Primer MóduloCURSO ACREDITADO DE FORMACIÓN EN EPOCDr. Luis Puente Maestu

PARTE 2CORTICOIDES INHALADOS EN LA EPOCDr. Borja G. CosíoDra. Raquel Extremera

Hospital Universitario Son Espases. Palma de Mallorca

Agenda

Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria

Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos

Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC

La necesidad de un cambio: fenotipo “respondedor”

Conclusiones

2

Definición de EPOC

GOLD: asociada a una respuesta inflamatoria anormal del pulmón a gases

o partículas nocivas

Efectos extrapulmonares que pueden contribuir a la gravedad en algunos pacientes

Enfermedad prevenible y tratable

Enfermedad crónica, lentamente progresiva

Obstrucción al flujo aéreo (FEV1 / FVC < 70)

No cambia de forma significativa durante varios meses

3

Efectos de los ICS sobre la inflamación

Células inflamatorias Células estructurales

Eosinófilos

Linfocitos T

Mastocitos

Macrófagos

Células dendríticas

↓número (apoptosis)

↓citocinas

↓número

↓número

↓citocinas

Células epiteliales

Células endoteliales

Glándula mucosa

Músculo liso

↓exudaciónde plasma

↓citocinas↑ receptores β2

↓secreción de moco

Efecto de losglucocorticoide

s

↓citocinas↓mediadores

4

Cirugía

leve moderada grave muy grave

Guía clínica de diagnóstico y tratamiento de la EPOC 2008

Tratamiento de la EPOC

Abandono del tabaco, actividad física, vacunaciones

Broncodilatadores solos o en combinación

Asociar broncodilatadores y glucocorticoides inhalados, rehabilitación

Teofilina

Oxígeno domiciliario

FEV1Síntomas

5

Agenda

Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria

Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos

Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC

La necesidad de un cambio: fenotipo “respondedor”

Conclusiones

6

Glucocorticoides en la EPOC

Tratamiento fundamental del asma

EPOC:- La inflamación no se suprime con corticoides, incluso a dosis

altas- 10% respondedores: asma concomitante- Tratamiento a largo plazo con GC inhalados no reduce la

progresión de la enfermedad (ISOLDE, EUROSCOP, Lung Health Study)

- Desfavorable relación beneficio-riesgo

7

Efecto del tratamiento con GC orales en el perfil inflamatorio celular del esputo inducido en EPOC

Pacientes EPOC (n = 8) 64 5,1 año; FEV1 = 48%

Recu

ento

cel

ular

(% t o

tal)

FEV1=1,20 l

FEV1=1,20 lFEV 1=1,27 l

FEV1=1,27 lFEV1=1,30 l

FEV1=1,30 l

8

Efecto de dosis altas de GC inhalados en los marcadores inflamatorios del esputo inducido en EPOC

Culpitt S, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160 (5): 1635-1639.

Pacientes EPOC (n = 13); 62 ± 2 años; FEV1= 49,5%

% N

eutr

ó filo

s

a

IL -

8 n

g/m

l

b

9

Modulación farmacológica de la inflamación

Nucleosomas

GR

Glucocorticoides e inflamación

-

complejo HDAC

complejo HDAC

p65p50

-PCA

FCBP

HAT

10

Barnes PJ. PATS. 2009.

El estrés oxidativo induce resistencia a los esteroides

Estrés nitrosativo

membrana celular

Estrés oxidativo

11

↑ PI3K - δ

Degradaciónpor proteasomas

Ub

Degradaciónpor proteasomasNO

Tyr

Teofilina-

Peroxinitrito

Resistencia a los glucocorticoides

↓ HDAC 2

Akt

↓ HDAC 2

P

P

Ub

NF-kB

GR

Glucocorticoides

NF-kB

Estímulo

↑ TNF- ↑ IL-8 ↑MMP-9

↑HDAC2Acetilaciónde histonas(HAT)

↓HAT

Peroxinitritos

↓HDAC2

Humo del tabaco

Estrés oxidativo

↑ TNF- ↑ IL-8 ↑MMP-9

HAT

ASMA normalEPOC - asma grave

Asma fumadores

-

12

Agenda

Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria

Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos

Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC

La necesidad de un cambio: fenotipo “respondedor”

Conclusiones

13

Estudios con corticoides inhalados a largo plazo

CCLS(n = 290)

EUROSCOP (n = 1.277)

Lung Health(n = 1.116)

ISOLDE(n = 751)

Pacientes EPOC leveFumadores / Obstrucción leve flujo aéreo

EPOC moderado-grave

EPOC moderado-grave

Reclutamiento Encuesta epidemiológica

Anuncio publicitario

Pacientes ambulatorios

Pacientes ambulatorios

VEMS basal(% teórico) 87% 77% 50% 50%

Resultado Tasa caída VEMS Tasa caída VEMS Tasa caída VEMS/Exacerbaciones

Tasa caída VEMS / Exacerbaciones / Calidad vida

14

Los GC inhalados reducen la tasa media anual de exacerbaciones

Exacerbaciones - paciente - año

* * P = 0,026

Burge, et al. 2000.

15

Discusiones de final de milenio (1999)...

Editoriales Pro/Contra

Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(2 Pt 1):342-4.

PETER M. A. CALVERLEYDepartment of MedicineUniversity of LiverpoolLiverpool, United Kingdom

PETER J. BARNESNational Heart and Lung InstituteImperial CollegeLondon, United Kingdom

Inhaled Corticosteroids Are Beneficial in ChronicObstructive Pulmonary Disease

Inhaled Corticosteroids Are Not Beneficial in ChronicObstructive Pulmonary Disease

16

Estudios con combinaciones: 2003

TRISTANLancet

SZAFRANSKIEur Respir J

CALVERLEYEur Respir J

Combinación Salm/Flutic(50/500)

Form/Budes(9/320)

Form/Budes(9/320)

N.º pacientes Seguimiento

1.46512 meses

81212 meses

1.02212 meses

FEV1 46% 36% 42% (optimización)

Variable principal FEV1FEV1/agudizaciones graves

FEV1

Edad 63 64 64

17

Estudios con combinaciones: 2009

TORCHNEJM

UPLIFTNEJM

INSPIREAJRCCM

OPTIMAAnn Int Med

Combinación Salm/Flutic(50/500)

Tio/Placebo(60%CI+LABA )

Sal/Flut vs Tio(50/500)

Salm/Flut + Tio(50/500/18)

Nº pacientes/ Seguimiento

6.1123 años

5.9934 años

1.3232 años

44912 meses

FEV1 44% 48% 39% 38%

Variable principal MortalidadExacerbaciones

FEV1

Exacerbaciones Exacerbaciones Exacerbaciones

Edad 65 66 64 67

18

Efectos sobre mortalidad: TORCH

SFC 12,6%

Placebo 15,2%

P = 0,052Reducción del riesgo: 17,5% Reducción absoluta: 2,6%

Prob

abili

dad

de m

uert

e (%

)

Tiempo hasta la muerte (semanas)

Calverley PMA, et al. NEJM. 2007.

19

0

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156

TORCH: progresión de la enfermedad

Mayor caída en: Fumadores Bajo BMI Exacerbadores

frecuentes

20

0

0

1.100

1.150

1.200

1.250

1.300

1.350

24 15612048 72 96

FEV1

(ml)

Tiempo (semanas)

Número de pacientes

Placebo 1.261 1.248 1.128 1.049 979 906 819

SAL 1.334 1.317 1.218 1.127 1.054 1.012 934

FP 1.356 1.346 1.230 1.157 1.078 1.006 908

SFC 1.392 1.375 1.281 1.180 1.139 1.073 975

Celli et al. Am J Resp Crit Care. 2008.

PlaceboSALFPSCP

-39 ml/año

-42 ml/año-42 ml/año

-55 ml/año

Efecto sobre las exacerbaciones: TORCH

Exacerbaciones - paciente - año

*** *** P < 0,001

Calverley PMA, et al. NEJM 2007.

21

Tiempo (semanas)

*

†

Placebo

Salm

FP

Seretide††

Efectos sobre la calidad de vida: TORCH

0 24 48 72 96 120 156

Cambios medios ajustados de puntuación total SGRQ (unidades)

Calverley PMA et al. NEJM. 2007.

–5

–4

–3

–2

–1

0

1

2

3

22

Efectos adversos: neumonías

23

TORCH Placebo Salmeterol Fluticasona Salmeterol/Fluticasona

% pacientes 12,3 13,3 18,3*** 19,6***

N.º muertes 7 9 13 8

INSPIRE Salmeterol/Fluticasona Tiotropio HR Valor P

% pacientes 8 4 1,94 0,008

INSPIRE Tiotropio Placebo RR Valor P

% pacientes 14,5 13,9 0,96 NS

El uso de corticoides inhalados (CI) se asocia con mayor riesgo de hospitalización por neumonía en pacientes ancianos con EPOC

La tasa de hospitalización por neumonía fue mayor en los pacientes que estaban recibiendo dosis mas altas de CI

La mortalidad por cualquier causa fue similar en los pacientes hospitalizados por neumonía, con independencia de si recibían tratamiento con CI

Riesgo de hospitalización por neumonía y corticoides inhalados: estudio retrospectivo

24

Ernst P, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176(2): 162-6.

Agenda

Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria

Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos

Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC

La necesidad de un cambio: fenotipo “respondedor”

Conclusiones

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Fenotipos de la EPOC

Exacerbaciones

Cambios estructuralesDisfunción

mucociliar

Inflamación de las vías respiratorias

Limitación delflujo aéreo

Cardio-vascular

Componente sistémico

Hiperinflación

Fenotipo severo PH

Fenotipo sistémico

Fenotipo exacerbador

Fenotipo hiperinflación

Fenotipo HRB

26

Relación hiperinsuflación y mortalidad

27

0 10 20 30 50

0,0

0,2

0,4

0,8

1,0

0,6

6040

Caus

as d

e su

perv

iven

cia

acum

ulad

a

P < 0,001

Casanova C et al. AJRCCM. 2005; 171 (6):591-7.

IC/TCL < 25%

IC/TCL < 25%

Tiempo (meses)

El incremento de la frecuencia de las exacerbaciones aumenta el riesgo de mortalidad en EPOC

28

0 10 20 30 50

0

0,2

0,4

0,8

1,0

0,6

6040

Prob

abili

dade

s de

sob

revi

vir

Tiempo (meses)Soler-Cataluna JJ, et al. Thorax. 2005;60:925-31.

0 exacerbaciones1-2 exacerbaciones≥ 3 exacerbaciones

P < 0,0001

P < 0,0002

P = 0,069

La frecuencia de HRB en EPOC es de 63% en varones y de 87% en mujeres (Lung Health Study)

HRB es un fuerte predictor de la progresión de la obstrucción de las vías respiratorias en fumadores habituales con EPOC incipiente

Los eosinófilos pueden tener una función en este grupo de pacientes

¿HRB como predictor de respuesta al tratamiento con corticoesteroides inhalados?

HRB a la histamina se asocia con mortalidad en EPOC (Hospers JJ, et al. Lancet. 2000;356:1313-7)

EPOC hiperreactiva: similitudes con asma

29

Pacientes EPOC con reversibilidad parcial, muestran eosinófilos en el esputo

30

Recu

ento

de

célu

las

en e

sput

o (%

)

Eosinófilos

Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 162(5).

NeutrófilosMacrófagos

EPOCno rev.

EPOCrev.

EPOCno rev.

EPOCrev.

EPOCno rev.

EPOCrev.

Exac

erba

cion

es/p

acie

nte

0 15 30 45 60 75 90

Días desde la distribución aleatoria

Budesonida/formoterol + tiotropio

Placebo + tiotropio

↓ 62%

Inclusión de pacientes con HRB mejora el efecto sobre las exacerbaciones: CLIMB

31

Riesgos proporcionales (Cox): RR 0,38 (CI 95% 0,25, 0,57, P < 0,001). Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180:741-50.

Agenda

Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria

Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos

Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC

La necesidad de un cambio: fenotipo “respondedor”

Conclusiones

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Conclusiones

Los CSI (con LABA) disminuyen las exacerbaciones en las EPOC más graves

El mecanismo no es bien conocido, y podría ser debido al efecto del broncodilatador, ya que la inflamación en EPOC es poco sensible a CSI

Es prioritario buscar el fenotipo de EPOC respondedor, ya que puede tener efectos secundarios significativos

Pueden ser de utilidad nuevas terapias que restauren la sensibilidad a CS

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