Upload
cesar-salahuddin-chavarro
View
218
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
1/158
DIANAS MOLECULARES
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
2/158
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
3/158
COMO ACTUAN LOS FÁRMACOS?
Dianas o blancos moleculares:
Estructura macromolecular ue tieneuna interacci!n es"ec#$ica con un$%rmaco & ue conlle'a a un e$ecto
tera"(utico )eseable*roteicas:
• En+imas• Rece"tores•
*rote#nastrans"orta)oras• Canales i!nicos
Aci)os nucl(icos:
ADN & ARN
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
4/158
No to)os los $%rmacos act,an sobre rece"tores concretos o sobre centrosacti'os )e en+imas:
• Anest(sicos locales o -enerales act,an $orman)o ca"as monomolecularessobre las membranas. mo)i$ican)o )e esta $orma el trans"orte a tra'(s )elas mismas/
• Otros "ue)en tener un e$ecto estabili+ante o labili+ante sobre lasmembranas celulares/
• Anti%ci)os o al-unos )iur(ticos. "ro)ucen su e$ecto "or "ro"ie)a)es$isicou#micas/
TODOS LOS FÁRMACOS ACTUARANUNIENDOSE A RECE*TORES O EN0IMAS?
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
5/158
EN0IMAS COMO 1LANCOS MOLECULARES
En+imasCatali+a)ores naturalesEsta)o )e transici!n
ANTECEDENTES
Sitio acti'o con caracter mas 2i)ro$!bico com"ara)o con la su"er$icie )e la
en+ima
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
6/158
Entre mas interacciones 2a&a mas $uerte sera la uni!n con el sustrato &
ma&or o"ci!n )e reaccionar/
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
7/158
ANTECEDENTES
Sitio acti'o )e la Lactato )es2i)ro-enasa 3LD456aminoaci)os conser'a)os6mutantes
Aci)o"ir,'ico
Áci)oL%ctico
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
8/158
ANTECEDENTES
Amino%ci)os en el sitio acti'o "ue)en tener )os $unciones:• Uni!n )el sustrato al sitio acti'o• En el mecanismo )e reacci!n 3cat%lisis5
Union )el sustrato al sitio acti'o:
• Enlaces i!nicos• *uentes )e 2i)r!-eno• Di"olo6)i"olo• Ion6)i"olo• 7an )er 8aals• 4i)ro$!bicas
Estructura terciaria
*ocoim"ortante
Im"ortante
Sitio acti'o6sustrato
Im"ortante
*oco
im"ortante
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
9/158
ANTECEDENTES
• 4i"!tesis )e 39Lock and Key 5 Fisc2er
En+ima & sustrato6 Estructuras r#-i)asSustrato enca;a "er$ectamente en el sitio acti'o
In'%li)a:Como las en+imas "ue)en catali+ar reacciones con )i$erentes sustratos?
• En el mecanismo de reacción
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
10/158
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
11/158
• En el mecanismo de reacción ANTECEDENTES
CATÁLISIS ÁCIDO 1ASE
4isti)ina
Aci)o -lut%micoAci)o as"%rticoAs"artato
RU*OS NUCLEOF@LICOS
Serina 3Resi)uo )e 2isti)ina cercano5Ciste#na
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
12/158
• En el mecanismo de reacción ANTECEDENTES
OTROS CONCE*TOS• Co$actores 3sustancias no "roteicas5• iones o coen+imas 3uni)os "or enlaces ionicos o interacciones no co'alentes5• ru"o "rost(tico 3co'alente5• Re-ulacion en+im%tica•
Iso+imas 'ariaciones )e la misma en+ima catali+an la misma reacci!n "ero)i$ieren en su estructura Bria. es"eci$ici)a) )e sustrato & )istribuci!n
Serina6Nucleo$ilo 4isti)ina aci)o6base
4i)rolisis )e "e"ti)os "or uimotri"sina6tria)a catalitica
Aci)o as"artico6orienta 4IS
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
13/158
ENFERMEDADES CAUSADAS *OR:
• De$iciencia o e=ceso )e un metabolito es"ec#$ico
• In$estaci!n "or un or-anismo e=terno
• Crecimiento celular aberra)o
In2ibi)or en+im%tico:Com"uesto ue retar)a o blouea una en+ima
Interacci!n con la en+ima es irre'ersible 3-eneral co'alente5 inacti'a)oren+im%tico/
9La -ran ma&or#a )e los $%rmacos son in2ibi)ores en+im%ticos
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
14/158
UE *ASA CUANDO UNA EN0IMA ES 1LOUEADA?El sustrato )e la en+ima no "ue)e ser metaboli+a)o & no se -eneraran"ro)uctos metab!licos
E=ce"to:• Otra en+ima metaboli+a el sustrato• Otra 'ia metab!lica -enera el mismo "ro)ucto
*ORUE ES IM*ORTANTE?
• *re'enir la )e-ra)aci!n )el sustrato 3A1A56con'ulsiones• In2ibici!n )e la $ormaci!n )el metabolito 3Aci)o ,rico & "rosta-lan)inas5• In2ibir en+imas in'olucra)as en "rocesos esenciales en microor-anismos o
c(lulas tumorales 3uimiotera"ia5
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
15/158
IN4I1IDORES EN0IMÁTICOS
“TARGETS” EN0IMÁTICOS6in2ibici!n in vivo )esea)o e$ectotera"(utico
IDEAL6Totalmente es"ec#$ico "ara la )iana en+im%tica
REAL6Altamente selecti'o
DosisEn+imas con sustratos )i$erentes*roblemas con microor-anismos &c(lulas tumorales
ESTRATEIA
Re"licaci!nAntimebolitos 3com"uestos cu&a estructura es similar a la )e los metabolitos esenciales & ue in2ibe las en+imas metaboli+antesToma)os "or c(lulas ue se re"lican r%"i)amente 5
Un ob;eti'o en+im%tico i)eal en un or-anismo e=terno o c(lula tumoral es uno ue sea esencial "ara el crecimiento)e estos "ero ue no sea esencial "ara la salu) 2umana o aun me;or ue no este "resente en 2umanos/To=ici)a) selecti'a
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
16/158
EN0IMAS COMO 1LANCOS MOLECULARES
In2ibi)ores ue actuan sobre el sitio acti'o )e la en+ima
In2ibi)ores re'ersiblesIn2ibi)ores irre'ersibles o Inacti'a)ores en+im%ticos
ue "asar% si un sustrato o "ro)ucto se unen $uertemente al sitio acti'o?
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
17/158
sustrato
sustrato
sustrato
Uni!n
En+ima En+ima En+ima En+ima
Reacci!n
1loueo*ro)ucto
La en+ima es obstrui)a & no es ca"a+ )e ace"tar mas sustratoLas interacciones )eben ser lo su$icientemente $uertes "ara mantener elsustrato en el sitio acti'o el tiem"o su$iciente "ara ue ocurra la reacci!n
A)em%s lo su$icientemente )(bil "ara ue el "ro)ucto se 9)es"ren)a/
1ALANCE IM*ORTANTE *ARA: IN4I1IR UNA EN0IMA EN *ARTICULAR O INACTI7ARLA DEL TODO
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
18/158
In2ibi)ores re'ersibles 6IN4I1ICIN COM*ETITI7A
F%rmaco ue com"ite con un sustrato natural "or el sitio acti'o/*ue)e ue no su$ra reacci!n cuan)o este en el sitio acti'o. "ero )urante el
tiem"o ue esta a2# blouea el acceso )el sustrato natural & )etiene lareacci!n en+im%tica/Entre mas tiem"o este el in2ibi)or en el sitio acti'o ma&or ser% la in2ibici!n/
ue se necesitar#a saber "ara )ise>ar un in2ibi)or com"etiti'o?• Las re-iones )e uni!n• Don)e est%n ubica)as en el sitio acti'o
sustrato NO 4AREACCIN
En+imaEn+ima
F%rmaco
F%rmaco
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
19/158
Uniones re'ersibles 6IN4I1ICIN COM*ETITI7AEl in2ibi)or se une al sitio a tra'(s )e uniones intermolecularesEuilibrio F%rmaco uni)o6F%rmaco no uni)o 3IN4I1ICION RE7ERSI1LE5De"en)iente )e la concentraci!n )e sustrato
Uni!n Reacci!n
AD4
Etilen-licol
Alco2ol
AD4 AD4 AD4
4O
O4
AD4O
O4
4 O
O4
O4
O
En+imaEtilen-licol
Aci)o o=%lico
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
20/158
AD4 AD4 AD4 AD4
Uni!n Reacci!n
Etilen-licolAlco2ol
Alco2ol
IN4I1IDORES COM*ETITI7OS RE7ERSI1LES
• Sul$onami)as• Diur(ticos• Anti)e"resi'os• Estatinas• In2ibi)ores )e ACE• In2ibi)ores )e "roteasa
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
21/158
IN4I1IDORES COM*ETITI7OS RE7ERSI1LES
F%rmaco ue com"ite con un sustrato natural "or el sitioacti'o/
Al-unos in2ibi)ores "resentan caracter#sticas a)icionalesue les "ermiten $ormar uniones a)icionales con el sitioacti'o ue no se )an con el sustrato/
• Sul$onami)as
• In2ibi)ores )e ACE
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
22/158
4N
N N
N
4
O**
O
4GN
4N
N N
N
4
4N
O
4GN
COG4
COG44GN
4N
N N
N4
4N
O
4GN
4
N
O
COG4COG44
O
4N
N N
N4
4N
O
4GN
4
N
O
COG4COG44
O
4GN O4
COG44
Sul$onami)as
Di2i)ro"teroatosintetasa
Sul$onami)as
Di2i)ro$olatore)uctasa
Tetra2i)ro$olato*ro"orciona BC "ara la sintesis )e "irimi)inas
Di2i)ro$olato
*A1A
Aci)oL6-lutamico
B/ *orue las sul$as no son to=icas "ara 2umanos?
G/ *orue las bacterias no a)uieren el aci)o $olico )e la )ieta?
B/ En+ima
G/ *roteina trans"orta)ora
4
Á
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
23/158
H G4H H CoAS44O
O
O
4O C4
S
O O
OCoA
4O C4
GNAD*4 GNAD*H
4O
O
4
O
O
4
4O
Lo'astatina
3S564MM6CoA
4M6CoA Re)uctasa
3R56Me'alonato
ru"o2i)ro$!bico
4M6SCoA
S
O O
OCoA
4O C4
O4
COG
44O
4
O
COG
SCoA
C44O
O4
COG
SCoA
C44O
4
Estatinas
Me'al)il CoA4M6SCoA
UNIN MÁS FUERTE 6 E;em"lo Estatinas
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
24/158
IN4I1IDORES COM*ETITI7OS RE7ERSI1LES
*or lo tanto DE1E tener seme;an+as estructurales con el sustrato
natural "ara ser reconoci)o "or el sitio acti'o/
NO SIEM*RE ES EL CASO
El $%rmaco "ue)e tener:
La $orma a"ro"ia)a "ara interactuar con el sitio acti'oru"os $uncionales ue interactuen con las re-iones )e uni!n)is"onibles
Esto conlle'a a:
F%rmacos con un esueleto totalmente )i$erente al )el sustrato"ue)an actuar como in2ibi)ores com"etiti'os/Sitios )e uni!n "ue)en ser re-iones a las ue se une el sustrato &otras re-iones a las ue no/
Uni!n )el ro)ucto
IN4I1IDORES COM*ETITI7OS UE SE UNEN AL SITIO ACTI7O *ERO NO
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
25/158
IN4I1IDORES COM*ETITI7OS UE SE UNEN AL SITIO ACTI7O *ERO NOCOM*ITEN CON EL SUSTRATO
En+imasEl sitio acti'o )e al-unas en+imas unen el sustrato & un co$actor/In2ibi)ores se unen a la re-i!n )el sitio acti'o ocu"a)a "or el co$actor Com"iten con el co$actor mas ue con el sustrato
In2ibi)ores )e cinasas
1olsa
2i)ro$!bica
ln6JKJ
Leu6JK
Met6JK
1olsa )e Ribosa
*rotein6cinasas
Fos$orilanMensa;eros 3F o 4F5
Control )etranscri"ci!n )e -enesCrecimiento & )i'isi!n
celular
COFACTORA-ente $os$orilante AT*
Ser#a un buen blanco?
Di$erencias en losamino%ci)os )el sitio
)e uni!n )e AT*
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
26/158
N
N
N4
F
Cl
O C4
O NO
1olsa2i)ro$!bica
Met6JK
T2r6
O4G
EFITINI1
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
27/158
ANÁLOOS O IN4I1IDORES DEL ESTADO DE TRANSICIN
In2ibi)ores )e Renina
An-iotensino-eno An-iotensina I An-iotensina IIRenina ECA
In2ibi)or
• 7asoconstrictor • Retenci!n )e $lui)os en el ri>on
Aumento )e la "resi!n san-u#nea
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
28/158
In2ibi)ores )e Renina
Sitio acti'o )e la ReninaComo se sabe la estructura )el esta)o )e transici!n?
Renina
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
29/158
4CO O
O4C
N4G
C4
O4 C4
4C C4
N4
O O
N4G
O4
4N
O44O
Alisireno Interme)iario)e reacci!n
4i)ro=imetileno uemimi$ica el esta)o )etransici!n
In2ibi)ores )e Renina
Uni!n $uerte. "eroestable a la 2i)rolisis
IN4I1IDORES ANTI COM*ETITI7O NO COM*ETITI7OS
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
30/158
IN4I1IDORES ANTI6COM*ETITI7O NO6COM*ETITI7OS
Anti6com"etiti'os 3un5: Solo se unen )e manera re'ersible a una en+imacuan)o el sustrato &a esta uni)o al sitio acti'o/ Se une al com"le;oen+ima6sustrato
No6com"etiti'os 3non5 Se une al sitio )e uni!n alost(rico e in2ibe lareacci!n catali+a)a "or una en+ima sin a$ectar la ca"aci)a) )e uni!n )elsustrato al sitio acti'o/
9In2ibi)ores mi=tos com"etiti'os H anti6com"etiti'os/
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
31/158
IN4I1IDORES IRRE7ERSI1LES
Dos ti"os:
A-entes marca)ores )e a$ini)a)3similar al sustrato6reacciona con nucleo$ilos )el sitio acti'o 3SNG56enlaceco'alente con la en+ima5Inacti'a)ores basa)os en el mecanismo )e la en+ima3com"uesto "oco reacti'o6similari)a) con el sustrato6al unirse al sitio acti'oes con'erti)o en un "ro)ucto ue inacti'a la en+ima5
Se unen irre'ersiblemente al sitio acti'o & blouean la en+ima"ermanentemente/eneralmente reaccionan con los a/a )el sitio acti'o $orman)o un enlaceco'alente/
O
N4G
O4
O4
O
N4G
S4
O4
Ser 3S5 C&s 3C5
IN4I1ICIN IRRE7ERSI1LE
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
32/158
IN4I1ICIN IRRE7ERSI1LE
Aluilar -ru"os nucle!$ilos & blouear el sitio acti'o en+im%tico
E;em"lo:
ases ner'iosos*enicilinasDisul$iramIn2ibi)ores )e la bomba )e "rotonesAntiobesi)a)
DES7ENTAPA6E$ectos t!=icos/ Concentraci!n )e sustrato/
ases ner'iosos
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
33/158
* O
F
O
O
4C
C4
C4
4C*
O
F
O
O
4C
C4
4C
*
O
F
O
O
4IC
C4I
C4I
4IC
O
4O
*
i*rO
i*rO
O
64H
Serina Serina
ases ner'iosos
SarinD&$los
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
34/158
Antimicrobianos
*rocariontes & eucariontes
Bs!ueda de antimicro"ianos
Ob;eti'o: inter$erir con lau#mica )e las bacterias "ero nola nuestra
1acterias contienen losamino%ci)os 3D5 Q 3R 5
Em"lean los amino%ci)os no naturales en sus "are)escelulares "ara "rotecci!n contra las en+imas )eanimales & "lantas ue no "ue)en )i-erir las "rote#nasue conten-an 6amino%ci)os/
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
35/158
La "are) celular )e las bacterias esta $orma)a "or -lico"("ti)os3ca)enas com"le;as )e "olisac%ri)os entrecru+a)os con "("ti)os cortoscontenien)o 3R 56alanina 3D6Ala55/
Antes )e ue se unan. una mol(cula termina con una -licina & la otra conun "("ti)o 3D6Ala6D6Ala5/
En el "aso $inal )e la s#ntesis )e la "are) celular la -licina ataca la 3D6Ala6D6Ala5 "ara $ormar un nue'o enlace "e"t#)ico & )es"la+an)o un resi)uo)e 3D6Ala5/
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
36/158
Mecanismo )e acci!n:In2ibe la s#ntesis )e la "are) celular Como?In2ibien)o la en+ima ue catali+a la
trans$erencia )el D6ala/La "enicilina se unees"ec#$icamente a la en+ima.simulan)o un sustrato natural &reacciona con la en+imainacti'%n)ola al blouear un -ru"o
O4 'ital en el sitio acti'o/
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
37/158
La "enicilina imita a D6ala & se une al sitio acti'o )e la en+ima. $or+an)o aue el -ru"o O4 )el resi)uo )e serina ataue el anillo )e 6lactama/
Este -ru"o O4 es el ue catali+a la ru"tura D6Ala6D6Ala/La reacci!n con "enicilina "rote-e la serina e irre'ersiblemente in2ibe laen+ima/
*or lo tanto se )a una s#ntesis incom"leta )e la "are) celular & la"osterior lisis celular/
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
38/158
O
CBB4G
O O
N4 4
O
O
CK4B
O
CK4BO4
CBB4G
O
O
N4C4O
O4
Ser
O
Ser Li"asa "ancre%tica Li"asa "ancre%tica
Orlistat
Antiobesi)a)6in2ibi)ores )e la li"asa "ancreatica
rasa en )ieta 3tri-lic(ri)os56 )i-esti!n en intestino )el-a)oLos "ro)uctos son absorbi)os & act,an como "recursores en la bios#ntesis
)e -rasas en el cuer"o/Li"asa catali+a la )i-esti!n
IN4I1IDORES ACTUANDO EN SITIOS DE UNIN ALOSTRICA
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
39/158
IN4I1IDORES ACTUANDO EN SITIOS DE UNIN ALOSTRICA
N
N
N
N
S4
4
Sitio )e uni!n alost(rico:
Sitio )e uni!n locali+a)o en un lu-ar)i$erente al )el sitio acti'o/
Uni!n )e un in2ibi)or:
• In)uce cambio en la $orma )el sitioalost(rico/
•
De$orma al sitio acti'o & "or lo tantose 2ace irreconocible "ara el sustrato/
K6merca"to"urina
SUSTRATOS SUICIDAS O IN4I1IDORES 1ASADOS EN EL
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
40/158
SUSTRATOS SUICIDAS O IN4I1IDORES 1ASADOS EN ELMECANISMO
N
O4
C4O
C4
*O
C4
COG44GN4
N
O4
C4GN4G
C4
*O
C4
COG4O
++
FIC C4
N4G
COG4
Su$ren una trans$ormaci!n catali+a)a "or la en+ima la cual los con'ierte enes"ecies altamente reacti'as ue $orman un enlace co'alente con el sitio acti'o/
Alaninatransaminasa
DES7ENTAPA6*ERO *ORUE SE SIUEN USANDO?
Usos*ara )etectar en+imas en te;i)os1lancos: en+imas es"eci$icas )e bacterias. "roto+oos & 2on-os/
• Aci)o cla'ulanico• 6$luoro)eo=iuracil mono$os$ato 36F)UM*5
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
41/158
N4
O4
C4O
C4
R
N4G
COG4RC4
N4
O4
C4
R
N
COG4RC4
Base-enzima
N4
O4
C4
R
N
COG4RC
COG44C
O
N4
O4
C4
R
4GN
+
N4
O4
C4
R
N
COG4FGCF
N4
O4
C4
R
N
COG4FGC
Enzima-Nu Enzima-Nu
N4
O4
C4
R
N
COG4FGC
4H Enzima-Nu
N4
O4
C4
R
N
COG4FGC4
Aluilaci!nirre'ersible
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
42/158
In2ibi)ores selecti'os )e iso+imas6sustrato suici)as
R6C4GN4G R6C4O
MONOAMINOOIDASA 3MAO5
FLA7IN CoA
Cl
Cl
O N
C4
CC
4
4O
4O
N4G
COG4
4
N
C4
CC
4
C4
Le'o)o"a
Clor-ilina6
anti)e"resi'os
Sele-ilina6
*arinson
MAO6A 3nora)renallina & serotonina5 MAO61 3)o"amina5
In26MAO6A In26MAO61
Clor-ilina6Sele-ilina
Sustratos suici)as
In2ibi)ores selecti'os )e iso+imas
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
43/158
N
COG4
O4C
O
Cl
C4
N
O
C4
4GNOGS
O
C4OGS
O
NN
4GNOGS
CF
4CIn)ometacina
7al)eco=ib
Ro$eco=ibB6GV
Celeco=ib
AINE6Cicloo=i-enasa
1iosintesis )e *• *roceso in$lamatorio• Tracto
-rastrointestinal &rinon
CO6B & CO6G
In2ibi)ores selecti'os )e iso+imas
Usos me)icinales )e los in2ibi)ores en+imaticos
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
44/158
Usos me)icinales )e los in2ibi)ores en+imaticos
• Microor-anismos• 7irus• En+imas en)!-enas
• As"irina• Ca"to"ril6Enala"ril• Sim'astatina• Desi"ramina• Sele-ilina• Metotre=ato• 6$luorouracil• Imatinib• Sil)ena$il• Allo"urinol• 0i)o'u)ina• Sauina'ir • Aciclo'ir • Ce$alos"orinas• Fluorouinolonas• Ome"ra+ol• Aceta+olami)a• 0ileutin
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
45/158
RECE*TORES COMO 1LANCOS MOLECULARES
ANTECEDENTES
Lan-le& 3B5 nicotina
RECE*TOR: Es una "rote#na ue se une a una mol(cula es"ec#$ica3li-an)o5 e inicia una res"uesta celular/
RECE*TORES
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
46/158
RECE*TORES
Ob;eti'o )e F%rmacos• Comunicaci!n celular coor)inaci!n necesaria/• Comunicaci!n coor)ina)a "or el SNC/• Comunicaci!n a tra'(s )e "ulsos el(ctricos• Ner'ios no se conectan )irectamente/ Como lo 2acen?
*ara coor)inar acti'i)a)es las c(lulas )e or-anismos multicelularesnecesitan comunicarse em"lean)o mol(culas "eue>as
Neurotransmisores/ 9#roceso mediado !u$micamente” /
4O
O4
O4
N4G
4O
O4
N4G
N4
N4G
4GNO
O
N
Acetilcolina Serotonina Nora)renalina Do"amina
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
47/158
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
48/158
Locali+aci!n )e Rece"tores
7iene )etermina)a "or las "ro"ie)a)es $isicou#micas )e la sustancia biol!-ica
F%rmacos "olares o 2i)rosolubles/ Don)e e;ercen la acci!n?F%rmacos a"olares o li"osolubles/ Don)e e;ercen la acci!n?
Dentro )e la membrana celular o )entro )el cito"lasma o el n,cleo celular
Ten)r% la c(lula solo un ti"o )e rece"tor?
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
49/158
La intensi)a) )e la acci!n"ro)uci)a en la c(lula "ost6
sin%"tica )e"en)e )e:
• La canti)a) )eneurotransmisor libera)o/
• El tiem"o ue este"ermane+ca en el es"acio
sin%"tico/
Con)iciones ue a su 'e+ sonre-ula)as "or )osmacromol(culas ue seencuentran en la su"er$icie )ela c(lula "re6sin%"tica. losAutorrece"tores & losTrans"orta)ores 3reca"taci!n5/
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
50/158
4ormona & Neurotransmisor
Di$erencias en la $orma )e liberaci!n & la ruta ue tienenue se-uir "ara e;ercer la acci!n/ La acci!n ue e;ercencuan)o alcan+an el rece"tor es la misma/
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
51/158
Ti"os & subti"os )e Rece"toresSe-,n el NT ue los acti'a
Do"aminaAcetilcolina4istaminaNora)renalina
Distribuci!n
• No son los mismos en to)o el or-anismo• 7ariaciones en la com"osici!n aminoac#)ica & en el sitio
)e uni!n
Numeraci!n )e los subti"os
Dise>o )e $%rmacos selecti'os
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
52/158
2tt":WWW/iu"2ar6)b/or-in)e=/;s"
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
53/158
Acti'aci!n )e los Rece"tores
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
54/158
Mensa;eCelula Celula Celula
Acti'aci!n )e los Rece"tores
En+imas6Rece"toresSeme;an+a:• Sitio )e uni!n•
A;uste in)uci)o 9In)uce) $it
La "rinci"al )i$erencia consiste en ue mientras lasen+imas catali+an reacciones )e $ormaci!n o ru"tura )eenlaces mo)i$ican)o la estructura u#mica )e los
sustratos sobre los ue act,an. los rece"tores )e;an al
Acti'aci!n )e los Rece"tores
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
55/158
Acti'aci!n )e los Rece"tores
Neurotransmisor
Sitios )e uni!n NT Sitios )e uni!n Rece"tor
In)uce) $it Tra)uccion)e la se>al
Interacciones F%rmaco6Rece"tor: Fuer+as im"lica)as
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
56/158
Interacciones F%rmaco Rece"tor: Fuer+as im"lica)as
• Enlaces co'alentes
• Interacciones i!nicaso electroestaticas
• Interacciones ion6)i"olo o )i"olo6)i"olo
• Enlaces )e 2i)r!-enoo *uentes )e2i)r!-eno
• Com"le;os )etrans$erencia )e car-a
• Interacciones2i)ro$!bicas
• Fuer+as )e 7an )er8aals o )e )is"ersi!n)e Lon)on
Entre $%rmaco rece"tor son interacciones)(biles no6co'alentes. "or lo tanto los e$ectos
ue se "ro)ucen son re'ersibles
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
57/158
• Enlaces i!nicos o electrost%ticos
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
58/158
• Enlaces i!nicos o electrost%ticos
Enlace mas $uerte G a V
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
59/158
Interacci!n e$ecti'a a-ran)es )istancias
Fuer+a in'/ "ro"/ a la)istancia
Mas $uerte en ambientes2i)ro$!bicos
Lar-a )uraci!n
• Enlaces i!nicos o electrost%ticos
• Interacciones Ion Di"olo o Di"olo Di"olo
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
60/158
• Interacciones Ion6Di"olo o Di"olo6Di"olo
Como resulta)o )e la electrone-ati'i)a) )e %tomos tales comoO=i-eno. Nitr!-eno. A+u$re & 4al!-enos con res"ecto al carbono
los enlaces C6E )on)e E es una %tomo electrone-ati'o ten)r%n una)istribuci!n asim(trica )e los electrones. lo ue "ro)uce )i"oloselectr!nicos/
Estos )i"olos "ue)en ser atra#)os "or:•
Iones• Otros )i"olos 3mas )(bil5
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
61/158
• Interacciones Di"olo6Di"olo
• Interacciones Ion6Di"olo
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
62/158
"
Momento )i"olar in)uci)o
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
63/158
• Interacciones )e 7an )er 8aals
Los %tomos en mol(culas no "olares 32i)ro$!bicas5 "ue)en tener una)istribuci!n )e la )ensi)a) electr!nica no6sim(trica. -eneran)o un )i"olotem"oral/
Cuan)o se acerca una mol(cula a otra 3$%rmaco & rece"tor5 los )i"olostem"orales )e una mol(cula in)ucen los )i"olos o"uestos en la otra. "or lotanto resultan $uer+as )e atracci!n/
Solo son im"ortantes cuan)o una su"er$icie )e contacto cercana
G6V
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
64/158
• Im"ortancia )el a-ua
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
65/158
Im"ortancia )el a-ua
Las )ianas macromoleculares e=isten en me)io acuoso & el $%rmaco tiene
ue 'ia;ar a tra'(s )e ese me)io "ara alcan+ar la )iana/
*or lo tanto ambos 3$%rmaco & macromol(cula5 )eben encontrarsesol'ata)as antes )e encontrarse el uno con el otro/
Las mol(culas )e a-ua ue ro)ean el $%rmaco & el rece"tor )eben ser
remo'i)as antes )e ue se )e la interacci!n/ Se reuiere Ener-#a/
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
66/158
• Interacciones 4i)ro$!bicas
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
67/158
No es "osible ue el a-ua sol'ate las re-iones no "olares o 2i)ro$!bicas
)e un $%rmaco o )e su sitio )e uni!n/
En 'e+ )e eso las mol(culas )e a-ua ue est%n alre)e)or $orman unainteracci!n mas $uerte ue la ue usualmente se )a entre ellas resultan)oen una ca"a )e a-ua mas or)ena)a "r!=ima a la su"er$icie no "olar/Estas mol(culas se remue'en "ara "ermitir ue las ca)enas no "olares
se alineen/
Aumento )e la entro"#a6Disminuci!n )e la Ener-#a Libre6Estabili+aci!n)el com"le;o $%rmaco6rece"tor
Interacciones 4i)ro$!bicas
• Interacciones Enlace )e 4i)r!-eno
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
68/158
Interacciones Enlace )e 4i)r!-eno
Son un ti"o )e interacci!n )i"olo6)i"olo $orma)a entre un "rot!n )e un-ru"o 64 )on)e es un %tomo electrone-ati'o. & otro %tomoelectrone-ati'o 35 ue contiene un "ar libre )e electrones/ & : N. O & F/ eneralmente mo)era)os 3BK6K
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
69/158
Interacciones Enlace )e 4i)r!-eno
Án-ulo
64
////
B 3Fuerte5B6B 3mo)era)o5 3)(bil5
In$luencia )ireccional)e la 2ibri)aci!n
41A3O & N5
*orue el S & el Fson )(biles?
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
70/158
Cualuier caracter#stica
ue a$ecte la )ensi)a)electr!nica )el 41Aa$ectar% la ca"aci)a) )eactuar como 41A/
A ma&or )ensi)a) electr!nica Y $uer+a como 41A
I t i C l ; ) t $ i )
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
71/158
• Interacciones Com"le;os )e trans$erencia )e car-a
Cuan)o una mol(cula 3o -ru"o5 es un buen )ona)or )e electrones entra en
contacto con una mol(cula 3o -ru"o5 ue es un buen ace"tor )eelectrones. el )ona)or "ue)e trans$erir al-o )e su car-a al ace"tor/
ru"os )ona)ores
Contienen electrones π
• Aluenos• Aluinos• Arom%ticos con
sustitu&entes
)ona)ores )eelectrones o-ru"os ue contienenun "ar )e electrones
libres3O. N & S5
ru"os Ace"tores
Orbitales )e$icientes enelectrones π
• Aluenos• Aluinos• Arom%ticos con
sustitu&entes ueretiren electrones o*rotones )(bilmente
%ci)os
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
72/158
ru"os)ona)ores
• Anilloarom%tico)e la
tirosina
• ru"ocarbo=ilato)elas"artato
ru"osAce"tores
Cisteina
ru"os )ona)ores6ru"os Ace"tores4isti)ina
Tri"to$anoAs"ara-ina
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
73/158
I t i l )ib i ?
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
74/158
• Interacciones "ara la )ibucaina?
NO
N
4
C4G C4G N
4
C4G C4C4G C4
O4GC4GC4GC4C
Hδ
H
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
75/158
S
NH3
HO
Lys
NH3+
Val
Ser
OH
Asn
O
H2N
Glu
COO-
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
76/158
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
77/158
S
H3N
OH
Lys
NH3+
Val
Ser
OH
Asn
O
H2N
Glu
COO-
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
78/158
N4 C4
4O
4
N4
3C4G5G
O4
4
C4
*2
*2
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
79/158
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
80/158
B/ As"G/ *2e/ Ser
V/ Ala/ luK/ Ar-
FLUOETINA
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
81/158
SAL1UTAMOL
?
NA*ROENO
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
82/158
O4 O4O4
B IONICAS
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
83/158
O
ON4G
O4O O
N4G
AS* LU
O
NH2
NH2
OH
NHO NH
NH2
NH2
OH
O
NH2
NH
N
OH
LYS ARG
HIS
O
NH2
OH
OH
O
NH2OH
OHO
NH2
OH
CH3OH
SER
TYR
THR
B/ IONICASG/ *UENTES DE 4IDROENO/ 7AN DER 8AALS
O
NH2
OH
O
NH2OH
OH
O
NH2
NH
OH
PHETYR TRP
Ti"os )e Rece"tores
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
84/158
• Rece"tores )e canales i!nicos• Rece"tores aco"la)os a "rote#nas 3*CR5• Rece"tores uni)os a uinasa
RECE*TORES DE CANALES I NICOS
• Mo'imiento )e iones 2acia a)entro o 2acia $uera )e la c(lula
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
85/158
• Mo'imiento )e iones 2acia a)entro o 2acia $uera )e la c(lula/3Rece"tores ionotr!$icos5
l& 35Ser 3S5 T2r3T5 C&s3C5T&r 35 Asn 3N5 ln 3
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
86/158
Mensa;ero
* r
o t e
i n a
IonesCito"lasma
Canal ionico
3cerra)o5
Canal ionico
3abierto5 Mensa;ero
Rece"tor Rece"tor Membranacelular
Membranacelular
Membranacelular
Membranacelular
* r
o t e
i n a
Una "rote#na rece"tora sensiti'a a un mensa;ero u#mico e=terno/La "rote#na es una "arte inte-ral )el canal i!nico
Iones: NaH.
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
87/158
Forma)o "or cinco subuni)a)es "roteicas 3-lico"rote#nas5No son i)(nticas
Rece"tor nicot#nico colin(r-ico 3G . .γ
.δ
5
Rece"tor )e -licina 3 & G 5Ca)a subuni)a) consta )e V )ominios transmembranales
RECE*TORES DE CANALES INICOS6 ESTRUCTURA
L b i) ) i ) t l l TMG ) )
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
88/158
δ
γ
γ
TMG
TMG
TMG
TMG
TMG
Las subuni)a)es se or-ani+an )e tal manera ue la TMG )e ca)asubuni)a) en$renta el "oro central )el canal i!nico
RECE*TORES DE CANALES INICOS6 ESTRUCTURA
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
89/158
TMG
TMG
TMG
TMG
TMG
TMG TMG
TMG
TMG
TMG
RECE*TORES ACO*LADOS A *ROTE@NAS 6 ESTRUCTURA
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
90/158
*rote#nas o rece"tores J6TMJ )ominios transmembranalesSon 2i)ro$!bicos se numeran con romanos I. II. III. I7. 7. 7I. 7IIComen+an)o )on)e esta el N6terminal
El sitio )e uni!n "ara la "rote#na esta locali+a)o en la "arte intracelular ein'olucra la ca)ena carbo=iterminal & "arte )el asa intracelular 'ariable
El sitio )e union "ara el NT o la 2ormona mensa;era esta en la "orci!ne=tracelular )e la "rote#na
RECE*TORES ACO*LADOS A CINASAS6 ESTRUCTURA
Su"er$amilia )e rece"tores ue acti'an )irectamente la en+ima & no reuieren
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
91/158
Su"er$amilia )e rece"tores ue acti'an )irectamente la en+ima & no reuierenuna "rote#na /
Rece"tores )e tirosin cinasa
*rote#na )ual 3rece"tor & en+ima5
Re-ion )e union al li-an)o
Membrana celular
Re-ion )e union catalitica
• Insulina• Citouinas• Factores
)ecrecimient
o
Reacci!n catali+a)a QReacci!n )e $os$orilaci!n )e los resi)uos )e tirosina en la "roteina sustrato
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
92/158
Reacci!n )e $os$orilaci!n )e los resi)uos )e tirosina en la "roteina sustratoCo$actor AT*
RECE*TORES UNIDOS A TIROSIN6CINASAS
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
93/158
No tienen la acti'i)a) catal#tica en su ca)ena C6terminal
RECE*TORES INTRACELULARES
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
94/158
Re-ulan la transcri"ci!n )e -enes
Factores )e transcri"ci!n nuclear Rece"tores )e 2ormonas nucleares
Los mensa;eros tiene ue cru+ar lamembrana celular "or lo tanto )ebe ser
)e naturale+a 2i)ro$!bica
Tiem"os )e res"uesta lar-os
Re-i!n )e uni!n a ADN
3i)enti$ican secuencias )e nucle!ti)os "articulares5
resi)uos )e cisteina 6 in'olucra)os en la uni!n )e )os iones )e 0inc
Estabili+a & )etermina la con$ormaci!n )e la re-i!n )e uni!n a ADN
RECE*TORES INTRACELULARES
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
95/158
DETERMINACION DE LAS INTERACCIONES FARMACO RECE*TOR:AONISTAS ANTAONISTAS
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
96/158
F%rmacos4ormonas &
neurotransmisores
Res"uesta es"eci$ica &caracter#stica
Rece"tores es"ec#$icos
A-onista Anta-onista
Rece"tores es"ec#$icos
Mimeti+an el
com"ortamiento )e unme)ia)or natural
Acciones biol!-icas
1louean)o el rece"torim"i)ien)o el enlace conel me)ia)orcorres"on)iente
AONISTAS 3FÁRMACOS O MEDIADORES NATURALES5 ANTAONISTAS 3FÁRMACOS5
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
97/158
ANTAONISTA
AONISTAAONISTA
Acti'aci!n )e una en+ima o un canal i!nico
Mensa;eros intracelulares
Casca)as en+imaticas
Res"uestas celulares
Ausencia )e se>ales intracelulares
NO SE *RODUCEN Res"uestas celulares
ALUNAS DEFINICIONES
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
98/158
• AFINIDAD: Ca"aci)a) ue "osee un $%rmaco )e unirse al rece"tor es"ec#$ico& $ormar el com"le;o $%rmaco6rece"tor/
• ACTI7IDAD INTRINSECA: *ro"ie)a) ue tienen los $%rmacos una 'e+ uni)osal rece"tor )e en-en)rar un est#mulo & )esenca)enar la res"uesta o e$ecto$armacol!-ico 3EFICACIA5/
EL FÁRMACO IDEAL ESTARÁ *RO7ISTO DE:RAN AFINIDAD *OR EL RECE*TORALTA ACTI7IDAD INTR@NSECA
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
99/158
Cur'a )osis6res"uesta
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
100/158
Z )
e c o n
t r a c c i ! n m u s c
u l a r
• Me)ir interaccionesF%rmaco rece"tor
• Com"arar "otencia )e'arios com"uestos ueinteraccionen con unrece"tor )etermina)o
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
101/158
Cur'a )osis6res"uesta
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
102/158
*ara un com"uesto ue se com"orta como]
Anta-onista com"etiti'o
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
103/158
A-onistas
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
104/158
-
A-onista *arcial
• No elicitan una res"uestam%=ima 3com"ara)a con el
a-onista en)!-eno5 aunsien)o ocu"a)os to)os losrece"tores/
• Menor e$icacia
• In)e"en)iente )e la"otencia
A-onistas A-onista In'erso
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
105/158
Un a-onista in'erso es un a-ente ue se une al mismo sitio )euni!n )el a-onista "ero in'ierte la acti'i)a) constituti'a )e los
rece"tores/E;ercen el e$ecto $armacol!-ico o"uesto )el ue e;ereceria una-onista )el rece"tor/
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
106/158
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
107/158
• Potencia• Eficacia
A es el mas potente
C es la de menor eficacia maimaC seria !n a"onista parcial comparado con A #$
• Anta"onista
%& anta"onista competiti'oY& anta"onista No(competiti'o
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
108/158
El mo)elo )e los )os esta)os 3multiesta)os5 )e acti'aci!n )el rece"tor
Teorias )e la interacci!n $armaco rece"tor
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
109/158
El mo)elo )e los )os esta)os 3multiesta)os5 )e acti'aci!n )el rece"tor
Aun en la ausencia )e un li-an)onatural o a-onista. los rece"torese=isten en un euilibrio 3constante L5entre un esta)o acti'o R^ 3ca"a+ )einiciar la res"uesta biol!-ica5 & unesta)o en re"oso R 3ue no "ue)e
iniciar la res"uesta5
En ausencia )e li-an)o o a-onista. eleuilibrio entre R & R^ )e$ine laacti'i)a) basal )el rece"tor/
El $%rmaco "ue)e unirse a uno o a los)os esta)os con$ormacionales. )eacuer)o a las constantes )e euilibrio
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
110/158
El mo)elo )e los )os esta)os 3multiesta)os5 )e acti'aci!n )el rece"tor
A-onista total: alteran com"letamente el euilibrio al esta)o acti'o
causan)o la res"uesta m%=ima
A-onista "arcial: se une "re$erencialmente al esta)o acti'o. "ero no en la$orma en ue lo 2ace el total. "or lo tanto no se obtiene la res"uestam%=ima
A-onista in'erso total: alteran com"letamente el euilibrio al esta)o )ere"oso. causan)o una e$icacia ne-ati'a
A-onista in'erso "arcial : se une "re$erencialmente al esta)o )e re"oso."ero no )e la $orma en ue lo 2ace un a-onista in'erso
Anta-onista: tiene i-ual a$ini)a) "or ambos esta)os/ No e=2ibe e$icaciane-ati'a ni "ositi'a/
Left
Mo)elo )el rece"tor )e tres esta)osDos con$ormaciones acti'as & una inacti'a
N4N
N
Neurotransmisor A-onista Anta-onista
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
111/158
4N N
N4G4N N
N4G
N
N4G
NMeO
N
NCl
4O
O4
O4
N4
4O
O4
N4
N
N
N
N
O
O
O
O
4C
4C
N4G
O
N
N S
N
O
O4
N4
4O
O4
N4
O4
4istamina
*&rilamina
Clorcicli+ina
*ra+osina
Timolol
E"ine$rina
Como es "osible ue un anta-onista se una al mismo sitio )e un a-onista& no elicitar una res"uesta?
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
112/158
& no elicitar una res"uesta?
a-onista anta-onista anta-onista
Com"uestos ue interactuan con rece"tores:• Naturales :2ormonas. neurotransmisores. autacoi)es• enobi!ticos
AS*ECTOS TO*ORÁFICOS ESTEREOU@MICOS
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
113/158
AS*ECTOS TO*ORÁFICOS ESTEREOU@MICOS
L ti i) ) $ l! i ) l t ) ) i i l t
INTERACCIN DE FARMACOS CON LAS MATRICES 1IOLICAS
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
114/158
La acti'i)a) $armacol!-ica )e los com"uestos )e"en)e "rinci"almente)e su interacci!n con las matrices biol!-icas 3blancos5/ Es mu&im"ortante )es)e el "unto )e 'ista )el )esarrollo )el $%rmaco & )e su
mecanismo )e acci!n/
*uesto ue la ma&or#a )el ambiente 3biol!-ico5 natural consiste )emol(culas uirales:• *rote#nas 3rece"tores. en+imas5. amino%ci)os• Áci)os nucleicos 3DNA & RNA5• 1iomembranas 3$os$ol#"i)os & -licol#"i)os5/• F%rmacos
N4G
4O4
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
115/158
4O
O4
4O
O4
N4
4O4
C4
4O
O4
i 6*r
4O4
R 63656 A)renalina VS 63H56A)renalina BR 63656Nora)renalina B JBS 63H56Nora)renalina B.VR 63656Iso"renalina GJ B/S 63H56Iso"renalina
R 6365*otente a-onistaS 63H56 D(bil a-onista
R6365 Nora)renalina
R6365 A)renalina
R3656Iso"renalina
Acti'i)a) bronco)ilata)ora
Eut!mero 3is!mero mas acti'o5Dist!mero 3is!mero menos acti'o5
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
116/158
El )ist!meroDebe ser consi)era)o como un im% re a en la me cla
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
117/158
Debe ser consi)era)o como un im%ure1a en la me1cla2isomeric "allast3lastre isom'rico4
*ero "ue)e contribuir a e$ectos colaterales in)eseables & to=ici)a)
N4
OO
4N
O
O
N4
O O
4N
O
O
S63656T2ali)omi)aTerato-enica
R63H56T2ali)omi)aAntiemetico & se)ante
B: Comerciali+a)o en Euro"a 3se)ante5
Se )io a las mu;eres embara+a)as 3)ieron a lu+ m%s ni>os con mal$ormaciones5/Inter$erir con metabolismo )e la DNA/
El BK )e ;ulio )e B. la FDA a"rob! el uso )e t2ali)omi)a "ara el tratamiento )elesiones asocia)o con la le"ra/
En )iciembre B comerciali+! como T2alomi)_/
Casos )e relaci!n estereou#mica
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
118/158
Ambos is!meros sonbiol!-icamente acti'os6solo uno
contribu&e a la to=ici)a) 3S59Metemo-lobinemia
OCl
Cl
O COO4
4C
C4
N4
O
C4
C4
N4 C4G
C4G
C4
*rilocainaAnestesico local
d 6is!mero3)iur(tico retenci!n )e ac/ ,rico5
l 6is!mero 3uricos,rico5
In)acrinonaDiur(ticoE$ecto a)'/Retenci!n )eaci)o ,rico
Enanti!meros con acti'i)a)es )i$erentes
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
119/158
GR .S 63H56De=tro"ro"o=i$enoAnal-(sico 3Eli Lill&5
GS .R 63H56Le'o"ro"o=i$enoAntitus#-eno 3Eli Lill&5
O C4
COO4
2S4(254(enantiómero
3antiin$lamatorioanal-(sico5
2R4(2(4(enantiómero
3en$erme)a) "erio)ental5
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
120/158
N4
N
C4
OO
O
*2
N C4
4C
O4
2S4(254 )onvulsivante
2R4(2(4 6arcótico
1arbit,rico *icena)ol
27R-8R4(254 a/onista o%ioide 27S-8S4(2(4 anta/onista
Rac'mico 2a/onista %arcial4
Interru"tor uiral 9c+iral s9itc+”
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
121/158
Comerciali+aci!n )e losme)icamentos como me+clas
rac(micas
Z inacti'o
Res"onsable )ee$ectos a)'ersos
Ra+!n econ!mica
FDARacemato ace"ta)o si 2a&
ba;a to=ici)a) animal &estu)ios en 2umanos/
FDA
BG6Interru"tor uiralPusti$icaciones ri-urosas "ara laa"robaci!n )e racematos/
*ro)ucci!n & comerciali+aci!n )eme)icamentos como una enti)a)/
I6TERR:#T;R
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
122/158
O
O4
N4
O4
O
F F
N4 C4
MeO
MeO
C
N
N
C4
OMe
OMe
N N
C4
OS
N4
O
O
4O
Le'albuterol 3R56365 e$ecto tera"(utico3S563H5 e$ectos colaterales Racemato 3ambos is!meros son acti'os5
Ne'ibolol
Racemato3R 56in2ibe resistencia )e las
c(lulas canceri-enas3S 56 Eutomero
7era"amilo
Racemato3556 6blouea)or
3( 56a-ente 'aso)ilata)or6NO
RacematoEnantiomeros intercon'ertibles in vivo
Rosi-litia+ona
Reconocimiento uiral
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
123/158
CUS4NN 3BGK56 Easson & Ste)man6 9La ra+!n "ara el reconocimiento )euna mol(cula uiral "or "arte )e los rece"tores o en+imas es una
interacci!n )el a-onista o )el sustrato con al menos tres "untos )el sitioacti'o )el rece"tor o )e la en+ima. res"ecti'amente/
Enanti!mero R Enanti!mero S
Reconocimiento uiral
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
124/158
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
125/158
Is!meros -eom(tricos
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
126/158
NN
C4
N
C4
N
E 6tri"oli)ina = 6tri"oli)ina
Anti2istam#nico E >???0 =
Asimismo. los is!meros )e cistrans )e com"uestos c#clicos o losis!meros 0E )e aluenos tambi(n tienen )i$erentes "otencias )e uni!n &
l t t )i ti i) ) bi l! i
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
127/158
"or lo tanto )i'ersas acti'i)a)es biol!-icas/
AS*ECTOS CONFORMACIONALES
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
128/158
Con$i-uraci!n
Arre-lo tri)imensional )e los %tomos en un centro )e uirali)a)/
Con$i-uraci!nCon$ormaci!n
Isomeros Con$ormacionales
AS*ECTOS CONFORMACIONALES
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
129/158
El $armac!$oro )e una molecula no esta solo )e$ini)o "or la con$i-uraci!n.
sino tambi(n "or la con$ormaci!n bioacti'a en relaci!n al sitio )e uni!n )elrece"tor/
Un rece"tor "ue)e unirse solo a uno )e los con$!rmeros/
Este no necesita ser el con$!rmero )e menor ener-#a/
Con$ormaci!n bioacti'a 3cuan)o se une al rece"tor "ara $ormar el com"le;o5
AS*ECTOS CONFORMACIONALES
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
130/158
OAc
4
4
NMeI
OAc
4
NMeI
4
4
4
OAc
4
4
NMeI
4
4
OAc
4
NMeI
I
4
ESTRATEIA: ANÁLOOS R@IDOS CONFORMACIONALES*orue la Acetilcolina act,a sobre )os rece"tores?
Rece"tores muscarinicos & nicotinicos
trans6)ia=ialmuscarinica
cis6a=ial ecuatorialnicotinica
anti /auc+e
Acetilcolina
4O
O4
O4
N4G
4O
O4
N4G
N4
N4G
4GN
O
O
N
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
131/158
OAc
44
N3C45
4
OAc4
N3C45
ÁCIDOS NUCLICOS COMO 1LANCOS MOLECULARES
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
132/158
NUCLESIDOS
ÁCIDOS NUCLEICOS COMO 1LANCOS MOLECULARES
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
133/158
ESTRUCTURA *RIMARIA
ESTRUCTURA SECUNDARIA
ÁCIDOS NUCLICOS COMO 1LANCOS MOLECULARES
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
134/158
Surcomenor
Surcoma&or
ESTRUCTURA TERCIARIA
ACIDOS NUCLEICOS COMO 1LANCOS MOLECULARES
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
135/158
SU*ERENROLLAMIENTOTO*OISOMERASAS4ELICASASTO*OISOMERASA II
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
136/158
A-entes intercala)ores
"lanares o anillos arom%ticos o 2eteroarom%ticosS bi 9 t l ) b
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
137/158
*ro$la'ina9aminoacri)ina
4N N4
O66O
Se ubican 9entre los "ares )e bases7an )er 8aals
ru"os ioni+a)os6interacci!n con los $os$atos
• Inter$ieren con la Re"licaci!n• Transcri"ci!n• Muerte celular
A-entes intercala)ores
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
138/158
O DACTINOMYCINA
Streptomyces parvullis
O DOXORUBICINA
Streptomyces peucetiusANTRACICLINAS
*UENTES DE4IDRENO
A-entes intercala)ores
Las aminas
1LEOMICINA
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
139/158
Streptomycesverticillus
BITIAZOL
(INTERCALACIÓN)
Las aminas"rimarias & los
%tomos )enitr!-eno )elos anillos )e"irimi)ina e
imi)a+oluelan el i!n
$erroso ueinteraccionacon o=#-eno &se o=i)a a i!n
$errico.)e;an)o al
$ormaci!n )era)icalessu"er!=i)o e
2i)ro=ilos/
7enenos )e To"oisomerasasNo6intercala)ores
Tu"ulina
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
140/158
#odo%+yllum +e0andrum 3#odo%+yllum emodi 5#odo%+yllum %eltatum 31erberi)aceae5
Estabili+an elcom"le;o $orma)o
entre el ADN & lato"oisomerasa
To"oisomerasasNo6intercala)ores
E t bili l l ; $ )
7enenos )e To"oisomerasasNo6intercala)ores
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
141/158
Estabili+an el com"le;o $orma)oentre el ADN & la to"oisomerasa
N
O
OO
RB
R
RK
RJ
En+ima ADN
Fluorouinolonas RQK/ Estabili+anel com"le;o $orma)oentre el ADN . la to"oisomerasa &el $%rmaco
No6intercala)ores
Estabili+an el com"le;o $orma)o
entre el ADN & la to"oisomerasa I
A-entes aluilantes o metalantesCom"uestos altamente electro$#licos reaccionan con nucle!$ilos "ara $ormar
l l t A) i 3B 5 i 3J5 Cit i 35
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
142/158
enlaces co'alentes/ A)enina 3B & 5. uanina 3J5 & Citosina 35A$ectan re"licaci!n & transcri"ci!n DES7ENTAPA Selecti'i)a)
E$ectos t!=icos
4N
N
O
4GN
N
N
R
J
N
NR O
N4G
4N
N
O
4GN
N
N
R
N4
N
R O
4C O
N
N
4O
4G
N
N
N
R
F!
C
T
aluila)a*re$erencia "or el taut!mero
uanina 3J5
A-entes aluilantes o metalantesMosta+as nitro-ena)as
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
143/158
Ion a+ari)inioAsistenciaanuim(rica
Otros• Nitrosourea
s• 1usul$an• Dacarba+in
a• *rocarba+in
a• Mitomicina
A-entes aluilantes o metalantes
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
144/158
Cis"latinBKCorriente el(ctrica en crecimiento bacteriano
La mol(cula es neutra & no reacti'aUna 'e+ ue entra a la c(lula en un ambiente conba;a concentraci!n )e iones cloro ocurre la2i)rataci!n )e los sustitu&entes )e cloro)es"la+%n)olos )e la mol(cula & "ro)ucien)o unaes"ecie car-a)a "ositi'amente ue act,a como ela-ente metalante -eneran)o una uni!n con el ADN3uni)a)es )e -uanina5
Cis"latin
CORTADORES DE CADENA"re'ienen a la ADN li-asa ue re"are el )a>o
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
145/158
Calic2eamicina ̀ BUni!n al surco menor )el ADN
N4COGC4
S4
R
4O
O
Cicli+aci!n o reor)enamiento )e 1er-manEl anillo arom%tico )ira)ical retira )os2i)r!-enos )el ADN & $orma un ADN )ira)icalue al reaccionar con o=#-eno )e;a una ru"turaen la ca)ena
sistemaene)iino
Termina)ores )e ca)ena6$alsos sustratos
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
146/158
Termina)ores )e ca)ena
• Ser reconoci)os "or el ADN interactuar con la base correcta
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
147/158
4N
N
O
4GN
N
N
O4O
4N
N
O
4GN
N
N
O
O4 4
4O
4N
N
O
4GN
N
N
O
O
* * *
• Ser reconoci)os "or el ADN. interactuar con la base correcta• ru"o tri$os$ato•
No "ermitir a)ici!n )e nue'os nucle!ti)os
Aciclo'ir 3uanina5
Deso=i-uanosina
Aciclo'ir tri$os$atoEs $os$orila)o en lascelulas in$ecta)as"or el 'irus
F%rmacos ue interactu%n con ARN
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
148/158
miRNA3microRNA5siRNA3smallinter$erin- o
smallin2ibitor&RNA5
miRN*
TERA*IA ANTISENTIDO 6FOMI7IRSEN _6
)ISCEL*NEOS
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
149/158
B/ *rote#nas trans"orta)oras
3coca#na. anti)e"resi'os tric#clicos. sibutramina5
G/ *rote#nas estructurales• *rote#nas 'irales• Tubulina
/ 1iosint(ticos• *recursores 37ancomicina. Teico"lanin. Eremomicina5• Termina)ores )e ca)ena 3"uromicina5
V/ Interacciones "rote#na6"rote#na
/ L#"i)os• Mol(culas ue atra'iesan membranas• Trans"orta)ores )e iones 3Ni-ericin. Monensin. Lasaloci). *olimi=ina 15
K/ Carbo2i)ratos
*rote#nas trans"orta)oras3coca#na. anti)e"resi'os tric#clicos. sibutramina5
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
150/158
Acti'i)a)es biol!-icas altamente es"ec#$icas
IN4I1IDORES DE LA DES*OLIMERI0ACIN DE LA TU1ULINA
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
151/158
Acti'i)a)es biol!-icas altamente es"ec#$icas3nue'os mecanismos )e acci!n5
Ta=ol 3*aclita=el _5
Uni!n a rece"tores 3a cuales?5
Mecanismo )e acci!n
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
152/158
Microtubulos 3'er)e5 son
necesarios "ara la estructuracelular. )i'ision & el mo'imiento)el material )entro )e esta
Microtubulos com"uestos
)e muc2as mol(culas )etubulina 3uni)a)5 ue seensamblan &
)esensamblan/
Ta=ol6tubulina subuni)a)
no "ermiten )esensamblemitosis
IN4I1IDORES DE LA *OLIMERI0ACN DE LA TU1ULINA
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
153/158
7inblastina7incristina
Colc2icina
Li"i)os6 Mol(culas ue atra'iesan membranas
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
154/158
Am$otericina
Li"i)os6 Mol(culas ue atra'iesan membranas
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
155/158
ramici)ina
Li"i)os6 Mol(culas ue atra'iesan membranas
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
156/158
Li"i)os Mol(culas ue atra'iesan membranas
Li"i)os6 Trans"orta)ores )e iones
7alinomicina
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
157/158
7alinomicina
CAR1O4IDRATOS
8/16/2019 1. FQ I Dianas Moleculares 2015-03
158/158
AntitumoralesAntiin$ecciososAnti6in$lamatoriosAnticonce"ti'os