EFFETS INDESIRABLES ET TOXICITE

DES ANTI-INFECTIEUX

CHEZ LES ANIMAUX

Dr. BELGUITH Jamel - A.H.U.

PHARMACIE & TOXICOLOGIE - ENMV SIDI THABET

Journée Scientifique AFRIMED – 12 Mai 2007

ANTI-INFECTIEUX

- Première classe de médicaments vétérinaires

- Traitement et prophylaxie des diverses infections bactériennes

- Risques toxiques : effets indésirables chez les différentes espèces animales

Usage prudent : éviter les effets toxiques

sur l’animal traité

PLANPLAN

INRODUCTIONINRODUCTION

I- I- EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS

II- TOXICITE DES MEDICAMENTSII- TOXICITE DES MEDICAMENTS

III- EFFETS INDESIRABLES ET TOXICITE III- EFFETS INDESIRABLES ET TOXICITE DES ANTI- INFECTIEUX EN VETERINAIREDES ANTI- INFECTIEUX EN VETERINAIRE

CONCLUSION CONCLUSION

I- EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS

DEFINITIONS

« Toute réaction nuisible, non recherchée, se produisant fortuitement aux doses utilisées chez l’homme. » (O.M.S.)

« Une réaction qui est nocive et non voulue, se produisant à des doses normalement utilisées chez l’animal pour la prévention, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou la modification d’une fonction physiologique.» (Article R.5141-92 du C.S.P.Fr.)

CLASSIFICATION

1- Effets indésirables prévisibles

Liés aux propriétés pharmacologiques ou toxiques

du principe actif ou de ses métabolites.

Liés à la dose : dose action pharmacologique

avec effets indésirables ou une réponse toxique

Ajustement de la posologie ou remplacement du

médicament

DHS : chat +++ (ne pas dépasser 200 mg/animal)

2- Effets indésirables imprévisibles

Indépendants des propriétés pharmacologiques

Sans relation avec la dose

Réactions d’ hypersensibilité : pénicillines chez les bovins

Réactions idiosyncrasiques : sulfamides chez le chien

II- TOXICITE DES MEDICAMENTS

1-Toxicité aiguë Administration unique d’une forte dose de médicament.

Cas de surdosage

2- Toxicité chronique

Administration répétée de doses thérapeutiques

pendant une période relativement longue.

Cas d’une administration prolongée

Possibilité de toxicité :

Lors d’utilisation hors A.M.M. : Espèce non destinée

Voie d’administration non recommandée

Par le biais des excipients : propylène glycol (IV)

Remarque

La toxicité et les effets indésirables

des médicaments se manifestent sur :

Organes de biotransformations et d’élimination : foie, rein

Systèmes de division cellulaire rapides : sang, moelle osseuse

SNC et périphérique

Système cardio-vasculaire

Organes de stockage : os, dents …

Flore digestive

III- EFFETS INDESIRABLES OU TOXIQUES DES ANTI-INFECTIEUX EN VETERINAIRE

Antibiotiques : composés d’origine naturelle

Antibactériens de synthèse

ANTI-INFECTIEUX

ANTIBIOTIQUES

1- LACTAMINES (Pénicillines, céphalosporines)

Toxicité aiguë faible : mécanisme d’action spécifique

sur la paroi bactérienne ( peptidoglycanes)

Troubles digestifs

Lagomorphes

- Pénicillines A (ampicilline, amoxicilline) : entérocolite dysentériforme – voie orale ou parentérale

Troubles nerveux

Équidés

- Pénicilline G procaïne à fortes doses (IM ) : excitation, incoordination motrice et ataxie.

Hypersensibilité

Bovins +++, équidés, carnivores

France (systèmes de pharmacovigilance)

998 cas d’hypersensibilité recensés chez les bovins :

53 cas mortels

Réactions d’hypersensibilité dominées par la pénicilline G sous forme de sel sodique surtout de sel de procaïne (IM).

Ampicilline : 6 cas

Amoxicilline : 1cas

2- AMINOSIDES

Toxicité très élevée (action non spécifique)

Néomycine, framycétine : emploi interdit

par voie générale

Blocage neuro-musculaire

Perturbation de la libération de l’acétylcholine

Accidents observés :

Surdosage thérapeutique

Association avec des anesthésiques (phénobarbital, halothane, fluothane )

Néphrotoxicité

Emploi prolongé par voie générale (>10 à 15 j)

Tropisme important pour le cortex rénal

Atteinte tubulaire parfois nécrose tubulaire

(protéinurie, hématurie, cylindrurie)

ATTENTION

Insuffisants rénaux : adaptation de la dose

Jeunes et vieux animaux : très sensibles

Pour éviter néphrotoxicité avec gentamicine lors traitement (5 à 6 j), cc sanguines < 10g/ml - indice thérapeutique de 3.

Ototoxicité

Toxicité SNC : 8ème paire des nerfs crâniens

Branches vestibulaires : troubles de l’équilibre (réversibles)

Branches cochléaires : troubles de l’audition (irréversibles)

Chat +++

Toxicité potentielle : néomycine – gentamicine

Jeunes bovins : néomycine 2,25 ou 4,5 mg/kg 2x/j (IM)

5ème jours : néphrotoxicité

14ème jours : ototoxicité

3- ANTIBIOTIQUES POLYPEPTIDIQUES

Antibiotiques les plus dangereux – forte toxicité

Toxicité : Voie générale +++, non par voies locales

(absence de résorption par voie locale)

Colistine (la moins toxique) : indice thérapeutique 2

Forte toxicité : mécanisme d’action non spécifique sur les membranes biologiques

Blocage neuro-musculaireBlocage neuro-musculaire

Comparable : aminosides Dyspnées mortelles par paralysie respiratoire Cas les plus bénins : léthargie

Polymixines B

Veaux : 5 mg/kg , (IM) 2 h après : léthargie, apathie 24 h après : ataxie

Chiens : 8 mg/kg, (IV) dépression respiratoire, mort

NEPHROTOXICITE

Lors d’emploi pendant quelques jours même à doses normales

Toxicité : fixation à la surface des membranes cellulaires - Néphrite tubulaire albuminurique

Méthane sulfonate de colistine (polymixine E) : risque plus faible

4- LES TETRACYCLINES

Faible toxicité : indice thérapeutique > 20

Troubles digestifs

Inconvénient : le plus grave et le plus fréquent

Administration orale et parentérale

Equidés

- Soumis à un stress : entérocolite dysentériforme

Ruminants

- Administration orale de doses élevées

Déséquilibre de la flore de rumen

Arrêt transitoire de la rumination

Néphrotoxicité

Potentiellement néphrotoxique

Bovins

BV septicémiques : fortes doses d’Oxytétracycline néphrotoxicité

Solutions périmées d’oxytétracycline :

épi-anhydro-tétracyclines néphrotoxiques

ATTENTION

Ne pas administrer des solutions périmées

Chélation du calcium

Affinité pour le calcium Malformation dentaire et osseuse

Tétracyclines naturelles : fixation sur os et dents en voie de minéralisation

Dyscoloration dentaire (jaune-brunâtre) Malformation de l’émail (aplasie)

Forte fixation sur tissus osseux du fœtus : tératogénicité chez les chiots

ATTENTION : Chienne gestante

Collapsus cardio-vasculaire

Injection IV rapide : tremblement, polypnée,

tachycardie, pédalage et mort

Propylène glycol (excipient) : collapsus

ATTENTION :

Injection IV lente (> 5 min) Administration préalable de Ca (gluconate) IV

5- LES MACROLIDES

Faible toxicité dans la plupart des espèces

Exception : équidés et les lagomorphes

Troubles digestifs

Intolérance digestive grave mortelle

Équidés

Érythromycine, tylosine : voie orale et parentérale

Lagomorphes

Tylosine : voie orale

Cardiotoxicité

Tilmicosine : voies injectables Blocage des canaux calciques Ovins, caprins, équins : sensibles dose thérapeutique bovine (10 mg/kg)

5 à 10 mg/kg IV mortelle 10 mg/kg S/C ou IM Signes d’intoxication

ATTENTION : Risque mortel chez l’utilisateur s’

injectant accidentellement la tilmicosine

(dose importante prévue pour un bovin)

6- LINCOSAMIDES

Lincomycine - clindamycine : faible toxicité

Exception : équidés et lagomorphes

Entérocolite mortelle : Voies orale et parentérale

7- LES PHENECOLS

Chloramphénicol

Interdiction :

Décision du Ministre de la Santé Publique 1990 Troubles hématologiques

Dépression réversible de l’érythropoïèse : doses élevées

Aplasie médullaire irréversible indépendante de la dose Florfénicol

Risque de dépression réversible de l’érythropoïèse : doses élevées

8- LES ANTIBIOTIQUES ANTIFONGIQUES

Griséofulvine

Chat +++

Tératogénicité : premier 1/3 de gestation

Idiosyncrasie : anémie

LES ANTIBACTERIENS DE SYNTHESE

1- LES SULFAMIDES ANTIBACTERIENS

Faible toxicité

Exception : utilisation prolongée ou doses élevées

Néphrotoxicité

Principal danger

Sulfamides Faiblement solubles ou dérivés acétylés

Beaucoup moins avec sulfamides retards méthoxylés

Risque de précipitation dans les tubules rénaux : cristallurie, néphrite.

ATTENTION :

Elevages industriels de volailles Accident fréquent : mauvaise ventilation,

défaut d’abreuvement

• Pour prévenir ces accidents :

Abreuvement abondant des animaux traités Limiter le traitement à 7 jours maximum

Troubles sanguins

Administration prolongée

Modification de la formule sanguine :

anémie aplasique, agranulocytose, thrombocytopénie (sulfaquinoxaline, volailles)

Perturbation de la flore digestive

En relation avec large spectre des sulfamides :

Avitaminose K : troubles de la coagulation sanguine (Sulfaquinoxaline volailles)

Troubles nerveux

Lors de surdosage et /ou injection IV rapide : Ataxie, faiblesse musculaire et collapsus

Traitement prolongé : névrite périphérique (volailles)

Idiosyncrasie Chien +++

Hypersensibilité

Hépatite

Myosite

Polyarthrites aseptiques

7- LES QUINOLONES

Faible toxicité : mécanisme d’action spécifique sur l’ADN gyrase des bactéries

Chondrotoxicité

Après quelques jours de traitement à forte dose chez les chiots et le poulain :

érosion du cartilage articulaire avec difficulté locomotrice.

Troubles nerveux

Lors de surdosage

Veau

convulsions, troubles neuromusculaires :erreurs de dilution, des prèmélanges médicamenteux

ANTI-INFECTIEUXANTI-INFECTIEUX EFFETS EFFETS

PénicillinesPénicillines Troubles digestifs : Lp - Pen ATroubles digestifs : Lp - Pen A

Hypersensibilité : BV - Pen GHypersensibilité : BV - Pen G

AminosidesAminosides NéphrotoxcitéNéphrotoxcité

OtotoxicitéOtotoxicité

Blocage neuromusculaireBlocage neuromusculaire

AntibiotiquesAntibiotiques polypeptidiquespolypeptidiques

NéphrotoxcitéNéphrotoxcité

Blocage neuromusculaireBlocage neuromusculaire

TétracyclinesTétracyclines Troubles digestifs : CV, BVTroubles digestifs : CV, BV

NéphrotoxcitéNéphrotoxcité

Chélation CaChélation Ca++++

MacrolidesMacrolides Troubles digestifs : Troubles digestifs :

érythromycine- tylosine, CV- érythromycine- tylosine, CV- LpLp

LincosamidesLincosamides Troubles digestifs : CV-LpTroubles digestifs : CV-Lp

Sulfamides Sulfamides antibactériensantibactériens

NephrotoxicitéNephrotoxicité

Troubles sanguins : volaillesTroubles sanguins : volailles

QuinolonesQuinolones Chondrotoxicité : chiots, Chondrotoxicité : chiots, poulainspoulains

Troubles nerveux : veauxTroubles nerveux : veaux

CONCLUSION

L’usage des anti-infectieux n’est pas toujours inoffensif et donne lieu parfois à des effets indésirables ou toxiques.

Toutefois, le plus important est de limiter l’apparition de ces effets défavorables, en considérant avant tout :

La toxicité de la molécule médicamenteuse

La différence de sensibilité entre les espèces animales

Les antécédents rénaux, digestifs et allergiques du sujet

La prise en compte des informations fournies par les centres de pharmacovigilance vétérinaire.