Dengue, chikungunya

1

Pr Fabrice SIMONService de Pathologie Infectieuse et Tropicale

Hôpital militaire Laveran – 13013 Marseille

Arboviroses , un groupe hétérogène

• Hétérogénéité virologique- dont alphavirus

• Hétérogénéité vectorielle

• Hétérogénéité géographique

• Hétérogénéité clinique- phase aiguë non univoque : asymptomatiques, fièvre +/- atteintes d’organes

PRINCIPALES ARBOVIROSES(affections transmises par moustiques, tiques ou ph lébotomes)

Flavivirus Alphavirus Bunyaviridae

3

Flavivirus

Fièvre jaune

Dengue

West-Nile*

encéphalite japonaise*

Wesselsbron

Kyasanur forest

Alkhurma

Alphavirus

Chikungunya

O'Nyong-nyong

Mayaro

encéphalites équines*

(VEE, EEE, WEE)

Bunyaviridae

fièvre de la Vallée du Rift

fièvre de Crimée-Congo*

* : également présentes en régions tempérées

Arboviroses, présentation clinique

ArthritesArthritesArthritesArthritesChikungunya

O'Nyong-nyongMayaro

Ross River

VasculaireVasculaireVasculaireVasculairedengue

Syndrome grippal Syndrome grippal Syndrome grippal Syndrome grippal dengue

fièvre de la Vallée du RiftSand-fly fever

Toscana

Encéphalites, méningites Encéphalites, méningites Encéphalites, méningites Encéphalites, méningites West-Nile

encéphalite japonaiseencéphalites à tiques

encéphalite de Saint Louisencéphalites équines

Toscanadengue

Ross River

HémorragiesHémorragiesHémorragiesHémorragiesdengue

fièvre de la Vallée du Riftfièvre de Crimée-Congo

fièvre jauneKyasanur forestfièvre d'Omsk

Alkhurma

Arboviroses, après l’infection aiguë

• Aspects biologiques

– Pas de virémie– Pas de sanctuaire viral chez l’immunocompétent– Possibles désordres immunitaires persistants

• Cadres évolutifs

– Guérison ad integrum– Manifestations persistantes

Profils évolutifs d’une arbovirose

Infection

Guérison sans séquelles

Infection aiguë

ÉvolutivitéSignes généraux

Atteinte d’organe

Guérison avec séquelles

Dengue et chikungunya, deux « Aedes-borne » viroses

Les Aedes, vecteurs commun

• Aedes aegypti– Rural > urbain– Pays chauds– Diurne– Peu anthropophile– Dengue, FJ– Dengue, FJ

• Aedes albopictus ++– Urbain > rural– Pays chauds (pas Antilles) et tempérés rapide� expansion– Diurne– Peu anthropophile– Chikungunya, dengue

• Un modèle d’arbovirose

• Un problème mondial de santé publique mondiale

La dengue, l’historique

• Un syndrome algo-fébrile

• 1ère arbovirose humaine

• Spectre clinique large

La dengue, l’arbovirose majeure

• Expansion x 30 en 50 ans

• 2,5 milliards d’individus exposés

• 50-100 millions cas/an � 1 % de dengue hémorragique

• 30000 décès / an (enfants ++)

• Virus à ARN ���� plasticité génétique ���� évolutivité

• Flavivirus

Dengue, le virus

• 4 sérotypes : DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4

• Réservoir humain + moustiques infectés

Gîtes artificiels +++

12

12

Dengue, cycle de transmission

Dengue, une expansion continue

14Source OMS

15

Dengue, zones d’endémie

Amériques, Pacifique, Caraïbes

EpidémiqueCuba 1981, Venezuela 1989, Antilles 1997, 2001,

2010-11; Guyane 2007, 2010; Floride 2010

DH

Asie du Sud-Est

Endémo-épidémique

Circulation des 4 virus ++

Thailande, Vietnam

Enfants ++

Incidence DH ++

Dengue, situation actuelle dans le monde

Incidence DH ++

Afrique

Paradoxe :

expansion et rares épidémies

Somalie 1984 et 1993,

Djibouti 1991-...endémie

Sénégal 1990, Soudan 2005

DH ???

Moyen OrientMoyen OrientMoyen OrientMoyen OrientPakistan 1994

Europe Europe Europe Europe 2 cas à Fréjus en 09/2010

Dengue = 2ème cause de FROM

mais aucun décès (BEH 2002)

DH exceptionnelle

PacifiquePacifiquePacifiquePacifiqueTahiti 1991, 2001 (36000 cas), Nouvelle- Calédonie

Dengue, des épidémies régulières en France d’outrem er

Source Brindel, InVS, CEMI 17 arboviroses, 2012Source OMS

Dengue, Antilles - Guyane

• Situation endémo-épidémique ���� hyperendémique

• 5 grandes épidémies entre 1997- 2010

• Co-circulation des sérotypes

Source Brindel, InVS, CEMI 17 arboviroses, 2012

Martinique Guyane

Dengue, Nouvelle Calédonie - Polynésie

• Cycle épidémique tous les 5 à 10 ans

• Dernière grande épidémie ayant débuté en 2000 (DEN- 1)

• Polynésie 2001 : 33 000 cas (TA = 17%)

Source Brindel, InVS, CEMI 17 arboviroses, 2012

• Polynésie 2001 : 33 000 cas (TA = 17%)

• Wallis & Futuna 2002-2003 : 3000 cas (TA = 21%)

• Nouvelle Calédonie 2003 : 5600 cas, TA = 2 %

• DEN-4 présent depuis 2008

Dengue, Mayotte - Réunion

• Mayotte– 2006 : séroprévalence 23%– 2010 : épidémie ≈ 100 cas

• Réunion– 1977-78 : épidémie avec TA = 30%– 2004 : 228 cas– Depuis 2004 : 2-3 cas par an (foyers)– 2007: 16 cas; 2008: 9 cas– Avril 2012 : épidémie

Source Brindel, InVS, CEMI 17 arboviroses, 2012

Dengue, Réunion 2012

Source Larrieu, EuroSurveillance 2012

Dengue, mortalité dans le monde

Lancet 2011;377:1631-32

Gravité de la dengue, une pathogénie controversée

• Phénomène de facilitation par des AC : théorie d’HA LSTEAD

- développée sur des arguments épidémiologiques anciens

Plus de cas graves sur les dengues secondaires

- après une dengue d’un sérotype, production d’AC non neutralisants hétérologues contre les autres sérotypes

- infection ultérieure par un autre sérotype �formation de complexes Ac hétérologues se liant aux récepteurs Fcγ des cellules cibles et facilitant l’infection d’un plus grand nombre de cellules (monocytes)

- médiateurs vaso-actifs et procoagulants; activation CD4 & C

Gravité de la dengue, une pathogénie controversée

• Virulence virale théorie de ROZEN

- développée sur des arguments épidémiologiques & virologiques

� Génotype «américain» de DEN2 non associé à DHF/DS

Pérou 1995, DEN2, 50 000 cas, pas de DHF/DSS alors que

épidémie survenue après épidémie de DENV1 en 1990

� Génotype «asiatique» associé à DHF/DSS

Cuba 1981, DEN2 asiatique, 300 000 cas, 30 000 DHF alors que épidémie survenue après épidémie de DEN1 en 1977

- virulence des souches

- compétence et densité vectorielle

Gravité de la dengue, mécanismes intriqués

hyperendémicité

⇑ circulationdes virus

probabilité de seconde infection accruedes virus infection accrue

probabilité accrue de survenue de souches virulentes

probabilité accrue defacilitation

probabilité accrue de DHFGubler & Trent, 1994

Dengue grave, origine multifactorielle

Gubler & Trent, L Infect Dis 2002

J5 � perméabilité capillaire J8-J10 � réparation endothéliale

Hypoalbuminémie � œdèmes, épanchements séreuxExtravasation des hématies � hyperémie

Dengue sévère, pathogénie

Thrombopénie périphérique � hémorragies

Hémoconcentration� chute PA

Décès

DH + choc

Dengue, spectre clinique

DH + chocDengue hémorragique (DH)

Dengue sévère, autres complications

Dengue non compliquée

Formes asymptomatiques

Dengue non compliquée

• Asymptomatique

• Typique

– Fièvre aiguë pendant 3 à 6 jours

– Céphalée frontale et rétro-orbitaire, dysgueusie

– Myalgies

– Exanthème maculo-papuleux inconstant

– Apyrexie : érubescence, prurit-œdème-desquamation PP

– Asthénie prolongée

41°°°°C

40°°°°C

39°°°°C

38°°°°C

37°°°°C

36°°°°C

J3-J5 : hyperémie cutanée diffuse→ signe du pochoir

J3-J5 : exanthème diffus (inconstant)

J5-J7 : hyperémie, œdème et purpura

J5-J7 : hyperémie palmo-plantaire prurigineuse

J5-J7 : hyperémie, œdème et purpura

Fièvre % 100

Céphalées 80

Arthro-myalgies 65

Exanthème 50

Diarrhées 24

Dengue d’importation en France (n= 50)

37

Signes hémorragiques 10

Thrombopénie 80

Leucopénie 56

Anémie 10

Cytolyse 40

CRP mg/L (moy) 15

Rapp et al, Actualités du Pharo 2010

J5

Première phase typique

Évolution bénigne

Formes gravesFormes sévères

J5

Première phase typique

Évolution bénigne

Formes graves Formes sévères

Évolution bénigne

• Fièvre aiguë isolée de quelques jours

• Fièvre prolongée sur plusieurs semaines

• Asthénie sur plusieurs mois• Asthénie sur plusieurs mois

Fatigue persistante post-dengue, incidence

• Singapore 2005, cas hospitaliers

– 127 cas: 55,9% H, âge moyen : 36 ans, 19,7 % avec DHF

Seet et al. J Clin Virol 2007; 38:1–6

– Fatigue à J60 chez 31/127– Association avec : âge, sexe féminin, frissons, absence d’éruption

J5J5J5J5

Première phase typique Première phase typique Première phase typique Première phase typique

Évolution bénigne

Formes graves Formes sévères

Formes sévères

• Fièvre en plateau > 40°C, rebelle

• Asthénie invincible

• Saignements mineurs, s. du lacet, s. du tourniquet

• Tendance hypotensive marquée à l’apyrexie +++

– risque élevé de chute à l’orthostatisme

• Douleurs hypochondre droit

– cholécystite alithiasique, hépatite aiguë

Tourniquet Test (test du lacet)

• “ Inflate blood pressure cuff to

a point midway between

systolic and diastolic pressure

for 5 minutes ”

• Positive test : 20 or more

petechiae per 1 inch2 (6.25

cm2)

Pan American Health Organization: Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever: Guidelines for Prevention and Control. PAHO: Washington, D.C., 1994: 12.

Dengue, cinétique leucocytaire

4000

6000Leucocytes

Lymphocytes

Neutrophiles

0

2000

J2 J4 J6 J8 J10Série de 41 patients avec dengue certaine, CHA Bouffard, Djibouti, 2000-2003

Thèse Benoit HOUZE, Université de Bordeaux II, 2003.

Hématocrite et plaquettes : pronostic

39

44

5452

47

40

50

60HématocriteHématocriteHématocriteHématocrite(%)(%)(%)(%)

Risque hypovolémiqueRisque hypovolémiqueRisque hypovolémiqueRisque hypovolémique

30

J2 J4 J6 J8 J10250

140

80

40

120

0

100

200

300

J2 J4 J6 J8 J10

Plaquettes (G/L)Plaquettes (G/L)Plaquettes (G/L)Plaquettes (G/L)

Risque hémorragiqueRisque hémorragiqueRisque hémorragiqueRisque hémorragique

Série de 41 patients avec dengue certaine, CHA Bouffard, Djibouti, 2000-2003Thèse Benoit HOUZE, Université de Bordeaux II, 2003.

Nadir plaquettaire

60%

80%

100%

plq<20000 20000-49999 50000-99999 100000-14999 >150000

0%

20%

40%

60%

J0-J1 (n=11) J2-J3 (n=24) J4-J5 (n=33) J6-J7 (n=23) J8-J9 (n=8) J10 et plus

(n=14)

Série de 41 patients avec dengue certaine, CHA Bouffard, Djibouti, 2000-2003Thèse Benoit HOUZE, Université de Bordeaux II, 2003.

J5

Première phase typique

Évolution bénigne

Formes graves Formes sévères

Définitions historiques (OMS 1997)

• Saignement mineur ou majeur

• Et thrombopénie < 10 5/µL

• Et fuite capillaire avérée

– hémoconcentration : ∆ hématocrite

Dengue hémorragique DH =DHFDengue hémorragique DH =DHFDengue hémorragique DH =DHFDengue hémorragique DH =DHF

• Dengue hémorragique

– saignement min. ou maj.,

thrombopénie, fuite capillaire

• Et défaillance circulatoire

Dengue hémorragique avec choc Dengue hémorragique avec choc Dengue hémorragique avec choc Dengue hémorragique avec choc DHC =DSS DHC =DSS DHC =DSS DHC =DSS

– hémoconcentration : ∆ hématocrite > 20%

– ou épanchement pleural ou autre

– ou hypoalbuminémie / hypoprotidémie

• Mortalité traitée : 0-2 %

• Et défaillance circulatoire

– différentielle pincée < 20 mmHg

– hypotension ou collapsus

• Mortalité sous traitement : 12-44

%

(pas les touristes ?)

Autres formes sévères … Autres formes sévères …

1. Formes neurologiques :

Méningo-encéphalites aigues ++(Rapp et al, Presse Med 2001 )

2. Hépatite

51

3. Myocardite

4. Rupture de rate (Rapp et al , Rev Med Interne 2002 )

5. Purpura thrombopénique aigu (Rapp et al, 2007, Feuillets de biologie)

Réévaluation des critères OMS 1997

Manque de faisabilité sur le terrain

(temps, examens, répétition)Paradoxe du traitement précoce !

++++

Rigau-Perez JG, Lancet Infect Dis 2006;6:297-302

1) Nouvelle définition du seuil de la thrombopénie2) Clarification de la place et la valeur du signe du tourniquet3) Intégration du volume de remplissage vasculaire

Optimisation des décisions thérapeutiques… mais aussi aggravation brutale de l’impact mondial de la dengue !

Prise en compte des autres Prise en compte des autres Prise en compte des autres Prise en compte des autres formes :formes :formes :formes :encéphalite, myocardite, insuf.hépatique, dengue avec hémorragies graves,SDRA, cholecystite

Critères cliniques d’alerte (vers J4–J7)

• Douleur abdominale ?

• Vomissements ?

• Accumulation clinique de liquides ?

• Saignement muqueux ?

• Agitation ? Somnolence ?

• Hépatomégalie > 2cm ?

• Élévation hématocrite + chute des plaquettes

Abrupt change from fever

consciousness (irritability

Alarm Signals:• Severe abdominal pain• Prolonged vomiting• Abrupt change from fever to hypothermia• Change in level of

consciousness (irritability or somnolence)

Four Criteria for DHF:• Fever• Hemorrhagic manifestations• Excessive capillary permeability• ≤ 100,000/mm3 platelets

« Warning signs for dengue shock »

3 to 6 days after onset of

When Patients Develop DSS:• 3 to 6 days after onset of symptoms

Initial Warning Signals:• Disappearance of fever• Drop in platelets• Increase in hematocrit

or somnolence)• ≤ 100,000/mm3 platelets

d’après CDC

Diagnostic différentiel Diagnostic différentiel

1. Paludisme

2. primo-infection VIH

3. Leptospirose

4. Typhoïde

57

5. Rickettsioses

6. Viroses aigues exanthématiques(rougeole, rubeole, entéroviroses)

7. Grippe

8. Autres FHV (Hantaviroses, Chikungunya )…

Fièvre précoce + saignement : alerte

• Dengue ou autre fièvre virale hémorragique ?

• Précautions universelles de sécurité / sang

• Collaboration indispensable avec le laboratoire de biologie

• Intérêt de l’épidémiologie et d’une confirmation rapide

• Alerte des autorités sanitaires selon les cas

Diagnostic de la dengue, sérologie

IgM

IgG

J5J5J5J5

• En première intention

• hors zone Aedes

• ELISA, immunocapture

• Sensibilité liée au tempsSeuil de détection

• Sensibilité liée au temps

– > J5, contrôle à 2 semaines

• Manque de spécificité

– Réactions croisées avec autres flavivirus

– Interprétation spécialisée : faux + ? Ire ou IIre ?

• Résultats tardifs

• Biologie moléculaire– RT-PCR– Sang, LCR– Spécificité : 100 %– Bonne sensibilité avant J5

Diagnostic de la dengue, méthodes directes virologi ques

Seuil de détection

J5J5J5J5CultureCultureCultureCultureCultureCultureCultureCulture PCRPCRPCRPCRPCRPCRPCRPCR

• Culture virale = méthode de référence– Laboratoire spécialisé P3– Sang (couche leucocytaire), LCR (+4°C, congélation)

– Spécificité : 100 % – Bonne sensibilité avant J5– Identification du sérotype

• ELISA NS1– Au lit du malade– Sang– Risque de faux négatifs

Diagnostic de la dengue, méthodes directes antigéni ques

Stratégie diagnostique biologique

62

62

Stratégie diagnostique biologique

63

Présomption clinique aux urgencesRésidence ou voyage en zone endémique + fièvre + 2 des signes suivants:

•Anorexie et nausée•Rash•Douleurs (céphalées, douleurs rétro-orbitaires, courbatures)•Signes d’alarme•Test du tourniquet positif•Leucopénie

Signes d’alarmeDouleur ou sensibilité abdominale •Vomissements persistants•Saignement des muqueuses•Elargissement hépatique >2cm•Syndrome de fuite capillaire (hypotension artérielle, épanchement pleural, épanchement péricardique, ascite…)•Somnolence, agitation

NF(plaquettes, hématocrite)

Albumine, transaminasesCréatinine

+ sérologie/PCR dengue

•Somnolence, agitation•Laboratoire : augmentation du taux d’hématocrite avec une diminution rapide du taux de plaquettes.

Patients sans signe d’alarme Patients présentant un signe avant-coureur de dengue grave ou avec un terrain à risque :•Grossesse•Enfance•Diabète sucré•Situation sociale défavorable•Personne âgé•Insuffisance rénale

Patients présentant au moins un des signes de gravité suivants:•Fuite plasmatique sévère avec choc et/ou accumulation de liquide avec détresse respiratoire•Saignement grave•Atteinte d’organe sévère

GROUPE AGestion ambulatoire possible

GROUPE BHospitalisation + remplissage adapté

GROUPE CHospitalisation � traitement du choc

Dengue, traitement antipyrétique

• Paracétamol : VO ou IV, 3 à 4 g/j

• Pas d’aspirine, pas d’anticoagulant

• Climatisation• Climatisation

• Ventilation

• Linges humides

• Glaçage à la racine des membres

Traitement de la dengue, remplissage vasculaire +++

• En urgence

• Sur VVP (1 ou 2)

• Ringer lactate ou autre macromolécule

– Simple tendance hypotensive : 1-2 L /24 h

– Choc avéré : bolus de 10-20 mL/kg jusqu’à restauration de la PA > 90 mmHgpuis entretien

– Surveiller Hte/2-4 h, diurèse/6h

Dengue, quand laisser sortir le patient de l’hôpita l ?

• Apyrexie depuis 24 h (sans anti-pyrétiques) et reprise de l’appétit• Amélioration clinique nette• Hématocrite stable• 3 j après récupération d’un choc• 3 j après récupération d’un choc• Plaquettes > 50 000/mm3• Pas de manifestation respiratoire liées à un épanchement pleural ou une ascite

Pan American Health Organization: Dengue and DengueHemorrhagic Fever: Guidelines for Prevention and Control.

PAHO: Washington, D.C., 1994: 69.

Dengue, un vaccin en développement

• Candidat vaccin chez Sanofi Aventis

• 4 sérotypes

• 3 doses, bonne tolérance

• Études phase I et II réalisées

• 11/2010 : essais de phase III en Australie

• Disponibilité 2015-16 (100 millions de doses/an)

• La double maladie : arbovirose & alphavirose

• La double émergence : épidémique & scientifique

Le chikungunya, l’arbovirose émergente

Des connaissances exponentielles sur le chikungunya

800

1000

1200

1400 Début des épidémies dans l’Océan Indien

Effectif cumulé

Publications internationales

70

0

200

400

600

Effectif annuel

• 1954, Tanzanie

• En Makonde : “qui marche courbé”

• Fièvre et arthralgies intenses à la phase aiguë, classiquement persistantes pendant plusieurs mois, selon les petites séries de cas

Chikungunya, premières descriptions cliniques

71

persistantes pendant plusieurs mois, selon les petites séries de cas rapportées en Afrique du Sud à la fin des années 1970

� une infection “bénigne” …

Robinson MC. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1955;49:28-32 Fourie & Morrison. S A Med J 1979;56:130-132Brighton et al. S A Med J. 1983 Kennedy et al. J Rheumatol 1980;7:231-236

RNAAlphavirusTogaviridae

Virus chikungunya (CHIKV)

3 souches

West Africa

72Robinson MC. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1955;49:28-32

West AfricaEast-South-Central Africa (ESCA)

Asia

1954Profile africain Profile asiatique

Humains

Moustiques urbains péridomestiques

Ae.aegyptiAe.albopictus

����

Primates

Moustiques forestiersAe. furcifer

Ae. taylori…

Humains

����

73

2000

����

Epidémies urbaines focales

~ Dengue

Cas sporadiquesFoyers épidémiques urbains

~ Fièvre jaune

Alternance d’épidémies limitées et de quiescence

Pastorino et al. J Med Virol 2004;74:277-82 Laras K et al. Trans R Soc Trop Med Hyg 2005;99:128-141

Chikungunya 1954-2004, 1 million de cas

74

Épidémie de Chikungunya, Océan Indien, 2004-2006

2004

2006

Emergence

75

2005

2005

2006

2006

2006

2006

Chikungunya, Île de la Réunion, 2005-2006

76Gérardin et al. BMC Infectious Diseases 2008 8:99

Île de la Réunion, taux d’attaque élevé

• Déclaration des cas suspects (fièvre + arthralgies)

• Séroprévalence du CHIKV– Phase épidémique: 18 % des femmes enceintes

– Phase post-épidémique: 38.2% de la population générale (785,221 hbts)

77

���� 283,000 à 320,000 cas estimés

Josseran et al. Emerg Infect Dis 2007 12:1994-1995Gérardin et al. BMC Infectious Diseases 2008 8:99

Épidémie de 2006 sur l’Île de la Réunion, pourquoi?

• Population naïve pour le CHIKV

• Colonisation par Aedes albopictus

78

• 2006 : mutation A226V mutation du ESCA-CHIKV +++

– Potentialisation significative de la réplication et transmission du virus

par Ae. albopictus

Parola P et al. Emerg Infect Dis 2006; 12;1493-89 Vazeille et al. PLOS One 2007; 11:e1168

Aedes albopictus à la Réunion en 2006

79Delatte et al., Parasite 2008;15:3-13

1954Profil africain Profil asiatique

Primates

Moustiques forestiersAe. furcifer

Ae. taylori…

Humains

����

Humains

Moustiques urbains péridomestiques

Ae.aegyptiAe.albopictus

����

80

2004

2006

2011

Simon F et al. Curr Infect Dis Rep 2011

Profil mondial actuel

A226V-CHIKV

Humains

Moustiques péridomestiquesAe. albopictus

Ae.aegypti ����

Epidémies urbaines massives

����

Cas sporadiquesFoyers épidémiques

urbains~ Fièvre jaune

����

Epidémies urbaines focales

~ Dengue

Chikungunya 2005-2011, plus de 2 millions de cas

Chine Sud, 10/2010>10 cas

81

.

.

.

.

81

Nouvelle Calédonie, 03-05/2011

33 cas autochtones

Yémen - Arabie Saoudite, 2010-11

Centaine de cas

.

.

.

.

Août 2007 Province de Ravenne:Nombre inhabituel de cas de fièvres inexpliquées dans les villages de Castiglione di Cervia et Castiglione dans les villages de Castiglione di Cervia et Castiglione di Ravenna

Sérologie + PCR : Chikungunya.

CHIKV detectés par PCR dans des Aedes albopictus locaux

Chikungunya, Réunion - Nouvelle Calédonie

• Réunion

- 2006 : fin de l’épidémie déclarée

- 2010 : 158 cas sur 10 mois

Source Brindel, InVS, CEMI 17 arboviroses, 2012

• Nouvelle Calédonie 2011

• Nouméa : 33 cas sur 5 mois

Phase aiguë (J0-J10) : présentation typique

• 5-12% de cas asymptomatiques

• Fièvre (90-96%)– Durée: 2-3 jours

85

• Arthralgies/arthrites (95-100%)

• Rash (40-75%)– Saignements mineurs (5-11%)

Borgherini G et coll. Clin Infect Dis 2007;44:1401-7 Hochedez et al. Eurosurveillance 2007, 12: 1

Simon F et coll. Medicine 2007;86: 123-37Josseran L et coll. Emerg Infect Dis 2006:12:1994-5

Phase aiguë, manifestations cutanées

Exanthème diffus

86Simon et al. Medicine, 86 (3), May 2007

Hyperémie diffuseDurée moyenne: 2.3 jours (1-4)

Phase aiguë, manifestations cutanées

88Simon et al. Medicine, 86 (3), May 2007

Phase aiguë, chondrite auriculaire

89

Phase aiguë, atteinte muqueuse

Enanthème

Conjonctivite

90

Courtesy of The French Task Force on Research on Chikungunya

Courtesy of Pr PAROLA, Marseille, France

Phase aiguë, manifestations rhumatologiques

• Arthralgies/arthrites (95-100%)– Bilatérales, symétriques, – >10 groupes articulaires– Mains & pieds– Fortement invalidantes

91

• Oedème périarticulaire

• Tenosynovites– Poignets, chevilles– Très évocatrices

Simon et al. Medicine, 86 (3), May 2007

Phase aiguë, manifestations articulaires

Gonflement périarticulaire et épanchement articulair e

92Simon et al. Medicine, 86 (3), May 2007

Phase aiguë, arthrites

93

Après 4 jours de traitement anti inflammatoire

Simon et al. Medicine, 86 (3), May 2007

Phase aiguë, douleur multifocales

94Queyriaux et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:2-3

Phase aiguë, maladie invalidante

• Union des Comores, Grande Comore, 2005

– Séroprévalence: 63% (341,000 habitants)

– Environ 80% de la population séropositive pour le CHIKV a été

hopitalisée ou est restée alitée à domicile pendant 6 jours en moyenne

95

– Absentéisme scolaire ou professionnel pendant en 7 jours en moyenne

(1-40 j) pour 50% des patients

Sergon K et al. Am J Trop Med Hyg 2007; 76: 1189-1193.

Phase aiguë, variations biologiques

• Leucopénie

– Lymphopénie

• Thrombocytopénie modérée

96

• Peu de perturbations hépatiques (50%)

Simon et al. Medicine, 86 (3), May 2007

Chikungunya ou dengue ?

Chikungunya Dengue

FièvreRash

Douleurs rétro-orbitaires

Arthralgies/arthritesMyalgies

ClassiqueJ1-J4

Absentes

Classiques, oedémateusesClassique

ClassiqueJ5-J7

Constante

AbsentesClassiques

97

MyalgiesTenosynovitesHypotensionSaignements

mineurs

ClassiquePossibles

RarePossibles

ClassiquesAbsentes

Classique, J5-J7Classiques, J5-J7

Thrombocytopénie Précoce et modérée Retardée et potentiellementsévère

Simon et al, Curr Infect Dis Rep 2011

DENGUE

CHIKUNGUNYA CHIKUNGUNYA

FièvreRash

Polyarthrite aigueTénosynovites

Épidémie de chikungunya, risque d’erreur diagnostiq ue

98

PALUDISME

Ictère Insuffisance rénale

FièvreMyalgies

RashSaignements

Douleurs rétro orbitaires

Hypotension artérielle transitoire

Anémie

LEPTOSPIROSE

Adapted from Simon et al, Schwartz, Infections in travelers, Ed 2009

SEPSISBACTERIEN

MyalgiesMyocardite

ADRS

Phase aiguë, diagnostic

• RT-PCR– Positive dans la première semaine,

– jusqu’au 12ème jour

• Culture viral (pas en routine)

99

• Sérologie– IgM après J5-J7

– IgG après J10-J14

Parola P, et al. Emerg Infect Dis 2006; 12:1493-9

J0 J5 J10

PCR IgM IgGculture

Infection aiguë à CHIKV pendant la grossesse

• Transmission maternofoetale: infection maternelle e n péripartum– De 4 jours avant à 2 jours après accouchement

– Non modifiée par la césarienne

• Infection néonatale à CHIKV de J2 to J10 après la naissance

100

– Fièvre, douleurs, prostration, thrombocytopénie

– Complications sévères chez 52% des nouveaux nés infectés• Encephalopathie avec convulsions et anomalies à l’IRM +++, manifestations

hémorragiques, défaillances cardiaques et hémodynamiques.

– Mauvais pronostic à long terme • Séquelles persistantes

Fritel X et al. Emerg Infect Dis. 2010r;16(3):418-25.Gerardin P et al.Plos Medicine;5(3):e60

Infection aiguë à CHIKV en pédiatrie

• Décès exceptionnels

• Rares exacerbations de comorbidités, pas de défaillancehépatique

• Manifestations neurologiques atypiques dans la petite enf ance– Convulsions fébriles, syndromes méningés, encéphalopathies aiguës,

101

– Convulsions fébriles, syndromes méningés, encéphalopathies aiguës,diplopie, aphasie, encéphalomyélite aigue disséminée, encéphalité.

– Séquelles neurologiques (20%) associées au jeune âge, auxmanifestations initiales sévères et aux anomalies à l’IRM.

• Eruptions vésiculo-bulleuses jusqu’à épidermolyse

Ernould S et al. Arch Ped 2008;15:253-62

Infections à CHIKV atypiques et compliquées

• Recrutement prospectif de tous les cas atypiques

– Encéphalites, polyradiculonévrites, insuffisance hépat ique, cardiaque

ou rénale ���� Directs ou indirect

– 610 adultes avec présentation atypique (âge médian: 70 ans, M/F ratio: 0,8).

102

• 546 avaient des comorbidités (226 cardiovasculaires, 147 neurologiques et 150

respiratoires), 479 (78%) prenaient un traitement avant l’hospitalisation, 84 (14%)

utilisaient des AINS et 88 (14%) étaient consommateurs réguliers d’alcool.

– 36% cas sévères � 14% admis en USI

– 65 (29%) de décès parmi eux � taux de décès global des cas 10.7%

– Risque de décès: 30 fois supérieur parmi >65 ans vs <45 ans

Economou P et al. Epidemiol Infect 2008;13:319- 27

• Excès de mortalité pendant les 4 premiers mois en 2 006

Île de la Réunion, létalité inattendue

103

• Taux de mortalité par infection CHIKV, Réunion 2005 -2006– 0.3/1,000 habitants

– Surtout population âgée

Josseran et al. Emerg Infect Dis 2007 12:1994-1995Renault et al. Am J Trop Med Hyg 2007;77:327-31.

• Changements brutaux dans la gestion des patients

– Dépassement des capacités d’accueil des hôpitaux (USI), suspension d’activités habituelles (chirurgie, banques de sang, greffes…)

– Adaptation rapide pour gestion ambulatoire des patients

Désorganisation des système de santé

104

– Infection CHIKV de la population active (1/3 travailleurs)

– Manque de médicaments, outils diagnostiques, répellents…

• Mesures antivectorielles : faisabilité & acceptabil ité…

– Suppression des gîtes vectoriels extérieurs: assainissement

– Eradication des populations larvaires et adultes: désinsectisation

– Moustiquaire, insecticides, repellents

Staikowski F et al. Epidemiol Infect 2008;136:196-206

• Perte des revenus individuels et collectifs

• Perte de confiance en les autorités – Colère, doutes / informations & décisions

Aspect social des épidémies à CHIKV

105

• Communication, un challenge– Informations incontrôlées par les medias – Retard d’alerte

Staikowski F et al. Epidemiol Infect 2008;136:196-206

Phase subaiguë (J10-J90)

• Amélioration brève

• Rechute clinique (82%) et exacerbation à M2-M3

– Symptômes rhumatologiques

106

– Symptômes rhumatologiques

– Troubles vasculaires

– Fatigue et dépression

Simon F et coll. Medicine 2007;86: 123-37Queyriaux B et col. Lancet Infect Dis 2008;8:2–3.

Phase subaiguë, symptômes rhumatologiques divers

• Arthralgies inflammatoires persistantes

– Distales, multiples, algiques

• Exacerbation de la douleur au niveau des sites arti culaires et osseux antérieurement touchés/blessées

107

osseux antérieurement touchés/blessées

• Ténosynovites

– Poignets, chevilles

– Hypertrophiques � syndromes canalaires

• Bursites, chondrites

Simon F et coll. Medicine 2007;86: 123-37

Phase subaiguë, arthralgies inflammatoires persista ntes

108Simon F et coll. Medicine 2007;86: 123-37

Phase subaiguë, ténosynovites

109

Phase subaiguë, bursites

110Simon F et coll. Medicine 2007;86: 123-37

Phase subaiguë, signes rhumatismaux associés

111

Phase subaiguë, dyschromie cutanée

112

Troubles périphériques vasculaires

• Erythermalgie

• Syndrome de Raynaud

– Intolérance au froid

113Simon et al. Medicine, 86 (3), May 2007

– Intolérance au froid

– De novo et transitoire

– classiquement bilateral

– Associé à cryoglobulinémie mixte

Cryoglobulinémie mixte associée au CHIKV

• 94% des cas testés

• Taux élevé pendant la phase aiguë

• Persistance dans le temps ( IgM)

114Oliver et al. PLOS NTD 2009

• Persistance dans le temps ( IgM)

• Responsable de fausse séronégativité

– Sensibilité améliorée par l’utilisation

de sérum à 37 ou de plasma

� Jusqu’à 1/6

Phase subaiguë, conséquences générales et psycholog iques

• Fatigue

– Incapacité totale: 37,2%, importante et très importante: 47,3%, modérée: 15,5%, absente: none.

• Impact sur l’humeur

115

• Impact sur l’humeur

– Complètement déprimé: 4,6%, déprimé: 35,5%, moralement affaibli : 47,4%, normal: 12,5%.

Queyriaux B et col. Lancet Infect Dis 2008;8:2–3.

Chronicisation….

• A 3 mois : 80 à 93%

• A 15 mois : 57%

• Après 2,5 ans : 47%

Moiton, M.P. et al. BEH thématique, 2008; 38-40

116

Sissoko D et al. PLoS Negl Trop Dis. 2009;3(3):389.Hoarau JJ et coll. J Immunol 2010;184:5914-27.

• Associés à la non guérison:

– Intensité de la phase aiguë: douleurs, CRP, virémie élevée

– Age> 45 ans, problèmes articulaires préexistants

Moiton, M.P. et al. BEH thématique, 2008; 38-40Sissoko D et al. PLoS Negl Trop Dis. 2009;3(3):389.

Soumahoro M.K. et al. Rev Med Interne. 2008; 3371:S1-S55Marimoutou C et al. ASTMH 59th Annual Meeting, Atlanta, USA, 2010

Cou

Epaules

CoudesDos

54,1%

46,2 %

31,3 %28,0 %

757 gendarmes, Ile de la Réunion, 2006

6 mois après le début

Arthralgies chroniques - M6

117Simon F, personal data

Coudes

Poignets

Mains

Dos

Hanches

Genoux

Chevilles

Talons

Pieds

31,3 %

71,0 %

82,1 %

28,0 %

14,1 %

51,3 %

70,9 %

29,6 %

68,7 %

672 réponsesM: 95%,

âge moyen: 40 ans

�126 CHIK+

86% arthralgies chroniques

118

Atteinte axiale chronique – M30

Raideur axiale CHIK+

rachialgie CHIK+

Raideur axiale CHIK-

119

Rachialgie CHIK-

Marimoutou C et al. ASTMH 59th Annual Meeting, Atlanta, USA, 2010

• Ténosynovites chroniques

– Syndromes canalaires

• Capsulites, syndrome épaule -main

Tendinopathies chroniques

120

• Capsulites, syndrome épaule -main

• Ruptures tendineuses

– Spontanées ou induites par traitements

Simon F et coll. Medicine 2007;86: 123-37

Impact chronique sur l’humeur– M30

Fatigue CHIK+

Dépression CHIK+

Fatigue CHIK-

Dépression CHIK-

121

Marimoutou C et al. ASTMH 59th Annual Meeting, Atlanta, USA, 2010

Altération de la qualité de vie

CHIK+ guéris

CHIK+ non guéris

CHIK-

Qualité de vie

(on 10)

122

Epidémie

Avant séjour à la Réunion juin 2006 juin 2007 juin 2 008

Marimoutou C et al. ASTMH 59th Annual Meeting, Atlanta, USA, 2010

Polyarthrite rhumatoïde post-chikungunya

• IgM+IgG anti-CHIKV, critères ACR, pas d’autre cause , symptômes persistant depuis l’infection aiguë

• Série monocentrique réunionnaise : 21 cas (13 femmes)• Série monocentrique réunionnaise : 21 cas (13 femmes)

– 87,5% polyarthrite symétrique; durée moyenne : 10 mois

– FR+ : 57,%; anti-CCP: 28,6% ; HLA DRB1*04 ou 01 : 66,6%

– Érosion et/ou pincement articulaire (mains, pieds) : 57,1%

– Suivi de 24,6 mois � 19/21 sous méthotrexate , 6 sous anti-TNF, 7 sous corticothérapie ; 5 aggravation sous traitement

Bouquillard E, Combe F, Joint Bone Spine 2009; 76:654-7.

Spondylarthropathie post-chikungunya

• Pseudo-rhumatisme psoriasique

– Terrain B27 +

– Synovites : atteintes des IPD

– Enthésopathie multiple : talon…– Enthésopathie multiple : talon…

– Inflammation périostée

– Contrôle possible sous méthotrexate

Malvy D et coll., BMC Infect Dis 2009;9:200

• Douleurs inflammatoires chroniques des extrémités + ++

– Quelques patients remplissent les critères ARC pour PR, manque les

facteurs rhumatoïdes

– Persistance des IgM anti-CHIKV et cryoglobulinémie mixte

Rhumatisme inflammatoire chronique inclassé

126

– Persistance des IgM anti-CHIKV et cryoglobulinémie mixte

– Pas de destruction articulaire

– Inefficacité des AINS

Ribera A, Congrès arboviroses, 2007, La Réunion

• Réaction inflammatoire intense

– Rôle central des macrophages

– Taux élevés IL12, persistance expression ARNm pour IFNα

– Synovites par stimulation des cellules NK et macrophages

Pathogénie de la phase chronique

127Hoarau JJ et coll. J Immunol 2010;184:5914-27.

• Persistance présumée de sanctuaires viraux

– Présence d’ARN CHIKV et de protéines virales dans les macrophages

synoviaux d’un hygroma à M18 (un cas) � maladie virale chronique ?...

• Traitements des symptômes– Antalgiques, AINS, (corticothérapie)

– Physiothérapie, traitements locaux � limitent les effets secondaires

• Pas d’antiviraux: pas d’efficacité clinique prouvée

Traitements actuels des rhumatismes post-CHIKV

128

• Pas d’antiviraux: pas d’efficacité clinique prouvée

• Immunomodulateurs pour les rhumatismes destructeurs– Méthotrexate (10-20 mg/sem x mois…) ���� !

– Anti TNF en épargne

• Soutien psychologique

Simon F et coll, Med Clin N Am 2008;92:1323-43Bouquillard E, Combe F, Joint Bone Spine 2009; 76:654-7.

Dengue, chikungunya, une extension redoutée

Dengue, chikungunya, la mauvaise équation

Territoire avec moustiques Aedes (Ae. aegypti, Ae. albopictus)

+

Vecteurs en phase active

130

Vecteurs en phase active

+

Voyageur virémique

+

Population sensible

Tant de régions exposées au risque CHIKV!

Sud de la France, 09/20102 cas autochtones

Chine Sud, 10/2010>10 cas

131

Nouvelle Calédonie, 03-05/2011

>15 cas autochtones

Yémen - Arabie Saoudite, 2010-11

Centaine de cas

.

.

.

.

Alerte et réactivité à l’introduction du CHIKV

132

La réaction de santé publique

- surveillance triple dans les départements concernés

- signalement urgent des cas suspects/confirmés

- enquête autour des cas, actions préventives si bes oin

� Surveillance entomologique et épidémiologique

� Lutte antivectorielle

� Information et mobilisation

� Recherche

Aedes albopictus, sud-est de la France

Dengue - chikungunya, PACA France, 2010

Nice, 09/2010 Fréjus, 09/2010

> 120 virémiques !

Dengue - chikungunya, maladies à déclaration obligat oire

• Suspicion d’infection CHIKV ou DENV = alerte– Confirmation, déclaration, surveillance épidémiologique

– Patients fébriles : éviction des piqûres de moustiques

– Rapide enquête entomologique de l’environnement

– Communication

137

– Communication