Citoprotección

contra radiaciones ionizantes

Dr. Miquel Macià i Garau

Servicio de Oncología Radioterápica

Institut Català d’Oncologia (ICO)

Therapeutic Index

- Fractionation

- Type of organ

- Volume of organ

- Radiation modifiers

- Individual radiosensitivity

- Comorbidities

- Nuevas dianas terapéuticas

- Hipertermia

Sensibilización tejidos tumorales

- Radiosensibilizadores cél. hipóxicas

- Quimioterapia

Improving Therapeutic Index

Protección de los tejidos sanos

- Protección Biológica (Alt. Fraccionamiento)

- Protección Física (Pb. Conformación.

Braquiterapia. Protones)

- Protección Tecnológica (3DCRT. RTEF.

SBRT. IMRT. IGRT. 4D IMRT. IMPT)- Protección Farmacológica

- Nuevas dianas terapéuticas

- Hipertermia

Sensibilización tejidos tumorales

- Radiosensibilizadores cél. hipóxicas

- Quimioterapia

Improving Therapeutic Index

1945 1989

1963

WR-2721

Amifostina

ETHYOL®

FDA 1999

1953 H. Patt

Efecto radioprotector

de la CISTEINA

1959 “Antiradiation Drug Development

Program of the US Army of the

Walter Reed Army Institute”

1965- 1969 declassified

11/09/2001

1945 1989

1963

WR-2721

2004 “Project BioShield Act”

“Centers for Medical Countermeasures

Againts Radiation”

2001 “Radiobiology of Nuclear Terrorism,

Interagency Workshop”

Protectores del

Síndrome de

Irradación Aguda en

individuos sanos

Amifostina

ETHYOL®

FDA 1999

1965- 1969 declassified

1959 “Antiradiation Drug Development

Program of the US Army of the

Walter Reed Army Institute”

Dosis únicas

Dosis altas

Totalidad del organismo

Individuos sin tumor

11/09/2001

1945 1989

1963

WR-2721

2004 “Project BioShield Act”

“Centers for Medical Countermeasures

Againts Radiation”

2001 “Radiobiology of Nuclear Terrorism,

Interagency Workshop”

Dual-utility philosophy

of the Department of

Health and Human

Services of developing

drugs for terrorism that

also have a routine

clinical useProtectores del

Síndrome de

Irradación Aguda en

individuos sanos

Amifostina

ETHYOL®

FDA 1999

1965- 1969 declassified

1959 “Antiradiation Drug Development

Program of the US Army of the

Walter Reed Army Institute”

Dosis únicas

Dosis altas

Totalidad del organismo

Individuos sin tumor

CHEMICAL MODIFIERS OF RADIATION INJURY

- PROTECTORS: Agents given prior to or at the time of irradiation to

prevent or reduce damage.

Amifostina. N-acetyl-L-cysteina. Diethydithiocarbamate. Tempol. SOD.

- MITIGATORS : Agents given during or shortly after a course of

radiation therapy, before symptoms of toxicity appear.

Pilocarpine. Erythropoietin. G-CSF. GM-CSF. Thrombopoietin.

rHuKGF (Palifermin). Prostaglandins. Benzidamina. Sulfasalazina.

- THERAPEUTICS: Agents given after symptoms of toxicity appear.

Oxígeno hiperbárico (osteoradionecrosis, cistitis y proctitis rádicas).

Pentoxifilina+Tocoferol (fibrosis). Interferon gamma.

Estatinas (toxicidad intestinal). Bevacizumab (radionecrosis cerebral).

Drugs in Clinical Use

Amifostine

Benzydamine

Sulfasalazine

Palifermin

Amifostine

Primer y único radio-protector aprobado por la FDA (Junio 1999)

Phosphorothioate (prodroga) que penetra y se activa

intracelularmente tras su desfosforilación por la fosfatasa alcalina.

En su forma desfosforilada difunde libremente en la célula

actuando como scavenger de los radicales libres.

Se concentra más rápidamente en los tejidos sanos que en los

tumorales:

· hipoperfusión tumoral

· acidosis tumoral

· menor expresión de fosfatasa alcalina en los tumores

p=0,008

Xerostomía aguda G2: 78% vs 51% (p<0,0001)

Xerostomía crónica G2: 57% vs 34% (p=0,002)

Producción media de saliva: 0,26 g vs 0,10 g (p=0,04)

Xerostomía crónica G2: 36% vs 20% (p=0,002)

Producción saliva > 0,1 g: 56% vs 76% (p=0,011)

Control tumoral loco-regional: 54% vs 58% (p=0,535)

Acute and Chronic Xerostomia

ASCO Clinical Practice Guideline 2002 Nivel evidencia I

G. Recomendación A

Acute and Chronic Xerostomia

ASCO Clinical Practice Guidelines 2008 “Not sufficient data to recommend Amifostine in platinum-based

radiochemotherapy”

Acute and Chronic Xerostomia

ASCO Clinical Practice Guidelines 2008 “Amifostine may be considered to decrease ..... with fractionated

radiotherapy alone”

Amifostine

Oral Mucositis

ASCO Clinical Practice Guidelines 2008 “Data are insufficient to recommend Amifostine to prevent mucositis

associated with radiotherapy or radiochemotherapy”

Oral Mucositis

MASCC/ISOO Clinical Practice Guidelines 2014No guidelines was possible due to conflicting evidence

Amifostine

Radiation Proctitis

MASCC/ISOO Clinical Practice Guidelines 2014“The panel recommends that intravenous Amifostine be used, at a doses

of ≥ 340 mg/m2, to prevent radiation proctitis in patients receiving

Radiation therapy”

(Level of Evidence II)

Radiation Esophagitis

MASCC/ISOO Clinical Practice Guidelines 2014“The panel suggests that intravenous Amifostine be used to prevent

esophagitis induced by concomitant chemotherapy and radiation therapy in

patients with non-small cell lung carcinoma”

(Level of Evidence III)

Amifostine

Benzydamine

Droga no esteroidea

Actividad como antiinflamatorio tópico, analgésico,

anestésico y antimicrobiano

Inhibidor de la producción de citoquinas pro-inflamatorias,

particularmente TNF-α y en menor medida IL-1β

Pacientes sin úlceras: 33% vs 18% (p=0,037)

Menos uso de analgesia (p<0,05)

Mucositis G ≥ 3 : 43,6% vs 78,6% (p=0,001)

Oral Mucositis

ISOO 2004-2007Nivel evidencia I

G. Recomendación A

Oral Mucositis

MASCC/ISOO Clinical Practice Guidelines 2014“The panel recommends that Benzydamine mouthwash be used to prevent

oral mucositis in patients with head and neck cancer receiving moderate

dose radiation therapy (up to 50 Gy) without concomitant chemotherapy”

(Level of Evidence I)

Benzydamine

Sulfasalazine

Inhibidor de la síntesis de eicosanoides en las mucosas (son

compuestos bioactivos: prostaglandinas, tromboxanos y

leucotrienos) que son liberados en respuesta a varios tipos de

traumas

Juegan un papel regulador en la vasomotilidad, agregación

plaquetaria, el crecimiento y la diferenciación celular

Diarreas por enteritis rádica: 86% vs 55% (p=0,001)

Sulfasalazine

Enteritis aguda

ISOO Clinical Practice Guidelines 2004-2007Nivel evidencia II

G. Recomendación B

Enteritis aguda

MASCC/ISOO Clinical Practice Guidelines 2014“The panel suggests that systemic Sulfasalazine, at a doses of 500 mg

administered orally twice a day, be used to prevent radiation-induced

enteropathy in patient receiving radiation therapy to the pelvis”

(Level of Evidence II)

Palifermin

Forma recombinante humana del Factor

crecimiento Queratinocitos (KGF).

Miembro de la familia de los Factores de Crecimiento

Fibroblásticos (FGF 7).

Acción paracrina sobre el receptor FGFR2b expresado

principalmente en la membrana de las células epiteliales.

La expresión de FGF 7 es estimulada por noxas del tejido

epitelial. Papel importante en la reparación cicatricial.

Acción:

· Estimula la proliferación, migración y diferenciación de las células

epiteliales.

· Relacionado con la reparación del DNA

· Efecto protector contra ROS.

180 μg/Kg/wk

120 μg/Kg/wk

Palifermin

Oral Mucositis

MASCC/ISOO Clinical Practice Guidelines 2014No guidelines was possible due to conflicting evidence

Palifermin

Oral Mucositis (ASCT)

ASCO Clinical Practice Guidelines 2008 Is recommended in patients undergoing auto-stem cell transplant

for hematologic malignancy with a TBI conditioning regimen.

May be considered for use in alo-transplant with TBI-based conditioning

regimen.

Oral Mucositis (ASCT)

MASCC/ISOO Clinical Practice Guidelines 2014“The panel recommends that Palifermin be used to prevent oral mucositis

at a doses of 60 μg/Kg per day for 3 days prior to conditioning treatment

and for 3 days after transplant in patients receiving high-dose

chemotherapy and TBI followed by autologous stem cell transplantation for

hematological malignancies”

(Level of Evidence II)

Clinical News

Current Research

- Anti-oxidative strategies (chemical level)Amifostine

Nitroxides

SOD mimetics: Hemigramicidin

Genistein

Pentoxifylline + vitamin E

Plant extracts and plant-derived compounds

Soy isoflavones

- Strategies targeting radio-induced apoptosis (cellular level)Targeting the mitochondrial pathway

p53 inhibition: pifithrin α. PUMA inhibitors

Targeting the TRL-NKkB-related apoptosis pathway: Palifermin.

- Strategies targeting DNA repairPalifermin

Statins

- Strategies inducing cell cycle arrestPalbociclib

- Strategies based on targeting the molecular pathway involved in

IR-related effects (molecular level)Targeting molecular pathway involved in fibrosis: TGF-β1

Targeting the vascular system: angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor antagonists

- Strategies targeting inflammation and cellular processes (cellular

level)

CONCLUSIONES

- Vida civil: La cito(radio)protección es un amplio y dinámico

campo de investigación (guerra nuclear, terrorismo nuclear,

conquista del espacio). Múltiples estudios preclínicos y clínicos en

curso.

- Medicina: Los avances en investigación para el uso civil de los

citoprotectore están repercutiendo y repercutirán en medicina.

Preocupación clínica de que los tratamientos puedan afectar al

control tumoral.

Búsqueda de factores diferenciales entre tejidos sanos y tejidos

tumorales: vías de administración, fisiológicos (pH, hipoxia,...),

genéticos (p53).