PRESCRIPTION D’ANTIVITAMINE K DANS LE SERVICE …

RAFENOMANANA Tsiry Landy Ny Aina

PRESCRIPTION D’ANTIVITAMINE K DANS LE SERVICE NEPHROLOGIE

ET CARDIOLOGIE HUJRB DE BEFELATANANA: REALITE ET

PERSPECTIVE

Thèse de Docteur en Pharmacie

UNIVERSITE D’ANTANANARIVO

FACULTE DE MEDECINE

DEPARTEMENT PHARMACIE

ANNEE : 2014 N° 040 Ph

PRESCRIPTION D’ANTIVITAMINE K DANS LE SERVICE NEPHROLOGIE

ET CARDIOLOGIE HUJRB DE BEFELATANANA: REALITE ET

PERSPECTIVE

THESE

Présentée et soutenue publiquement le 29 avril 2014 à Antananarivo

Par

MonsieurRAFENOMANANA Tsiry Landy NyAina

Née le 29 Aout 1987 à Antananarivo

Pour obtenir le grade de

DOCTEUR EN PHARMACIE

(Diplôme d’Etat)

MEMBRES DU JURY

Directeur : Professeur RANDRIAMAROTIA Harilalaina Willy Franck

Président : Professeur RANDRIAMAROTIA Harilalaina Willy Franck

Juges : Professeur RABEARIVONY Nirina

: Professeur RAMANAMPAMONJY Rado Manitrala

Rapporteur : Docteur RAMILITIANA Benja

DEDICACES

DEDICACES

« Heureux les pauvres en esprit, car le royaume des cieux est à eux. » (Mt 3,5)

« Quiconque veut être grand parmi vous, qu’il soit votre serviteur. » (Mt 20,26)

Je dédie cette thèse à

A DIEU

Il n’y a rien de plus beau que d’être avec toi, on devient meilleur à tes cotés. Merci de

nous avoir donné la vie mais aussi de nous aimé sans cesse.

A PAPA ET MAMAN,

Papa, Maman, vous avez réussi, ce travail est aussi le votre car sans vous, je ne serais

pas arrivé là ou j’en suis aujourd’hui, merci pour votre amour et votre soutien.

Je remercie Dieu de m’avoir donné des parents comme vous.

A mon frère et à mes deux sœurs,

Vous êtes les personnes à qui j’ai partagé mes sentiments, ma vie, merci d’avoir être à

mes cotés.

A Feno,

Tu es quelqu’un d’exceptionnel, tu as été toujours là, ta présence me pousse

énormément à avancer dans la vie. Mes remerciements pour ton soutien, tes

encouragements et ton amour.

A toute ma famille, mes amis et à toux ceux qui ont contribué de près ou de loin, à

la réalisation de ce travail

Retrouvez ici mes sincères reconnaissances.

A NOTRE MAITRE DIRECTEUR ET PRESIDENT DE THESE

Monsieur le Professeur RANDRIAMAROTIA Harilalaina Willy Franck

- Professeur d’Enseignement Supérieur et de Recherche en Néphrologie à la Faculté de

Médecine.

- Chef de service de l’Unité de Soins, de Formations et de Recherches de Néphrologie à

l’Hôpital Joseph Raseta de Befelatanana d’Antananarivo.

« Vous nous donnez un grand honneur en acceptant avec spontanéité la présidence de

cette thèse, malgré vos multiples responsabilités. Votre rigueur et vos qualités de

pédagogue ont servi à la réalisation de ce travail. »

A NOS MAITRES ET HONORABLES JUGES

Monsieur le Professeur RABEARIVONY Nirina

- Professeur d’Enseignement Supérieur et de Recherche en Cardiologie à la Faculté de

Médecine.

- Chef de service de l’Unité de Soins, de Formations et de Recherches de Cardiologie à

l’Hôpital Joseph Raseta de Befelatanana d’Antananarivo.

Monsieur le professeur RAMANAMPAMONJY Rado Manitrala

- Professeur d’Enseignement Supérieur et de Recherche en Hépato-Gastro- Entérologie à

la Faculté de Médecine.

- Chef de service del’Unité de Soins, de Formations et de Recherches d’Hépato-Gastro-

Entérologie à l’Hôpital Joseph Raseta de Befelatanana d’Antananarivo.

« Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous avez fait en acceptant

d’apprécier et de juger ce travail à sa juste valeur. Veuillez recevoir ici l’expression de

notre haute considération. »

A NOTRE MAITRE ET RAPPORTEUR DE THESE

Monsieur le Docteur RAMILITIANA Benja

Spécialiste en Médecine Interne et Chef de Clinique en Néphrologie.

« Merci de votre soutien, de votre intérêt particulier pour ce travail, ainsi que de votre

disponibilité sans limites. Vous avez toujours apporté le meilleur de vous-même aussi

bien dans l’élaboration que dans les remarques et les corrections. Veuillez retrouver ici

notre sincère reconnaissance pour vos conseils que vous n’avez pas ménagés malgré

vos multiples occupations.»

A NOTRE MAITRE ET DOYEN DE LA FACULTE DE MEDECINE

D’ANTANANARIVO

Monsieur le Professeur ANDRIAMANARIVO Mamy Lalatiana,

« Veuillez accepter nos hommages les plus respectueux. »

A TOUS NOS MAITRES ET PROFESSEURS DE LA FACULTE DE

MEDECINE D’ANTANANARIVO - DEPARTEMENT D’ENSEIGNEMENT

DEPHARMACIE

« En guise de reconnaissances pour la préparation à notre vie médicale et pour la

transmission de votre savoir, nous vous adressons nos vifs remerciements. »

A TOUT LE PERSONNEL DE L’UNITE DE SOINS, DE FORMATIONS ET DE

RECHERCHESDE NEPHROLOGIE CHU BEFELATANANA

A TOUT LE PERSONNEL DEL’UNITE DE SOINS, DE FORMATIONS ET DE

RECHERCHES DE CARDIOLOGIE CHU BEFELATANANA

Merci beaucoup !

SOMMAIRE

INTRODUCTION .................................................................................................... 1

PREMIERE PARTIE : GENERALITES ET RAPPELS

I. HEMOSTASE .................................................................................................... 2

II. COAGULATION ............................................................................................... 3

III. ANTIVITAMINES K ........................................................................................ 4

III-1. Pharmacodynamie ................................................................................ 4

III-2. Pharmacocinétique ............................................................................... 5

III-3. Modalité de traitement ......................................................................... 6

III-4. Pharmacogénétique des AVK .............................................................. 8

III-5. Indication des AVK.............................................................................. 10

III-6. Effets secondaires................................................................................. 16

III-7. Contre-indications ................................................................................ 19

III-8. Interaction médicamenteuse ................................................................. 20

III-9. Interaction avec les aliments ................................................................ 20

III-10. Surdosage ............................................................................................ 21

DEUXIEME PARTIE : NOTRE TRAVAIL

I. MATERIELS ET METHODES ....................................................................... 23

I-1. Matériels ................................................................................................... 23

I-2. Méthodes .................................................................................................. 23

II. RESULTATS

II-1. Population étudiée ................................................................................. 25

II-1-1. Indications ..................................................................................... 25

II-1-2. Intervalle théorique d’INR ............................................................ 27

II-1-3. Répartition selon l’âge .................................................................. 28

II-1-4. Répartition selon le genre.............................................................. 28

II-2. Indication de l’Héparine ........................................................................ 29

II-3. Modalités de traitement ......................................................................... 30

II-3-1. Identification des protocoles .......................................................... 30

II-3-2. Protocoles utilisés ........................................................................... 35

II-3-3. Choix de la dose d’initialisation (DI) pour

chaque protocole ............................................................................. 36

II-3-4. Chronologie d’utilisation d’une HBPM par

rapport à l’AVK .............................................................................. 37

II-3-5. Risques pour chaque protocole ....................................................... 37

II-3-6. Variation de l’INR en fonction du temps pour

chaque protocole ............................................................................. 38

II-4. Conduites à tenir devant un surdosage .................................................. 46

II-4-1. Nombre de cas pour chaque modalité ............................................ 46

II-4-2. Variation de l’INR .......................................................................... 47

II-5. Relation entre les variables sexe, âge, poids

et la dose d’équilibre ................................................................................ 51

II-5-1. Dose d’équilibre (DE) et âge du patient ......................................... 51

II-5-2. Dose d’équilibre et poids du patient ............................................... 52

II-5-3. Dose d’équilibre et genre du patient ............................................... 53

TROISIEME PARTIE: DISCUSSION ET SUGGESTIONS

I. DISCUSSION ..................................................................................................... 54

I-1. Sur la méthodologie ................................................................................. 54

I-2. Sur les résultats ........................................................................................ 55

I-2-1. Indication...................................................................................... 55

I-2-2. Age des patients ........................................................................... 57

I-2-3. Sexe des patients .......................................................................... 57

I-2-4. Relais héparine-AVK ................................................................... 58

I-2-5. INR cibles .................................................................................... 58

I-2-6. Modalités de traitement ................................................................ 59

I-2-7. Conduites à tenir devant un surdosage ......................................... 65

I-2-8. Dose d’initialisation du traitement ............................................... 67

II. SUGGESTIONS ................................................................................................. 70

CONCLUSION ......................................................................................................... 72

BIBLIOGRAPHIE

LISTE DES TABLEAUX

Tableau I : Demi- vie des facteurs vitamine-K dépendants ............................................. 4

Tableau II : Paramètres pharmacocinétiques des AVK .................................................. 5

Tableau III : Répartition des points du score de CHA2DS2-VASc ............................. 10

Tableau IV : Conduite à tenir devant un surdosage avec ou sans hémorragie non grave

ou l’INR cible est entre 2 et 3 ........................................................................................ 21

Tableau V : Conduite à tenir devant un surdosage avec ou sans hémorragie non grave

ou l’INR cible est entre 3 et 4.5 ..................................................................................... 22

Tableau VI: Conduite à tenir devant une circonstance d’hémorragie grave ou

potentiellement grave ..................................................................................................... 22

Tableau VII: Répartition des cas selon le score de CHA2DS2-VASc pour la FA non

valvulaire. ....................................................................................................................... 26

Tableau VIII: Répartition selon l’existence des FDR pour l’indication RM. .............. 26

Tableau IX : Utilisation de l’HBPM ............................................................................ 29

Tableau X : Méthodes d’adaptation posologique ......................................................... 34

Tableau XI : Deux types de décisions .......................................................................... 35

Tableau XII : Dose initiale en fonction de l’âge du patient ......................................... 36

Tableau XIII: Dose initiale en fonction du poids du patient ........................................ 36

Tableau XIV : Jour d’arrêt du traitement HBPM ......................................................... 37

Tableau XV : Proportion d’INR à risque pour chaque protocole ................................. 38

Tableau XVI : Répartition du nombre des patients en fonction de la valeur de l’INR

pour la modalité d’arrêt de traitement ............................................................................ 46

Tableau XVII : Répartition du nombre des patients en fonction de la valeur de l’INR

pourla modalité de diminution de la dose. ..................................................................... 46

Tableau XVIII: Modalité de diminution de la dose avec la variation de l’INR ........... 50

Tableau XIX : Tableau de contingence entre l’âge et la dose d’équilibre. .................. 51

Tableau XX : Tableau de contingence entre le poids et la dose d’équilibre. ............... 52

Tableau XXI : Tableau de contingence entre le genre et la dose d’équilibre. .............. 53

LISTES DES FIGURES

Figure 1:Hémostase....................................................................................................... 2

Figure 2: Coagulation.................................................................................................... 3

Figure 3 :Cycle de la vitamine K et principe du mode d’action des AVK ................... 9

Figure 4 : Arbre décisionnel de l’indication des AVK ................................................. 15

Figure 5 : Corrélation entre INR risque thromboembolique et hémorragique .............. 17

Figure 6 : Proportion des indications ............................................................................ 25

Figure 7 : Répartition de l’INR cible pour chaque indication....................................... 27

Figure 8 : Répartition selon l’âge des patients .............................................................. 28

Figure 9 :Organigrammes prévisibles de chaque éventualité ....................................... 33

Figure 10 : Variation de l’INR moyen en fonction du jour pour P1 ............................. 38

Figure 11 : Variation de l’INR moyenne en fonction du jour pour P2 ......................... 39

Figure 12: Variation de l’INR moyen en fonction du jour pour P2 .............................. 40






Figure 18: Variation de l’INR en fonction du jour pour la modalité d’arrêt du traitement

avec un INR à risque entre 3 et 4 ................................................................................... 47


avec un INR à risque entre 4 et 6 ................................................................................... 48


avec un INR à risque entre 6 et 10 ................................................................................. 48


avec un INR à risque supérieur à 10 .............................................................................. 49

Figure 22 :Variation de la dose en fonction de l’âge .................................................... 52

Figure 23 : Variation de la dose en fonction du poids .................................................. 53

LISTES DES ANNEXES

Annexe 1 : Aliments riches en vitamine K

Annexe 2 : Fiche de dépouillement

LISTE DES ABREVIATIONS

AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé

AINS : Anti-inflammatoire non stéroïdien

AMM : Autorisation de mise sur le marché

AIT : Accident ischémique transitoire

AVC : Accident vasculaire cérébrale

AVK : Antivitamine K

BAD : Banque africaine pour le développement

CHU : Centre Hospitalo-Universitaire

ESC : European society of cardiology

FA : Fibrillation auriculaire

HAS : Haute autorité de santé

HBPM : Héparine de bas poids moléculaire

HTA : Hypertension artérielle

IDM : Infarctus du myocarde

INR : International normalized ratio

mg : Milligramme

MTEV : Maladie thromboembolique veineuse

MTE : Maladie thromboembolique

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

PA : Protocole adopté

PV : Protocole Vidal

RM : Rétrécissement mitral

SFC : Société Française de Cardiologie

TP : Temps de prothrombine

TVP : Thrombose veineuse profonde

INTRODUCTION

INTRODUCTION

A l’heure actuelle, les antivitamines K (AVK) sont les seules alternatives

thérapeutiques utilisées dans la prise en charge médicale des maladies

thromboemboliques au long cours. Cependant, elles sont responsables de nombreux

effets iatrogènes. En France, on estime à 13% les hospitalisations qui leur sont

imputables : 17000 patients et 4000 décès par an(1,2); ce qui les place au premier rang

des accidents iatrogènes(3). Les AVK sont classées parmi les médicaments à marge

thérapeutique étroite et la dose nécessaire pour avoir cette marge est multivariée et

fonction de nombreux paramètres(4).

A Madagascar, des problèmes se posent :

- le suivi des recommandations internationales concernant la surveillance

et les précautions d’emploi sont difficiles à réaliser ;

- la population semble avoir une sensibilité plus importante aux AVK ;

- aucune étude visant à évaluer leur utilisation n’a été encore réalisée.

Vu ces contextes, notre travail porte sur l’évaluation du traitement et

l’adaptation de la posologie d’un médicament appartenant à la classe des AVK : la

fluindione. On s’est fixé comme objectif, d’une part, d’évaluer la gestion du traitement

concernant les indications, l’INR cible, les modalités de prescription et les conduites à

tenir devant un surdosage ; d’autre part, de définir une dose minimale efficace pour

l’instauration du traitement en étudiant la relation entre les variables sexe, âge, poids et

la dose d’équilibre.

Dans la première partie, nous présenterons des rappels et des généralités

concernant les AVK pour permettre une bonne compréhension de l’étude, ensuite la

deuxième partie qui montre les résultats de notre étude selon les différents paramètres

étudiés, et dans la troisième partie, la discussion qui permettra de comparer nos résultats

à la littérature et d’émettre quelques suggestions; enfin, nous allons terminer par un petit

mot de conclusion.

1

PREMIERE PARTIE :

RAPPELS ET GENERALITES

I- HEMOSTASE

L'hémostase est l'ensemble des mécanismes qui concourent à maintenir le sang à

l'état fluide à l'intérieur des vaisseaux (soit arrêter les hémorragies et empêcher les

thromboses) (5). Elle est constituée de plusieurs mécanismes (figure1):

- La vasoconstriction, qui permet la diminution du diamètre du vaisseau

endommagé.

- L’hémostase primaire, qui permet l’adhésion des plaquettes entre elles au

niveau de la lésion et forme le clou plaquettaire.

- L’hémostase secondaire, qui correspond à la coagulation et qui va permettre la

solidification du clou plaquettaire en créant un caillot de fibrine à ce niveau.

- La fibrinolyse, qui consiste en la dissolution du caillot de fibrine sous l’action

de la plasmine. Ce mécanisme est donc anti-thrombotique et protège l’organisme

contre les risques de thromboses pouvant être provoqués par la formation de

caillot(6).

Figure1: Hémostase(6)

Brèche vasculaire

Activation

plaquettaire

Activation du

facteur XII

Libération de

facteur tissulaire

Voie

endogène

Voie

exogène

Clou

plaquettaire

Caillot de

fibrine

Agrégation

plaquettaire

irréversible

Fibrinolyse

2

2

2

II- COAGULATION

La coagulation est une cascade de réactions enzymatiques aboutissant à la formation

de fibrine, cette cascade de réaction comporte deux voies d’activation, la voie

intrinsèque ou endogène et la voie extrinsèque ou exogène (figure 2).L'enzyme centrale

permettant de transformer le fibrinogène en fibrine est la thrombine. Le processus

déformation de la thrombine est complexe avec une série d'activations enzymatiques qui

surviennent à la surface des phospholipides membranaires des plaquettes, des cellules

endothéliales ou monocytes (5).

Figure 2: Coagulation(6)

Voie endogène Voie exogène

2

3

III- ANTIVITAMINES K

III-1- Pharmacodynamie

Les antivitaminesK sont des anticoagulants oraux, actifs en inhibant la réduction

de la vitamine K; cette vitamine K subit une réduction au niveau des hépatocytes, cette

forme réduite va servir de cofacteur pour une réaction de gamma-carboxylation

convertissant l’acide glutamique en acide g-carboxyglutamique. Ces résidus g-

carboxyglutamiques sont constitutifs de quatre facteurs dans la cascade de la

coagulation et de deux inhibiteurs de la coagulation, qui sont nécessaires à leur fixation

sur une surface phospholipidique afin qu’ils catalysent leurs interactions.

Les facteurs de coagulation concernés sont :

- Le facteur II (prothrombine)

- Le facteur VII (Proconvertine)

- Le facteur IX (facteur antihémophilique B)

- Le facteur X (facteur de Stuart)

Les deux inhibiteurs de la coagulation concernés sont les protéines

anticoagulantes C et S. La protéine C est un inhibiteur de la coagulation, il agit en

inactivant le facteur Va et le facteur VIIIa. Il est activé par la thrombine et a pour

cofacteur la protéine S. L’inhibition de ces deux facteurs peut donc conduire à une

augmentation de la coagulation. Leur activité est quantitativement plus faible que les

facteurs pro-coagulants II, VII, IX, X donc l’effet global sera anticoagulant. La rapidité

de la diminution des ces facteurs dépend du degré d’inhibition de leur synthèse mais

aussi de leur demi-vie (5,7).

TableauI: Demi- vie des facteurs vitamine-K dépendants(5)

Types de facteurs Demi-vie (heure)

Facteurs procoagulant

Prothrombine (II) 60

Stuart (X) 40

Antihémophilique B (IX) 24

Proconvertine (VII) 6

Facteurs anticoagulants Protéine S 6

Protéine C 60

4

III-2- Pharmacocinétique

Les AVK sont absorbées par voie intestinale, métabolisées par voie hépatique et

éliminées par voie urinaire. Leur fixation aux protéines plasmatiques est très élevée

(97% sur l’albumine) et seule leur fraction libre est active et métabolisée. Ils

interviennent au niveau de l’hépatocyte dans le mécanisme de réduction de la vitamine

K(8).

L’une des caractéristiques pour apprécier une AVK est sa demi-vie, une AVK à

demi-vie longue permet un effet durable donc un équilibre d’anticoagulation plus stable,

elle sera plus appréciée. Le tableau ci dessous résume les différentes caractéristiques des

AVK commercialisées en France.

Tableau II: Paramètres pharmacocinétiques des AVK(3,9)

Famille

pharmacologique

Dénomination

commune

internationale

Nom

commercial

Demi-

vie

Durée

d’action

Délai

d’action

Coumarinique Acénocoumarol

SINTROM

8h 2-4jours 24-48h MINISINTROM

Warfarine COUMADINE 35-45h 4jours 36-72h

Indanedione Fluindione PREVISCAN 31h 3-4jours 36-72h

L’observation de la demi-vie des facteurs de coagulation vitamine K dépendant

allant donc de6 heures à 60 heures permet d’expliquer pourquoi l’équilibre d’un

traitement par AVK met plusieurs jours pour être atteint; le premier contrôle d’INR

réalisé au deuxième jour après l’initialisation du traitement cherchera la sensibilité, il

faut prendre en compte que cette valeur va encore augmenter à la même dose. A l’arrêt

d’un traitement par AVK pour retrouver une coagulation normale, il faut prendre en

compte la demi-vie de l’AVK mais aussi le temps mis par l’organisme pour reconstituer

un stock de facteurs vitamine K dépendants (7,10).

5

III-3- Modalité de traitement

III-3-1- Relais héparine-AVK L’anticoagulation est débutée par une héparinothérapie du fait de sa grande

rapidité d’action. Les AVK, de durée d’action plus longue, sont introduites dans un

second temps.

Il faut obtenir deux INR en zone thérapeutique à 24-48 heures d’intervalle,

avant de pouvoir arrêter l’héparinothérapie car il y a des variations du taux des protéines

de la coagulation et une hypercoagulabilité du plasma pendant quelques jours (3,11).

III-3-2- Dose initiale

Il est déconseillé d’utiliser une dose de charge car celle-ci est dangereuse en cas

d’hypersensibilité individuelle aux AVK. Elle peut entraîner une augmentation

transitoire du risque thromboembolique par baisse précoce et importante de la protéine

C. Cela peut rendre difficile la détermination de la dose réellement efficace (3,12).

Il convient de commencer à 1 comprimé par jour pour les AVK de demi-vie

longue comme la COUMADINE® ou le PREVISCAN®, à prendre le soir à heure fixe

de manière à pouvoir changer la dose en cas de déséquilibre de l’INR. Pour les AVK de

demi-vie plus courte, telles que le SINTROM®, deux prises quotidiennes sont

recommandées (3).

Chez la personne âgée, la dose minimale efficace est souvent 30 à 50% plus

basse que celle du sujet jeune. Aussi, il est recommandé de commencer à demi-dose ou

à trois quart de dose pour les sujets de plus de 65 ans (3). Par ailleurs, il est

recommandé, pour cette population, de prescrire les AVK à demi-vie longue (warfarine

ou fluindione) afin d’obtenir une décoagulation plus stable (13,14).

III-3-3- Surveillance biologique

La surveillance biologique s’effectue par la mesure de l’INR : International

Normalized Ratio. Il s’agit du temps de prothrombine corrigé en fonction de la

sensibilité de la thromboplastine utilisée par le laboratoire.

INR =

Temps de prothrombine du patient

Temps de prothrombine du témoin

ISI

6

(ISI: Indice de Sensibilité International)

L’intérêt de ce dosage est de vérifier la stabilisation du traitement par AVK afin

d’éviter les complications thromboemboliques en cas de sous-dosage et hémorragiques

en cas de surdosage (15).

Longtemps, l’outil de surveillance a été le temps de prothrombine ou TP qui ne

prenait pas en compte la variation de sensibilité de la thromboplastine. Les résultats

n’étaient donc pas interprétables d’un laboratoire à l’autre. Depuis 2003, le TP a été

définitivement abandonné pour l’INR (3,16).

Cependant une nouvelle étude a prouvé la variabilité de l’INR en fonction des

différents laboratoires (17) ;ainsi, il est recommandé aux patients de se rendre toujours

dans le même laboratoire pour effectuer leurs analyses (3).

III-3-3-1- Valeurs de l’INR

L’INR d’un sujet normal est de 1. Pour une indication donnée, l’INR doit se

situer dans un intervalle entre 2 et 4,5 en fonction de l’indication (3, 15, 18).

Au dessus de 4,5, le risque hémorragique est majoré. En dessous de 2, le risque

thromboembolique est majoré (19).

La mortalité est étroitement liée au niveau de l’INR des patients. Ce risque

double par unité d’INR au dessus de 2,5 et un excès de mortalité était également

retrouvé pour un INR inférieur à 1,5 (13).

III-3-3-2- Rythme des dosages

Le premier contrôle doit être fait 48 à 72 heures après l’introduction de l’AVK.

Ce dosage sert à dépister une hypersensibilité au produit. Dans le cas ou l’INR est déjà

supérieur à 2 et il faut réduire la posologie (3).

Le second contrôle a lieu entre 4 et 6 jours après l’introduction du traitement,

afin d’équilibrer la posologie. En cas de sous-dosage, il convient d’augmenter la

posologie par palier et de contrôler l’INR 48 heures plus tard. En cas de surdosage, il

convient de réduire la posologie (3).

Il est nécessaire de surveiller l’INR 2 fois par semaine jusqu’à obtention de la

stabilisation de l’INR en zone thérapeutique (3).Il faut parfois plusieurs semaines avant

7

d’obtenir l’équilibre du traitement. Quand cet équilibre est atteint, on peut espacer les

contrôles sans jamais faire moins d’un contrôle par mois (3,15).

Il faut par ailleurs contrôler l’INR :

- en cas d’évènement intercurrent : hyperthermie, diarrhées…

- après chaque modification de dose d’AVK, dans les 2 à 4 jours,

-après chaque introduction ou élimination d’un autre médicament,

- en cas de syndrome hémorragique, le jour même.

Il existe une corrélation directe entre la fréquence de réalisation d’INR et la

survenue de complications (20,21).

III-4- Pharmacogénétique des AVK

III-4-1- Vitamine K époxyderéductase (VKORC1)

Les AVK inhibent la γ-carboxylation des facteurs vitamine K dépendants en

jouant un rôle d’inhibiteur compétitif du VKORC1 sur le récepteur de la vitamine K. A

l’état physiologique, la γ-carboxylation des résidus acides glutamiques de ces facteurs

est une étape de maturation post-traductionnelle essentielle, permettant la liaison des

facteurs aux phospholipides plaquettaires via les ions calcium : elle se fait sous l’action

d’une enzyme de l’hépatocyte, la γ-carboxylase, dont le cofacteur est la vitamine K

àl’état réduit (Figure 3). Celle-ci, transformée alors en vitamine K époxyde (KO), doit

être recyclée en vitamine K réduite, vitamine K quinone (K) puis vitamine K

hydroquinone (KH2) sous l’action de réductases (4, 22).

8

Figure 3 : Cycle de la vitamine K et principe du mode d’action des AVK (4, 22)

Le gène VKORC1 comprend 3 exons et code pour une protéine de 163 acides

aminés. On a découvert que des polymorphismes génétiques sont à l’origine d’une

variation significative de la sensibilité aux AVK. En étudiant récemment de manière

plus complète le gène de VKORC1, Rieder et al ont identifié chez 186 sujets caucasiens

deux haplotypes A et B, incluant tous les polymorphismes ; les sujets A/A ont une dose

de warfarine à l’équilibre significativement plus faible (2,7 mg), comparativement aux

sujets A/B (4,9 mg) et aux sujets B/B (6,2 mg) (4).

III-4-2- Cytochrome P4502C9 (CYP2C9)

Le CYP2C9 du cytochrome P450 est l’ enzyme principale qui catalyse la

conversion de S-warfarine à l'état inactif, alors que le métabolisme oxydatif de la R-

warfarine est principalement catalysé par le CYP1A2 et le CYP3A4.

L'existence des polymorphismes génétiques dans le CYP2C9 donne lieu

fonctionnellement à des effets significatifs sur l'activité enzymatique.

9

En plus du type sauvage CYP2C9 * 1, des mutations ponctuelles, des allèles du

gène CYP2C9ontentraîné deux variantes allèliques : CYP2C9 * 2etCYP2C9 * 3.Il existe

une variation significative de la dose de warfarine en fonction des ces variantes

allèliques (4,22).

III-5- Indication des AVK

III-5-1- Prévention des complications thromboemboliques

a. Fibrillation auriculaire (FA)

Le traitement par AVK est toujours indiqué en cas de FA valvulaire, par contre,

le score CHA2DS2-VASc a été proposé dans les recommandations de l’European

Society of Cardiology (ESC) en 2012 pour évaluer le risque thrombo-embolique et

l’intérêt de l’anticoagulation chez les patients ayant une FA non valvulaire ; dans ce

score, des points sont attribués de la manière suivante (23, 24, 25).

Tableau III: Répartition des points du score de CHA2DS2-VASc

Item Facteurs de risque score

C Insuffisance Cardiaque ou FEVG < 40% 1

H Hypertension artérielle 1

A2 Âge > 75 ans 2

D Diabète type 2 1

S2 Antécédents d'AVC ou d'AIT (Stroke) 2

V

Pathologie Vasculaire (IDM, artériopathie

oblitérente des membres inferieurs, athérome

aortique)

1

A Âge 65-74 ans 1

Sc Sexe féminin 1

Score maximum 9

10

L’addition des points donne le score. En cas de FA non valvulaire, il est indiqué

en première intention si le score CHA2DS2-VASc est supérieur ou égale à deux. Il est à

discuter si le score CHA2DS2-VASc est égal à 1, en fonction du risque hémorragique et

du contexte, notamment chez les personnes âgées (23, 24, 25).

En cas de traitement par AVK, l’INR recherché est compris entre 2 et 3 avec une

cible à 2,5. Le traitement sera poursuivi à vie, ou tant que dure la FA, ou tant que le

rapport bénéfice risque le permet (9, 13,16, 26, 27, 28).

b. Valvulopathies

Rétrécissement mitral et Insuffisance mitrale

Le traitement par AVK est indiqué dans le rétrécissement mitral et l’insuffisance

mitrale compliqués de (15,26):

- FA,

- diabète,

- dilatation de l’oreillette gauche,

- image de contraste spontané visible à l’échographie cardiaque trans-

oesophagienne,

- thrombus intra-auriculaire gauche,

- sténose mitrale serrée,

- antécédent d’accident thromboembolique.

L’intensité de la décoagulation varie selon les auteurs: certains envisagent une

décoagulation forte avec un INR cible à 3,7 soit un intervalle compris entre 3 et 4,5,

d’autres une décoagulation modérée avec un INR cible à 2,5 soit un intervalle compris

entre 2 et 3 (15,27).

Valvulopathies aortiques

Les valvulopathies aortiques sont beaucoup moins pourvoyeuses de

complications thromboemboliques que le rétrécissement mitral.

La SFC recommande un traitement par AVK dans les valvulopathies aortiques si elles

sont compliquées de :

- valvulopathie mitrale associée,

- FA,

11

- dysfonction du ventricule gauche.

L’INR cible est à 2,5 donc d’un intervalle entre 2 et 3 (15,28).

L’AFSSAPS ne recommande pas de traitement par AVK en cas de valvulopathie

aortique.

c. Prothèses valvulaires cardiaques

Prothèse mécanique en position mitrale

Les prothèses mécaniques en position mitrale nécessitent un traitement par AVK

à vie avec un INR cible à 3,7 et un intervalle compris entre 3 et 4,5 (3,15).

Certains auteurs s’appuyant sur des études récentes préconisent une décoagulation

moins forte avec un intervalle d’INR compris entre 2,5 et 3,5 soit une cible à 3 (28).

Prothèse mécanique en position aortique

En présence d’un autre facteur de risque embolique (dysfonction ventriculaire

gauche sévère, antécédent thromboembolique, FA…) ou prothèse de première

génération, il y a une indication de traitement par AVK à vie avec un INR cible à 3,7,

intervalle compris entre 3 et 4,5 (9,16).

En l’absence d’autre facteur de risque, ou prothèse de deuxième génération, il y a

une indication d’AVK à vie avec un INR cible à 2,5 ; intervalle compris entre 2 et 3

(3,15).

Prothèse mécanique en position tricuspide

Les prothèses mécaniques en position tricuspide nécessitent un traitement par

AVK à vie avec un INR cible à 2,5 ; intervalle compris entre 2 et 3 (3, 15, 28).

Prothèse biologique

Les prothèses biologiques nécessitent un traitement par AVK pendant les 3 mois

qui suivent la pose de prothèse. L’INR cible est à 2,5 ; intervalle compris entre 2 et 3

(3,15,28).

12

III-5-2- Infarctus du myocarde

Après un infarctus du myocarde (IDM), il n’y a pas d’indication d’utilisation des

AVK en systématique.

Les AVK sont indiquées dans la prise en charge des complications

thromboemboliques des IDM compliqués de :

- thrombus mural,

- dysfonction sévère du ventricule gauche,

- antécédent thromboembolique,

- FA,

- dyskinésie emboligène.

La durée de traitement est de 3 mois avec une cible INR à 2,5 ; intervalle

compris entre 2 et 3, sauf en cas de FA associée (traitement à vie ou tant que le rapport

bénéfice risque le permet).

En cas d’intolérance à l’aspirine, les AVK sont recommandées à vie dans l’IDM

avec un INR cible à 2,5, intervalle compris entre 2 et 3 (3,15,29).

III-5-3- Maladies thromboemboliques veineuses

Le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies

pulmonaires (EP) débute par une héparinothérapie suivie d’un relais précoce héparine-

AVK puis AVK seule dès l’obtention de deux INR en zone thérapeutique à 24-48

heures d’intervalle. L’objectif est un INR cible à 2,5, INR compris entre 2 et 3 (30).

Durée de traitement

La Société Française de Cardiologie (SFC) résume les recommandations de

durée de traitement de la façon suivante (15):

- risque faible de récidive : thrombose veineuse distale post-opératoire,

disparition des facteurs favorisants tels que l’alitement et l’immobilisation

prolongés: durée de traitement de 4 à 6 semaines.

- risque intermédiaire de récidive: thrombose proximale ou embolie, persistance

de facteurs favorisants : durée de traitement de 3 à 6 mois.

- risque élevé de récidive : anomalie de l’hémostase, récidive prouvée : durée

prolongée de 1 an et plus.

13

Cas particulier de la thrombose veineuse cérébrale

Le traitement de la thrombose veineuse cérébrale débute par une

héparinothérapie, suivie des AVK. La durée de traitement est de 3 mois selon certains

auteurs (31,32). En cas de thrombophilie, le traitement anticoagulant peut être poursuivi

à vie. Cependant, cette prise en charge n’est pas consensuelle et bon nombre d’équipes

traitent systématiquement entre 1 et 2 ans. Par ailleurs, l’AFSSAPS et la SFC, dans

leurs recommandations, n’abordent pas le cas particulier des thromboses cérébrales.

III-5-4- Prévention des thromboses veineuses et de l’embolie pulmonaire en

chirurgie de hanche

La chirurgie de hanche et l’arthroplastie de genou engendrent un haut risque

thromboembolique. Aussi, il est indiqué de couvrir ce risque par les AVK avec un INR

cible à 2,5, intervalle compris entre 2 et 3 pour une durée qui n’est pas vraiment définie.

Certaines équipes préconisent un contrôle par échographie doppler afin d’éliminer une

TVP pour pouvoir arrêter le traitement, d’autres traitent seulement le temps de

l’immobilisation (33). Enfin pour d’autres, l’utilisation d’AVK n’est pas recommandée,

il conviendrait d’utiliser plutôt des HBPM pour une durée moyenne de 35 jours à

adapter en fonction du risque individuel (34).

III-5-5- Prévention des thromboses sur cathéter central

Pour prévenir les complications thrombotiques chez les patients porteurs de

cathéter central, les AVK sont indiquées à petite dose, sans modification de l’INR (3,

35).

III-5-6- Flutter

Il a récemment été établi que le flutter est à l’origine de complications

thromboemboliques (38, 39, 40, 41, 42). Ainsi, certaines équipes traitent les patients en

flutter par AVK même s’il s’agit de nouvelles pratiques qui ne font pas partie des

recommandations de l’AFSSAPS et de la SFC.

14

Remarque :

Si le patient a une pathologie qui entre dans le cadre des recommandations,

plusieurs facteurs comme les contre-indications ou encore le rapport bénéfices/risques

sont à prendre en compte. On peut utiliser l’arbre décisionnel suivant (Vidal reco

2010) (41):

Figure 4 : Arbre décisionnel de l’indication des AVK (41)

1-Contre-indications

Situations à risque hémorragique, HTA maligne (diastolique > 120 mm Hg),

AVC récent, insuffisance rénale sévère, grossesse (particulièrement le premier trimestre

et les 15 derniers jours), altération des fonctions supérieures, prise d'acide

acétylsalicylique à faible dose par voie générale, AINS par voie générale, 5-fluoro-

uracile.

15

2- Évaluation du risque thrombotique

Il dépend du patient et de la pathologie en cause : cardiopathie emboligène,

infarctus du myocarde, syndrome des anticorps antiphospholipides (en cas de

thrombose), épisode thrombotique ou embolique évolutif.

3- Évaluation du rapport bénéfice/risque

La décision de prescrire ou de renouveler la prescription d'une AVK doit prendre

en compte à la fois le risque thrombotique et le risque hémorragique. La prescription

doit être réévaluée à chaque consultation.

4- Choix de l'AVK

Les AVK à demi-vie longue (fluindione, warfarine), qui permettent d'obtenir une

anticoagulation plus stable, sont plus fréquemment prescrites que l'acénocoumarol, à

demi-vie courte.

5- Initiation du traitement

La posologie initiale est de 20 mg pour la fluindione (1 comprimé) et de 6 ou 7

mg pour la warfarine. Un premier contrôle de l'INR dans les 48 heures (pour

l'acénocoumarol) à 72 heures (pour les AVK à demi-vie longue, fluindione et warfarine)

après la première prise permet de dépister une hypersensibilité individuelle : un INR

supérieur à 2 fait craindre un surdosage à l'équilibre et incite à réduire la posologie (41).

III-6- Effets secondaires

III-6-1- Manifestations hémorragiques

Les manifestations hémorragiques sont les complications les plus fréquentes et

les plus graves générées par les AVK. Elles sont responsables en France de plus de

17000 hospitalisations et 4000 décès chaque année, surtout chez les personnes âgées

(1).L’hémorragie cérébrale est la plus grave. Le risque d’hémorragie intracrânienne est

multiplié par 10 sous AVK même en dehors d’un épisode de surdosage (42).

Le risque hémorragique est majoré par la présence de différents paramètres dont

leurs liaisons sont décrites comme suit :

16

Majoration du risque hémorragique avec l’intensité de la décoagulation

Levin et Raskob ont mis en évidence que le risque hémorragique augmentait

avec l’intensité de la décoagulation (30), les courbes suivant montrent la variation des

risques hemorragique et thrombotique en fonction de l’INR.

Figure 5 : Corrélation entre INR risque thromboembolique et hémorragique (43)

Risque hémorragique et surdosage

Les complications hémorragiques peuvent survenir avec un traitement équilibré

mais ce risque est nettement majoré lorsque l’INR est situé au-dessus de la zone

thérapeutique (42, 44).

Risque hémorragique et âge

Torn et Bollen ont montré l’importance de l’âge dans la survenue de

complications hémorragiques sous traitement par AVK : 1,5% chez les patients de

moins de 60 ans contre 4,2% chez les patients de plus de 80 ans (45). Fihn et Callahan

ont montré que le risque d’hémorragie majeure était beaucoup plus élevé chez les plus

de 80 ans traités par warfarine (46).

17

Une autre étude a prouvé que l’âge était un facteur aggravant les hémorragies

cérébrales après traumatismes crâniens chez des patients traités par AVK (47).

Risque hémorragique et comorbidités

Les comorbidités telles que : hypertension artérielle, accident vasculaire cérébral

(AVC), cardiopathie évoluée, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, cancer,

diabète représentent des facteurs de risque hémorragiques (14,48,49).

Risque hémorragique et durée du traitement

Levine et Raskob ont mis en évidence dans leur étude que le risque

hémorragique augmentait avec la durée du traitement AVK (30).

Majoration du risque hémorragique

Le risque hémorragique est maximal en phase d’initiation du traitement : lors

des 3 premiers mois et plus particulièrement pendant le premier mois (30,50).

III-6-2- Manifestations immuno-allergiques avec les indanediones

Les manifestations immuno-allergiques ne dépendent pas de la dose et sont

beaucoup plus rares que les complications hémorragiques. L’indanédione induit une

hypersensibilité humorale ou cellulaire (3,9).

Le tableau peut se présenter sous différents symptômes tels que :

- œdème de Quincke, œdème, prurit, urticaire,

- cytopénie par atteinte périphérique ou médullaire,

- insuffisance rénale aigue,

- modification du bilan hépatique,

- dyspnée,

- vascularite cutanée, stomatite,

- lésion dermatologique : eczéma, éruption maculo-papuleuse, désquamante,

vésiculo-bulleuse, pustuleuse, nécrose cutanée,

- hyperthermie,

- hyperéosinophilie.

18

L’arrêt définitif du traitement s’impose. En général, il y a une guérison sans

séquelle (3,9).

III-6-3- Autres effets

D’autres effets peuvent aussi survenir tels que:

- Diarrhées,

- Arthralgies,

- Alopécie,

- atteinte hépatique (3, 9).

III-7- Contre-indications

III-7-1- Contre-indications absolues

- Hypersensibilité connue aux produits,

- insuffisance hépatique sévère,

- association à certains médicaments tels que : acide acétylsalicylique à forte dose,

miconazole utilisé par voie générale ou en gel buccal, anti-inflammatoires non

stéroïdiens pyrazolés,

- association avec le millepertuis,

- allaitement (pour le groupe des indanédiones),

- hypersensibilité ou intolérance au gluten (pour les indanédiones) (3, 7, 8, 9).

III-7-2- Contre-indications relatives

- Lésions organiques susceptibles de saigner, intervention chirurgicale récente,

possibilité de nouvelle chirurgie, ulcère gastroduodénal récent ou en évolution,

présence de varices œsophagiennes, HTA sévère, AVC hémorragique,

- insuffisance rénale sévère : clairance de la créatinine inférieure à 20 mL/min,

- grossesse,

- association avec certains médicaments tels que: acide acétylsalicylique à faible

dose, anti-inflammatoires non stéroïdiens non pyrazolés par voie générale,

chloramphénicol par voie générale, diflunisal, fluoro-uracile (uniquement pour

la coumadine),

- risques particuliers liés au terrain chez le sujet très âgé(3, 7, 8, 9).

19

III-8- Interaction médicamenteuse

Les médicaments susceptibles d’interagir avec les AVK sont très nombreux. Il

est nécessaire d’effectuer un contrôle de l’INR 3 à 4 jours après toute modification du

traitement qu’il s’agisse d’un ajout, d’une suppression ou d’une modification de

posologies d’un médicament. L’interaction médicamenteuse peut :

- Augmenter le risque hémorragique en agressant la muqueuse

gastroduodénale,

- augmenter le risque hémorragique en déplaçant l’AVK des protéines

plasmatiques,

- augmenter le risque hémorragique par diminution du métabolisme hépatique

des AVK,

- augmenter le risque hémorragique par modification de la synthèse hépatique

des facteurs de la coagulation,

- diminuer les concentrations plasmatiques en AVK par augmentation de son

métabolisme,

- diminuer l’absorption digestive de l’AVK (10).

III-9- Interaction avec les aliments

Les aliments qui interagissent avec les AVK ont tendance à diminuer l’effet

anticoagulant.

Cela peut venir d’un effet inducteur enzymatique provoqué par le pamplemousse

par exemple ou encore d’aliments riches en vitamine K (51).

On conseille de ne pas les évincer totalement de l’alimentation mais de les

consommer avec modération et surtout d’avoir un régime alimentaire constant pour

éviter des fluctuations trop fréquentes de l’INR (52).Les produits à base de soja

présentent aussi une interaction avec les AVK. Il existe deux types de vitamine K : la

vitamine K1 (phyloquinone) présente dans les légumes, les herbes aromatiques, les

crucifères et les huiles végétales et la vitamine K2 (ménaquinone) présente dans la

viande, le beurre, les œufs et les graines de soja fermenté. La concentration envitamine

K2 chez l’homme semble surexprimée par rapport à la vitamine K1 c’est pourquoi la

consommation des graines de soja fermentée auraient un tel impact sur l’INR. Les

hypothèses actuelles sur les modifications d’absorption ou d’élimination de la warfarine

20

induites par les dérivés du soja (lait de soja, phytosoya® ou protéines de soja)

reposeraient surle fait que les isoflavones de soja altéreraient l’absorption, la

métabolisation et l’excrétion en agissant sur les systèmes de transports tels que la

glycoprotéine P ainsi que sur des isoenzymes du cytochrome P450 (53).

La liste des aliments riches en vitamine K est donnée dans l’annexe.

III-10- Surdosage

En cas de surdosage, il convient d’évaluer :

- l’importance du surdosage qui est donnée par la valeur de l’INR,

- la présence d’un syndrome hémorragique et sa gravité.

Les recommandations de l’AFSSAPS et de la HAS concernant le surdosage en

AVK sont rapportées dans les tableaux IV, V et VI (7, 54).

Tableau IV : Conduite à tenir devant un surdosage avec ou sans hémorragie non grave

et l’INR cible est entre 2 et 3

Valeur de l’INR Conduite à tenir

3 < INR < 4

Pas de saut de prise mais diminuer la dose. Pas de vitamine K.

4 < INR < 6

Saut d'une prise, diminuer la dose. Pas de vitamine K.

6 < INR < 10

Arrêt du traitement, 1 à 2 mg de vitamine K per os. Réajuster la dose.

INR > 10

Arrêt du traitement. 5 mg de vitamine K per os. Réajuster la dose.

21

Tableau V : Conduite à tenir devant un surdosage avec ou sans hémorragie non grave

et l’INR cible est entre 3à 4.5


4 < INR < 6

Saut d'une prise, diminuer la dose. Pas de vitamine K

6 < INR < 10

Saut d'une prise. Avis spécialisé recommandé (cardiologue si prothèse

valvulaire) pour discuter la prise de 1 à 2 mg de vitamine K per os.

Réajuster la dose.

INR > 10

Avis spécialisé ou hospitalisation ++

Tableau VI: Conduite à tenir devant une hémorragie grave ou potentiellement grave


Quelque soit l'INR

Hospitalisation, vitamine K1 10 mg en IV lente, à renouveler si

nécessaire toutes les 6 heures selon le degré d'urgence, et PPSB

et(ou) si besoin, perfusions de plasma frais congelé (PFC).

Une hémorragie grave ou potentiellement grave est définie par la présence d'au

moins un des critères suivants :

Hémorragie extériorisée non contrôlable par les moyens usuels ;

Instabilité hémodynamique (PAS < 90 mm Hg ou diminution de

40 mm Hg par rapport à la PAS habituelle ou PAM < 65 mm Hg

ou état de choc ;

Nécessité d'un geste hémostatique urgent (chirurgie, endoscopie,

radio interventionnelle) ;

Nécessité de transfusion de culots globulaires ;

Localisation menaçant le pronostic vital (crâne, hémothorax,

digestive, …) (7, 54).

22

DEUXIEME PARTIE:

NOTRE TRAVAIL

I- MATERIELS ET METHODES

I-1- MATERIELS

I-1-1- Cadre de l’étude

Nous avons fait l’étude dans deux services de médecine du Centre Hospitalier

Universitaire Joseph Raseta de Befelatanana : le service de néphrologie et le service de

cardiologie. Ces deux services reçoivent quotidiennement les patients provenant de

l’urgence et du triage ainsi que les patients venant des autres services ou des autres

centres hospitaliers.

I-1-2- Type de l’étude

C’est une étude longitudinale, à la fois rétrospective et prospective, descriptive,

comparative et analytique allant de janvier 2008 jusqu’en aout 2012.

I-1-3- Population d’étude

L’étude a été faite à partir des dossiers des patients hospitalisés dans ces deux

services.

I-2- METHODES

I-2-1- Critères d’inclusion

Nous avons inclus dans cette étude tous les patients qui ont été traités par l’AVK

dont l’outil de la surveillance biologique est l’INR et leurs dossiers devraient comporter

les paramètres étudiés suivant :

- le sexe, l’âge et le poids du patient,

- l’indication de l’AVK,

- la date et la dose d’initialisation du traitement,

- la date d’obtention de la dose d’équilibre,

- la date d’utilisation d’une HBPM si l’AVK est utilisée en relais,

- l’INR cible,

- les valeurs d’INR et leurs dates de réalisation,

- la décision du médecin après chaque résultat d’INR,

- les signes de surdosage.

23

I-2-2- Critères d’exclusion

Tous les patients qui n’ont pas réussi à équilibrer leur traitement d’AVK à la

sortie de l’hôpital ont été exclus.

I-2-3- Analyse des données

La saisie et l’analyse ont été faites sur le logiciel « Microsoft Excel » ; ensuite,

on a identifié les modalités entreprises par les médecins selon l’étude de moyenne. La

méthode statistique utilisée sur l’analyse des relations entre dose d’équilibre et les

variables : âge, poids et sexe est faite à partir d’une série statistique double dans le

logiciel « R. » avec un degré de signification p=0.05%.

24

RESULTATS

II-1- Population étudiée

L’étude incluait 39 patients. Dans le service de néphrologie, la fréquence de

prescription des antivitamines K est de l’ordre de 0.7patient/mois durant l’année 2008

jusqu’en août 2012, soit 32 patients inclus et 1.2 patients/mois durant l’année 2011dans

le service de cardiologie, soit 7 patients inclus. Ces 39 patients se trouvaient entre 21 et

80 ans, l’âge moyen étant de 47.56 ans.

II-1-1- Indications

Dans notre étude, nous avons identifié trois principales indications qui sont les

arythmies, les pathologies valvulaires et les maladies thromboemboliques et

veineuses(METV). Les MTEV étaient les plus fréquentes avec un taux de 48.8%,

venaient ensuite les arythmies avec une proportion de 20.9% et en fin les pathologies

valvulaires correspondant à 16.20% (figure 6).

Figure 6 : Indications de la fluindione

20,90%

9,30%

16,20%

8,60%

48,80%

arythmie

arythmie+pathologievalvulairepathologie valvulaire

pathologievalvulaire+MTEV

25

Dans notre étude, l’arythmie est représentée dans 92.3% par la fibrillation

auriculaire non valvulaire dont 30% de ces patients étaient inférieurs à 65 ans et

présentaient un score de CHA2DS2-VASc égal à zéro, 50% possédaient des scores

supérieurs ou égal à 2. Une seule indication correspondait au flutter. Cette répartition est

résumée dans le tableau VII.

Tableau VII: Répartition des cas selon le score de CHA2DS2-VASc pour les

indications de FA non valvulaire

Indication Score Nombre des cas Pourcentage (%)

FA

0 3 30

1 2 20

≥2 5 50

Total 10 100

FA: Fibrillation auriculaire

Concernant les pathologies valvulaires, représentées en sa totalité par le

rétrécissement mitral (RM), 25% ne présentaient aucun facteur de risque et 75% avec

facteur de risque (autrement 23.07% de la population totale), le tableau VIII nous donne

les répartitions.

Tableau VIII: Répartition selon l’existence des facteurs de risques pour l’indication

RM

indication Paramètre Total Pourcentage (%)

RM

Avec facteur de

risque 9 75

Sans facteur de

risque 3 25

Total 12 100

RM: rétrécissement mitral

26

Les MTEV représentaient 57.4% de la population totale. Quatre vingt six point neuf

pourcent des cas étaient atteints d’une TVP du membre inférieur soit 20 patients et

13.04% atteints d’une embolie pulmonaire soit 3 patients.

II-1-2- Intervalle théorique d’INR

Concernant les résultats portant sur l’INR recherché par le médecin, dans

l’indication FA et flutter, l’INR cible se trouvait entre 2 et 3. Pour le RM dont aucun

des patients ne portait de prothèse valvulaire, 76.92% avaient pour INR cible entre 2 et

3 soit 10 patients et 23.06% possédaient un INR cible entre 3 à 4.5 soit 3 patients. Parmi

les MTEV, dans 91.3% soit 21 patients, l’INR cible se trouvait entre 2 et 3 et dans

8.69% soit 2 patients, l’INR cible se trouvait entre 3 à 4.5. La répartition de l’INR cible

en fonction de chaque indication est donnée dans la figure7.

Figure 7 : Répartition de l’INR cible pour chaque indication

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

FA FLUTTER RM MTEV

100 100

76,92

91,3

0 0

23,06

8,69

POU

RC

EN

TAG

E

2 à 3

3 à 4,5

27

II-1-3- Répartition selon l’âge

La moyenne d’âge était de 47.56 ans avec des extrêmes de 21 à 70 ans, les

tranches d’âge les plus représentées sont ceux qui sont entre 40 à 50ans et entre 60 à 70

ans avec un taux commun de 25.64%.La répartition est rapportée dans la figure 8.

Figure 8 :Répartition selon l’âge des patients

II-1-4- Répartition selon le genre

Nous avons retrouvé 22 individus du genre masculin soit 56.4% et 17 individus du

genre féminin soit 43.6%, le sex ratio est égal à1.294.

0

5

10

15

20

25

30

[20-30[ [30;40[ [40;50[ [50;60[ [60;70[

17,94

10,25

25,64

20,51

25,64

POU

RC

EN

TAG

E

AGE (ans)

28

II-2- Indication de l’héparine

D’après notre enquête, l’héparine à été utilisée en relais avec l’AVK dans

94.87% de la population totale. Dans la population indiquée pour FA, 100% des cas ont

utilisé l’héparine et 94,73% des populations indiquées pour TVP. Le tableau suivant va

détailler les pourcentages d’utilisation de l’héparine à l’intérieur de chaque indication.

Tableau IX: Utilisation de l’HBPM

Paramètres Nombre

total

Nombre de

patients sous

HBPM

Proportion sous

HBPM (%)

FA

‹ 65 ans sans facteur

de risque 3 3 100

‹ 65 ans + facteur

de risque 1 1 100

65 à 75 ans sans

facteur de risque 0 0

65 à 75 ans +

facteur de risque 1 1 100

› 75 ans 2 2 100

RM + FA 3 3 100

RM

Avec facteurs de

risque 3 3 100

Sans facteur de

risque 3 3 100

RM +

TVP 3 3 100

TVP 19 18 94.73

FLUTTER 1 0 0

Total 39 37 94.87

29

II-3- Modalités de traitement

II-3-1- Identification des protocoles suivis par les médecins

Pour pouvoir suivre la variation de l’INR, on avait recruté les patients qui ont pu

réaliser dans un même laboratoire le premier, le deuxième et le troisième contrôle

d’INR dont leurs jours de réalisation correspondent au temps voulue. Au total on avait

distingué 32 patients.

Les médecins ont utilisé quatre posologies différentes pour initialiser le

traitement ; ensuite, plusieurs éventualités concernant les méthodes du prescripteur et

les résultats de l’INR peuvent se présenter depuis le début du traitement jusqu’à

l’obtention de la dose d’équilibre (DE). Ces éventualités sont présentées dans les

organigrammes ci-dessous (figure 9).

- Dose initiale=1/4 comprimé de fluindione

DE : dose d’équilibre

DE=1/2

Dimin

ution

de la

dose

n=0

Reste

à la

même

dose

Reste

à la

même

dose

3ème

INR 2-3 DE=1/2 n=3

1er INR

Ajout

de

dose

2ème

INR ‹2

›3

n=1

2-3

‹2

Ajout

de

dose

n=0 Saut de

prise

3ème

INR›3.5

n=0

Reste

à la

même

dose

›2 n=0

30



Ajout

de

dose

‹2

2-3 DE=3/4

2ème

INR 1

er INR ‹2 n=0

Reste

à la

même

dose

n=2

Diminu

tion de

la dose

›3 n=4 DE=1/2

Reste

à la

même

dose

Ajout

de

dose

2ème

INR n=1 ‹2 DE=3/4

Reste

à la

même

dose

2-3 DE=1/2 n=7

n=0 ›3

Reste

à la

même

dose

2ème

INR 2-3 n=0 ›2

n=4 DE=1/4 ›3 Saut de

prise

Diminu

tion de

la dose

n=0

31



DE=3/4

2-3 n=0

1er INR

Ajout

de

dose

2ème

INR ‹2

›3

n=1

2-3

‹2

n=1

DE=1

DE=3/4

DE=1/2

n=0

n=1

Reste

à la

même

dose

›3

n=0

2-3

‹2

n=0

n=2

2ème

INR

›2 2

ème

INR

›3 DE=1/2 n=1

n=0

Ajout

de

dose

Saut de

prise

Reste

à la

même

dose

Saut de

prise

Diminu

tion de

la dose

32

- Dose initiale=1comprimé de fluindione


Figure 9 : Organigrammes prévisibles de chaque éventualité

DE=1

1er INR 2

ème

INR ‹2

›3

n=0

2-3

‹2

n=2 DE=1/2

n=0

›3 n=0

2-3

‹2 n=0

n=1 2

ème

INR

›2 2

ème

INR

›3 DE=3/4 n=1

Diminu

tion de

la dose

n=0

2-3 n=0

Saut de

prise

Ajout

de

dose

Reste

à la

même

dose

Reste

à la

même

dose

Reste

à la

même

dose Saut de

prise

33

D’après ces organigrammes, les médecins avaient utilisée quatre posologies

différentes pour initialiser le traitement : ¼, ½, ¾ ou 1 comprimé de fluindione et les

valeurs du premier INR qui s’ensuivent peuvent être inférieures ou supérieures à

2.Ensuite, à chacune de ces résultats, on a découvert deux types de décision: soit le

prescripteur augmente la dose, ou il reste à la même dose. Après les valeurs du

deuxième INR, il en découle quatre types de décisions : soit le prescripteur diminue la

dose, ou il saute de prise si l’INR dépasse la valeur de 3 ; il reste à la même dose si

l’INR se trouve dans la cible ou augmente si celui-ci est inferieur à 2.On a classé ces

éventualités dans le tableau suivant.

Tableau X:Méthodes d’adaptation posologique

Dose

initiale

Jour du

premier

INR

Valeur

d’INR

Décision Jour

du

2ème

INR

Valeur

d’INR

Décision Effectifs

1/4 J2 ou J3

ou J4 ‹2 augmentation

J6 ou

J7 ou

J8

‹2 augmentation

même dose

1

3

1/2 J2 ou J3

ou J4

‹2

augmentation

J6 ou

J7 ou

J8

>3.5 diminution 4

2-3 même dose 2

même dose 2-3 même dose 7

‹2 augmentation 1

›2 même dose ›4 saut de prise 4

3/4 J2 ou J3

ou J4

‹2

augmentation

J6 ou

J7 ou

J8

‹2 augmentation 1

augmentation ›4 diminution 2

même dose 2-3 même dose 2

›2 même dose ›4 diminution 1

1 J2 ou J3

ou J4

‹2 même dose J6 ou

J7 ou

J8

2-3 même dose 1

augmentation ›4 saut de prise 2

›2 même dose ›4 saut de prise 1

34

II-3-2- Protocoles utilisés

En faisant la correspondance avec les recommandations, nous avons distingué

deux types de modalités de traitement après le résultat du premier contrôle d’INR : un

protocole qui suit la recommandation du Vidal (Protocole Vidal) tirée de l’AFSSAPS et

de la HAS (7,54) et un protocole qui est différent que l’on appellera Protocole Adopté.

La description de ces deux protocoles est représentée dans le tableau XI.

Tableau XI: Deux types de décisions

Protocole du Vidal (PV) Protocole adopté (PA)

-On commence par une dose minimale

efficace (DME) proche de l’équilibre

-si le premier INR<2, on reste à cette dose

-si le premier INR>2, on diminue la dose

de ¼.

-On commence par une dose minimale

efficace (DME) proche de l’équilibre

-si le premier INR<2, on augmente la dose

de ¼.

-si le premier INR>2, on reste à cette dose

On distingue 4 DME, alors si on l’associe à PV ou PA, on a distingué dans

l’enquête les sept protocoles suivants :

- Protocole N°1(P1): la dose initiale est égale à ¼ de comprimé et la modalité suit PA

- Protocole N°2 (P2): la dose initiale est égale à ½ comprimé et la modalité suit PA

- Protocole N°3 (P3): la dose initiale est égale à ½ comprimé et la modalité suit PV

- Protocole N°4 (P4): la dose initiale est égale à ¾ de comprimé et la modalité suit PA

- Protocole N°5 (P5): la dose initiale est égale à ¾ de comprimé et la modalité suit PV

- Protocole N°6 (P6): la dose initiale est égale à 1comprimé et la modalité suit PA

- Protocole N°7 (P7): la dose initiale est égale à 1 comprimé et la modalité suit PV.

Les protocoles P1, P2, P4 et P6 qui correspondent au protocole adopté étaient

utilisées dans 71.81% de l’échantillon ; ceux qui suivaient la recommandation du Vidal

correspondant à P3, P5et P7 ont été utilisés dans 28.19% l’échantillon.

35

II-3-3- Choix de la dose d’initialisation (DI) pour chaque protocole

II-3-3-1- Dose initiale et l’âge du patient

D’après notre étude, la dose initiale indiquée variait de façon décroissante avec

l’âge, le coefficient de corrélation entre DI et l’âge est égale à r=-0.0324. La moyenne

de la DI est égale à 0.59 comprimé et celle de l’âge 47.56 ans. La contingence entre ces

deux variables est représentée par le tableau XII.

Tableau XII: Dose initiale en fonction de l’âge du patient

Age Dose initiale

0.25 0.5 0.75 1 Total

‹30 1 5 0 1 7

[30;40[ 0 3 0 1 4

[40;50[ 0 5 4 1 10

[50;60[ 2 1 4 1 8

›60 3 4 2 1 10

Total 6 18 10 5 39

II-3-3-2- Dose initiale et le poids du patient

D’après notre étude, la dose initiale variait de façon décroissante avec l’âge, le

coefficient de corrélation entre DI et l’âge est égale à r=0.037. La moyenne de la DI est

égale à 0.59 comprimé et celle du poids est égale à51.92 kg. La contingence entre ces

deux variables est représentée par le tableau XIII.

Tableau XIII: Dose initiale en fonction du poids du patient

Poids Dose initiale

0.25 0.5 0.75 1 Total

[30;40[ 1 3 1 1 6

[40;50[ 1 4 5 0 10

[50;60[ 4 5 1 3 13

›60 0 6 3 1 10

Total 6 18 10 5 39

36

II-3-4- Chronologie d’utilisation d’une HBPM par rapport à l’AVK

Pour 85.29% soit 29 cas, le jour d’installation d’une HBPM correspond au jour

d’instauration du traitement AVK (J1), pour14.7%, l’AVK était introduite le lendemain

et l’arrêt du traitement héparine variait entre le 4ème

au 8ème

jour avec une moyenne de

6.64ème

jour donc à J7. Le tableau XIV représente cette chronologie.

Tableau XIV: Jour d’arrêt du traitement HBPM

Jour d’arrêt du

traitement HBPM J4 J5 J6 J7 J8 Total

Effectif 3 2 7 21 4 37

Jour moyen d’arrêt

du traitement

HBPM

6.56

II-3-5- Risques pour chaque protocole

Chaque protocole est associé à des risques de surdosage ou sous dosage qui sont

mesurés en fonction du taux de l’INR hors de la zone thérapeutique età leurs intensités

d’anticoagulation. On a considéré arbitrairement les risques de sous dosage (INR‹2) en

dehors de l’administration d’une HBPM. On donne la proportion de risque pour chaque

protocole dans le tableau XV.

Tableau XV: Proportion d’INR à risque pour chaque protocole

Valeur de

l’INR P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7

[3;4[ 25% 30% 0% 25% 50% 66% 0%

[4;6[ 0% 60% 0% 75% 0% 100% 0%

[6;10[ 0% 0% 0% 25% 0% 0% 0%

›10 0% 10% 0% 0% 0% 0% 0%

‹2 100% 0% 11% 0% 0% 33% 0%

37

II-3-6- Variation de l’INR en fonction du temps pour chaque protocole

Protocole N°1 (P1)

Pour P1, l’INR reste en dessous de 2 jusqu’à J8 et atteint le cible à partir de J9.

Cette variation est représentée par la figure 10.

Figure 10 :Variationde l’INR moyen en fonction du jour pour P1

(J1; INR=1)

(J3 ; INR=1.38 )

(J4 ; INR= 1.29)

(J8 ; INR= 8.63 )

(J 11 ;

INR=2.89)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

0 2 4 6 8 10 12

INR

JOUR

38

Protocole N°2 (P2)

- Dans un premier cas, la valeur du premier contrôle d’INR est inferieure à

2,celle-ci atteint la cible à J5, la dépasse à J7 pour obtenir une valeur maximale de

4.524 à J8, ensuite l’INR régresse. La courbe suivante montre cette la variation.

Figure 11 : Variation de l’INR moyen en fonction du jour pour P2

(J1; INR=1)

(J3; INR=1,32)

(J4; INR=1,88)

(J5; INR=2,09)

(J8; INR=3,99)

(J11; INR=2,62)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

0 2 4 6 8 10 12

INR

JOUR

39

- Dans un deuxième cas, la valeur du premier contrôle est supérieur à 2 ; on

dénombrait 4 patientsdans cette éventualité, leur INR atteint la zone thérapeutique en

moyenne à J3 mais la dépasse à J6.À J8, l’INR atteint une valeur moyenne de 7.17. La

figure 12 montre cette variation.

Figure 12:Variation de l’INR moyen en fonction du jour pour P2

(J1; INR=1)

(J2; INR=2,65)

(J4; INR=2,525)

(J7; INR=4,2)

(J8; INR=7,17)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 2 4 6 8 10

INR

JOUR

40

Protocole N°3 (P3)

Dans notre étude, 8 patients ont été identifiés pour P3 dont 7obtenus par une

étude prospective. On constate que leurs INR atteignaient la zone thérapeutique à J5 et

restaient constants à l’intérieur de cet intervalle selon la courbe suivante.


(J1; INR=1)

(J3; INR=1,6) (J4; INR=1,82)

(J5; INR=2,43)

(J6; INR=2,46)

(J7; INR=2,37)

(J9; INR=2,43)

(J11; INR=2,49)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

0 2 4 6 8 10 12

INR

JOUR

41

Protocole N°4 (P4)

Dans notre recherche, on a procédé à ce protocole P4 pour 4 patients.

Concernant la variation de leurs INR, ils ne cessaient d’augmenter jusqu’à une valeur

maximale de 5.25 à J6, et régressaient par la suite. La figure suivante montre cette

variation.


(J1; INR=1)

(J3; INR=1,8)

(J6; INR=5,25)

(J11; INR=3,31)

0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12

INR

JOUR

42

Protocole N°5 (P5)

Parmi les 32 cas, 2 patients étaient conformes à P5, leurs INR atteignaient la

cible à J6 et restaient constants à l’intérieur. On représente cette variation dans la courbe

suivante.


(J1; INR=1)

(J3; INR=1,67)

(J6; INR=2,76)

(J11; INR=2,5)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

0 2 4 6 8 10 12

INR

JOUR

43

Protocole N°6 (P6)

Sur les 32échantillons observés, on a procédé à ce protocole P6 pour 3 patients,

après l’instauration du traitement leurs INR augmentaient jusqu’à 4.16 à J6. La figure

16 représente cette variation.


(J1; INR=1)

(J3; INR=1,78)

(J6; INR=4,16)

(J11; INR=3,68)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

0 2 4 6 8 10 12

INR

JOUR

44

Protocole N°7 (P7)

Un seul patient était identifié pour ce protocole P7, son INR atteignait la zone

thérapeutique àJ4 et restait constant à l’intérieur de la zone (figure 17).


(J1; INR=1)

(J3; INR=1,87)

(J6; INR=3)

(J11; INR=2,5)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

0 2 4 6 8 10 12

INR

JOUR

45

II-4- Conduite à tenir devant un surdosage

Dans tous les cas identifiés, aucun n’a présenté de circonstance d’hémorragie

grave ou potentiellement grave.

Deux modalités étaient constatées devant un surdosage : soit le prescripteur

arrête le traitement jusqu’à l’obtention d’un INR inférieur à 2, soit il diminue la dose.

On répartissait les patients dans chaque modalité en fonction de la valeur de l’INR à

risque.

II-4-1- Nombre de cas pour chaque modalité

Arrêt du traitement

On a compté 12 patients qui présentaient cette modalité. L’INR à risque se

trouvait entre 4 et 6 pour 5 patients, 3 dépassaient la valeur de 10. Le Tableau XV

montre cette répartition.

Tableau XVI: Répartition des patients en fonction de l’INR à risque pour la modalité

d’arrêt du traitement

INR à risque Nombre de cas Durée d’arrêt du traitement (jour)

Entre 3 et 4 1 4

Entre 4 et 6 5 4

Entre 6 et 10 3 7.33

Supérieur à 10 3 9

Diminution de la dose

On dénombre 12 patients présentant cette modalité, les INR à risque ne

dépassaient pas la valeur de 6. On donne la répartition dans le tableau XVI.

Tableau XVII: Répartition des patients en fonction de l’INR à risque pour la modalité

de diminution de la dose.

INR à risque Nombre de cas

Entre 3 et 4 8

Entre 4 et 6 4

Entre 6 et 10 0

Supérieur à 10 0

46

II-4-2- Variation de l’INR

Pour pouvoir suivre la variation de l’INR après surdosage, on a sélectionné 19

patients qui ont pu remplir les critères suivants :

Pour savoir le temps de retour à la normale, on recrute les patients qui ont pu

réaliser deux contrôles d’INR successifs dont leur jour de mesure est espacé de 3

jours au maximum. La valeur du premier INR est supérieure à 2, celle du second

est inférieure à 2, le temps de retour à la normale était pris en compte.

Pour savoir le temps de retour dans la cible, on recrute les patients qui ont pu

réaliser deux contrôles d’INR successifs dont leur jour de mesure est espacé de 3

jours au maximum. La valeur du premier INR est inférieure à 2, celle du second

se trouve entre 2 et 3. Le temps de retour dans la cible était pris en compte.

II-4-2-1- Modalité d’arrêt du traitement

Parmi les 19 cas, la modalité d’arrêt concerne 11 patients dont :

- Un patient présentait un INR à risque entre 3 et 4. Au bout de 4 jours d’arrêt du

traitement, l’INR revenait à la normale, alors on avait réintroduit l’AVK, ensuite,

l’INR retournait dans la cible à J8.On représente cette variation dans la figure

suivante.


avec un INR à risque entre 3 et 4

(J1; INR=3,5)

(J4; INR=1,3)

(J8; INR=2,5)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

0 2 4 6 8 10

INR

JOUR

47

- Quatre patients présentaient un INR à risque entre 4 et 6 ; le traitement à été

interrompu de 5 jours ;en moyenne, les patients se trouvaient en dessous de la cible

au 4ème

jour d’arrêt ; à J5, on a repris le traitement et il retrouvait l’INR cible a J9.

La figure suivante montre cette variation.



- Trois patients présentaient un INR à risque entre 6 et 10. Après 8 jours d’arrêt du

traitement, l’INR revenait à la normale au 5ème

et il retournait dans la cible en

moyenne au bout de 10 jours. La variation est représentée par la figure 20.



(J1; INR=5)

(J4,5; INR=1,3)

(J9; INR=2,5)

0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10

INR

JOUR

(J1; INR=8)

(J5,33;

INR=1,3) (J10; INR=2,5)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

0 2 4 6 8 10 12

INR

JOUR

48

- Trois patients présentaient un INR à risque supérieur à 10. En moyenne, au bout de

9 jours d’arrêt du traitement, l’INR revenait à la normale ; on avait ensuite

réintroduit le traitement et l’INR retournait dans la cible, en moyenne, au bout à J14.

La figure 21 représente cette variation.


avec un INR à risque supérieur à 10

(J1; INR=15)

(J9; INR=1,3) (J13,66;

INR=2,5)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 2 4 6 8 10 12 14 16

INR

JOUR

49

II-4-2-2- Modalité de diminution de la dose

Afin d’analyser la variation de l’INR après une diminution de la dose, on avait

sélectionné 8 patients présentant les critères exigés. Pour les 4 patients présentant un

INR à risque entre 3 et 4, la dose de la fluindione était diminuée de ¼ de comprimé, le

temps moyen de retour dans la cible correspondait au 7ème

jour après cette diminution.

Parmi 4 patients présentant un INR à risque entre 4 et 6, la dose de la fluindione était

diminuée de ¼ de comprimé pour 2 patients et dont lesquels leurs INR retournaient dans

le cible au14ème

jour après la diminution ; pour les 2 autres, la dose était diminué de ½

comprimé de fluindione ; en moyenne, leurs INR se retrouvaient dans le cible 11 jours

après la diminution. Les détails et les résultats concernant cette modalité sont donnés

dans le tableau XVIII.

Tableau XVIII: Modalité de diminution de la dose avec la variation de l’INR

INR à risque Proportion de la dose

enlevée (comprimé)

Temps de retour

dans la cible (jour)

Temps moyen de

retour dans la

cible (jour)

Entre 3 et 4

1/4

1/4

1/4

1/4

9

7

6

7

7

Entre 4 et 6

1/4 15 14.5

1/4 14

1/2 10 11

1/2 12

Entre 6 et 10 - - -

Supérieur à 10 - - -

50

II-5- Relation entre les variables âge, poids, sexe et la dose d’équilibre

II-5-1- Dose d’équilibre (DE) et l’âge du patient

D’après notre étude, la dose d’équilibre varie de façon décroissante avec l’âge,

le coefficient de corrélation entre DE et l’âge est égal à r=-0.0783. La moyenne de la

DE est égale à 0.603 comprimé et celle de l’âge 47.56 ans. On donne la contingence

entre ces deux variables dans le Tableau XIX.

Tableau XIX: Tableau de contingence entre l’âge et la dose d’équilibre

Ages

(ans) Dose d’équilibre Total

0,25

comprimé

0,5

comprimé

0,75

comprimé

1

comprimé

1,25

comprimé

<30 0 6 0 1 0 7

[30;40[ 0 3 0 0 1 4

[40;50[ 0 6 3 1 0 10

[50;60[ 2 1 3 2 0 8

60< 3 4 2 1 0 10

Total 5 20 8 5 1 39

D’après nos analyses, l’équation de la droite d’ajustement pour le couple de

variable: dose d’équilibre-âge par la méthode de moindre carré est égale à :

y=-0.00132x+0.665 où y représente DE et x représente l’âge, on a alors obtenue la

droite suivant.

51

Figure 22 : Variation de la dose en fonction de l’âge

II-5-2- Dose d’équilibre et le poids du patient

Selon nos résultats, la dose d’équilibre varie de façon croissante avec le poids, le

coefficient de corrélation est égale à r=0.0937. La moyenne marginale de DE est égale à

0.603comprimé et celle du 51.92Kg. (Tableau XIX)

Tableau XX: Tableau de contingence entre le poids et la dose d’équilibre.

Poids (Kg) Dose d’équilibres total

0,25

comprimé

0,5

comprimé

0,75

comprimé

1

comprimé

1,25

comprimé

<40 1 3 1 0 1 6

[40;50[ 1 6 3 0 0 10

[50;60[ 3 5 1 4 0 13

60< 0 6 3 1 0 10

Total 5 20 8 5 1 39

L’équation de la droite d’ajustement par la méthode de moindre carré pour ces

deux couples de variable est égale à : y=0.00119x+0.54063y ou x représente le poids et

y représente la dose. On obtient alors la droite suivant.

(20 ans ; 0,639

comprimé)

(75 ans ; 0,566

comprimé)

0,56

0,57

0,58

0,59

0,6

0,61

0,62

0,63

0,64

0,65

0 10 20 30 40 50 60 70 80

DE

(com

prim

é)

Age (année)

52

Figure 23 : Variation de la dose en fonction du poids

II-5-3- Dose d’équilibre et le genre du patient

La variation de la dose d’équilibre en fonction du genre est nulle (r=0.0174). Le

tableau de contingence entre ces deux variables est le suivant.

Tableau XXI: Tableau de contingence entre le genre et la dose d’équilibre

Genre Dose d’équilibre Total

0.25

comprimé

0.5

comprimé

0.75

comprimé

1

comprimé

1.25

comprimé

Masculin 3 12 3 3 1 22

Féminin 2 8 5 2 0 17

Total 5 20 8 5 1 39

(30 kg ; 0,576

comprimé)

(75 kg ; 0,630

comprimé)

0,57

0,58

0,59

0,6

0,61

0,62

0,63

0,64

0 10 20 30 40 50 60 70 80

DE

(com

prim

é)

Poids (kg)

53

TROIXIEME PARTIE:

DISCUSSION-SUGGESTIONS

I. DISCUSSION I-1. Sur la méthodologie

Cette étude nous a permis de dresser un profil épidémiologique sur l’utilisation

des AVK notamment la fluindione (Préviscan) dans le milieu hospitalier. On a aussi

analysé les modalités entreprises par les médecins du service de néphrologie et de

cardiologie pour l’adaptation de la dose de la fluindione pendant l’initialisation du

traitement.

Lors du dépouillement des dossiers, les informations ont été insuffisantes et

inappropriées pour permettre d’établir un bon profil pharmacocinétique de l’INR ;en

effet, faute de moyen financier, les contrôles de l’INR des patients ont été insuffisants et

non réalisés en temps voulu ;la variation de la dose administrée entraine des

chevauchements sur la valeur des INR. De ces faits, nous avons tiré des conclusions en

créant une relation entre les INR dans chaque groupe d’échantillon présentant le même

protocole d’adaptation. Des interprétations ont été faites sur des groupes d’individus qui

ont reçu une dose constante administrée. De même, nous avons eu recours à une

méthode de valeur intermédiaire pour déterminer le temps de réalisation d’un

événement voulu. La prise des aliments pouvant modifiés la cinétique de l’INR dans

l’étude rétrospective n’a pas été contrôlée.

Dans notre travail, le choix des paramètres à utiliser a été difficile ; on avait

voulu mettre en évidence la relation entre la dose d’équilibre et le taux d’albumine des

patients ; cependant, le dosage n’est pas systématique et par manque de moyens

d’investigations et financiers, il n’a pas été réalisé et non disponible dans toutes les

données. Par contre, on a évalué la variation de la dose d’équilibre en fonction de l’âge

et le poids des patients, les deux étant les paramètres de référence utilisés

internationalement pour estimer la dose d’équilibre.

Le cadre restreint d’investigation a été limité dans deux services caractérisant

ainsi les possibilités de notre étude.

54

I-2. Sur les résultats I-2-1- Indication

Dans notre enquête, les principales pathologies traitées par les anticoagulants étaient

les pathologies cardiaques: la FA et le RM, et les maladies thromboemboliques (TVP).

La fréquence d’indication est de l’ordre de 0.7 par mois dans le service de néphrologie

et 1.2 par mois dans le service de cardiologie. Parmi ces indications.62% aboutissent à

l’équilibre du traitement et à l’utilisation définitive de l’AVK. C’est pourquoi on n’a pu

identifier que 39indications qui répondaient aux critères d’inclusions.

I-2-1-1- Indication pour fibrillation auriculaire(FA)

D’après les résultats, 20.90% ont été mis sous AVK pour arythmie et 9.30%

pour arythmie associée d’une pathologie valvulaire. Parmi ces arythmies, 92.3%

correspondaient à la FA.

En effet tous les cas de FA ne sont pas une indication aux traitements par AVK.

D’après l’utilisation du score de CHA2DS2-VASc (24, 25, 26),dans notre enquête, 30%

des indications étaient inadéquate. Leur score était égal à zéro.

Les pathologies traitées par les anticoagulants oraux dans notre enquête sont

d’une fréquence discordante à celle de la littérature ; les70% des indications pour FA

qui tiennent compte des recommandations représentaient 17.94% de la population totale

tout indication confondue, contre 66.74% dans une étude menée en Alsace(55) et à

51%dans une autre étude faite en Haute Normandie sur le traitement par AVK

(56).Cette discordance s’explique par le fait que les médecins se méfient de la

prescription des AVK à cause de la difficulté de gestion du traitement mais aussi aux

conséquences iatrogéniques. Ils préfèrent utiliser des antiagrégants plaquettaires si on

peut choisir entre les deux molécules. Les médecins, en pesant le rapport bénéfice-

risque de chaque traitement, s’efforcent d’utiliser des antiagrégants même si l’AVK est

la seule alternative recommandée.

I-2-1-2- Indication pour les pathologies valvulaire

Les indications pour ces types de pathologie nécessitent aussi la présence de

facteurs de risques (thrombus intra-cavitaire, thrombus intra-auriculaire gauche,

dilatation de l’oreillette, FA)(8,35).Malgré cela, 25% de la population présentant une

prescription d’AVK pour ces maladies n’étaient pas conformes.

55

D’après la littérature ces pathologies sont moins fréquentes quant aux

indications pour AVK ; en effet 4.43% seulement dans l’étude menée en

Alsace (55).Dans notre étude, les 75% d’indications qui tiennent compte des

recommandations représentent 23.07% de la population totale ; ce qui est sensiblement

proche a celle de la proportion des indications pour fibrillation auriculaire. Cette

différence montre que la fréquence des pathologies valvulaires est plus importante dans

les pays en voie de développement comme le notre que celle des pays occidentaux ou

les pathologies ischémiques sont prédominantes (57).

I-2-1-3- Indication pour les maladies thromboemboliques

Dans notre enquête, cette indication était la plus importante, elle représente

57.4% en totalité. Contrairement à l’étude de la coordination régionale de l’Alsace et

celle faite en Auvergne, il se place au deuxième rang avec une valeur respective de

13.08% et 20%, après la fibrillation auriculaire (55,56). En effet, la TVP est une

situation d’urgence et l’anticoagulation est la seule alternative recommandée. De cette

façon, les prescripteurs, en tenant compte de cet état de lieu n’ont pas besoin de

restreindre son utilisation.

Si bien, de ces résultats, on peut dire que :

- Utiliser les AVK hors de la recommandation expose le patient au risque

hémorragique. Il est à remarquer que les AVK sont les premières causes d’accidents

iatrogéniques en France (2).

- Les contradictions avec la littérature sur les proportions de chaque indications’

expliquent soit parce que les médecins se méfient de la prescription des AVK à

cause de la difficulté de gestion du traitement, mais aussi aux conséquences

iatrogéniques; par conséquent ils préfèrent utiliser des antiagrégants plaquettaires

même si l’AVK est la seule alternative. Soit que les prescripteurs choisissent

d’utiliser les AVK en fonction de la gravité de la maladie.

56

I-2-1-4- Autre indication non validée : le syndrome néphrotique

Dans notre étude, un patient a été traité pour syndrome néphrotique. Le

traitement anticoagulant est indiqué dans le traitement des thromboses. Il est prescrit

dans la prévention des évènements thromboemboliques, en cas d’hypoalbuminémie

profonde, inférieure à 20g/L, l’utilisation des AVK est alors envisagée si le syndrome

néphrotique persiste dans le temps (58).

L’INR cible dans ces cas n’est pas précisé, mais un état d’hypocoagulabilité

serait suffisant c'est-à-dire un INR entre 2 et 3.

I-2-2- Répartition selon l’âge des patients

Dans notre étude, l’âge moyen des patients est de 47.56 ans et 25.64% ont plus

de 60 ans. Une étude faite dans un pays développé rapportait une moyenne d'âge de 73

ans et 76.1% sont entre 65 à 80 ans (étude faite en Auvergne sur 438 patients) (59).

D’autre part, pour une étude faite en Afrique dans le service de cardiologie et médecine

interne du CHU de Brazzaville concernant l’indication de la fibrillation, l'âge moyen

des patients a été de 59,3 ans (60), ce qui présente une similarité à notre étude. La

discordance avec l’étude européenne peut être expliquée par le fait que la population

africaine est une population jeune avec 44% de population âgée de moins de 15ans

(61) ; selon le rapport de la banque africaine pour le développement (BAD),

l’espérance de vie est égale à 56ans en 2010, contrairement aux occidentaux ou le

vieillissement de la population est un fait patent et ou les comorbidités sont importantes

expliquant souvent le recours aux AVK (62).

I-2-3- Genre des patients

Dans notre étude, 56,4% des patients sont des hommes avec une sex-ratio égale

à 1.29. Ces résultats sont comparables aux autres études ; dans l’étude de l’assurance

maladie sur l’île de France qui portait sur plus de 1600 patients traités par AVK toutes

pathologies confondues (63), il existait aussi une majorité de sexe masculin : 53,5%.

Dans l’étude de l’assurance maladie d’Aquitaine de 2003 (64), 61% des patients étaient

des hommes. Dans l’étude d’Auvergne (59), 59% étaient des hommes.

57

I-2-4- Relais héparine-AVK

Selon les recommandations de l’AFSSAPS (3), le relais héparine-AVK est

indiqué pour le traitement curatif des maladies thromboemboliques qui sont des

situations d’urgence. Dans notre enquête, le relais avec l’héparine n’était pas seulement

utilisé pour les METV, il est utilisé dans 100% des indications pour FA, 100% des

indications pour RM+FA et 100% des indications pour RM ; bien que des raisons

poussaient les médecins à adopter cette méthode, des problèmes se posent :

- D’après la pharmacologie, l’héparine diminue souvent le taux d'antithrombine

III mais il est largement contrebalancé par son action antithrombine. En

pratique, le plasma peut devenir hypercoagulable pendant les trois jours qui

suivent l’arrêt du traitement. L’héparine ne doit être arrêtée que si l’équilibre du

traitement par AVK est obtenu (65,66). Selon nos résultats, les patients

arrêtaient le traitement à J7 en moyenne, date à laquelle le plus grand nombre

des patients ne réussissent pas à équilibrer leur traitement ;l’équilibre du

traitement était obtenu à J12, en moyenne.

- Se procurer de l’héparine est difficile car le prix du traitement le moins cher

(Enoxaparine) s’élève à 60.000 ariary/jour ; ce qui représente un capital très

important par rapport au revenu monétaire de la plupart des malgaches et utiliser

un relais hors de son indication augmentera le budget d’hospitalisation.

I-2-5- INR cibles

Dans notre étude, pour 98% de la population, l’INR cible était respecté ;

toutefois, les différences de point de vue concernant la cible des valvulopathies

mitrales restent à discuter. Selon les auteurs, il’ ya ceux qui recommandent une valeur

entre 2à3 et d’autre entre 3 à 4.5 (15,27) ; 3 parmi 10 patients indiqués pour

rétrécissement mitral ont pour INR cible entre 3à 4.5 alors qu’ils ne portent pas de

prothèse valvulaire; pourtant, les risques hémorragiques augmentent avec l’INR. Il est

nécessaire dans notre cas de ne pas majorer ces facteurs de risque. L’idéal est donc

d’avoir une cible plus basse ; la cible entre 2 à 3 serait la plus adéquate pour ce type de

pathologie (27).

58

I-2-6- Modalités de traitement

Selon les éventualités présentées par les organigrammes de la figure 9 ; trente

deux suites d’événements peuvent se présenter après l’installation du traitement. Il

existe d’une part, des événements provenant de la caractéristique du patient (démontrés

par la sensibilité du patient à son traitement), d’autre part, des événements générés par

les décisions du prescripteur.

D’après ces organigrammes, les médecins avaient utilisé quatre posologies

différentes pour initialiser le traitement : ¼, ½, ¾ ou 1 comprimé de fluindione ; ensuite,

lorsque le premier contrôle d’INR se trouve inférieur à 2, pour 15 échantillons, on avait

décidé d’augmenter la dose de ¼ de comprimé, pour 11échantillons, on avait opté de

rester à la même dose ; par ailleurs, si celui-ci se trouve entre 2 et 3, dans tous les cas

observés (n=6), les prescripteurs ont décidé de rester à la même dose.

Suite à ces décisions, on constate que :

- Quand les résultats des premiers contrôles d’INR se trouvent entre 2 et 3, à

n’importe quelle dose initiale, et que les prescripteurs décident de continuer à la

même dose, par la suite, tous les résultats du deuxième INR dépassaient la zone

thérapeutique.

- Lorsque les résultats des premiers INR se trouvent inférieurs à 2, et que l’on

décide de rester à la même dose, dans 100% des cas, aucune des valeurs de la

deuxième INR dépassait la valeur de 3.

Ainsi, de ces constatations, on déduit les comparaisons suivantes :

Selon la pharmacologie des AVK, après distribution, les molécules du principe

actif vont bloquer le récepteur de la vitamine K époxyderéductase, empêchant ainsi la

gamma-carboxylation des vitamines K qui ne seront plus actives. Par contre, les

facteurs vitamine K-dépendants, pré-activés avant ce blocage dont la demi-vie varie de

6 à 60heures continuent encore de produire ses effets, de plus la baisse précoce du taux

de protéine C qui est un facteur anti-coagulant dont la demi-vie est égale à 6h favorise la

coagulation (7,8). Ce qui fait qu’au premier contrôle d’INR, l’effet de la dose n’est pas

encore totalement exprimé. Les molécules de vitamine K pré-activée continuent

d’exercer leur effet. D’après l’AFSSAPS en avril 2009 (54),on ne doit pas augmenter la

dose même si le résultat au premier contrôle d’INR est encore inférieur à 2, ou de rester

59

à la même dose si sa valeur est déjà supérieure à 2. Selon le centre de suivi et de

conseils des traitements anticoagulants (CSCTA) se rapportant à l’instauration du

traitement anticoagulant, si le résultat de l’INR fait entre le deuxième et le troisième

jour après l’instauration du traitement se trouve entre 1.5 et 2, la dose ne doit pas être

changée ; si celui-ci se trouve entre 2 et 2.2, il faut diminuer de ¼ de comprimé et si le

résultat se trouve entre 2.2 et 3 il faut diminuer de ½ comprimé (67). Dans notre

enquête, seulement dans 11 échantillons, ces recommandations ont été suivies.

D’après cette recommandation de l’AFSSAPS, le premier contrôle doit

s’effectuer dans les 48 ± 12 heures après la première prise d’antivitamine K, pour

dépister une hypersensibilité individuelle : un INR supérieur à 2 annonce un surdosage à

l’équilibre et doit faire réduire la posologie (7).

I-2-6-1- Identification de chaque protocole

En analysant les différents événements réalisés, on remarque deux méthodes

différentes que les prescripteurs utilisent concernant les décisions après le premier

contrôle d’INR. Le premier regroupe toutes les modalités qui correspondent à celles du

protocole Vidal c'est-à-dire : lorsque l’INR du premier contrôle est inferieur à 2, le

prescripteur décide de rester à la même dose et si c’est le contraire il décide de

diminuer. La deuxième, celles qui suivent un protocole adopté c'est-à-dire :lorsque

l’INR, au premier contrôle est inferieur à 2, le prescripteur décide d’augmenter la dose

et si c’est le contraire il décide de rester à la même posologie(tableau 11). Par ailleurs, à

l’intérieur de chaque groupe, on a classé les échantillons en fonction de la dose

administrée afin de pouvoir suivre la cinétique de l’INR. Pour cela, à chaque choix de

dose initiale, on fait correspondre aux deux modalités. On a donc identifie 7 protocoles

utilisés pour l’adaptation de la dose d’une AVK dans les deux services.

Plus clairement, chaque protocole est caractérisé par les paramètres suivants :

Dose d’initialisation du traitement

C’est une dose pour laquelle le prescripteur suppose être proche de la dose

d’équilibre. Des paramètres liés aux patients peuvent être alors mis en jeu pour le choix

de cette dose d’initialisation. S’il existe une relation entre ces paramètres, il faut en tenir

compte, et les classer parmi les paramètres qui spécifient chaque protocole au même

rang que la dose d’initialisation. Voici ces paramètres :

60

- Prise de médicament pouvant interagir avec la pharmacologie et la

pharmacocinétique de la vitamine K ;

- L’âge et le poids du patient.

Le premier paramètre étant exclus dans notre étude, il reste à discuter sur

l’influence de l’âge etle poids du malade. Selon les résultats, il n’existe pas de

liaison entre le choix du prescripteur concernant la DI et ces paramètres .Le

coefficient de corrélation entre l’âge et la dose initiale est égale à r=0.0324 et le

coefficient de corrélation entre le poids et la dose initiale est égale à r=0.037.

D’après la revue de médecine interne parue en 2010, l’âge, le poids et les

facteurs pharmacogénétiques sont les paramètres majeurs qui doivent influencer les

prescripteurs dans le choix de la DI (4).D’après l’AFSSAPS sur le guide de prescription

des AVK en 2009, il faut diminuer la posologie initiale de moitié pour les personnes

âgées, pour les insuffisants hépatiques et chez les sujets inférieurs à 50 kg(7).

Durée entre l’initialisation et la réalisation de chaque INR

Selon les recommandations de l’AFSSAPS (7) et le comité régional de

médicament (68), le premier contrôle doit se faire dans les 48 ± 12 heures après la

première prise et les autres contrôles tous les 2 à 4 jours jusqu’à l’obtention de la dose

d’équilibre.

Dans notre étude, en raison de la difficulté financière des patients, le premier

contrôle est réalisé à partir du deuxième jusqu’au troisième jour après l’initialisation du

traitement, le deuxième entre le quatrième et le huitième jour ; le troisième INR entre le

neuvième et le douzième jour.

Décision des prescripteurs devant le résultat de chaque INR

Quatre décisions pourraient apparaître : soit les médecins restaient à la même

dose, soit ils augmentaient ou diminuaient la dose, soit ils interrompaient le

traitement. Cette dernière décision va être évaluée dans la partie du protocole de

surdosage.

Selon les recommandations de l’AFSSAPS, du centre de suivi et de conseil des

anticoagulants oraux(CSCTA) et du dictionnaire Vidal (7,8,67), si l’INR est supérieur à

2 au premier contrôle, il faut diminuer la dose. En dehors du premier contrôle, il faut

61

adapter la posologie en fonction de l’INR par pallier de ¼ de comprimé pour la

fluindione (72); si celui-ci se trouve au-delà de la cible, il faut ou bien diminuer la dose

ou arrêter le traitement en suivant le protocole de surdosage énoncé par l’AFSSAPS et

la HAS (7,56).

Chronologie d’utilisation de l’HBPM et de l’AVK

Dans tous les cas d’utilisation du relais, soit l’AVK est déjà installée au même

jour que la première prise de l’HBPM, soit celle-ci était décalée d’un jour. D’après

l’AFSSAPS lors du relais de l’héparine-AVK, les AVK sont généralement co-prescrites

précocement, dès les 2 premiers jours de l’héparinothérapie (7).En moyenne dans notre

étude, le décalage entre l’installation de l’AVK et l’HBPM était nul, ce qui est le plus

adéquat car il faut avoir le plus tôt possible l’équilibre du traitement par AVK pour

pouvoir arrêter l’administration de l’héparine. Le fait d’installer l’AVK précocement est

un gain de temps ;ainsi, il n’y a pas de différence sur la chronologie d’utilisation de

l’HBPM et de l’AVK pour chaque protocole. On admet dans notre population d’étude

que l’AVK commence au même jour que le début du traitement héparine et que

l’héparine est arrêtée en moyenne à J7.

Risques de surdosage et de sous-dosage pour chaque protocole

On a classé le surdosage en fonction de la valeur de l’INR supérieur à 3 d’après

la recommandation de l’AFSSAPS et de la HAS(7,56). Cette classification est la

suivante :

- Degré 1 : INR entre 3 à 4



- Degré 4 : INR>10

Plus l’INR correspond à un degré élevé, plus le risque de survenue des

événements hémorragiques est grand.

Pour les INR inférieurs à 2, on a considéré ceux qui étaient en dehors de la

prescription de l’héparine, car même si l’INR était inférieur à 2, le risque

thromboembolique est annulé par l’effet de l’héparine.

62

I-2-6-2- Analyse des sept protocoles utilisés

On note au total 32 échantillons pour cette évaluation. D’après les courbes de

variation, il existe une similarité sur la variation de l’INR entre les protocoles P2, P4 et

P6 et entre les protocoles P3, P5 et P7. L’analogie résultante s’explique par

l’équivalence du protocole utilisé dans chaque groupe.

Dans le premier groupe, les médecins ont utilisée le protocole adopté PA :devant

les résultats du premier contrôle, si l’INR était inférieur à deux, ils prenaient la

résolution d’augmenter la dose de ¼ de comprimé de fluindione ; si c’est le contraire, ils

recommandaient de garder la même dose. D’après les recommandations (7,56,69,71),

dans ces circonstances il ne faut pas changer de dose sauf si l’INR est déjà supérieur à

2 ; dans cette éventualité, la dose doit être diminuée. Par conséquent, selon les courbes

de variation de ces protocoles, l’INR évolue dès le début du traitement et dépasse la

zone thérapeutique pour atteindre une valeur à risque. D’après le tableau XV, 60%, 75%

et 100% des patients respectivement pour P2 , P4 et P6 possédaient des INR à risque

entre 4 et 6 à partir du deuxième contrôle ; on a aussi retrouvé dans 25% des patients

avec le protocole P4 des INR à risque entre 6 et 10 et dans 10% des patients utilisant P2

des INR à risque supérieur à 10. Le risque est alors estimé à 100% du degré 2 pour P6,

cette optimisation trouve son explication en raison de la proportion plus importante de

la dose initiale pour P6 correspondant à 1 comprimé de fluindione ; il est à 10% du

degré 4 pour P2, ceci est du à l’importance de sa population. Au final, l’équilibre du

traitement pour P2, P4 et P6était obtenu à J12 en moyenne.

Pour le deuxième groupe, la méthode utilisée suit les recommandations de

l’AFSSAPS et du Vidal (7,8). On reste à la même dose si le premier contrôle est

inférieur à 2 et on diminue la dose si celui-ci est supérieur. D’après une étude faite sur

les sujets âgés en France, pour l’adaptation de la dose de fluindione, avec une dose

initiale égale à demi-comprimé de fluindione, un INR à J2 égal à 1.2 reflète une dose

d’équilibre égale à 12.5mg, un INR à J2 entre 1.3 et 1.4 exprime une dose d’équilibre

égale à 10 mg, un INR à J2 égal à 1.5 reflète une dose d’équilibre égale à 7.5mg et un

INR à J2 supérieur à 1.6fait transparaitre une dose d’équilibre égale à 5mg (70). La

variation de l’INR pour ces protocoles est d’allure logarithmique, croissante entre J1 et

J5 et devient constante à partir de J5, ne dépassant pas la valeur de 3.5. Le traitement

atteint son équilibre à partir de J7.De ces faits, les risques hémorragiques sont minimes

63

car ils varient de 0% à 50% du degré 1 et le risque thromboembolique est quasiment

nul.

Pour le protocole P1, la variation de l’INR était différente des cas précédents.

Quatre patients on tété identifiés pour ce protocole ;la dose d’initialisation est égale à ¼

de comprimé de fluindione, les résultats des premiers INR montraient une valeur

moyenne de 1.3.Si on suit la modalité énoncée par Vidal (8), on ne devrait pas

augmenter la dose mais la conserver. Dans les quatre observations, les médecins ont

déjà augmenté la dose à ½ comprimé de fluindione, le deuxième contrôle montrait alors

une valeur moyenne de 1.6: la cible n’étant pas atteinte, on en déduit que la dose

d’équilibre se trouve au-delà de ¼ de comprimé de fluindione. Après ce deuxième

contrôle, dans l’une des quatre observations, le prescripteur décidait d’augmenter la

dose à ¾ de comprimé de fluindione mais le résultat du troisième INR se trouve au-delà

de la cible (INR moyen=3.59). D’après ces suites d’événement la dose d’équilibre est

égale à ½ comprimé de fluindione. Dans les trois autres observations, les prescripteurs

décidaient de rester à ½ comprimé de fluindione, et la troisième INR se trouvait dans la

cible (INR moyen=2.66), par la suite la dose d’équilibre est égale à ½ comprimé de

fluindione. Selon la courbe de variation de l’INR, en moyenne, le traitement atteint son

équilibre à J12.Les patients sont exposés aux risques thromboemboliques car l’HBPM

était arrêtée J7 et la courbe reste en dessous de 2 jusqu’à J10.Ce risque est estimé à

100% ; donc la probabilité de survenue des évènements thromboemboliques lors de

l’utilisation de ce protocole est très grande. Quant au risque de surdosage, celui-ci est

très faible étant donné qu’il est estimé à une valeur de 25% pour le degré 1.

Ainsi, de ces analyses, on tire les conclusions suivantes :

Le protocole P1 n’expose à aucun risque de surdosage mais l’obtention de

l’équilibre du traitement s’avère très lente, ¼ de comprimé est insuffisant pour atteindre

l’INR cible.

Les protocoles P2, P4 et P6 qui sont des protocoles adoptés exposent les patients

à un risque hémorragique majeur et l’acquisition de la dose d’équilibre traine.

Les protocoles idéaux sont ceux qui suivent la recommandation du Vidal (P3,

P4, P7). Ils permettent d’obtenir plus rapidement l’équilibre du traitement et exposent

faiblement au risque de surdosage et sous-dosage.

64

Dans 71.8% de la population, les médecins ont utilisé des protocoles qui ne sont

pas conformes à la recommandation correspondant à P1, P2, P4 et P6. Nous en

déduisons que la connaissance des cliniciens dans les deux services concernant

l’utilisation des AVK est à améliorer. Mais leur pratique est aussi limitée par le pouvoir

d’achat des patients.

Les courbes de variation de P3, P5, P7 et celui du sous groupe N°2 du protocole

P2 montrent une analyse plus exacte de la variation de l’INR, dans ces situations, la

dose administrée reste constante, il n’y a pas de chevauchement entre l’effet des

différentes doses. De ces courbes, on déduit qu’à une dose administrée à partir de J1,

l’effet maximalest obtenu à J6 et se stabilise à partir de ce jour. Selon les

recommandations du GEHT en l’an 2000, sur les utilisations des antivitamines K (71),la

vitesse d'action des AVK sur les facteurs est fonction de la demi‐vie plasmatique de

chaque facteur. Pour chacun d’entre eux, le plateau d’équilibre est observé après 4 à 5

demi‐vies: entre 1 jour pour le facteur VII dont la demi‐vie est de 4 à 6 heures et 1

semaine pour le facteur II dont la demi‐vie est d'environ 60 heures, l’effet

antithrombotique des antivitamines K est surtout lié à leur effet sur le facteur II.

I-2-7- Conduites à tenir devant un surdosage

Pour tout surdosage, aucune circonstance d’hémorragie grave ou potentiellement

grave n’a été identifiée. On a donc fait référence aux recommandations de l’AFSSAPS

et de la HAS au sujet des circonstances de surdosage et/ou d’hémorragie non grave avec

un INR cible entre 2 et 3(7, 54). Pour ces recommandations, les conduites à tenir sont

classées en fonction de la valeur de l’INR de surdosage.

I-2-7-1- INR entre 3 et 4

Dans notre étude, les patients qui présentaient un surdosage avec INR qui se

trouve dans cette zone sont au nombre de 9 :

- dans 8 cas, on avait diminué la dose et la valeur de l’INR revenait dans la zone

thérapeutique 7 jours après.

- pour 1 patient, on a arrêté le traitement jusqu’à l’obtention d’un INR normal

afin d’ajuster ensuite le traitement, le temps de retour à la normale correspond

au 4ème

jour après l’arrêt et le temps de retour dans le cible correspond au

65

9ème

jour après l’arrêt. Selon la littérature, l’action anticoagulante de la

fluindione peut persister 4 jours après l’arrêt du traitement mais il faut aussi

prendre en compte le temps mis par l’organisme pour reconstituer le stock de

vitamine K (7,6,68). Selon la littérature, avec un INR entre 3 à 4, un arrêt de 4

jours suffit à le ramener à 1.5 pour les demi-vies longues (69).

Conformément aux recommandations, il faut seulement diminuer la dose

jusqu’au retour dans la zone thérapeutique. Les huit cas sont donc conformes aux

recommandations (7,54). Concernant le cas où on a arrêté la prise, celui-ci exige plus de

temps pour avoir l’équilibre du traitement car après avoir obtenu le retour à la normale

de l’INR, il faut réajuster le traitement et le temps d’exposition en dehors de l’INR cible

est plus grande.


Le nombre de patient dans ce cas étant de 9. Dans 5 cas, le médecin décide

d’arrêter le traitement jusqu’à l’obtention d’un INR normal, le temps de retour à la

normale est de 4 jours après l’arrêt du traitement et le temps de retour dans le cible

correspond au 9ème

jour après l’arrêt. Dans 4 cas, on a diminué la dose ; si la dose

enlevée est égale à ¼ de comprimé, l’INR revenait dans la zone thérapeutique quatorze

jours après la diminution. Si on diminue la dose de ½ comprimé, l’INR revient dans la

zone thérapeutique onze jours après.

Selon les recommandations, il faut sauter une prise et diminuer la dose.

Cependant, aucune des manœuvres observées n’a été conforme à ces recommandations

(7,54). Parmi ces manœuvres, l’arrêt du traitement permet un meilleur résultat puisque

le temps de retour dans la cible est la plus courte.


Dans notre étude, les patients qui ont présenté ce surdosage sont aux nombres

de trois. Tous les médecins ont décidé de proscrire l’AVK jusqu’à l’obtention d’une

valeur normale de l’INR pour ensuite réajuster le traitement. La prescription de

vitamine K n’a pas été observée. L’INR revient à la normale 7 jours après la

proscription et l’équilibre du traitement est obtenue au 13ème

jour après la proscription.

66

L’AFSSAPS conseille aussi d’ajouter 1 à 2mg de vitamine K per os pour abaisser plus

rapidement l’INR (7).

I-2-7-4- INR supérieur à 10

Dans notre étude, 3 cas ont été identifiés ; l’AFSSAPS préconise dans ce

contexte d’arrêter le traitement avec l’administration de 5mg de vitamine K (7) ;les

médecins n’ont administré dans aucun de ces cas de la vitamine K, l’INR ne revient à la

normale qu’au 9ème

jour plus tard. Dans ce cas, il est fortement suggéré d’utiliser la

vitamine K pour abaisser l’INR plus rapidement car le risque hémorragique est plus

grand.

I-2-8- Dose d’initialisation du traitement

Dans notre étude, nous avons analysé statistiquement les relations entre chacune

des variables et la dose d’équilibre.

Cette dose ne doit pas être une dose de charge, il faut commencer par une dose

minimale efficace(DME) proche de l’équilibre. Ainsi pour définir la dose

d’initialisation, il faut estimer la dose d’équilibre du patient. D’après la revue de

médecine interne (4) et des recommandations de l’AFSSAPS, cette dose d’équilibre est

variable en fonction de l’âge, du poids, de la taille, des médicaments co-prescrits, du

régime alimentaire mais aussi des facteurs génétiques.En se référant sur une

présentation concernant la pharmacogénétique des anti-thrombotiques, des algorithmes

d’ajustement posologique de la warfarine ont été proposés qui tient compte des

paramètres : âge, poids, polymorphismes du gène qui code pour la VKORC1 et du

CYP2C9 (72).

I-2-8-1- Variation de la dose d’équilibre (DE) en fonction de l’âge

Dans notre étude, la dose décroit avec l’âge, qui à été confirmée par l’étude sur

l’adaptation de la dose pour la fluindione chez les sujet âgés, et par les

recommandations de l’AFSSAPS, cette dose diminue de moitié pour les âgés supérieurs

à 60 ans avec une moyenne de 10,4 ± 4,2 mg (7,73).D’après nos résultats, ce couple de

variable est liée très faiblement(le coefficient de corrélation est égal à r=-0.0783) car

DE varie de 0.56 à 0.64 comprimé entre 20 à 75ans avec une moyenne marginale de

67

0.603 comprimé de fluindione. D’après la présentation :« la pharmacologie des anti-

thrombotiques », la dose d’équilibre de la warfarine est en fonction décroissante avec

l’âge avec une équation égale à : D = 2.85 - 0.0137 (Age),elle montre que la variation

de DE en fonction de l’âge est significative.

I-2-8-2- Variation de la dose d’équilibre en fonction du poids

La dose augmente avec le poids(4,70) ; mais cette variation n’est pas patente

dans notre étude ; devant un coefficient de corrélation égale r=0.0937, DE varie de

0.588 à 0.625 comprimé entre 30 à 75kg. On admet alors que cette variation est

sensiblement nulle, la moyenne marginale de la dose d’équilibre est égale à0.603

comprimé. Dans l’article concernant la pharmacologie des AVK, l’équation de

régression de DE en fonction du poids est : D=2. 12 +0.0137(poids), qui montre que la

variation de DE en fonction du poids est significative.

I-2-8-3- Variation de la dose d’équilibre en fonction du genre

La droite de régression linéaire admet comme équation y=-0.00137x+0.60918,

dans laquelle y représente la dose d’équilibre et x le sexe avec x=1 si le genre est

masculin et x=2 si le genre est féminin, le coefficient de corrélation est égal à r=0.0174.

On remarque alors que la dose nécessaire pour avoir un INR dans la zone thérapeutique

est moindre pour les individus du genre féminin par rapport à celle du genre masculin,

mais la variation est faible, a un seuil de signification p=0.05 elle est considérée comme

nulle. Dans les revues bibliographiques, aucun ouvrage n’a affirmé qu’il existe une

corrélation entre la dose d’équilibre des AVK et le genre.

De ces analyses, nous avançons les conclusions suivantes :

- D’après les recommandations, l’âge et le poids constituent deux facteurs majeurs

influençant le choix de la dose initiale, la dose initiale devrait être habituellement

faible chez les sujets âgés et chez les individus inférieurs à 50kg, mais d’après nos

résultats, la variation de la dose d’équilibre en fonction de ces deux paramètres est

soit faible soit quasiment nulle, ces résultats sont peut être dus au moindre effectif

de notre population d’étude. La moyenne de la dose d’équilibre est égale à 0.603

68

comprimés, La population d’étude serait-elle plus sensible à la fluindione? Deux

explications sont alors proposées:

les malgaches possèdent-ils une caractéristique génétique particulière sur les

gènes qui codent pour la cible des AVK : la VKORC1? En effet, d’après

l’étude de Reider et al sur ces gènes, deux haplotypes A et B ont été

découverts, les sujets A/A ont une dose de warfarine à l’équilibre

significativement plus faible (2,7 mg), comparativement aux sujets A/B (4,9

mg) et aux sujets B/B (6,2 mg) (p < 0,001) (4, 22).

L’AVK est à 97% liée à l’albumine ; le régime alimentaire et la taille des

malgaches pourraient-ils expliquer une augmentation de la sensibilité à

l’AVK chez la population d’étude ?

- Quelque soit l’âge et le poids du malade, il convient de commencer le traitement

avec une dose de 1/2comprimé (10 mg de fluindione) car c’est la plus proche de la

dose moyenne l’équilibre.

69

II. SUGGESTIONS

Les AVK exposent les patients à des complications hémorragiques ; l’adaptation de

la dose constitue une manœuvre très délicate : il exige des contrôles et une implication

très particulière venant aussi bien du prescripteur que du patient, alors nous avançons

les propositions suivantes :

1. Il faut sensibiliser les médecins à s’informer, à suivre les formations post

universitaires, afin d’éviter la prescription des AVK hors de ces indications.

Actuellement, il existe des méthodes plus avancées pour identifier les patients

qui ont besoin d’être anticoagulés, à l’exemple du score de CHAD VASC.

2. Pour les patients qui ont une difficulté à réaliser le contrôle régulier d’INR, il

serait préférable de faire une étude malgache portant sur l’évaluation du rapport

bénéfice/risque entre l’utilisation de l’AVK et de l’aspirine concernant les

indications de façon à pouvoir choisir entre les deux médicaments.

3. Etablir un protocole en rapport avec la pharmacocinétique, la pharmacodynamie,

et les observations faites au cours de notre étude :

3a . On suggère de commencer avec un demi-comprimé (10 mg) de

fluindione, à n’importe quel âge, poids ou sexe du patient car

c’est la plus proche de la dose moyenne d’équilibre.

3b .Avec un INR cible entre deux et trois, pour un contrôle fait à

partir du deuxième au troisième jour après l’instauration du

traitement, si le résultat est supérieur à deux, il faut diminuer la

dose ; si au contraire il est inferieur à deux, il faut rester à la

même posologie car l’effet plafond n’est pas encore atteint durant

ce délai, l’INR va encore augmenter, celle-ci n’est atteint qu’à

partir du cinquième jour et que les tests faits à partir de ce jour

reflètent l’effet maximal de la dose administrée.

70

4. Devant un surdosage ou une hémorragie, il faut suivre les recommandations

pour faire revenir plus rapidement l’INR à la valeur normale ou dans l’intervalle

cible. Surtout, il faut insister à utiliser la vitamine K si la valeur de l’INR se

trouve au-delà de six ou en cas d’hémorragie grave.

5. Etablir un carnet de suivi de l’INR et favoriser l’éducation thérapeutique,

notamment dans le régime alimentaire et la copréscription d’autres

médicaments.

71

CONCLUSION

CONCLUSION

Les anti-vitamines K sont des médicaments indispensables à l’arsenal

thérapeutique. Néanmoins, elles sont responsables de nombreux effets iatrogènes, dont

le plus fréquent étant l’hémorragie ; de ce fait, le traitement par AVK est difficile à

gérer. Un suivi régulier, une manœuvre délicate respectant des normes venant du

prescripteur ainsi qu’une éducation thérapeutique sont nécessaires à la réduction des

risques iatrogènes. A Madagascar, aucune étude n’a été réalisée visant à évaluer cette

gestion de traitement, ceci étant l’objectif de notre étude.

Nous avons effectué une étude retro et prospective, descriptive et analytique sur

39 patients présentant une indication d’antivitamine K. Dans cette population d’étude,

trente pourcent des indications pour fibrillation auriculaire et 25% des indications pour

rétrécissement mitrale ne sont pas recommandés. Concernant la modalité du traitement,

le choix de la dose initiale n’a pas pris en considération les paramètres âge et poids du

malade. Dans 71.89% des observations, les médecins ont utilisé des protocoles qui ne

sont pas conformes à la recommandation entrainant des surdosages dont les mesures de

rétablissement appliqué sur tous les patients présentant des INR à risques supérieur à

4n’ont pas suivi la norme. On en déduit donc que la connaissance des médecins sur la

prescription des AVK et les moyens thérapeutiques sont à amélioré.

Notre recherche a permis de ressortir les points suivant: en moyenne, la dose

d’équilibre de la fluindione est égale 0.603 comprimé. Pour une dose administrée à J1,

le plateau d’équilibre de l’effet est obtenu à J5. En absence de prescription de vitamine

K, devant un INR entre l’intervalle 4 à 6 ou 6 à 10 celui-ci revient à la normale 4 jours

et 7 jours, respectivement, après l’arrêt du traitement.

Il est donc nécessaire de sensibiliser les médecins dans la prescription et le suivi

des AVK afin d’être efficace et d’éviter les accidents ; de commencer le traitement par

la fluindione à demi-dose. La mise en place d’une étude visant à évaluer le rapport

bénéfice risque en fonction de chaque situation au sur l’utilisation de l’aspirine et des

AVK, constitue un impératif.

ANNEXES

Annexe 1 : les aliments riches en vitamine K

Annexe 2 : Fiche de dépouillement

Année :

Mois :

Nom et prénoms :

Profession (niveau socio-économique) :

Indication et facteur de risque :

Poids :

Age :

Sexe :

Le traitement :

- Date d’initialisation du traitement :

- Dose initiale de la fluindione :

- Date de réalisation de chaque INR :

Premier INR :

Deuxième INR :

Troisième INR :

Quatrième INR :

Cinquième INR :

- Valeur des INR :

Premier INR :

Deuxième INR :

Troisième INR :

Quatrième INR :

Cinquième INR :

- Décision du prescripteur après chaque résultat d’INR (augmentation de la dose

et la quantité ajoutée/diminution de la dose et la quantité enlevée/arrêt de la

préscription avec la durée de l’arrêt) :

Premier INR :

Deuxième INR :

Troisième INR :

Quatrième INR :

Cinquième INR :

- Dose d’équilibre

Prescription de l’héparine :

- Date de début de la prescription

- Date d’arrêt de la prescription

Médicaments copréscrits avec l’AVK :

Durée d’hospitalisation :

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VELIRANO

Mianianaaho, etoanatrehan’ireompampianatrarehetraatoamin’ny

sampampampianaranamombanyfahasalamanasynyfilan-kevitraaoamin’nyaro

fenitrin’nyfarmasianinaaryireompiara-mianatraamikorehetra, fa :

- Hanomevoninahitraaoanatin’nyfitsipikamifehynyasakoireorehetra

namolavolasynanofanaahyaryhahatsiaromandrakarivanysoalehibe

nataon’izyireokahitandrohatranynyfampianarananomenyahy ;

- Hanatanterakanyasako am-pahamendrehanasy am-pahamalinanaary

ampahamarinanakatsyhanararaotranahitadytombonymihoatran’izaylazain’ny

lalànaaryhanaja an-tsakanysy an-davanynylalànarehetramanankerymifehy

izanymba ho tombon-tsoaambonin’nyfahasalamam-bahoaka ;

- Tsyhanadinomihitsynyadidyaman’andraikitroamin’ireomararysyny

hasin’nymaha-olona ;

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handikananymaha-

olonasyhanatanterahanahelokafamonoanaolonanaamin’inonanaamin’inonaarynarahov

iananarahoviana

Engaaniemba ho hajain’nympiara-moninaahorahamanaja an-

tsakanysyandavanyizaofianianakoizao, fakosa ho fenohenatrasy ho halan’ireompiara-

miasarahatsymanajaizany.

PERMIS D’IMPRIMER

LU ET APPROUVE

Le Président de Thèse

Signé : Professeur RANDRIAMAROTIA Harilalaina Willy Franck

VU ET PERMIS D’IMPRIMER

Le Doyen de la Faculté de Médecine d’Antananarivo

Signé : Professeur ANDRIAMANARIVO Mamy Lalatiana

Name and first names: RAFENOMANANA TsiryLandyNyAina

Title of thesis : Prescript of antivitamin K in service néphrologie and

Cardiology HJRB Befelatanana: reality and perspective

Heading : pharmacy Numbers annexes : 2

Number of pages : 80 Number of tables : 20

Number of picture : 23 Number of bibliographic references : 73

SUMMARY

The difficulty of the management of the treatment by AVK stays of actuality. No

study was performed in Madagascar to evaluate this management.

That's how we searched to access, on 39 patients in service of nephrology and

cardiology of Befelatanana, prescript and dose adaptation of AVK. It is a retro and long-

term, descriptive and analytical study on a period of 4 years.

According to study, 30 % and 25 % of indications for atrial fibrillation and mitral

constrictionrespectively is not recommended. for a dose given at day 1, maximum effect

is attained only from day 5, in 71.89 % of cases this kinetics is not taken into account,

what entrained excessive doses. Concerning this excessive dose, the measurements of

re-establishment did not follow recommendation for all of patients who have INR more

than for. In front of INR has risk and in the absence of catch of vitamin K, for a value

between 3 and 6, this one returns to normal 4 days after the stop of the treatment ; for

that between 6 and 10, this one comes back to normal 7 days after the proscription. The

variation of the dose of equilibrium is not significant according to age and weight of

patient; the medium dose of equilibrium being equal to 0.603 tablet.

We suggest to the doctors in informed and refer to these kinetic data during the

prescripts of AVK and to begin the treatment with half tablet of fluindione.

Key words : AVK, fluindione, INR, dose of initialization, dose of equilibrium

Director of thesis : Professor RADRIAMAROTIA Willy Franck Harilalaina

Reporter of thesis : Doctor RAMILITIANA Benja

Address of the author: C 16F Antendro Sabotsy Namehana

Nom et prénoms : RAFENOMANANA Tsiry Landy NyAina

Titre de thèse : Prescription d’antivitamine K dans le service néphrologie et

Cardiologie HJRB Befelatanana: réalité et perspective

Rubrique : Pharmacie Nombre d’annexes : 2

Nombre de pages : 71 Nombre de tableau : 20

Nombre de figure : 23 Nombre de références : 73

RESUME

La difficulté de la gestion du traitement par AVK reste d’actualité. Aucune étude

n’a été réalisée à Madagascar visant à évaluer cette gestion.

C’est ainsi que nous avons recherché à évaluer, sur 39 patients dans le service

de néphrologie et cardiologie de Befelatanana, la prescription et l’adaptation

posologique de l’AVK. C’est une étude retro et prospective, descriptive et analytique

sur une période de 4ans.

D’après l’étude, 30% et 25% des indications pour fibrillation auriculaire et

rétrécissement mitral respectivement ne sont pas recommandés. A une dose administrée

à J1, l’effet maximal n’est atteint qu’à partir de J5 ; dans 71.89% des cas, cette cinétique

n’est pas prise en compte, ce qui entraine des surdosages. Concernant ce surdosage, les

mesures de rétablissement n’ont pas suivi la recommandation sur tous les patients

présentant un INR supérieur à quatre. Devant un INR a risque et en absence de prise de

vitamine K, pour une valeur entre 3 et 6, celui-ci revient à la normale 4 jours après

l’arrêt du traitement ; pour celle entre 6 et 10, celui-ci revient à la normale 7 jour après

la proscription. La variation de la dose d’équilibre est non significative en fonction de

l’âge et du poids du patient ; la dose moyenne d’équilibre étant égale à 0.603

comprimé.

Nous suggérons aux médecins à s’informé et se référer à ces données cinétiques

lors des prescriptions des AVK et de commencer le traitement à demi-comprimé de

fluindione.

Mots clés : AVK, fluindione, INR, dose d’initialisation, dose d’équilibre

Directeur de thèse : Professeur RADRIAMAROTIA Willy Franck Harilalaina

Rapporteur de thèse : Docteur RAMILITIANA Benja

Adresse de l’auteur : C 16 F Antendro Sabotsy Namehana