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Prof. Dr. Peter Hillemanns
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Medizinische Hochschule Hannover
Prävention des Zervixkarzinoms
AGO State of the Art München, 06.–08. April 2017
Potentielle Interessenskonflikte
Forschungsunterstützung: GSK, Abbott Vortragstätigkeit: Roche, Abbott, SPMSD Beratertätigkeit: Vaccibody (Forschung)
CIN 2 Zervixkarzinom pT2a Mikrokarzinom pT1a1
p16
Zervixkarzinom: High-risk HPV in 99,7%
CIN 1
Walboomers 1999, Castellsague 2006, Wheeler 2009, de Sanjose 2010
Wieviele HPV negative Adenokarzinome der Cervix uteri?
1. Klarzellige, seröse, endometrioide Ca´s = HPV negativ, aber selten 2. Kein HPV-Screeningtest verwendet, sondern HPV-Typisierungstest
(z.B. LiPA mit schlechterer Sensitivität) 3. Retrospektive Untersuchungen an teils 30 Jahre altem
Paraffinmaterial mit ungepuffertem Paraffin (DNA Zerfall) 4. Kein Frischmaterial (Abstriche) verwendet 5. Jeder Zytologe weiß, dass Adenokarzinome schwerer zu
diagnostizieren sind als Plattenepithel-Ca 6. Europäische RCT: gerade Adeno-Ca werden durch Pap nicht
erkannt! 7. 2000 EmCa in D: S3 LL EmCa? HSK/Abr => sympt. Pat.
10 Jahre und mehr bis 5 Jahre
Initiale Infektion mit HPV
Persistente Infektion
CIN 1
CIN 2/3 Zervix-
karzinom
Europa: 34.000
Erkrankungen 15.000
Todesfälle
Spontane Heilung
90%
HPV Infektion & Zervixkarzinom
CIN = cervical intraepithelial neoplasia
Vakzinierung gegen HPV
• Koutsky et al. N Engl J Med 11/2002:
• HPV 16 Vakzinierung bei 1500 Frauen
• CIN (HPV 16): 0/768 (Verum) 9/765 (Placebo)
Proof of principle!
Der Aufbau des HPV L1-Protein (Pentamer)
n = 72 L2-Protein und Kern mit Erbinformation
Ringförmige DNA
Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16: 1–17.
Das L1-Protein ist im Wesentlichen verantwortlich für die Immunogenität des HPV
7 Hochrisiko-HPV-Typen in Gardasil 9 - Anteil beim Zervixkarzinom -
http://www.hpvcentre.net/statistics/reports/XEX.pdf
HPV Impfung bei Jungen/Männern Sollen wir unsere 12-13j. Jungen impfen?
• Immunigenität/Sicherheit wie bei den Mädchen
• Impfung kann verhindern:
• Genitalwarzen (90% HPV 6/11)
• HPV-assoz. Analkarzinome (70-90%)
• HPV-assoz. Peniskarzinome (40%)
• HPV-assoz. oropharyngeale Ca (15%)
• Verbesserung der Herdenimmunität
• Gegenargument: Kosten
HPV-Impfung: Kein therapeutischer Effekt! NCI/Costa Rica HPV 16/18 Studie
Prospektive Studie in Costa Rica Effekt der HPV-Impfung nach Konisation
Hildesheim et al. 2016: NCI Studie
• 1711 Frauen mit hr HPV Infektion (Alter 18-25 J.) • 311 Frauen im Z.n. Konisation (Alter 18-25 J.) • Kein signifikanter Effekt auf Verlauf der HPV-Infektion • Kein Schutz gegen erneute Infektion/Läsionen
nach Konisation
Hildesheim et al. Am J Ob Gyn 2016
… vom Paul Ehrlich Institut 1)
… von der WHO 2)
… von den Centers for Disease Control and Prevention 3)
… von der Bundesregierung 4)
Sicherheit der HPV-Impfung
…von der Europäischen Arzneimittelagentur 5)
HPV-Impfung in Australien Reduktion der hochgradigen Dysplasien nach 3 Jahren
1. Brotherton J et al. Lancet 2011
2. Gross et al. J Pediatr Adolesc Gynecol 2010
Start of vaccination programme (mid-2007)
2010
p=0.003
2004
- 47.5%
VCR=80%
Vaccine Coverage rate= 79%,
Reco in 2007: 11-26 year old women
HPV-Impfung – Akzeptanz bei Gynäkologen Kolben et al. GebFra 2016
• Fragebogenaktion 11/2015 bis 2/2016 • Beteiligung am Fragebogen: 998 von 6567 DGGG • Hoher Kenntnisstand unter Gynäkologen/innen • Hohe Bereitschaft für Impfung von Mädchen +
Jungen (97,8% und 91,8%) • Durchimpfungsrate bei eigenen Söhnen gering
– fehlende Kostenübernahme
Im HPV-Arm: Reduktion der Inzidenz
• vom Zervixkarzinom um 71% • von CIN 3 + Zervixkarzinom um 41%
S3 Leitlinie Prävention des Zervixkarzinoms Metaanalyse mit Vergleich HPV-Test versus Pap-Test
aus europäischen RCT´s
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) „Nutzenbewertung von HPV-Tests im Primärscreening“
Reduktion der Inzidenz um 53% von CIN 3 + Zervixkarzinom
HPV
HPV
Pap
Pap
Ronco et al., Lancet 2014: HPV Screening erzielt eine 60–70% bessere Protektion gegen invasives Zervixkarzinom als ein Zytologie-basiertes Screening
bei mehr als 175.000 Frauen nach 6,5 Jahren
S3 LL: Sekundäre Prävention
S3 LL Prävention den Zervixkarzinoms Konsultationsfassung, 3/2016
7.6 Konsensbasiertes Statement
EK HPV basiertes Screening bzw. HPV + Zytologie basiertes Screening mit
Intervallen von 3 oder 5 Jahren führt im Vergleich zum Zytologie
Screening mit Intervallen von 3 oder 5 Jahren zur Detektion von mehr
CIN 2.
Dadurch steigt die Gefahr einer Überdiagnostik und Übertherapie
bezogen auf die Screeningpopulation. Dieser Nachteil ist bei Frauen
unter 30 Jahren besonders ausgeprägt. Kürzere Screeningintervalle
erhöhen die Gefahr der Überdiagnostik und Übertherapie.
Der Einsatz von Triage-Tests (s. Kapitel 10) mindert diese
Überdiagnostik und Übertherapie. Konsensusstärke: 100%
S3 LL: Sekundäre Prävention
7.4 Statement GRADE
⊕⊕⊕⊖
Organisierte Screening-Programme mit Intervallen von 3 oder 5
Jahren, die auf HPV-Testung allein oder HPV-Kotestung mit
Zytologie basiert sind, führen bei Frauen, die älter als 30 Jahre
sind, nach drei oder fünf Jahren in der zweiten Screeningrunde zu
einer signifikant deutlicheren Senkung der Neuerkrankungen an
CIN 3+ (82/100.000) als Programme, die auf einem alleinigen
organisierten zytologischen Screening mit Intervallen von 3 oder
5 Jahren basieren (159/100.000; RR 0,59). de Novo: Studien ARTISTIC, NTCC-I, NTCC-II, Swedescreen [130, 194-199, 206-211,
219, 220] Konsensusstärke: 100%
S3 LL Prävention den Zervixkarzinoms Konsultationsfassung, 3/2016
Screeningoptionen im Rahmen eines
Organisiertes Früherkennungsprogramms (S3 Leitlinie)
Pap (alle 2 Jahre)
hrHPV – p16/Ki67
Kolposkopie
25-30 Jahre
HPV+Pap (alle 3-5 Jahre)
Pap – hrHPV – Biomarker HPV 16/18 und p16/Ki67
ab 30 Jahre
Kolposkopie
HPV (alle 3-5 Jahre)
Pap (alle 2 Jahre)
Krebsfrüherkennung in Niedersachsen Teilnahmerate von AOK-Patientinnen
≥1x / Jahr
2006-2008 2009-2011
N = ~1 Millionen Patientinnen/Jahr
Geyer, Jaunzeme, Hillemanns 2014
64% 67%
45% 48%
63% 66%
Mehr als 30% der Frauen ohne Vorsorge < 3 Jahren
Pap (jährlich)
Pap – HPV?
Kolposkopie
20-34 Jahre
Pap – HPV?
ab 35 Jahre
Kolposkopie
HPV+Pap Kostestung (alle 3 Jahre)
Jährliche gynäkologische Untersuchung bleibt bestehen!
G-BA 2: Organisiertes Screening mit Einladungsmodell (9/2016 - für 6 Jahre)
Kontrolle
Abklärungsdiagnostik nach positivem Screeningtest
Screening mit Zytologie und/oder HPV
Abklärung mit Pap oder HPV (Triage)
Kolposkopie mit Biopsie
Therapie
Bei hoher Wahrschein- lichkeit für
CIN 3
Therapie der CIN 14.1 Empfehlung Empfehlungsgrad
A Schlingenexzision und Laserexzision sollen die
Methoden der Wahl für die Behandlung der squamösen
und glandulären intraepithelialen Neoplasie sein. GRADE
⊕⊖⊖⊖
Leitlinienadaptation: 2014 WHO Guidelines Treatment of cervical intraepithelial neoplasia 2–3 and adenocarcinoma in situ [461], ASCCP 2012 [350], NHSCSP 2010 [462]
Konsensusstärke: 100%
14.2 Empfehlung Empfehlungsgrad
0 Die Messerkonisation kann bei der Behandlung
glandulärer intraepithelialer Neoplasien als Alternative
gewählt werden. GRADE
⊕⊖⊖⊖
Leitlinienadaptation: 2014 WHO Guidelines Treatment of cervical intraepithelial neoplasia 2–3 and adenocarcinoma in situ [461]
Konsensusstärke: 100%
S3 Leitlinie Prävention des Zervixkarzinoms
Nachbetreuung nach Konisation 16.3 Konsensbasierte Empfehlung
EK
Die kombinierte Nachbetreuungsuntersuchung mit HPV-Test
und Zytologie sollte 6, 12 und 24 Monate nach Therapie
erfolgen.
Bei unauffälligen Befunden soll die Patientin weiterhin an den
Vorsorgeuntersuchungen teilnehmen.
Konsensusstärke: 100%
S3 Leitlinie Prävention des Zervixkarzinoms
Somatic alterations in cervical cancer and associations with molecular platform features
R D Burk et al. Nature 543, 378–384 (2017) doi:10.1038/nature21386
Team des Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network untersuchte molekularbiologisch umfassend 228 primäre Zervixkarzinome
• Extensive molekulare Charakterisierung von 228 primären CxCa
• Zervixkarzinome sind überwiegend HPV bedingt, aber sehr heterogen strukturiert
• Mutationen in APOBEC Enzymfamilie (apolipoprotein B mRNA editing enzyme): – schützen vor viralen Infektionen – Fehlregulation ist häufige Ursache von Mutationen bei
verschiedenen Karzinomen
Somatic alterations in cervical cancer and associations with molecular platform features
R D Burk et al. Nature 543, 378–384 (2017) doi:10.1038/nature21386
Multiplatform integrative clustering of cervical cancers
R D Burk et al. Nature 543, 378–384 (2017) doi:10.1038/nature21386
• Primär werden 3 Subtypen an Karzinomen klassifiziert:
1. Plattenepithel-Ca mit geringer Keratin-Genexpression
2. Plattenepithel-Ca mit hoher Keratin-Genexpression
3. Adenokarzinome (seltener) • auch HPV-negative CxCa´s • 8 von 178 HPV negativ • 7 von 8 HPV negativen Tumoren
ähnelten Endometriumkarzinom