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Pr. B. GROSBOIS Pr. B. GROSBOIS Service de Médecine Interne - Hôpital Sud - CHU RennesService de Médecine Interne - Hôpital Sud - CHU Rennes
MANIFESTATIONS SYSTEMIQUES DES GAMMAPATHIES MONOCLONALES
MANIFESTATIONS SYSTEMIQUES DES MANIFESTATIONS SYSTEMIQUES DES GAMMAPATHIES MONOCLONALESGAMMAPATHIES MONOCLONALES
NEUROLOGIQUESNEUROLOGIQUES
CUTANEESCUTANEES
RHUMATOLOGIQUESRHUMATOLOGIQUES
HEMATOLOGIQUESHEMATOLOGIQUES
ENDOCRINIENNESENDOCRINIENNES
RENALES…RENALES…
MANIFESTATIONS SYSTEMIQUESMANIFESTATIONS SYSTEMIQUESDES GAMMAPATHIES DES GAMMAPATHIES
MONOCLONALESMONOCLONALES
PHYSIOPATHOLOGIEPHYSIOPATHOLOGIE
Activité AnticorpsActivité Anticorps
Propriétés physico chimiquesPropriétés physico chimiques
HyperviscositéHyperviscosité
Dépôts anormauxDépôts anormaux
EnvahissementEnvahissement
Sécrétion de cytokinesSécrétion de cytokines
MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUESMANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES
FREQUENCE DES GM AU COURS DES NEUROPATHIES FREQUENCE DES GM AU COURS DES NEUROPATHIES PERIPHERIQUES « ISOLEES »PERIPHERIQUES « ISOLEES »
10 % des cas ; Ig M+++10 % des cas ; Ig M+++
FREQUENCE NEUROPATHIES PERIPHERIQUES AUFREQUENCE NEUROPATHIES PERIPHERIQUES AUCOURS DES GMCOURS DES GM
1 à 36 % (clinique vs Electrique)1 à 36 % (clinique vs Electrique)
Ig M > IgG ou Ig AIg M > IgG ou Ig A
NEUROPATHIES PERIPHERIQUESNEUROPATHIES PERIPHERIQUES
NEUROPATHIES PERIPHERIQUES NEUROPATHIES PERIPHERIQUES ET GAMMAPATHIESET GAMMAPATHIES
AmyloseAmylose Vascularite (Cryoglobulinémie)Vascularite (Cryoglobulinémie) Infiltration neurologique spécifiqueInfiltration neurologique spécifique NEUROPATHIE DEMYELINISANTE PÉRIPHÉRIQUENEUROPATHIE DEMYELINISANTE PÉRIPHÉRIQUE
(NDP)(NDP)
Ig MIg M
Ig G ou Ig AIg G ou Ig A CANOMADCANOMAD POEMSPOEMS
NOSOLOGIENOSOLOGIE
NDP à Ig MNDP à Ig M
CLINIQUECLINIQUE
Neuropathie à prédominance sensitiveNeuropathie à prédominance sensitive
Lentement progressive, symétrique, distaleLentement progressive, symétrique, distale
A taxieA taxie
TremblementsTremblements
NDP à Ig MNDP à Ig M
ELECTROPHYSIOLOGIEELECTROPHYSIOLOGIE VCN Sensitive > motriceVCN Sensitive > motrice
disproportionnée de latence distale motricedisproportionnée de latence distale motrice
Atteinte sévère des nerfs péroniersAtteinte sévère des nerfs péroniers
Absence de potentiel suralAbsence de potentiel suralIMMUNOLOGIEIMMUNOLOGIE
50 % + anti MAG titre élevé50 % + anti MAG titre élevé
Autre anticorps :Autre anticorps :anti gangliosides GQanti gangliosides GQ11b, GMb, GM11,,
anti sulfatideanti sulfatide
NDP à Ig MNDP à Ig M
TRAITEMENTTRAITEMENT Echanges plasmatiquesEchanges plasmatiques
Ig IVIg IV
CorticoïdesCorticoïdes
Chimiothérapie :Chimiothérapie :Alkylants : CHL, CYPM, AZATHIOPRINEAlkylants : CHL, CYPM, AZATHIOPRINE
Analogues des purines : FludarabineAnalogues des purines : Fludarabine
Interferon Interferon αα
Anticorps anti CD 20Anticorps anti CD 20
NDP à Ig MNDP à Ig M
ECHANGES PLASMATIQUESECHANGES PLASMATIQUES
Une étude randomisée (21 Ig M) (Dyck 1991)Une étude randomisée (21 Ig M) (Dyck 1991) Pas d’efficacitéPas d’efficacité
Six études ouvertesSix études ouvertesEfficacité dans 22 cas / 46Efficacité dans 22 cas / 46
Durée 8 à 36 moisDurée 8 à 36 mois
CHL vs CHL + EP (Oksenhendler 1995)CHL vs CHL + EP (Oksenhendler 1995)
Pas de différencePas de différence
NDP à Ig MNDP à Ig M
Ig IVIg IV
2 études randomisées Ig IV vs PCB2 études randomisées Ig IV vs PCBDalakas (1996) 11 patientsDalakas (1996) 11 patients
Amélioration à 3 mois : 3 Ig IV vs 0 PCBAmélioration à 3 mois : 3 Ig IV vs 0 PCB
Comi (2002) 22 patients Cross Over Ig IV PCBComi (2002) 22 patients Cross Over Ig IV PCB
Amélioration 10 4Amélioration 10 4
Stabilité 11 14Stabilité 11 14
Aggravation 1 4Aggravation 1 4
6 études ouvertes6 études ouvertesAmélioration transitoire 22 / 50Amélioration transitoire 22 / 50
NDP à Ig MNDP à Ig M
IFNIFN
Etude randomisée ouverte Ig IV vs IFN (Mariette 1997)Etude randomisée ouverte Ig IV vs IFN (Mariette 1997)
Amélioration sensitive à 6 semainesAmélioration sensitive à 6 semaines
Ig IV 1 / 10 , IFN 8 / 10Ig IV 1 / 10 , IFN 8 / 10
Etude randomisée double aveugle IFN vs PCBEtude randomisée double aveugle IFN vs PCB (Mariette 2000)(Mariette 2000)
Pas de différencePas de différence
NDP à Ig MNDP à Ig M
ANTI – CD 20ANTI – CD 20
Revue de 16 études ouvertes (Zivkovic 2006)Revue de 16 études ouvertes (Zivkovic 2006)
Injection hebdomadaire 375 mg/m2 X 4Injection hebdomadaire 375 mg/m2 X 4
58 patients dont 36 anti MAG58 patients dont 36 anti MAG
44 améliorations 44 améliorations
Etude contrôlée en coursEtude contrôlée en cours
NDP à Ig MNDP à Ig M
EN PRATIQUEEN PRATIQUE
QUAND TRAITER ?QUAND TRAITER ?
Si atteinte sensitive invalidanteSi atteinte sensitive invalidante Si atteinte motriceSi atteinte motrice
COMMENT TRAITER ?COMMENT TRAITER ?
MGUS MGUS
11èreère ligne : EP ou Ig IV ligne : EP ou Ig IV
si efficace : Traitement d’entretiensi efficace : Traitement d’entretien
2ème ligne : ANTI – CD 202ème ligne : ANTI – CD 20
HÉMOPATHIE MALIGNEHÉMOPATHIE MALIGNEEventuellement Association avec chimiothérapieEventuellement Association avec chimiothérapie
NDP à Ig G ou Ig ANDP à Ig G ou Ig A
Atteinte motrice et sensitiveAtteinte motrice et sensitive
Proximale et distaleProximale et distale
Plus rapidement progressive que NDP à IgMPlus rapidement progressive que NDP à IgM
Pas d’anticorps spécifiquesPas d’anticorps spécifiques
≠ ≠ Polyradiculonévrite demyelinisante chroniquePolyradiculonévrite demyelinisante chronique
associée à MGUSassociée à MGUS
NDP à Ig G ou Ig ANDP à Ig G ou Ig A
TRAITEMENTTRAITEMENT
18 EP vs PCB (Dick 1991)18 EP vs PCB (Dick 1991)Amélioration clinique et Amélioration clinique et
électrophysiologiqueélectrophysiologique
20 Ig IV (Gorson 2002)20 Ig IV (Gorson 2002)8 améliorations8 améliorations
Immunothérapie (Nobile-Orazio 2002)Immunothérapie (Nobile-Orazio 2002)67 Ig G : 54 réponse (81 %)67 Ig G : 54 réponse (81 %)
13 Ig A : 7 réponses (54 %)13 Ig A : 7 réponses (54 %)
CANOMADCANOMAD
CAN CAN = = Neuropathie ataxique chroniqueNeuropathie ataxique chronique
O O = = OphtamoplegieOphtamoplegie
M M = = Gammapathie Monoclonale Ig MGammapathie Monoclonale Ig M
A A = = Agglutinines froidesAgglutinines froides
D D = = Anticorps anti disialogangliosideAnticorps anti disialoganglioside(anti GD 1b / GQ1b)(anti GD 1b / GQ1b)
POEMSPOEMS
: : PPolyneuropathieolyneuropathie
: : OOrganomegalierganomegalie
: : EEndocrinopathiendocrinopathie
: : Composant Composant MMonoclonalonoclonal
: : SSignes cutanésignes cutanés
P
O
E
M
S
POEMSPOEMS
Majeurs :Majeurs :Neuropathie périphériqueNeuropathie périphérique
Prolifération plasmocytaire monoclonaleProlifération plasmocytaire monoclonale
Mineurs :Mineurs : Lésions osseuses condensantesLésions osseuses condensantes
Maladie de CastlemanMaladie de Castleman
Organomégalie:Organomégalie:
Splénomégalie, Hépatomégalie, AdénopathieSplénomégalie, Hépatomégalie, Adénopathie
CRITERES DIAGNOSTIQUESCRITERES DIAGNOSTIQUES
POEMSPOEMS
Mineurs :Mineurs :
- Œdèmes, Pleurésie, Ascite- Œdèmes, Pleurésie, Ascite
- Endocrinopathie : Diabète, Hypothyroïdie, - Endocrinopathie : Diabète, Hypothyroïdie,
Insuffisance gonadiqueInsuffisance gonadique
- Signes cutanés : Hyperpigmentation, - Signes cutanés : Hyperpigmentation,
hypertrichosehypertrichose
- Œdème papillaire- Œdème papillaire
Dg : 2 critères majeurs + au moins 1 critère mineurDg : 2 critères majeurs + au moins 1 critère mineur
CRITERES DIAGNOSTIQUESCRITERES DIAGNOSTIQUES
POEMSPOEMS
- Amaigrissement, Fièvre- Amaigrissement, Fièvre
- Hippocratisme digital, Hyperhidrose- Hippocratisme digital, Hyperhidrose
- Hyperplaquettose, Polyglobulie- Hyperplaquettose, Polyglobulie
- HTAP- HTAP
- Cardiomyopathie- Cardiomyopathie
- Accidents thrombotiques- Accidents thrombotiques
- Sd restrictif pulmonaire- Sd restrictif pulmonaire
AUTRES SYMPTÔMESAUTRES SYMPTÔMES
POEMSPOEMS
Pas de rôle démontré du composant monoclonalPas de rôle démontré du composant monoclonalλλ dans 95 % des cas dans 95 % des cas
HHV 8 HHV 8 78 % POEMS + Castleman78 % POEMS + Castleman
22 % POEMS ss Castleman22 % POEMS ss Castleman
CytokinesCytokines
TNF, ILTNF, IL11,, ILIL66
VEGF ++ =VEGF ++ = Organomegalie, Œdème, signes cutanésOrganomegalie, Œdème, signes cutanés
TIMPTIMP
PATHOGENIEPATHOGENIE
POEMSPOEMS
16 AUTOGREFFES (3 MEL 140, 13 MEL 200)16 AUTOGREFFES (3 MEL 140, 13 MEL 200)
- Age median 51 ans, Traitement préalable : 3 - Age median 51 ans, Traitement préalable : 3
(0-7)(0-7)
- 16 Neuropathies (8 sévères)- 16 Neuropathies (8 sévères)
- 13 Organomégalies- 13 Organomégalies
- 14 Endocrinopathies- 14 Endocrinopathies
- Morbidité : 1 FA, 5 insuffisances respiratoires- Morbidité : 1 FA, 5 insuffisances respiratoires
- Mortalité : 1 décès à 115 j.- Mortalité : 1 décès à 115 j.
POEMSPOEMS
Neuropathie Neuropathie 87 % subjective, 36 % EMG, 25 % 87 % subjective, 36 % EMG, 25 % AutonomieAutonomie
Hématologique Hématologique 56 %56 %
Organomégalie Organomégalie 82 %82 %
Oedèmes Oedèmes 79 %79 %
Cutanée Cutanée 54 %54 %
Endocrinopathie Endocrinopathie 23 %23 %
REPONSE AU TRAITEMENTREPONSE AU TRAITEMENT
POEMSPOEMS
ThalidomideThalidomide Toxicité neurologiqueToxicité neurologiqueAugmentation oedèmesAugmentation oedèmes
Bortezomib(Velcade)Bortezomib(Velcade)
Toxicité neurologiqueToxicité neurologique
Lenalidomide(Revlimid)Lenalidomide(Revlimid)
Bevacizumab(Avastin)Bevacizumab(Avastin)Anti-VEGFAnti-VEGF Badros,JaccardBadros,Jaccard
NOUVELLE MOLECULESNOUVELLE MOLECULES
SPECTRE DES MANIFESTATIONS SPECTRE DES MANIFESTATIONS DERMATOLOGIQUES DERMATOLOGIQUES DES GAMMAPATHIESDES GAMMAPATHIES
PURPURA VASCULAIREPURPURA VASCULAIRE
DERMATOSES NEUTROPHILIQUESDERMATOSES NEUTROPHILIQUES
DERMATOSES DE SURCHARGEDERMATOSES DE SURCHARGE
URTICAIREURTICAIRE
OEDEMESOEDEMES
DERMATOSES NEUTROPHILIQUEDERMATOSES NEUTROPHILIQUE
PYODERMA GANGRENOSUMPYODERMA GANGRENOSUM
Lymphome Malin ?Lymphome Malin ?
Abcés Aseptiques de la rateAbcés Aseptiques de la rate
DERMATOSES NEUTROPHILIQUESDERMATOSES NEUTROPHILIQUES
ERYTHEMA ELEVATUM DIUTINUM +++ERYTHEMA ELEVATUM DIUTINUM +++
SYNDROME DE SWEET +SYNDROME DE SWEET +
PUSTULOSE SOUS CORNEE +PUSTULOSE SOUS CORNEE +
DERMATOSES DE SURCHARGEDERMATOSES DE SURCHARGE
Lichen MyxoedemateuxLichen Myxoedemateux
ScleromyxoedèmeScleromyxoedèmeGM Ig G GM Ig G λλ 90 % 90 %
Mucinose papuleuseMucinose papuleuse
DERMATOSES DE SURCHARGEDERMATOSES DE SURCHARGE
XANTHOMATOSESXANTHOMATOSES
XANTHOMATOSES XANTHOMATOSES PLANES PLANES NORMOLIPEMIQUESNORMOLIPEMIQUESGM Ig G GM Ig G Activité Activité antilipoprotéineantilipoprotéine
DERMATOSES DE SURCHARGEDERMATOSES DE SURCHARGE
XANTHOMATOSESXANTHOMATOSES
XANTHOGRANULOMATOSE XANTHOGRANULOMATOSE NECROBIOTIQUENECROBIOTIQUE
GM Ig G 70 %GM Ig G 70 %
URTICAIRE CHRONIQUEURTICAIRE CHRONIQUE
SYNDROME DE SCHNITZLERSYNDROME DE SCHNITZLER
GAMMAPATHIE IgMGAMMAPATHIE IgM
Lésions os Lésions os condensationcondensation
FiévreFiévre
Hépato-splénomégalieHépato-splénomégalie
Arthralgies…Arthralgies…
OEDEMESOEDEMES
OEDEME ANGIO-NEUROTIQUE ACQUISOEDEME ANGIO-NEUROTIQUE ACQUIS
- Oedèmes récidivants sous-cutanés et - Oedèmes récidivants sous-cutanés et
muqueuxmuqueux
- Accès 1 à 3 jours- Accès 1 à 3 jours
- Inhibiteur C1 Estérase- Inhibiteur C1 Estérase
- Type 2 GM IgG, A, M- Type 2 GM IgG, A, M
- Auto Anticorps anti C1 INH mêmes isotypes - Auto Anticorps anti C1 INH mêmes isotypes de la chaîne légère que GMde la chaîne légère que GM
OEDEMESOEDEMES
SYNDROME D’HYPERPERMEABILITE CAPILLAIRESYNDROME D’HYPERPERMEABILITE CAPILLAIRE
PAROXYSTIQUEPAROXYSTIQUE
Oedèmes diffus, prise de poids, chute tensionnelleOedèmes diffus, prise de poids, chute tensionnelle
Ht, AlbumineHt, Albumine
Risque vitalRisque vital
GM # 100 %, Ig G Kappa +++GM # 100 %, Ig G Kappa +++
AESOPAESOPA:A: AAdenopathy anddenopathy andE:E: EExtensive xtensive S:S: SSkin patchkin patchO:O: OOverlyingverlyingP:P: PPlasmocytomalasmocytoma
Lésion erythématoviolacée située au-dessus Lésion erythématoviolacée située au-dessus d’un plasmocytome solitaire osseux avecd’un plasmocytome solitaire osseux avecadénopathies régionales +/- POEMSadénopathies régionales +/- POEMS
Lien avec sécrétion VEGF ou HIF-1Lien avec sécrétion VEGF ou HIF-1
Lipsker,Medicine,2003Lipsker,Medicine,2003
TRAITEMENT SPECIFIQUETRAITEMENT SPECIFIQUE
SYNDROME DE SCHNITZLERSYNDROME DE SCHNITZLER
Alkylants inefficacesAlkylants inefficaces
Thalidomide,IFN à confirmerThalidomide,IFN à confirmer
OANA ET LYMPHOMESOANA ET LYMPHOMES
SplénectomieSplénectomie
ChimiothérapieChimiothérapie
AUTRES CASAUTRES CAS
DécevantsDécevants
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUETRAITEMENT SYMPTOMATIQUE
IG IV HAUTES DOSESIG IV HAUTES DOSES
ScleromyxoedemeScleromyxoedeme
Fuite capillaire:Prévention des rechutesFuite capillaire:Prévention des rechutes
ECHANGES PLASMATIQUESECHANGES PLASMATIQUES
Globalement peu efficacesGlobalement peu efficaces
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUETRAITEMENT SYMPTOMATIQUE
XANTHOMATOSESXANTHOMATOSES
Hypolipémiants inefficacesHypolipémiants inefficaces
Xgie contre-indiquéeXgie contre-indiquée
SYNDROME DE SCHNITZLERSYNDROME DE SCHNITZLER
AINS,Colchicine,DisuloneAINS,Colchicine,Disulone
OANAOANA
DanatrolDanatrol
CONCLUSIONCONCLUSION
Lien physiopathologique certain entreLien physiopathologique certain entre
gammapathies et manifestations systémiquesgammapathies et manifestations systémiques
Parfois révélatricesParfois révélatrices
Surveillance prolongée en cas de MGUSSurveillance prolongée en cas de MGUS
176 NP+MGUS: transformation maligne(2,7 %/an)176 NP+MGUS: transformation maligne(2,7 %/an)
Traitement souvent difficileTraitement souvent difficile