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Princípios básicosPrincípios básicos
Roberto DeLuciaRoberto DeLuciaICB-USPICB-USP
Fármaco Fármaco é toda substância de é toda substância de composição química definida ou composição química definida ou não, que altera as funções não, que altera as funções fisiológicas, bioquímicas e fisiológicas, bioquímicas e psicológicaspsicológicas
DrogaDroga ( em desuso, conotação ( em desuso, conotação pejorativa)pejorativa)
MedicamentoMedicamento ( efeito benéfico) ( efeito benéfico) Agentes tóxicosAgentes tóxicos ( venenos) ( venenos)
Conceitos
FármacoAbsorção
Plasma Líquido intersticial Células alvo Fármaco ligado
à proteína
Fármaco livre
eliminação
Fora do organismo
Fármaco ligado às proteínas
Fármaco livre Fármaco livre
Fármaco ligado à sítios inertes
complexo Fármaco-Receptor
intensidade do efeito
Dosagem prescrita
Dosagem administrada• absorção• distribuição• biotransformação• excreção
Concentração sérica
Concentração no sítio de ação
Intensidade do efeito farmacológico
Relação entre Dose e Efeito
dose
efei
to
terapêutico
tóxico
letal
Efeito dose-resposta:Efeito dose-resposta: quanto maior a dose da quanto maior a dose da substância química, maior o efeito fármacológico substância química, maior o efeito fármacológico ou melhor, quanto maior a concentração do ou melhor, quanto maior a concentração do fármacofármaco no local da ação, maior o efeito no local da ação, maior o efeito
Maior concentração Maior concentração versusversus efeito fármaco efeito fármaco A concentração do agente químico no local da A concentração do agente químico no local da
ação é proporcional à dose, porém, a mesma dose ação é proporcional à dose, porém, a mesma dose de diferentes agentes químicos leva a diferentes de diferentes agentes químicos leva a diferentes concentrações em um determinado órgão alvo concentrações em um determinado órgão alvo farmacococinéticafarmacococinética
Efeito Farmacológico
Parte da Farmacologia que estuda o Parte da Farmacologia que estuda o destino do fármaco após sua destino do fármaco após sua administração no organismo ( administração no organismo ( vias vias de administração)de administração)absorçãoabsorçãodistribuiçãodistribuiçãobiotransformaçãobiotransformaçãoexcreçãoexcreção
Farmacocinética
Oral Pulmonar IntravenosaIntraperitoneal Subcutânea
Intramuscular
Dérmica
TGI Pulmões
sangue e linfalíquidoextracelular Gordura
Órgãos
Tecidosmoles
Ossos
Estruturas secretoras
Secreções
Pulmões
Alvéolos
Ar expirado
Rins
Bexiga
UrinaFezes
portaFígado
Bile
Membrana Celular
Membrana Celular
passagem do fármaco do meio exterior passagem do fármaco do meio exterior para o sangue ou linfapara o sangue ou linfa
o fármaco deve passar pelo epitélio o fármaco deve passar pelo epitélio estratificado da pele, as camadas celulares estratificado da pele, as camadas celulares dos pulmões ou do TGI, o endotélio capilar dos pulmões ou do TGI, o endotélio capilar e as células dos tecidos ou órgãos alvo e as células dos tecidos ou órgãos alvo
depende:depende: fatores relacionados às fatores relacionados às substâncias e das características da substâncias e das características da membrana a ser transpostamembrana a ser transposta
Absorção
Hidro e lipossolubilidadeHidro e lipossolubilidadeHidrossolubilidade:Hidrossolubilidade: conferida por grupos que conferida por grupos que
permitem formar pontes de hidrogênio com permitem formar pontes de hidrogênio com HH22O . Grupos polares: O . Grupos polares: (-OH, -COOH, -NH2, -(-OH, -COOH, -NH2, -SH)SH)
Lipossolubilidade:Lipossolubilidade: conferida por grupos não- conferida por grupos não-polares( polares( alquílicos, benzílicosalquílicos, benzílicos ) )
Características dos Fármacos
Grau de ionização da substânciaGrau de ionização da substância muitos fármacos são ácidos ou bases muitos fármacos são ácidos ou bases
fracas: fracas: ionizada ou não-ionizadaionizada ou não-ionizadaDepende de seu pKa e do pH do meioDepende de seu pKa e do pH do meioEx. ácido fraco:Ex. ácido fraco: fenobarbital será fenobarbital será
melhor absorvido no estômagomelhor absorvido no estômagoEx. base fraca:Ex. base fraca: morfina será melhor morfina será melhor
absorvida no intestinoabsorvida no intestino
Características dos Fármacos
A absorção se dá desde do estômago A absorção se dá desde do estômago até principalmente nos intestinosaté principalmente nos intestinos
Absorção Oral (trato gastrintestinal
Ácidos e bases fracosÁcidos e bases fracos tendem a ser tendem a ser absorvidos por difusão simples na absorvidos por difusão simples na porção onde eles se encontram na forma porção onde eles se encontram na forma não-ionizada(não-ionizada( moléculas moléculas) )
Absorção oral
Muitos fatores alteram a absorção oral Muitos fatores alteram a absorção oral de fármacos:de fármacos:SolubilidadeSolubilidadePH no sítio de absorçãoPH no sítio de absorçãoÁrea da superfície de absorçãoÁrea da superfície de absorçãoCirculação localCirculação localInteração com alimentosInteração com alimentos
Absorção Oral
A absorção se dá principalmente A absorção se dá principalmente nos pulmõesnos pulmões
Anestésicos geraisAnestésicos gerais Aerossóis ( Aerossóis ( broncodilatores)broncodilatores)
Absorção Pulmonar
Não é muito permeável, sendo uma Não é muito permeável, sendo uma barreirabarreira relativamente boa relativamente boa
Alguns agentes químicos podem ser Alguns agentes químicos podem ser absorvidos em quantidades suficientes absorvidos em quantidades suficientes para causarem para causarem efeitos sistêmicosefeitos sistêmicosTeofilina , nicotina, nitroglicerina ( Teofilina , nicotina, nitroglicerina ( sistemas sistemas
de liberação de fármacos) de liberação de fármacos)
Absorção transdermica (pele)
Parenteral:Parenteral: IM, IV, SC, IP IM, IV, SC, IP IV:IV: fármaco diretamente na circulação – fármaco diretamente na circulação –
sem a etapa de absorçãosem a etapa de absorção IP:IP: rápida absorção pela alta rápida absorção pela alta
vascularização e grande área de vascularização e grande área de superfície da cavidade peritonealsuperfície da cavidade peritonealPassa pelo sistema porta antes de atingir Passa pelo sistema porta antes de atingir
os órgãosos órgãos
Outras Vias de Administração de Fármacos
Depois de atingir a circulação após absorção Depois de atingir a circulação após absorção ou injeção IV, o ou injeção IV, o fármacofármaco será será distribuídodistribuído pelo pelo organismoorganismo
Ocorre rapidamenteOcorre rapidamenteFase inicial:Fase inicial: determinada pelo fluxo sangüíneo. determinada pelo fluxo sangüíneo.
Os órgãos mais irrigados recebem mais fármacoOs órgãos mais irrigados recebem mais fármacoDistribuição final:Distribuição final: depende da afinidade do depende da afinidade do
fármaco pelos tecidosfármaco pelos tecidos
Distribuição
Propriedades físico-químicas da substânciaPropriedades físico-químicas da substância
Nível de proteínas plasmáticasNível de proteínas plasmáticas
Afinidades por componentes celulares - Afinidades por componentes celulares - depósitodepósitoTetraciclinaTetraciclina nos ossos – efeito tóxico nos tecidos nos ossos – efeito tóxico nos tecidos
molesmoles DiazepamDiazepam no tecido adiposo no tecido adiposo
Fatores que Interferem com a Distribuição
Fármaco
Plasma Fluido intersticial Células alvoFármaco ligado
à proteína
Fármaco livre
eliminação
Fora do organismo
Fármaco ligado às proteínas
Fármaco livre Fármaco livre
Fármaco ligado à sítios inertes
complexo Fármaco-alvo
intensidade do efeito
Variação na afinidadeVariação na afinidadeAntipirina:Antipirina: não se liga não se ligaSecobarbital:Secobarbital: 50% 50%Warfarin:Warfarin: 99% 99%
Possibilidade de competição pelos sítios Possibilidade de competição pelos sítios de ligaçãode ligação
Ligação às Proteínas Plamáticas
Competição pelos Sítios das Proteínas Plasmáticas
Fluidoextracelular
Plasmaalbumina
albumina
albumina
albumina
Depósito de substâncias altamente Depósito de substâncias altamente lipofílicas:lipofílicas:barbitúricosbarbitúricos
Dissolvem-se na gordura neutra (50% Dissolvem-se na gordura neutra (50% nos obesos e 20% nos magros)nos obesos e 20% nos magros)
Diminui a concentração no órgão alvoDiminui a concentração no órgão alvo
Tecido Adiposo como Estoque
Não é barreira absolutaNão é barreira absoluta – menos permeável – menos permeável EstruturaEstrutura
Células dos capilares justapostas – Células dos capilares justapostas – poucos ou poucos ou nenhum poronenhum poro
Células endoteliais dos capilares contêm Células endoteliais dos capilares contêm transporte dependente de ATP (mdr) que retiram transporte dependente de ATP (mdr) que retiram algumas substâncias de volta para o sanguealgumas substâncias de volta para o sangue
Capilares revestidos por pequenas expansões Capilares revestidos por pequenas expansões das células da glia (astrócitos)das células da glia (astrócitos)
Barreira Biológicas Hemato-encefálica
Diversas funçõesDiversas funções
Maioria dos fármacos– difusão passiva – Maioria dos fármacos– difusão passiva – lipossolubilidadelipossolubilidade
Barreira Placentária
Parâmetro farmacocinético que indica a Parâmetro farmacocinético que indica a extensão da distribuição de uma extensão da distribuição de uma substância no organismosubstância no organismo
Expressa o volume teórico dos Expressa o volume teórico dos compartimentos onde o fármaco estaria compartimentos onde o fármaco estaria uniformemente distribuídouniformemente distribuído
Volume de Distribuição
VD grande: indica que o fármaco é VD grande: indica que o fármaco é distribuído a várias partes do distribuído a várias partes do organismoorganismo
VD pequeno: indica que a maior VD pequeno: indica que a maior parte do fármaco permanece no parte do fármaco permanece no plasmaplasma
Volume de Distribuição
Processo pelo qual uma substância sai Processo pelo qual uma substância sai do organismodo organismo
Diversas viasDiversas viasRins: Rins: mais importantemais importantePelo trato digestivo: Pelo trato digestivo: fezes e bilefezes e bilePulmões: Pulmões: principal no caso de gasesprincipal no caso de gasesOutras secreções: suor, saliva, lágrima e Outras secreções: suor, saliva, lágrima e
leite leite
Excreção
Fármacos são excretados pelos rins da Fármacos são excretados pelos rins da mesma forma que os produtos de mesma forma que os produtos de metabolismo endógenosmetabolismo endógenos
Filtração glomerularFiltração glomerularExcreção tubular por difusão passivaExcreção tubular por difusão passivaSecreção tubular passivaSecreção tubular passiva
Excreção Urinária
Substâncias básicas são melhor Substâncias básicas são melhor excretadas em pH ácidos e as ácidas excretadas em pH ácidos e as ácidas em pH mais alcalinoem pH mais alcalinoIntoxicação por Intoxicação por fenobarbital fenobarbital administra-administra-
se bicarbonato de sódio para alcalinizar se bicarbonato de sódio para alcalinizar o pH e facilitar sua excreçãoo pH e facilitar sua excreção
Filtração Glomerular
Excreção biliarExcreção biliar Fonte mais importante para excreção de Fonte mais importante para excreção de
fármacos e de seus metabólitos pelas fármacos e de seus metabólitos pelas fezesfezes
Excreção biliar
Ciclo entero-hepáticoCiclo entero-hepáticoBiotransformação pelo fígado antes de Biotransformação pelo fígado antes de
atingir a circulação sistêmicaatingir a circulação sistêmica
Metabólitos excretados na bile – intestino – Metabólitos excretados na bile – intestino – reabsorçãoreabsorção
Repetição do ciclo aumenta a meia-vida do Repetição do ciclo aumenta a meia-vida do fármacofármaco
Excreção Biliar
Substâncias encontradas na forma de Substâncias encontradas na forma de gases na temperatura corpóreagases na temperatura corpórea
Substâncias voláteis estão em equilíbrio Substâncias voláteis estão em equilíbrio com sua fase gasosa nos alvéoloscom sua fase gasosa nos alvéolosBafômetro: determina a quantidade de Bafômetro: determina a quantidade de etanoetanol l
Excreção Pulmonar
Leite:Leite: extremamente importante extremamente importantePassagem de agentes para o lactentePassagem de agentes para o lactentePassagem de agentes do leite de vaca para Passagem de agentes do leite de vaca para
o homem via produtos lácteoso homem via produtos lácteos
Suor e saliva:Suor e saliva: de menor importância de menor importância
Outras Vias
BiotransformaçãoBiotransformação
Toda alteração na estrutura química Toda alteração na estrutura química dos fármacos, geralmente por dos fármacos, geralmente por açãoação enzimáticaenzimática
Local: Local: fígadofígado ( principal), rins, plasma, ( principal), rins, plasma, SNCSNC
EnzimasEnzimas: MAO, citocromo P-: MAO, citocromo P-450,esterases ( acetilcoilnesterase)450,esterases ( acetilcoilnesterase)
BiotransformaçõesBiotransformações
Fase I-Fase I- Citocromo P450 (isoformas), Citocromo P450 (isoformas), esterasesesterases
TiposTipos: oxidação, redução e hidrólise: oxidação, redução e hidrólise
Fase II (Conjugações)Fase II (Conjugações) TiposTipos: : glicoronilação, sulfatação, glicoronilação, sulfatação,
metilaçãometilação
Fatores que alteram a Fatores que alteram a biotransformaçãobiotransformação
FármacosFármacos: Indutores e Inibidores : Indutores e Inibidores enzimáticosenzimáticos
ConstitucionaisConstitucionais: sexo, idade,genético, : sexo, idade,genético, patológico, nutricional etcpatológico, nutricional etc
Ambientais; luz, temperaturaAmbientais; luz, temperatura
Fármaco
sangue
Excr
eção
Biotransformação
Metabólitonão-tóxico
deto
xific
ação ativação
Metabólitotóxico
ativação
detoxificação
Efeitos Farmacológicos
Absorção
Efeitos Patológicos
Dano noDNA
DNAalterado
Reparo
Reparo
rep lic aç ão
BibliografiaBibliografia
DeLucia, R. et al. DeLucia, R. et al. FarmacologiaFarmacologia IntegradaIntegrada, Rio de Janeiro: Revinter, , Rio de Janeiro: Revinter, 2007.2007.
HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. (Eds.). Goodman and Gilman’s the
pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: Pergamon, 2001. 2148p.