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LES AMINOSIDES

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2017-2018

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AMINOSIDES = Antibiotiques antibactériens

Origine naturelle produits par des bactéries du genre

streptomyces ou de semi-synthèse

Structure hétérosidique cyclique aminée

Bactéricide, spectre variable

INTRODUCTION

Synonymes : Aminocyclitols, aminoglycosides

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1944 : WAKSMAN isole la streptomycine

Traitement de la tuberculose

1953 : DECARIS a isolé la framycétine

1963 : WEINSTEIN isole la gentamicine Salman Abraham

Waksman

HISTORIQUE

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Introduction des classes d’anti-infectieux en thérapeutique

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000….

Sulfamides 1932

Penicillines 1940

Tetracyclines 1949

Chloramphenicol 1949

Aminosides 1950

Macrolides 1952

Polypeptides 1958

Quinolones 1962

Oxazolidinones 2000

TMP 1970

Glycylcyclines 2005

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PLAN Introduction

I. PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure et classification 2. Origine et préparation 3. Propriétés physiques et chimiques

II. PHARMACOLOGIE 1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Effets indésirables ou toxiques 4. Résidus

III. THERAPEUTIQUE 1. Indications 2. Contre-indications 3. Formes pharmaceutiques 4. Associations

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1. Structure et classification

Les aminosides sont fondamentalement des hétérosides aminés qui présentent la particularité de libérer à l'hydrolyse pour aglycone un aminocyclitol , c'est-à-dire un polyol cyclique aminé, ainsi qu'un à trois oses aminés

Le polyol est :

soit une streptidine avec deux groupements guanidines (série de la streptomycine),

soit une désoxy-2-streptamine, présente dans tous les autres aminosides.

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1. Structure et classification

1.1. Structure générale

Aminosides

Hétérosides aminés Oses aminés + Aglycone

Hydrolyse

strepto-

biosamine L-glucosamine

O OH

OH

CH2OH H3CNH

O

OH

OH O

NH C NH

NH2

OH

C NH HN

H2N

streptidine

OH

O

C H O

CH3

L-streptose

Aglycone

Structure chimique de la streptomycine

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a. Streptidine

avec 2 groupements guanidines

Série de la streptomycine

b. Désoxy 2 streptamine Tous les autres aminosides

L’aglycone :

1. Structure et classification

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Selon origine, nature de l’aglycone et les oses qui se rattachent :

i. Composés naturels

ii. Composés de semi-synthèse

1. Structure et classification

1.2. Classification

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Dérivés de la streptidine : streptomycine

Dérivés de la désoxy-2-streptamine

Diholosides : kanamycine et dérivés, apramycine, gentamicine, sisomicine, tobramycine,

Triholosides : néomycine, framycétine, paromomycine

1.2. Classification

a. Composés naturels

1. Structure et classification

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Streptomycine Dihydro-streptomycine (DHS)

Amikacine

Kanamycine Dibékacine

Habékacine

Sisomicine Nétilmécine

1.2. Classification

b. Composés de semi-synthèse

1. Structure et classification

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a. Aminosides naturels

Produits par des bactéries de l’ordre des Actinomycetales,

Préparation par Fermentation , obtention de mélanges d’AB de structures très voisines, difficiles à séparer complètement

Streptomyces majorité des antibiotiques du groupe

Sreptomyces griseus streptomycine

Streptomyces fradiae néomycine

Micromonospora

Micromonospora purpurea gentamicine, sisomicine

2. Origine & préparation

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b. Aminosides de semi-synthèse

Préparation par légères modifications des composés naturels

Réduction

H2

H H H

H

Seule la DHS est utilisé en médecine vétérinaire

Streptomycine DihydroStreptomycine

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Poudres cristallines blanches

Hydrosolubles +++

Hydroxyles et fonctions aminées multiples

Insolubles dans solvants organiques

3.1. Propriétés physiques

3. Propriétés physiques et chimiques

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Stabilité excellente

Agents physiques

Chaleur stérilisation des préparations injectables

Solutions aqueuses stables à température ordinaire au moins 3 ans

Agents chimiques

Acides, bases

Traitement des infections digestives per os

(résistance à acidité de l’estomac)

3.1. Propriétés physiques

3. Propriétés physiques et chimiques

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Base forte (groupements guanidines) Streptomycine

Bases faibles avec un pKa compris entre 8 & 11

Fonctions amines primaires ou secondaires des dérivés de la streptamine ( néomycine, kanamycine, gentamicine)

Caractère permet préparation de sels d’acides

Caractère basique

3.2. Propriétés chimiques

3. Propriétés physiques et chimiques

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Préparation de sels

+++ Sels d’acides forts (sulfate !)

Sels hydrosolubles Solutions injectables

Sels d’acide fort et de base faible

pH éloigné de la neutralité

Intolérance locale au point d’injection

Citrate de soude tamponne ces solutions ( 5<pH<7 )

Eviter les problèmes d’intolérance locale

3.2. Propriétés chimiques

3. Propriétés physiques et chimiques

Caractère basique

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Propriétés chimiques particulières

Streptomycine

Groupement aldéhyde propriétés réductrices

oxydation en dérivés inactif conservation en flacon scellé sous azote

Dihydrostreptomycine

Dérivé de semi-synthèse plus stable obtenu par réduction de la fonction aldéhyde en alcool

3.2. Propriétés chimiques

3. Propriétés physiques et chimiques

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PLAN Introduction

I. PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure et classification 2. Origine et préparation 3. Propriétés physiques et chimiques

II. PHARMACOLOGIE 1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Effets indésirables ou toxiques 4. Résidus

III. THERAPEUTIQUE 1. Indications 2. Contre-indications 3. Formes pharmaceutiques 4. Associations

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1. Pharmacocinétique

Hydrosolubilité +++

Per Os = nulle

Utilisation uniquement pour les infections digestives et non générales

Parentérale

Rapide et Complète

Conditionnée par : Hydrosolublité + caractère basique

Résorption

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Hydrosolubilité +++

Fixation aux protéines plasmatiques < 10%

Distribution extracellulaire

Incapables de franchir les membranes biologiques

Non indiqués dans les traitements localisés

(mamelle, utérus …).

1. Pharmacocinétique

Distribution

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Forte affinité :

Tissu rénal

Cellules ciliées de l’oreille interne

Fixation durable

Nephrotoxicité + Toxicité auditive

1. Pharmacocinétique

Distribution

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Pratiquement nulles

1. Pharmacocinétique

Biotransformations

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90% Voie rénale : rapide, en nature

Prolongée pour la fraction restante : plusieurs jours voire plusieurs semaines

En raison d’un piégeage dans les cellules épithéliales des tubules proximaux du néphron

1. Pharmacocinétique

Elimination

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Large : bactéries Gram - et staphylocoques (G+)

Toutes les bactéries anaérobies strictes, notamment les

streptocoques, y sont naturellement résistantes à bas niveau.

Streptomycine : +++ bacille tuberculeux (de Koch)

Gentamycine +++ : Spectre élargi à Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma synoviae

Paromomycine : +++ protozoaires = Cryptosporidium parvum

Cryptosporidiose veau, chevreau

2. Activité antibactérienne

2.1. Spectre d’activité

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AB Bactéricides, concentration-dépendants

CMI

Dose Dose

Co

nce

ntr

atio

n

Temps

Objectifs thérapeutiques : maximiser les concentrations

Indices : AUC/CMI & Cmax/CMI

2. Activité antibactérienne

2.2. Mécanisme d’action

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Les aminosides sont dans l’immense majorité des antibiotiques qui agissent :

d'une part en gênant la biosynthèse des protéines bactériennes,

d'autre part en perturbant la perméabilité de la membrane bactérienne.

Ces deux effets associés sont à l'origine de leur action bactéricide.

2. Activité antibactérienne

2.2. Mécanisme d’action

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Pénètrent à l’intérieur de la bactérie grâce à des transporteurs spécifiques

Transports actifs inhibés par la présence de cations divalents (Ca++), un pH acide et exigeant de l’oxygène

Inactif sur les germes anaérobies stricts

Activité fortement influencée par le pH du milieu

Meilleure activité antibactérienne à pH basique (pH=8)

Activité 20 à 80 fois plus faible à pH = 5,6

2. Activité antibactérienne

2.2. Mécanisme d’action

1. Fixation sur la sous-unité 30s des ribosomes

Biosynthèse protéïnes non sens

Provoquent la rupture des polysomes en monosomes incapables de réaliser la biosynthèse protéique

2. Perturbent perméabilité

membrane bactérienne

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Membrane

Ribosome

Matériel nucléaire

2. Activité antibactérienne

2.2. Mécanisme d’action

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Spectinomycine se distingue des autres aminosides par un pouvoir bactériostatique et non bactéricide

Empêche uniquement la phase d’initiation de la synthèse des protéines

2. Activité antibactérienne

2.2. Mécanisme d’action

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Groupe d’antibiotiques dans lequel les antibio-résistances

se développent le plus rapidement

50 à 90% de certaines souches bactériennes

2 types de résistances

2. Activité antibactérienne

2.3. Résistances

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i. Résistances plasmidiques en rapport avec la production d’enzymes d’inactivation à l’origine : de phosphorylations, d’acétylations ou d’adénylations (adénosine) des groupements hydroxyles ou aminés portés par les oses

ii. Résistances chromosomiques par modification du site de fixation ribosomal ou encore par diminution de la perméabilité membranaire (transport actif)

2. Activité antibactérienne

2.3. Résistances

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Mécanismes biochimiques

de résistance aux aminosides

Adénosine

Pour cette raison ont été développés des aminosides de semi-synthèse avec un nombre réduit d’hydroxyles par rapport aux composés parentaux naturels

Etant donné l’importance et la gravité de ces résistances, certains de ces antibiotiques (amikacine, dibékacine, sisomicine) sont réservés à la médecine humaine hospitalière

Il est fondamental de ne pas chercher à utiliser ces antibiotiques en médecine vétérinaire !

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2. Activité antibactérienne

2.3. Résistances

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Parmi les antibiotiques dont la toxicité est élevée

Toxicité générale de certains composés (néomycine) interdit emploi par voie générale

DL 50 IV néomycine souris : 15mgkg

Indice thérapeutique de 2 à 4

IV interdites

Toxicité variable selon composé :

Néomycine > gentamicine & kanamycine > dihydrostreptomycine

3. Effets indésirables ou toxiques

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Peuvent être responsables de plusieurs types d’accidents dans des circonstances très différentes

i. Accidents de toxicité aiguë avec des troubles essentiellement fonctionnels

ii. Accidents de toxicité chronique avec des troubles lésionnels

3. Effets indésirables ou toxiques

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Ces accidents ont pour la plupart été observés soit lors de surdosages thérapeutiques, soit surtout en cours d’anesthésie +++

Accidents sont liés à leurs propriétés curarisantes

Bloquent la libération présynaptique de l’acétylcholine

Au niveau de la jonction neuro-musculaire, réduisant la sensibilité des récepteurs post-synaptiques

En même temps, peuvent entraîner par un mécanisme semblable au niveau du cœur et des vaisseaux une dépression cardio-vasculaire

3.1. Toxicité aiguë

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Effets potentialisés par l’emploi d’anesthésiques ou d’autres agents bloquants neuro-musculaires

Effets combattus par l’administration de Calcium en IV

Chat sensible à ce type d’accident Ne jamais lui administrer plus de 250 mg DHS

3.1. Toxicité aiguë

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Emploi prolongés par voie générale à dose normale et surtout doses élevées

10 à 15 jours

Toxicité chronique

Ces accidents peuvent se manifester par 2 sortes de troubles :

a. Accidents d’otoxicité

b. Accidents de néphrotoxicité

3.2. Toxicité chronique

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Fixation aminosides sur les cellules ciliées

(Ogane de CORTI)

Organe de la perception auditive

Constitué de cellules sensorielles (cellules ciliées internes) et de cellules de soutien (cellules ciliées externes)…etc.

Accumulation d’aminosides entraine atteinte

i. Vestibulaire avec troubles d’équilibre

ii. Cochléaire avec troubles de l’audition (surdité)

3.2. Toxicité chronique

a. Ototoxicité

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Coupe OREILLE INTERNE

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L’atteinte vestibulaire précède toujours celle cochléaire

Atteinte réversible

Les troubles de l’ équilibre (vertiges, nausées, vomissement) précèdent toujours la surdité (Atteinte irréversible)

Arrêter le traitement si des troubles de l’équilibre apparaissent !!!

3.2. Toxicité chronique

a. Ototoxicité

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Cette toxicité n’est pas identique pour tous les aminosides

Importante pour la néomycine

Très modérée pour kanamycine et DHS

Chat et homme beaucoup plus sensibles que autres espèces

3.2. Toxicité chronique

a. Ototoxicité

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Tropisme pour le cortex rénal donc possibilité d’accidents de néphrotoxicité

Peuvent atteindre dans le cortex rénal des concentrations de 10 à 50 fois supérieures aux concentrations plasmatiques

Captation par pinocytose par les cellules en brosse des tubules proximaux

Cette accumulation désorganise le métabolisme phospholipidique et la fonction mitochondriale, ce qui peut conduire à une nécrose tubulaire

3.2. Toxicité chronique

b. Néphrotoxicité

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Néphrotoxicité en début d’évolution est réversible

Potentialisée par l’emploi de furosémide et d’antibiotiques polypeptidiques !

Le potentiel néphrotoxique de la néomycine et de la framycétine est nettement supérieur à celui des autres aminosides

La kanamycine, néphrotoxique chez l’homme l’est moins chez le chien

3.2. Toxicité chronique

b. Néphrotoxicité

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LMRs définitives ont été fixées chez :

Bovins pour l’apramycine

Bovins, porc et le poulet pour la spectinomycine

Dihydrosreptomycine, kanamycine, gentamycine, chez plusieurs espèces de production pour le muscle, les reins, le foie la graisse et le lait, ainsi que pour le cas de la néomycine et la spectinomycine dans les œufs

2.4. Résidus

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La forte fixation sur le cortex rénal

Délai d’attente : 30 jours pour la viande et les abats,

de tous les aminosides

2.4. Résidus

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PLAN Introduction

I. PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure et classification 2. Origine et préparation 3. Propriétés physiques et chimiques

II. PHARMACOLOGIE 1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Effets indésirables ou toxiques 4. Résidus

III. THERAPEUTIQUE 1. Indications 2. Contre-indications 3. Formes pharmaceutiques 4. Associations

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Traitement curatif des maladies infectieuses bactériennes à germes sensibles

Par voies parentérales principalement dans des usages généraux, septicémies, infections pulmonaires (pasteurelloses) et urinaires (cystites uniquement)

Par voies locales pour le traitement d’infections localisées…

3.1. Indications

Infections localisées

Des entérites (néomycine)

Des mammites dans des crèmes mammaires (néomycine)

Des cystites colibacillaires

Des infections cutanées superficielles et des otites (néomycine)

Des infections oculaires (néomycine, gentamicine)

Des otites à pseudomonas aeruginosa (gentamicine)

La paromomycine est préconisée dans traitement ou prévention :

Criptosporidiose du veau et du chevreau

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3.1. Indications

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La Gentamicine a été trop utilisée en médecine vétérinaire en 1ère intention de telle sorte que les résistances sont très répandues

Les dérives de semi synthèse (amikacine, dibékacine, sisomycine) ne sont pas disponibles en médecine libérale, réservées à la médecine hospitalière

Doses habituelle d’utilisation : 10 à 20 mg . Kg-1. J-1

Gentamicine : 3 à 6 mg . Kg-1. J-1

3.1. Indications

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Insuffisance rénale sévère

Ne pas utiliser en même temps que d’autres antibiotiques potentiellement nephrotoxiques :

sulfamides, antibiotiques polypeptidiques

3.2. Contre-indications

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Diverses

Solution aqueuse injectable

Comprimés, solution buvable

Crèmes mammaires, cutanés et auriculaires

Collyres

3.3. Formes pharmaceutiques

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Aux antibiotiques bactéricides agissant sur les germes en

phase de multiplication

β lactamines (Pénicilline G)

Péni-Strepto G+ et G-

Quinolones

Spectinomycine + lincomycine

Traitement infections bactériennes gastro-intestinales

3.4. Associations