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Prise en charge des infections
à HSV, VZV et CMV
O. Epaulard
Maladies Infectieuses, CHU de Grenoble
26 février 2016
Plan
• Les antiviraux concernés
• Prise en charge des infections à HSV – Immunocompétents et immunodéprimés
• Prise en charge des infections à VZV – Immunocompétents et immunodéprimés
• Prise en charge des infections à CMV – Immunocompétents et immunodéprimés
• Résistance aux antiviraux
Antiviraux au sens large …
• Virucides : – Détergents – UV – Cryothérapie
• Anti-réplication : – Molécules utilisées en systémique
• Agents immunologiques – Immunomodulateurs : Interférons, imiquimod – Transfert passif d’immunité adaptative :
• Immunoglobulines • Lymphocytes T
Acyclovir • Analogue de la guanosine (acycloguanosine) • Phosphorylation par une thymidine kinase virale
– [ACV-P] : 40 à 100 fois plus élevée dans les cellules infectées
• Double effet : – Inhibition de l’ADN polymérase virale – Blocage de l’élongation de l’ADN
• Efficacité : – HSV>VZV >>CMV
• Pharmacocinétique – Biodisponibilité : 15-20% – Distribution large (faible liaison protéique)
• LCR : 50% des concentrations plasmatiques • Sécrétion vaginales : 15 à 170% • Humeur aqueuse : 30% • Fœtus : 100%
– Demi-vie : 3h • Excrétion majoritairement rénale
Acyclovir • Analogue de la guanosine (acycloguanosine) • Phosphorylation par une thymidine kinase virale
– [ACV-P] : 40 à 100 fois plus élevée dans les cellules infectées
• Double effet : – Inhibition de l’ADN polymérase virale – Blocage de l’élongation de l’ADN
• Efficacité : – HSV>VZV >>CMV
• Pharmacocinétique – Biodisponibilité : 15-20% – Distribution large (faible liaison protéique)
• LCR : 50% des concentrations plasmatiques • Sécrétion vaginales : 15 à 170% • Humeur aqueuse : 30% • Fœtus : 100%
– Demi-vie : 3h • Excrétion majoritairement rénale
Acyclovir • Analogue de la guanosine (acycloguanosine) • Phosphorylation par une thymidine kinase virale
– [ACV-P] : 40 à 100 fois plus élevée dans les cellules infectées
• Double effet : – Inhibition de l’ADN polymérase virale – Blocage de l’élongation de l’ADN
• Efficacité : – HSV>VZV >>CMV
• Pharmacocinétique – Biodisponibilité : 15-20% – Distribution large (faible liaison protéique)
• LCR : 50% des concentrations plasmatiques • Sécrétion vaginales : 15 à 170% • Humeur aqueuse : 30% • Fœtus : 100%
– Demi-vie : 3h • Excrétion majoritairement rénale
Acyclovir
• Toxicité – Veinite (due au pH de la solution) – Neurotoxicité : encéphalopathie
• Généralement par surdosage IV
– Toxicité rénale • Cristallurie • Néphrite interstitielle
– Majorée en cas d’insuffisance rénale
• Indication : – Infections à HSV : prophylaxie et thérapeutique – Infection à VZV : thérapeutique – Plus vraiment de place pour la forme orale …
Valacyclovir
• Ester de valine de l’acyclovir : prodrogue
• Biodisponibilité 50-60%
• AUC 1gx3 per os > 5mg/kgx3 d’acyclovir IV
Penciclovir Famciclovir
• Analogue de la guanosine
• structurellement proche du ganciclovir
• phosphorylé par TK : HSV-1 et 2, VZV, EBV
• effet : – inhibition de l’ADN polymérase virale
– pas d ’effet « butoir »
• Utilisation en topique essentiellement
• prodrogue du penciclovir
• biodisponibilité 70%
• efficacité proche ACV
• affinité ADN polymérase : 100 fois
moindre mais concentration
intracellulaire 100 fois plus forte
• EI : céphalées, nausées, diarrhées
• Interaction : digoxine (augmentation
des taux de Dgx)
• Indication : infections herpétiques ;
zona
• = ORAVIR®
Ganciclovir • Analogue de la guanosine • Phosphorylation par
– une thymidine kinase virale dans les cellules infectées par HSV et VZV – une kinase virale (gène ul97) dans les cellules infectées par CMV – [P-GCV] : 10 fois supérieure dans les cellules infectées par le CMV
• Interférence avec la polymérisation de l’ADN – Pas de blocage immédiat comme l’aciclovir – Ralentissement puis arrêt
• Activité sur cellules infectées par le CMV 10 fois supérieure à celle de l’acyclovir
• Pharmacocinétique : – Faible liaison protéique – Biodisponibilité : GCV : 5-10% – Diffusion LCR : 40-70%, oculaire : 100% – Excrétion urinaire – Demi-vie : 2-4h
Ganciclovir
• Toxicité : – Neutropénie (20-40%), thrombopénie (20%)
• Après 1 semaine de traitement généralement
• Survenue même sans surdosage
• La même concentration est inhibitrice sur les cellules infectées et sur les progéniteurs médullaires
– Encéphalopathie (5-10%)
– Mutagène et Tératogène
• Indications – Infection à CMV : thérapeutique
Valganciclovir
• Ester de valine du ganciclovir
• Biodisponibilité 60% (meilleure avec les repas)
• Taux de GCV après prise orale comparable au taux après perfusion de GCV
• 900mg de V-GCV = 5mg/kg de GCV IV
Foscarnet • Pas de métabolisation nécessaire en intracellulaire • Inhibition directe des ADN polymérases virales
– Analogue pyrophosphate – Compétition avec la liaison des nucléotides – Affinité 100 fois plus importante qu’avec l’ADN polymérase humaine
• Spectre : tous les herpesvirus – Sans résistance croisée avec les analogues nucl.
• Pharmacocinétique – Biodisponibilité : 5-10% – Excrétion rénale – Demi-vie : 4-8h – Bonne diffusion cérébrale (66%) et oculaire (140%)
• Toxicité : – Rénale : tubulopathie – Hypocalcémie, hypokaliémie, dysphophatémie – Ulcérations génitales (mucite de contact)
Cidofovir (Vistide)
• Analogue de la cytidine – Phosphorylation par les kinases cellulaires
• Demi-vie 17-65 heures – Perfusion hebdomadaire (hyperhydratation/probénicide)
• Faible fixation protéique, bonne diffusion
• Spectre : tous les herpesvirus
• Élimination urinaire
• Toxicité : – Atteinte tubulaire proximale +++
• Protéinurie, glycosurie, insuffisance rénale
– Neuropathie, uvéite
– Baisse de la pression oculaire
Concentration inhibitrice (mg/l)
Virus Acyclovir Ganciclovir Foscarnet Cidofovir
HSV1 0,02-0,09 0,05-0,6 0,08-0,2 0,4-3
HSV2 0,3-2,2 0,05-0,6 0,08-0,2 0,4-3
VZV 0,8-4 0,4-10 0,08-0,2 0,25
CMV 2-57 0,2-2,8 0,1-0,3 0,2-0,9
EBV 1,6 1,5 0,08-0,2 <0,03
Latence virale
• Existe pour tous les herpesviridae
• Excrétion asymptomatique : latence ou replication à bas niveau? (HSV, CMV, EBV, HHV8)
• Sites de latence spécifiques :
– ganglions rachidiens postérieurs (VZV, HSV)
– Lymphocytes B, cellules épithéliales (EBV)
– Cellules endothéliales, leucocytes (CMV, HHV8)
Première (et dernière …) mention de l’EBV
• Certains antiviraux ont une activité anti-virale sur l’infection à EBV in vitro
• Mais !
• Les maladies liées à l’EBV ne sont pas liées à la réplication du virus – Sauf la leucoplasie chevelue de la langue
• Elles sont liées à l’effet de certaines protéines sur le cycle cellulaire – immortalisation
Herpès oral et pharyngé
HSV1
Herpès génital - HSV2>1
Méningo-encéphalite
herpétique
HSV1>2
Kérato-conjonctivite
HSV1
Diagnostic d’une infection à HSV
• Clinique
• Sérologie : uniquement sur séroconversion
• Recherche de l’ADN viral – Surtout qualitatif – Si lésions cutanéomuqueuses atypiques
• Œsophagite, peau …
– LCR – LBA – …
Infections à HSV de l’immunocompétent : traitement curatif
• Primo-infection génitale ou avec gingivo-stomatite – V-ACV 500mg x2/j per os 10 jours
– Ou FCV 250mg x3/j per os 5 jours
• Récurrence importante – V-ACV idem
– Ou FCV 125mg x2/j per os 5 jours(AMM 2012)
• Herpès oculaire (conjonctivite, kératite, rétinite) – ACV en pommade locale, voire ACV IV (Kite, Rite)
• Encéphalite herpétique – ACV IV 10mg/kg/8h 21 jours (20mg/kg/8h chez le nouveau-né)
– Facteur de mauvais pronostic : >4j entre symptomes et ttt, >2j entre hospit et ttt
– Si mauvaise réponse clinique : PL, si PCR+ : prolonger le traitement
Méningite herpétique
• La plus fréquente des étiologies de méningite bénigne récidivante (Mollaret)
• HSV-2 > HSV-1
• Intérêt des antiviraux pour traiter un épisode ponctuel ? – Pas d’étude valable
• Intérêt d’une prophylaxie secondaire pour éviter les récidives ? – Aurelius 2012 : non … car délétère
Méningite herpétique : conclusions …
• Pas de traitement
• S’abstenir de faire la recherche d’HSV-2 en cas de 1er épisode de méningite lymphocytaire hors protocole de recherche
– Ce n’est pas décisionnel
Infections à HSV de l’ICompétent : traitement de prophylaxie IIaire
• Essentiellement pour les récurrences génitales
• Justifié au-delà de 6 par an
• 6-12 mois puis arrêt – Et reprise si 2 nouvelles récurrences
• V-ACV 500mg/j
• Ou FCV 250mgx2/j
Infections à HSV de l’IDéprimé : traitement curatif
• Formes proches de celles de l’IC – Souvent plus étendues et plus nécrosantes
• Autres formes viscérales, également nécrosantes – Voies aériennes hautes et basses
– Voies digestives
– Foie
– …
• Récurrences génitales non graves : – V-ACV 1-2g/j per os 8-10 jours ou FCV 500mgx2/j per os 7 j
• Autres formes – ACV IV 10mg/kg/8h
• Indications : – Récurrences : idem immunocompétent
– Prophylaxie secondaire après un épisode grave chez un patient lourdement ID
• V-ACV 500mgx2/j
• Ou FCV 500mgx2/j
• Risque de sélection de résistance …
Infections à HSV de l’ID : traitement de prophylaxie IIaire
Quelle prophylaxie Iaire anti-HSV ?
• Pour les greffés de CSHP ?
• Pour les greffés d’organes solides ?
HSV et greffe de cellules souches hématopoïétiques
• Essentiellement chez les séropositifs
– Par réactivation
– Risque = 80% si séro+
• Surtout pendant les 4 premières semaines
• Peau > muqueuses orogénitales > œsophage > autres viscères
• Justifie une chimioprophylaxie chez les séro+
– Pendant 3-5 semaines
HSV et greffe d’organe solide
• Risque principal : réactivation chez les séro+
– 30-60% en l’absence de prophylaxie
• Mais formes plus sévère chez le séro-
– Car absence totale d’immunité
– Faut-il une prophylaxie ? Pas tranché …
Zuckerman 2009
Varicelle : indications de traitement selon la conférence de consensus
• S‘il existe un risque de forme grave – Immunodépression – Varicelle du nouveau-né – Varicelle de la femme enceinte
• Traitement de la mère quel que soit le stade • Traitement de l’enfant si varicelle entre -10 et +2 jours // accouchement
• Si forme grave avérée – En présence d’une « forme grave avant 1 an » – Si varicelle compliquée (atteinte viscérale)
• Aciclovir IV 10mg/kg/8h 10 jours – 15mg femme enceinte, 20 nouveau-né, 10-20 enfants – 15 si encéphalite
Varicelle et grossesse
• Risque maternel : sur-risque de forme grave chez la femme enceinte ? – Pas de mortalité supérieure – Mais morbidité supérieure ? – Donc traitement maternel
• Risque fœtal – 15-20% d’infection fœtale si varicelle de T1 ou T2
• Risque d’anomalie congénitale chez 12% des fœtus infectés
– Donc traitement maternel – Pas de risque démontré si zona maternel
• Risque néonatal – Si éruption maternelle dans les 3 semaines précédant l’accouchement – Risque maximal si rash maternel entre -5 et +2 jours
• Exposition de l’enfant à la virémie mais pas aux anticorps maternels
– Donc traitement prophylactique de l’enfant
Zona : indications de traitement selon la conférence de consensus
• Immunocompétent :
– Zona ophtalmique (prévention des atteintes oculaires) • ACV 800mgx5/j per os ou V-ACV 1000x3/j per os 7 jours
• Ou FCV 500mgx3/j per os
• Débuter dans les 72h suivant le début de l’éruption
– Zona de l’adulte de plus de 50 ans (prévention des APZ) • V-ACV 1000x3 7 jours
• Ou FCV 500mgx3/j per os
• Débuter dans les 72h suivant le début de l’éruption
– Autres (prévention des APZ) : si • « éruption grave »
• Douleurs importantes à l’éruption
• Prodromes algiques plusieurs jours avant l’éruption
• Immunodéprimés : tout zona doit être traité
– ACV IV 10mg/kg/8h
– Pendant 7-10 jours
– Possibilité d’utiliser le FCV 500mgx3/j per os (AMM 2012)
Zona : indications de traitement selon la conférence de consensus
Encéphalite à VVZ
• 20 dans l’étude nationale de 2007 – 1 tranplanté pulmonaire, 1 LEAD sous IS
– Contemporaine de 8 zona (adultes) et 3 varicelles (enfants)
– 4 patients ont une anomalie macrovasculaire • Sténose de l’ACM
• Hémorragie ventriculaire
• Hématome sous-dural et hémorragie ventriculaire
• Hématome thalamique
– 40% de séquelles modérées à importantes à 3 ans
De Broucker 2011
VZV et greffe de cellules souches hématopoïétiques
• Varicelle : – Risque de forme viscérale
– Particulièrement chez les séronégatifs
– Risque maximal pendant les 24 premiers mois
– Pas de chimioprophylaxie des séronégatifs • (sauf post-exposition en l’absence d’Ig anti-VZV)
• Zona : – Risque chez les séropositifs : 20-50%
– Risque maximal durant les 6-12 premiers mois
– Justifie une chimioprophylaixe
Prévention de la varicelle après contage chez l’immunocompétent
• Vaccination dans les 72 heures si non immun
– Intérêt de la sérologie en urgence
• Pas de place pour les antiviraux
Prévention de la varicelle après un contage par les Immunoglobulines anti-VZV
• Femme enceinte non immune – Pour le risque maternel voire foetal
– Si contage il y a moins de 96 heures • Attention, la varicelle est contagieuse au moins 48h avant l’éruption …
• Donc peu d’indications si contage avec son enfant
– Intérêt de la sérologie en urgence
• Immunodéprimé non immun (…) – Si contage il y a moins de 96 heures
• Nouveau-né de mère ayant fait l’éruption entre -5 jours et +2 jours – Car ils ont été exposés à la 2ème virémie mais n’ont pas eu les Ac maternels
Conférence de consensus 1998
Vaccin varicelle : recommandations 2015
• Pas de généralisation de la vaccination chez le nourrisson
• ≥ 12-18 ans sans ATCD varicelle ou douteuse (sérologie facultative)
• Adulte ≥ 18 ans sans ATCD varicelle – Professionnels de santé (si sérologie négative) – Professionnels en contact avec la petite enfance (crèches…)
(si sérologie négative) – Dans les 3 jours suivant un contact (+/- contrôle sérologique) – Contact avec immunodéprimé (si sérologie négative) – Femme en âge de procréer ou dans les suites 1ère grossesse sous couvert
d’une contraception efficace (+/- contrôle sérologique) – Enfants candidats à recevoir une TOS (si sérologie négative)
• 2 doses avec un intervalle d’au moins 1 mois
Pouvoir pathogène du CMV
Effet immunopathologique Agression virale
Sujet
sain
Transplanté
d’organe solide
SIDA, CD4<50
Fœtus
Greffe de cellules souches
hématopoïétiques
Infections à CMV de l’immunocompétent
• Le plus souvent asymptomatique
• Parfois fièvre, asthénie et lymphadénopathie
• Exceptionnellement grave : – Colite
– Méningite et myélite
– Pneumopathie interstitielle
– Guillain-barré
– Myocardite
– Hépatite grave
• Une réplication du CMV n’est qu’inconstamment trouvée dans les lésions tissulaires – Ex : LCR : PCR généralement négative
– Mécanisme dysimmunitaire essentiellement
Infections à CMV de l’immunocompétent
• Faut-il un traitement antiviral ?
• Probablement si lésions tissulaires ET – CMV localement (PCR+++)
– Ou (moindre certitude) une charge virale CMV élevée dans le sang
– Pas d’étude apportant de certitude, nombreux case reports
– Valganciclovir en 1ère intention ?
– Situation rare
• Infections à CMV du sujet âgé (colite ++) – Immunosenescence ; sous-évaluée
– Traitement probablement nécessaire
- ADN CMV dans plasma chez 33 % des patients
- En analyse multivariée : CMV Corrélée avec Décès et durée de séjour
Chez le patient immunocompétent en réanimation, la
réactivation du CMV est-elle délétère ?
Limaye A, JAMA 2008
Infections à CMV de l’immunodéprimé
• Principales situations :
– Greffe de CSHP
– Greffe d’organe solide
– SIDA
• Attention aux patients dont l’immunodépression est sous-estimée
– Patients âgés
Quelques définitions
• Infection par le CMV – Détection d’une réplication virale – En général par ADNémie – Primo-infection ou réactivation – Symptomatique ou non
• Syndrome viral à CMV – Fièvre, leucopénie, thrombopénie et réplication virale
• Maladie à CMV – Infection associée à des lésions d’organes
• Soit médiées par l’inflammation • Soit médiées par l’effet cytopathogène
– SOT : dite « tardive » si survient après le 3ème mois
• Greffe d’organe solide – « syndrome viral » (fièvre, cytopénie, hépatite)
– Atteinte viscérale • Greffon
• Œsophage, intestin grêle, colon
• Poumon
• …
– Augmentation des risques de rejet
• Greffe de CSHP – Intestin grêle et colon
– Poumon
– Augmentation des risques de GVH
Trois problématiques chez l’ID
• Comment faire le diagnostic d’infection ?
– Et faut-il un suivi systématique des paramètres viraux ?
• Comment prévenir les infections ?
• Durée de traitement curatif ? Prophylaxie IIaire ?
Diagnostic d’une infection à CMV
• Séroconversion sur 2 sérums successifs – Les IgM peuvent se repositiver en cas de réactivation
– Avidité des IgG : pour dater (<3mois ou > 3mois)
– Non pertinent en post-transplantation
• Recherche du virus dans le sang – Sang total ou PBMC
– Antigénémie pp65 à la surface des PNN
– PCR : plus sensible ; possible même si neutropénie
• Recherche du virus dans l’organe atteint – LBA, LCR, biopsie colique …
– Interprétation parfois difficile • Pas toujours positif chez l’immunocompétent
• Positivité : réplication ou simple latence intracellulaire ?
Facteurs de risques de maladie à CMV après TOS
• Sérologie CMV avant greffe :
D+R- > D+R+ > D-R+ > D-R-
• Ac anti-lymphocytes
• Un ou plusieurs épisode(s) de rejet aigu
• Nombre d’incompatibilités HLA
• Hépatite fulminante en TH
• Organe transplanté riche en tissus lymphoïde
• Charge virale plasmatique CMV élevée
Prévention des infections à CMV en greffe d’organe solide
• Éviter les mismatch CMV D/R si R-
• Épargne des immunosuppresseurs
• Éviter les primo-infections sur transfusion (produits déleucocytés)
• Anti-viraux : plusieurs schémas possibles
Peu d’études comparatives des 2 stratégies
Préventif
Prophylaxie
Universelle
Prophylaxie
identique chez
tous les
transplantés
Traitement
Préemptif
Traitement précoce
si infection à CMV
asymptomatique
(PCR CMV +)
Traitement
curatif
Traitement d’une
maladie à CMV
(symptomatique)
Curatif
Prophylaxie
Universelle
Prophylaxie
identique chez
tous les
transplantés
Prophylaxie
ciblée
patients à haut
risque : D+/R-
ou situation à
risque (tt rejet)
Utilisation des antiviraux
contre l’infection à CMV
Peu d’études comparatives des 2 stratégies
Préventif
Prophylaxie
Universelle
Prophylaxie
identique chez
tous les
transplantés
Traitement
Préemptif
Traitement précoce
si infection à CMV
asymptomatique
(PCR CMV +)
Traitement
curatif
Traitement d’une
maladie à CMV
(symptomatique)
Curatif
Prophylaxie
Universelle
Prophylaxie
identique chez
tous les
transplantés
Prophylaxie
ciblée
patients à haut
risque : D+/R-
ou situation à
risque (tt rejet)
Utilisation des antiviraux
contre l’infection à CMV
Prophylaxie anti-CMV
• Avantages
– Plus simple
– Moins d’infections
– Moins de perte de greffon ?
• Inconvénients
– Volume de prescription
– Toxicité
– Développement de résistance
– Obstacle au développement d’une immunité anti-CMV
Avec risque d’infection tardive
Prophylaxie
• Valganciclovir 900 mg/j PO
• 6 mois au moins pour les Tx pulmonaires et du grêle
• 3 mois pour les autres
Traitement préemptif
• Charge virale CMV hebdomadaire
• Alerte si positive
• Traitement antiviral d’attaque :
– Dès la positivation ?
– Selon le temps de doublement ?
– En fonction de l’immunodépression ?
SOT : propositions selon les statuts des D et R
Receveur
R- R+
Donneur D- Pré-emptif Pré-emptif
ou prophyl. D+ Prophyl.
SOT : Quel traitement d’attaque ? • V-GCV per os si tableau non grave (préemptif)
– 900mg x2
• GCV IV sinon (surtout si maladie à CMV : curatif) – 5 mg/kg x2
• Jusqu’à négativation de la PCR CMV dans le sang à 2 reprises à 1 semaine d’intervalle – Durée minimale du traitement d’attaque : 2 semaines
• Puis traitement d’entretien ? – 1 à 3 mois ? – Grande variabilité entre centres – Probablement si CV initiale élevée, si intensification du
traitement anti-rejet, si primo-infection – Probablement si atteinte digestive (clairance virale plus lente)
(Eid 2010)
VIH et CMV
• Atteinte ophtalmique – Essentiellement rétinite ; dépistage systématique
si lymphopénie CD4 < 100/mm3
– Mais aussi uvéite, épisclérite, conjonctivite …
• Tube digestif dans son ensemble
• Foie et voies biliaires (cholangite sclérosante)
• Système nerveux central
• Surrénales
• Poumon (réactivation délétère ou non ?)
Traitement de l’infections à CMV chez l’immunodéprimé
• GCV IV ou V-GCV per os selon la gravité – place pour l’instant pour le V-GCV après HSCT ?
• Traitement d’attaque jusqu’à négativation de la CV – 5mg/kg x2 GCV ou 900x2 V-GCV
• Puis traitement d’entretien
• Foscarnet – Si toxicité (cytopénie++) sous (V-)GCV
– Si suspicion de résistance
• Cidofovir – Si résistance au foscarnet et au GCV
CMV : perspectives
• Association thérapeutiques – Les molécules sur le marché agissent sur les mêmes cibles d’action – Risque de résistance multiple (MDR) – Antagonisme Maribavir/Cymevan
• Nouvelles molécules – Maribavir
• arrêt essai phase III pour manque d’efficacité • Intéressant pour souches multi-R … mais n’est plus produit
– Leflunomide • Immunosuppresseur, interfère avec l’assemblage du virion
– Artsunate • Antipaludéen de synthèse, agit en modulant la signalisation cellulaire
(phase III)
• Vaccination – Pas de vaccin CMV prometteur en développement avancé
Résistance virale chez HSV
• Rare
• Essentiellement chez l’ID : SIDA et greffe
– 3 à 10%
– Favorisée par la réplication virale à bas bruit
– Et par l’exposition de longue durée au traitement
• Très rare chez l’immunocompétent
– Y compris sous prophylaxie IIaire
– Environ 0,2%
Résistance virale chez HSV
• Mutation des gènes de la kinase virale
− Si absence d’activité ; perte de fitness
− Si forme altérée : peu de perte de fitness
• Mutation des gènes des ADN polymérases : plus rare
• Résistances croisées
– Résistance presque constante au penciclovir et au ganciclovir
– Sensibilité au foscarnet et cidofovir
Résistance du HSV
• Suspecté si non-contrôle de l’infection
– Y compris sous ACV hautes doses
• Diagnostic génotypique
• Traitement par foscarnet en 1ère intention
– 2ème intention : cidofovir
Incidence de la résistance du CMV : les leçons du VIH
Traitement cumulé Ganciclovir1 valganciclovir2
Cidofovir3 Foscarnet3-4
3 mois 7% 2% 0-9%
6 mois 12% 7% 13-26%
9 mois 27% 9% 29% 24-37%
12 mois 27% 13% 37%
1 : Jabs et al, JID 1998; 2 : Boivin et al., JID 2001;
3: Jabs et al., AAC 1998; 4 : Weinberg et al., JID 2003
CMV et greffe : cohorte de Chicago (Lurain, JID, 2002)
N (%) de patients
virémiques
Organe transplanté
Total résistance
Poumon 99 15 (15,2)
Coeur 38 2 (5,3)
Foie 18 1 (5,6)
Rein 45 1 (2,2)
Total 200 19 (9,5)
CMV et greffe : cohorte de Cleveland (Lurain, JID, 2002)
N (%) de receveurs
Organe transplanté
Total Résistance
Poumon 228 5 (2,2%)
Coeur 790 2 (0,25%)
Foie 495 0 (0%)
Rein 832 4 (0,48%)
Total 2345 11 (0,47%)
Mutations de résistance du CMV
• UL97 : phosphotransférase – 90% des cas
– Résistance au ganciclovir
• UL54 : polymérase : résistances induites : – Sous ganciclovir ou cidofovir : résistance aux deux
• souvent secondaire à l’apparition de mutation dans UL97
– Sous foscarnet : résistance au foscarnet
• La souche mutée devient majoritaire en 1 à plusieurs mois
Si suspicion de résistance
• Devant – Persistance de la virémie au-delà de 21j
– Diminution <0,5 log copies/ml par semaine
– augmentation secondaire de la virémie
– (éventuellement non-réponse clinique)
• Test génotypique
• Utilisation du foscarnet – Éventuellement en maintenant le ganciclovir