DB dissous en 45 minutes du test de

dissolution

Vibramycine Longamycine

Etape E1 Etape E2 Etape E1

Cp 1 79,27 % 85,36 % 93,08 %

Cp 2 73,67 % 70,46 % 94,86 %

Cp 3 89,07 % 91,46 % 95,58 %

Cp 4 65,83 % 88,43 % 97,80 %

Cp 5 83,66 % 79,50 % 94,35 %

Cp 6 88,64 % 75,23 % 94,55 %

Moyenne 80,88 % 95,04 %

Minimum 65,83 % 93,08 %

Maximum 91,46 % 97,80 %

Ecart type 8,24 % 1,58 %

CV 10,19 % 1,66 %


157


Test de dissolution pour Cp de Vibramycine :

A l’étape E1 du test de dissolution, sur 6Cp de Vibramycine examinés, nous avons

constaté (tableau 39), qu’au bout de 45 minutes, 3Cp seulement ont libéré plus de

80% de leur teneur théorique en DB. On conclut en se référant à la PA-07 et à la

PB-07 que les Cp de Vibramycine ne satisfont pas au test de dissolution dès l’étape

E1. Nous sommes alors passés à l’étape E2 du test de dissolution en prélevant au

hasard 6 autres Cp de Vibramycine.

A l’étape E2 du test de dissolution, nous avons constaté, qu’au bout de 45 min,

12 Cp de Vibramycine (Etapes E1+E2) ont libéré en moyenne plus de 75% de la teneur

théorique en DB (tableau 39). De plus, aucun Cp de Vibramycine sur les 12 examinés

au total, n’a libéré en 45 min, moins de 60% de la teneur théorique en DB. On conclut

en se référant à la PA-07 et à la PB-07 que les Cp de Vibramycine satisfont au test de

dissolution réalisé à l’étape E2.

En observant les profils de dissolution (figure 26 et 28), on constate que les 12 Cp

de Vibramycine examinés n’ont pas présenté pour la plupart, des cinétiques de

dissolution superposables. Les 2 profils moyens de dissolution des Cp de Vibramycine

(figure 27 et 29) dans les étapes E1 et E2 du test de dissolution, montrent une

dispersion entre les Cp, du pourcentage moyen de DB dissous à tous les points de

prélèvement. Cette dispersion du pourcentage moyen de DB dissous qui persiste

pendant les 45minutes de dissolution, entre les Cp de Vibramycine, est le témoin d’une

hétérogénéité intra-lot de cinétique de dissolution pour les Cp de Vibramycine. Ces 2

profils moyens de dissolution montrent aussi que le pourcentage moyen de DB dissous

par les Cp de Vibramycine, n’atteint 80% qu’au bout de 45 minutes du test de

dissolution.


158

Test de dissolution pour Cp de Longamycine :

A l’étape E1 du test de dissolution, sur 6 Cp de Longamycine examinés, nous

avons constaté (tableau 39), qu’au bout de 45 minutes, tous les Cp ont leur

pourcentage de DB dissoute supérieur à 80% de la teneur théorique. On conclut en se

référant à la PA-07 et à la PB-07 que les Cp de Longamycine satisfont au test de

dissolution dès l’étape E1.

En observant la figure 30, on constate que les Cp de Longamycine examinés dans

l’étape E1 du test de dissolution ont plus ou moins présenté une même cinétique de

dissolution. Cette dernière se caractérise par l’apparition pour tous les Cp examinés, à

partir de 30 minutes de dissolution, d’un plateau de pourcentage de DB dissous

supérieur à 80%. Cependant une légère dispersion de la série, s’observe dans la zone

de montée (5ème

à 30ème

minute) de la cinétique de dissolution des Cp de

Longamycine. On conclut alors que les Cp de Longamycine examinés ont plus ou

moins des cinétiques de dissolution homogènes entre eux.

Le profil de dissolution moyen (figure 31) des Cp de Longamycine montre une

dispersion du pourcentage moyen de DB dissous pour les temps de prélèvements 5, 10

et 15 minutes. Cette dispersion tend à disparaître aux temps de prélèvements 30 et 45

minutes. Le pourcentage moyen de DB dissous qui n’est pas dispersé aux temps de

prélèvements 30 et 45 minutes, est le témoin d’une homogénéité intra-lot de cinétique

de dissolution pour les Cp de Longamycine. La figure 31 montre aussi que le

pourcentage moyen de DB dissous pour les Cp de Longamycine atteint déjà 80% au

bout de 15 minutes du test de dissolution.


159

Comparaison des cinétiques de dissolution entre les Cp de Vibramycine et de

Longamycine :

L’hétérogénéité intra-lot de cinétique de dissolution entre les Cp de

Vibramycine et l’homogénéité intra-lot de cinétique de dissolution entre les

Cp de Longamycine sont confirmées par le CV des pourcentages de DB

dissous en 45 min, d’une valeur de 10,19 % pour les Cp de Vibramycine

contre une valeur de 1,66 % pour les Cp de Longamycine (tableau 39).

Dans l’étape E1 du test de dissolution, 100% des Cp de Longamycine

examinés contre 50% des Cp de Vibramycine examinés ont libéré en

45 minutes, 80% de leur teneur théorique en DB.

Explication des résultats du test de dissolution à la lumière des résultats des

autres essais réalisés :

Le test de dissolution étant l’une des méthodes de pharmacotechnie les plus

importantes pour contrôler la qualité des Cp non enrobés [46], nous avons jugé

important d’expliquer certains de ses résultats en les comparant à ceux d’autres essais

réalisés. Les explications se feront à partir du tableau 40.


160

Tableau 40-Synthèse des résultats du test de dissolution avec ceux d’autres essais

réalisés

Essais Vibramycine Longamycine Observations

Valeurs

moyennes

Dissolution :

Pourcentages

moyens de DB

dissous en 45 min

80,88 % 95,04 %

Vitesse de dissolution de

DB des Cp de

Vibramycine inférieure à

celle des Cp de

Longamycine

Dosage : Teneur

moyenne en DB

d’un Cp

99,76 mg 99,43 mg

Les Cp de Vibramycine et

de Longamycine ont

pratiquement la même

teneur moyenne en DB

Dureté: moyenne

de dureté d’un Cp 48,70N 36,20N

Les Cp de Vibramycine

ont une dureté supérieure

à celle des Cp de

Longamycine

Désagrégation :

Temps moyen de

désagrégation d’un

Cp

15 minutes 3 minutes et

53 secondes

Les Cp de Vibramycine

se désagrègent au moins 3

fois moins vite que les Cp

de Longamycine.

Coefficients

de

Variation

(CV)

Dissolution : CV

des pourcentages

de DB dissous en

45 min

10,19 % 1,66 %

Les pourcentages de DB

dissous en 45 min sont

plus dispersés pour les Cp

de Vibramycine que ceux

de Longamycine

Uniformité de

teneur : CV de la

teneur individuelle

en DB de chaque Cp

1,30% 0,86%

La teneur individuelle en

DB des Cp de

Vibramycine fluctue plus

que celle des Cp de

Longamycine

Dureté : CV de la

dureté des Cp 13,62 % 3,14 %

La dureté des Cp de

Vibramycine fluctue plus

que celle des Cp de

Longamycine.


161

Explication de l’infériorité des pourcentages de DB dissous en 45 minutes

pour les Cp de Vibramycine par rapport à ceux des Cp de Longamycine :

Ce fait pourrait s’expliquer par deux hypothèses :

un dosage en DB des Cp de Vibramycine inférieur à celui des Cp de

Longamycine ;

ou une vitesse de libération lente de la DB contenue dans la matrice des Cp de

Vibramycine faisant face à une vitesse de libération rapide de la DB contenue

dans la matrice des Cp de Longamycine.

La première hypothèse n’est pas valable puisque le test de dosage de la DB dans les

Cp a montré que les Cp de Vibramycine et de Longamycine ont pratiquement la même

teneur moyenne DB (tableau 40).

Quant à la deuxième hypothèse, lorsque nous savons d’une part, que les Cp de

Vibramycine se sont désagrégés plus vite que ceux de Longamycine (tableau 40) et

d’autre part que la dureté des Cp de Vibramycine est supérieure à celle des Cp de

Longamycine, nous sommes portés à croire, que la dureté plus importante des Cp de

Vibramycine entraîne une faible vitesse de leur désagrégation et par conséquent une

libération lente de la DB. Cette deuxième hypothèse est d’autant plus justifiée lorsque

nous savons, que la vitesse de dissolution d’un PA contenu dans un Cp, dépend entre

autres du degré de compression (influençant la dureté) et de la vitesse de désagrégation

de ce Cp [12] [9] [46].


162

Explication de l’hétérogénéité intra-lot de cinétique de dissolution entre les Cp

de Vibramycine par rapport à ceux des Cp de Longamycine :

Ce fait pourrait s’expliquer par deux hypothèses :

une importante fluctuation de teneur en DB entre les Cp de Vibramycine

examinés au cours du test de dissolution ;

une importante fluctuation de vitesse de libération de la DB par la matrice des

Cp de Vibramycine examinés au cours du test de dissolution.

La première hypothèse émise est moins acceptable, car le test d’uniformité de

teneur pour les Cp de Vibramycine est satisfaisant avec une faible fluctuation (CV de

1,30%) de teneur individuelle en DB pour les Cp de Vibramycine.

Quant à la deuxième hypothèse, la fluctuation plus importante de dureté entre les

Cp de Vibramycine (CV de 13,62%) par rapport à ceux de Longamycine (CV de

3,14%), nous pousse à croire, que l’importante variation de dureté entre les Cp de

Vibramycine serait à l’origine d’une variation de leur vitesse de désagrégation. Cette

dernière entraînerait à son tour une fluctuation de vitesse de libération de la DB qui

serait à l’origine de l’hétérogénéité intra-lot de cinétique de dissolution entre les Cp de

Vibramycine.


163

II-4-Discussion générale

II-4-1- Contrôle de qualité des Cp de Vibramycine et de Longamycine

II-4-1-1-Qualité des Cp non enrobés de Vibramycine et de Longamycine

Les résultats des différents essais réalisés sur les Cp de Vibramycine et de

Longamycine étant conformes aux normes de la PB-07, de la PA-07 et de la PE-04,

on conclut que les Cp de Vibramycine (princeps) et ceux de Longamycine (générique),

sont de qualité satisfaisante. La preuve en est que les deux spécialités sont distribuées

au Maroc, parce qu’ayant obtenues leur AMM. Par ailleurs, les résultats satisfaisants

obtenus pour les essais réalisés sur les Cp de Longamycine viennent consolider

l’équivalence pharmaceutique de la Longamycine à la Vibramycine.

Cependant, en nous basant sur les constatations suivantes de notre étude :

la fluctuation de duretés des Cp de Vibramycine plus importante que celle des

Cp de Longamycine ;

la vitesse de désagrégation des Cp de Vibramycine plus faible que celle des Cp

de Longamycine ;

la conformité des Cp de Longamycine aux normes de l’étape E1 du test de

dissolution et la non-conformité des Cp de Vibramycine aux normes de l’étape

E1 du test de dissolution ;

l’homogénéité des cinétiques de dissolution de la DB plus apparente avec les

Cp de Longamycine qu’avec les Cp de Vibramycine ;

On conclut que les Cp de Vibramycine (princeps) sont de qualité moins

satisfaisante que les Cp Longamycine (générique).


164

II-4-1-2-Explication des résultats du test de dissolution pour les Cp de

Vibramycine

L’infériorité des pourcentages de DB dissous en 45 minutes par les Cp de

Vibramycine par rapport à ceux des Cp de Longamycine peut s’expliquer par

une libération lente de la DB par la matrice des Cp de Vibramycine. Cette

dernière serait due à la dureté plus élevée des Cp de Vibramycine par rapport à

celle des Cp de Longamycine.

L’hétérogénéité intra-lot de cinétique de dissolution entre les Cp de

Vibramycine peut s’expliquer par une fluctuation de vitesse de libération de la

DB par la matrice des Cp de Vibramycine. Cette dernière serait due à la

dispersion de dureté observée entre les Cp de Vibramycine.

II-4-1-3- Justification des choix dans notre étude

Choix des matériels d’étude

Le choix de nos matériels d’étude que sont les Cp de doxycycline, a été orienté par les

raisons suivantes :

→ La doxycycline est un PA très «généricable» à cause de son appartenance à la

liste des médicaments essentiels de l’OMS [60].

→ La doxycycline étant un antibiotique, un Cp de doxycycline de mauvaise qualité

(sous dosé exemple), pourrait être à l’origine d’inefficacité conduisant à des

résistances aux traitements [7].

Le nombre élevé d’essais réalisés (9 par lot de spécialité), ajouté au souci d’une

analyse rigoureuse des résultats, nous ont poussés à limiter notre matériel d’étude à un

seul lot par spécialité contrôlée.


165

Choix du numéro de lot de chaque spécialité

Le numéro de lot de chaque spécialité contrôlée a été choisi en tenant compte

d’une même période de fabrication pour chaque lot. Cela a été fait en se basant sur les

dates de péremption de chaque lot de spécialité qui sont voisines.

Choix des pharmacopées de référence

Pour contrôler la qualité des Cp de Vibramycine et de Longamycine, ne disposant

pas des normes internes fixées par les laboratoires fabricants, nous nous sommes

référés au maximum de pharmacopées en vigueur dont nous disposions. La PB-07 a

été utilisée comme référentiel principal, car c’est la seule pharmacopée à notre

disposition, qui présentait une monographie détaillée sur les Cp de doxycycline

monohydratée.

Choix de la méthode de dosage de la DB dans les Cp

Les méthodes préconisées par la PB-07 et la PA-07 pour le dosage de la DB dans

les Cp se basent principalement sur la chromatographie liquide à haute performance

(HPLC) et partiellement sur la spectrophotométrie UV-Visible. Mais ne disposant au

cours de notre étude que d’un spectrophotomètre UV-Visible, nous avons donc

procédé au dosage de DB par spectrophotométrie UV-Visible tout en ayant pris le

soin de valider notre méthode.


166

II-4-1-4-Insuffisances de notre étude

Absence de plan d’échantillonnage et non représentativité du nombre du lot

par spécialité

La non représentativité des échantillons de Cp prélevés par lot, pour chaque essai

réalisé, ne nous permet pas de juger de la qualité de tout un lot de Vibramycine ou de

Longamycine. En effet, ne disposant pas des informations sur la taille des lots

contrôlés, nous étions incapables d’élaborer un plan d’échantillonnage.

Manque de matériels pour la réalisation de certains essais

Dans notre étude, le manque de matériels nous a empêchés de réaliser certains

essais cités pour le contrôle de qualité des Cp non enrobés. Par exemple, le manque

d’appareil pour HPLC au cours de notre étude, nous a empêchés de doser les

substances apparentées de la doxycycline.

L’absence de normes pour certains essais réalisés

L’absence de normes pour certains essais (dureté par exemple) recommandés par

les pharmacopées consultées pour notre étude et l’inaccessibilité des normes internes

fixées par les laboratoires fabricants, pour les essais recommandés par les industriels

(contrôle macroscopique et dimensions des Cp), nous ont empêchées de réaliser un

contrôle de qualité complet des Cp non enrobés de Vibramycine et de Longamycine.

L’insuffisance de normes plus récentes

Notre étude a été réalisée en se référant en partie à la 5ème

édition de pharmacopée

européenne alors que la 6ème

édition de la pharmacopée européenne est déjà rentrée en

vigueur. Cette dernière nous aurait permis d’avoir accès à des critères de qualité plus

récents pour les Cp non enrobés.


167

II-4-2- Intérêts pratiques de l’ensemble des essais appliqués

En dehors de l’intérêt de chaque essai que nous avons déjà cité dans la partie

bibliographique de notre travail, nous avons recherché l’intérêt pratique de l’ensemble

des essais appliqués dans notre travail. Il s’agit des intérêts que nous avons, nous

même perçus dans la pratique. Nous avons remarqué que :

Le test de dissolution fournit à lui tout seul, des informations sur la teneur en

PA et sur la désagrégation des Cp.

Les essais sont complémentaires entre eux dans l’évaluation de la qualité des

Cp non enrobés. C’est ainsi que les résultats des essais de désagrégation et de

dissolution, ainsi que ceux de désagrégation et de dureté ne se contredisent pas

entre eux.

Les essais sont complémentaires entre eux dans l’explication des résultats non

satisfaisants. C’est ainsi que grâce aux résultats des tests de dosage du PA, de

dureté et de désagrégation, nous avons pu expliquer les résultats du test de

dissolution in vitro des Cp de Vibramycine.


168


169

Ce travail, bien que réalisé avec des matériels limités, nous donne une idée assez

claire, sur la qualité des Cp d’un princeps et d’un générique de doxycycline. En se

référant principalement à la pharmacopée britannique 2007 et partiellement aux

pharmacopées américaine 2007 et européenne 2004, les essais ont montré que les Cp du

princeps et du générique de doxycycline sont de qualité satisfaisante. Cependant, en se

basant essentiellement sur les résultats du test de dissolution in vitro, on constate que

la qualité des Cp du princeps de doxycycline semble être moins satisfaisante que celle

des Cp du générique de doxycycline.

Ainsi, les essais de contrôle de la qualité des Cp non enrobés, qui se résument

essentiellement aux essais pharmacotechniques, nous ont permis, non seulement de

contrôler la qualité des Cp d’un générique et d’un princeps de doxycycline, mais

aussi d’évaluer par comparaison, la qualité de ces derniers. Les essais de contrôle des

Cp non enrobés ayant réellement permis en pratique, d’évaluer à petite échelle la

qualité des Cp d’un générique, pourront aussi à plus grande échelle, permettre de

contrôler la qualité de la plupart des médicaments génériques qui se trouvent sous

forme de Cp non enrobés.

Au cours de ce travail, nous avons entre autre constaté, que le test de dissolution in

vitro se présente comme le test le plus complet, pour contrôler la qualité des Cp non

enrobés. En effet, il semble inclure les différents essais que sont le dosage du PA,

l’uniformité de teneur (dissolution du PA dans chaque Cp) et le test de désagrégation

du Cp (dissolution du PA se fait après la désagrégation du Cp).

Il est néanmoins capital de garder à l’esprit que le contrôle de la qualité, n’est pas

une fin en soi et qu’il peut, s’il est utilisé seul, conduire à de fausses sécurités ou à des

rejets irrationnels de médicaments en raison de l’utilisation de méthodes d’analyse non

appropriées. Il faudra donc s’intéresser aussi aux études de stabilité et de

bioéquivalence des médicaments génériques qui sont respectivement les garants de

leur sécurité et de leur efficacité [37]. Rappelons à cet effet que la santé du patient qui


170

doit être le principal souci du pharmacien, passe non seulement par la qualité du

médicament, mais aussi par sa sécurité et son efficacité.


171


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178

ANNEXES

Annexe 1 : Bulletin d’analyse de la doxycycline monohydratée de référence


179

Annexe 2 : Balance électronique de type HR-200 (vue de face photographiée)


180

Annexe 3a : Appareil de mesure de la dureté des comprimés

Type ERWEKA TBH 28 (vue de face photographiée)

Annexe 3b : Comprimé de Vibramycine écrasé par la mâchoire mobile de

l’appareil de dureté au cours de la mesure (vue de haut de l’appareil de dureté)

Comprimé de Vibramycine

mâchoire mobile de l’appareil de dureté

mâchoire fixe de l’appareil de dureté


181

Annexe 4 : Appareil pour le test de friabilité des comprimés non enrobés -

Type PHARMATEST PTF (Vue de face photographiée)

Tambour rotatif

Axe de rotation du

tambour


182

Annexe 5 : Appareil du test de désagrégation des comprimés-Type SOTAX

DT3 (Vue de face photographiée)


183

Annexe 6 : Appareil de dissolution des comprimés - Type DISSOLUTEST

(Vue de face photographiée)


184

Annexe 7 : Pied à coulisse


185

RESUME

Les médicaments génériques sont de plus en plus distribués dans le monde. Leur

vulgarisation ne doit cependant pas être faite au détriment de leur qualité.

La plupart des médicaments génériques étant sous forme de comprimés non enrobés,

leur qualité pourra être contrôlée dans la pratique, en appliquant les essais de contrôle des

comprimés non enrobés.

L’objectif de ce travail a donc été de faire le point sur les différents essais qui

existent pour le contrôle de la qualité des comprimés non enrobés et de se familiariser

à ces essais en les appliquant, pour contrôler la qualité des comprimés d’un générique

et d’un princeps de doxycycline.

Le contrôle de la qualité des comprimés du générique et du princeps de doxycycline,

réalisé après validation de la méthode de dosage de la doxycycline, s’est basé

essentiellement sur les essais pharmacotechniques (dureté, friabilité, uniformité de masse

et de teneur, désagrégation, dissolution in vitro).

En se référant principalement à la pharmacopée britannique 2007 et partiellement aux

pharmacopées américaine 2007 et européenne 2004, les essais ont montré que les

comprimés du princeps et du générique de doxycycline sont de qualité satisfaisante.

Cependant, la qualité des comprimés du princeps semble être moins satisfaisante que celle

des comprimés du générique.

Les essais de contrôle des comprimés non enrobés ayant réellement permis en

pratique, d’évaluer à petite échelle la qualité des comprimés d’un générique, pourront

aussi à plus grande échelle, permettre de contrôler la qualité de la plupart des

médicaments génériques, qui se trouvent sous forme de comprimés non enrobés.

Il est néanmoins capital de garder à l’esprit qu’en dehors du contrôle de qualité, les

études de stabilité et de bioéquivalence qui sont respectivement les garants de la sécurité

et de l’efficacité des médicaments génériques, ne sont pas à négliger.


186

يهخض

حعشف األدت انجست اخشاسا اسعا ف انعانى بشكم حظاعذي، يع رنك انا عهى حساب جدحا.ال بغ حعى اسخع

إ يعظى األدت انجست عباسة ع أقشاص غش يكسة حخى يشاقبت جدحا بفضم اخخاساث ياسبت يعخذة.

انذف ي ز انذساست جشد يخخهف االخخباساث انعخذة ف ححهم ائ زا انظ ي األقشاص غش انكسة حطبقا قظذ اخخباس جدة أقشاص د

حخا عهى دكسسكه أحذا جس اخش أطه.

ي أجم انقاو بشاقبت جدة األقشاص انجست األطهت نذكسسكه، حى انخأكذ أال ي طحت طشقت يعاشة انذكسسكه، بعذ رنك أجشا االخخباساث

انسبت ، انخفكك، انخقت ـ انذائت انالصيت )انظالبت، انشاشت، حذة انكخهت انزبا(.

بشكم أساس، 7002نقذ اعخذا عهى دسخس األدت نههكت انخحذة نست دسخس األدت 7002بشكم ثاي عهى دسخس األدت األيشك نست

، أثبخج خائج االخخباساث أ أقشاص داء دكسسكه 7002األسب نست يشضت. األطهت انجست راث جدة

حجذس اإلشاسة إنى أ جدة أقشاص انذاء انجس فاقج جدة أقشاص انذاء األطه.

إ اخخباساث يشاقبت األقشاص غش انكسة انخ سحج ف اناقع بخطبق حقى جدة األدت انجست عهى سهى طغش ي حث انكت، ك اعخادا

اء انقاو بشاقبت جدة يعظى األدت أضا عهى سهى كبش ي حث انكت أث انجست عهى شكم أقشاص غش يكسة.

خبادس إنى انز باإلضافت إنى يشاقبت انجدة أ ال بغ إال دساست االسخقشاس انعادنت ـ اإلحائت، حث حعذ حهك انذساساث ضات نساليت فعانت األدت انجست.


187

SUMMARY

Generic drugs are being increasingly distributed in the World. Their extension

should not be made at the expense of their quality.

Most generic drugs being in the form of uncoated tablets, their quality can be

controlled in practice, by applying the tests of control of uncoated tablets.

The objective of this work was to review the various tests that exist for the quality

control of uncoated tablets and become familiar with these tests in applying them to

control the quality of tablets of a generic and a princeps of doxycycline.

The quality control of tablets of the generic and the princeps of doxycycline,

performed after validation of the method of determination of doxycycline, was based

mainly on pharmacotechnic tests (crushing strength, friability, uniformity of mass and

of content, disintegration, in vitro dissolution).

In referring mainly to the British Pharmacopoeia 2007 and partially to the

American pharmacopeia 2007 and that of European 2004, the tests have shown that the

tablets of the princeps and the generic of doxycycline are of satisfactory quality.

However, the quality of the tablets of the princeps seems to be less satisfactory than

the one of the tablets of the generic.

The control tests of the uncoated tablets having permitted in practice to value at a

small scale the quality of the tablets of a generic, will also be able to do same at a

bigger scale, for most generic drugs, which are in the form of uncoated tablets.

It is nevertheless fundamental to keep in mind that beside quality control, the

studies of stability and bioequivalence that are respectively the guarantors of the

security and the efficiency of the generic drugs should not be neglected.


188

SERMENT DE GALIEN

Je jure en présence des maîtres de cette Faculté :

d’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes

de mon art et de leur témoigner ma reconnaissance

en restant fidèle à leur enseignement.

d’exercer ma profession avec conscience, dans

l’intérêt de la Santé Publique, sans oublier ma

responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa

dignité humaine.

d’être fidèle dans l’exercice de la Pharmacie à la

législation en vigueur, aux règles de l’honneur, de

la probité et du désintéressement.

de ne dévoiler à personne les secrets qui m’auraient

été confiés ou dont j’aurais eu connaissance dans

l’exercice de ma profession, de ne jamais consentir à

utiliser mes connaissances et mon état pour

corrompre les mœurs et favoriser les actes criminels.

Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à

mes promesses, que je sois méprisé des mes confrères si je

manquais à mes engagements

امسخلا دمحم عةماج صيدلة بالرباطلاو بطلا ةيلك

79 :زوحة رقمطأ 2008 ة : نـس

إخخباس جدة أقشاص غش يكسة:

حانت داء جس داء أطه نهذكسسكه

وحةر طأ :..............................ج قشج عالت و يذق

طرف نم

السد : كىاس جىل فزانك

بكوتونو )البنني( 1891يونيو 42 :يف زدادملا

ـ الصدلةـة فراـىتــدكال دةـاشـه نــللـ

–إخخباس انزبا –جدة –إخخباس –قشص غش يكس : تهاث األساسكنا

جكسسكه. -جس

تحت إشزاف اللجنة المكىنة من األساتذة

س ئر مصطفى دراويد: سلا ف انخحهم انكائ ارخسأ

فزشم حى بنسىدةد: سلا

ف انسخحضشاث انذائت ارخسأ

معشوسي واجدي د:سلا ف اإلعاش انخخزش ارخسأ

:عل بن عمزدسلا

ف األيشاع انعظبت ارخسأ

اءضعأ

Documents

Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie - ao.um5s.ac.maao.um5s.ac.ma/jspui/bitstream/123456789/14497/2/P0792008.pdf · Que la Gloire te soit rendue, toi qui ma donné la force d’arriver