Prise en charge des Prise en charge des Thrombopénies Induites par les Thrombopénies Induites par les

Héparines (TIH)Héparines (TIH)

Bruno TRIBOUTBruno TRIBOUT

Médecine VasculaireMédecine Vasculaire

CHU AmiensCHU Amiens

Traitement préventif TIHTraitement préventif TIH

Durée exposition Héparines < 5 jDurée exposition Héparines < 5 j

Relais précoce AVKpréférer HBPM plutôt HNF

Surveillance numération plaquettaireSurveillance numération plaquettaire• avant héparine• 2 x / semaine du 5ème au 21ème j• 1 x / j dès 1er j

contexte aiguTtt antérieur par héparines

(< 100j)

Arrêt immédiat des héparinesArrêt immédiat des héparinesHNF ou HBPM HNF ou HBPM

Panneau au lit du patientPanneau au lit du patient Pas d’héparines : Pas d’héparines : TIHTIH

Eliminer toute source minime d’héparinesEliminer toute source minime d’héparines• cathéter recouvert d’héparine• mandrin hépariné• flush ou perfusion de ligne de cathéter • radiologie vasculaire : rincage cathéter ou mandrin• complexe prothrombinique (PPSB)• concentrés d’antithrombine

Contacter équipe spécialisée multidisciplinaireContacter équipe spécialisée multidisciplinaire

Déclaration au centre de pharmacovigilanceDéclaration au centre de pharmacovigilance

TIH TIH avecavec thrombo-embolie thrombo-embolie (TE)(TE)cliniquement patente cliniquement patente 50 %50 %

TIH TIH sanssans thrombo-embolie thrombo-embolie (TE)(TE)cliniquement patentecliniquement patente50 %50 %

ic TIH lors survenue thrombose ic TIH lors survenue thrombose associée thrombopénieassociée thrombopénie

ic TIH lors survenue " thrombopénie isolée "ic TIH lors survenue " thrombopénie isolée "risque thrombose au décours risque thrombose au décours 50 % 50 %

TIH TIH sanssans thrombo-embolie thrombo-embolie (TE)(TE)cliniquement patente cliniquement patente (1)(1)

Survenue précoce TE à J1 et J2Survenue précoce TE à J1 et J2TE à J1 10%10%TE à J2 18%18%

Survenue majorité TE < 10 jSurvenue majorité TE < 10 j Survenue cumulée TE patentes à J 30 : Survenue cumulée TE patentes à J 30 : 53 %53 %

malgré arrêt héparines : 55 %55 % (20/36)

ou malgré remplacement héparines par AVK : 48 %48 % (10/21)

AVK inefficaces voire délétères : gangrène AVK inefficaces voire délétères : gangrène veineuseveineuse

Thromboses : Veineuses : 80 % Thromboses : Veineuses : 80 % Artérielles 20 %Artérielles 20 %

EP : EP : 11 %11 % (7/62)

mort subite par EP : mort subite par EP : 5 %5 % (3/62)Cohorte rétrospective de Warkentin

96 (n=62 cas)Warkentin TE Am J Med 1996;101:502-507

TIH TIH sanssans thrombo-embolie thrombo-embolie (TE)(TE)cliniquement patente cliniquement patente (2)(2)Survenue précoce TE malgré arrêt héparineSurvenue précoce TE malgré arrêt héparineJ1 à J2 5 à 10 % 5 à 10 % /jour /jour séries prospectives* et

rétrospective**

Réduire d’urgence génération de thrombine IIa Réduire d’urgence génération de thrombine IIa

Traitement anticoagulant initial alternatif aux héparinesjusqu’à récupération taux plaquettes stable

AVK inefficaces voire délétères : gangrène veineuse

Recherche systématique TVP latente infra-cliniqueRecherche systématique TVP latente infra-clinique

écho-doppler veineux avant arrêt Ttt alternatif ou avant sortie du patient

*Greinacher 97-98-99,**Warkentin 96

TIH TIH sanssans thrombo-embolie thrombo-embolie (TE)(TE)cliniquement patente cliniquement patente (3)(3)

Recherche systématique TVP latente infra-cliniqueRecherche systématique TVP latente infra-clinique

écho-doppler veineux ou phlébographie écho-doppler veineux ou phlébographie systématiquessystématiques

au moment du au moment du ic de TIHic de TIH

TIH isolée n=16TIH isolée n=16

TVP TVP 8 / 168 / 16 50 %50 %

TVP proximaleTVP proximale 7 / 167 / 16 44 %44 %

Tardy B Tardy B Thromb HaemostThromb Haemost 1999;82:1199-1200 1999;82:1199-1200

TIH TIH avecavec thrombo-embolie thrombo-embolie (TE)(TE)cliniquement patentecliniquement patente

Survenue ultérieure TE malgré arrêt héparineSurvenue ultérieure TE malgré arrêt héparine

5 à 10 % /jour 5 à 10 % /jour séries prospectives*

Réduire d’urgence génération de thrombine IIaRéduire d’urgence génération de thrombine IIa Traitement anticoagulant initial alternatif aux

héparinesMise en route immédiate sans attendre confirmation biologique de TIH

*Greinacher 98-99

Traitement anticoagulant initial Traitement anticoagulant initial alternatif aux héparinesalternatif aux héparines

But : bloquer la génération de thrombine IIaBut : bloquer la génération de thrombine IIa GlycoaminoglycannesGlycoaminoglycannesDanaparoïde

Orgaran® Antithrombines directs Antithrombines directs Lépirudine Leu1-Thr2-63-désulfohirudine

Refludan®Argatroban

Novastan®

Stratégies non recommandéesStratégies non recommandéesAVK : risque de gangrène veineuse AVK-

dépendanteHBPM : réactivité croisée in vitro (100%) et

in vivoAncrod

Réactivité croisée in vitro Réactivité croisée in vitro avec AC des TIHavec AC des TIH

HNF HNF 100%100%

HBPM HBPM 25 % 25 % 80 -80 - 100 %100 %

Danaparoïde Danaparoïde 55 10 % 10 % 20 20 %%

PentasaccharidePentasaccharide 0 %0 %

LépirudineLépirudine 0 %0 %

Warkentin 97-98, Tardy-Poncet 00Warkentin 97-98, Tardy-Poncet 00

Réactivité croisée in vitro Réactivité croisée in vitro avec AC des TIHavec AC des TIHMéta-analyseMéta-analyse

DanaparoïdeDanaparoïde 14 / 11914 / 119 12 %12 %

HBPMHBPM

DaltéparineDaltéparine 59 / 6659 / 66 88 %88 %

EnoxaparineEnoxaparine 31 / 4131 / 41 78 %78 %

NadroparineNadroparine 79 / 10079 / 100 79 %79 %

Chong BH Chong BH HaemostasisHaemostasis 1992;22:85-91 1992;22:85-91

Traitement anticoagulant prolongé Traitement anticoagulant prolongé lors TIH : AVK lors TIH : AVK (1)(1)

Relais AVK débuté siRelais AVK débuté si :• patient stable sans récidive TE

• réponse adéquate au Ttt anticoagulant initial• normalisation partielle thrombopénie ( 100 000 /mm3)• après 3 à 5 j d’arrêt des héparines• en l’absence d’explorations invasives envisagées

Pas de dose de charge Pas de dose de charge

Toujours chevauchement avec Ttt initialToujours chevauchement avec Ttt initial alternatif aux héparines : AVK délai action 5 jChevauchement minimum : 4 - 5 jours4 - 5 jours

Traitement anticoagulant prolongé Traitement anticoagulant prolongé lors TIH : AVK lors TIH : AVK (2)(2)Risque de gangrène veineuse induite par AVKRisque de gangrène veineuse induite par AVKcause d’amputation liée à thromboses

microcirculationnécrose des extrémités compliquant une TVP en l’absence de thrombose artérielle par thromboses des veinules sous- cutanées

déficit acquis rapide en proteine C activité //

VII

Déséquilibre Warkentin 97, 99 génération intense de thrombine (TAT)

En cas de surdosage en AVKEn cas de surdosage en AVKVit K1 parentérale +++

complexe prothrombinique (PPSB) contient héparine

Traitements adjuvants TIH Traitements adjuvants TIH (1)(1)en complément du Ttt anticoagulant initialen complément du Ttt anticoagulant initial

• • ThrombolyseThrombolysene limite pas la génération de IIaassociation avec Ttt anticoagulant initial à dose réduite

• • Thrombo-embolectomie chirurgicaleThrombo-embolectomie chirurgicaleanticoagulation efficace per-opératoire :

flushing vaisseau

• • IgIVIgIV forte dose 1g / kg / j pendant 2 j

blocage rapide activation plaquettaire récepteur Fc-dépendante

• • Plasmaphérèses, échanges plasmatiquesPlasmaphérèses, échanges plasmatiquesépuration complexes PF4—IgGcorrection déficits acquis en inhibiteurs coagulation

Traitements adjuvants TIH Traitements adjuvants TIH (2)(2)Antiplaquettaires Antiplaquettaires : haut risque de TE artérielle

Infarctus surrénalien hémorragiqueInfarctus surrénalien hémorragiquepar TV surrénalienneInsuffisance surrénale aiguë traitement substitutif

Gangrène veineuse induite par AVKGangrène veineuse induite par AVKsauvetage de membre + + +

Vit K1 parentérale

plasma (échanges plasmatiques)IgIV

Hémorragie sévère et thrombopénieHémorragie sévère et thrombopénietransfusions de plaquettes avec risque de récidive TE

si arrêt héparines depuis au moins 24 h

Antiplaquettaires et TIHAntiplaquettaires et TIHThiénopyridinesThiénopyridines : : Clopidogrel, Ticlopidine Clopidogrel, Ticlopidinein vitro et ex vivoin vitro et ex vivo Activation plaquettaire par Ac IgG de Activation plaquettaire par Ac IgG de

TIHTIH

TIH chez 2 patients sous clopidogrel + aspirineTIH chez 2 patients sous clopidogrel + aspirine

- Réaction systémique aiguë post-bolus - Réaction systémique aiguë post-bolus IV HNFIV HNF

- AVC ischémique- AVC ischémiqueSRA+ : SRA+ : 100% 100%ELISA + : DO= ELISA + : DO= 2,6 et 2,2 2,6 et 2,2

Selleng K Selleng K Am J HematolAm J Hematol 2005;78:188-192 2005;78:188-192

TIH en cours grossesseTIH en cours grossesse

LépirudineLépirudinetraverse barrière placentaire chez rate

DanaparoïdeDanaparoïdene franchit pas barrière placentaire

chez femme

Chirurgie cardiaque ou vasculaireChirurgie cardiaque ou vasculairechez patient avec ATCD de TIHchez patient avec ATCD de TIH

Nécessité de neutralisationNécessité de neutralisation

Danaparoïde, LépirudineDanaparoïde, Lépirudine : aucun antidote, aucune neutralisationnécessité de monitoring spécialisé intra-opératoire

Chronologie, Cinétique de Chronologie, Cinétique de des AC de TIH des AC de TIH

AC de TIH indétectables après 100jSéroconversion minimum 5 joursAC de TIH non thrombogéniques si absence héparine

1) Héparines1) Héparines : uniquement pour période opératoire

2) relais Danaparoïde ou Lépirudine 2) relais Danaparoïde ou Lépirudine : post-opératoire

Warkentin TE N Engl J Med 2001;344:1286-1292

Pötzch B N Engl J Med 2000;343:515

Lépirudine : pharmacologieLépirudine : pharmacologie

(Leu1,Thr2)-63-désulfohirudine 65 AA 7000 Da

Inhibiteur puissant, spécifique, direct de la Inhibiteur puissant, spécifique, direct de la thrombine thrombine formation complexe 1:1 irréversible non covalent

Inhibition de la thrombine fixée au thrombusInhibition de la thrombine fixée au thrombus complexes larges héparines—antithrombine

Pas de fixation aux protéines autres que IIaPas de fixation aux protéines autres que IIapas d’inactivation par PF4 héparine

DistributionDistribution : volume extra-cellulaire (Vd

0,2 L/ kg)

Elimination rénale Elimination rénale : filtration puis catabolisme par lysosomes tubulaires

Lépirudine : Lépirudine : Surveillance biologiqueSurveillance biologique

TCATCAfaible corrélation [hirudine]p TCA

lorque TCA induit par hirudine > 70 sGreinacher 99

ECT ECT : ecarin clotting time Ecarine, enzyme thrombine issue d’un venintest spécifique pour antithrombines

ELISAELISA [hirudine]p pour activité thérapeutique anticoagulante

5—10 µg / ml Iyer & Fareed 96

Lépirudine : neutralisationLépirudine : neutralisation

Demi-vie liée fonction rénale : Demi-vie liée fonction rénale : surdosage et insuffisance rénale

HémofiltrationHémofiltration pouvoir coupure 50 000 Da

(AN69)

DDAVPDDAVP

facteur vW ou facteur VIII contenant facteur vW ou facteur VIII contenant vWFvWF

Facteur VIIa recombinantFacteur VIIa recombinant

Complexe prothrombinique PPSB contient de l’héparine

Lépirudine : immunogénicité Lépirudine : immunogénicité (1)(1)

XénoprotéineXénoprotéine issue de la Sangsue

Production d’anticorps anti-hirudine Production d’anticorps anti-hirudine 40 % cas 40 % cas

AC d’Isotype IgG non neutralisantsAC d’Isotype IgG non neutralisants

détectables à J5incidence maximale J9 — J10

Réduction elimination rénale du Réduction elimination rénale du complexe IgG—Hirudinecomplexe IgG—Hirudineréduction dose de 60 % pour maintenir TCA dans intervalle thérapeutique chez 2,5 % des patients traités plus de 5 jours surveillance TCA

Lépirudine : immunogénicité Lépirudine : immunogénicité (2)(2)

Réexposition à la LépirudineRéexposition à la LépirudineSur 13 patients

1 cas de réaction allergique modérée lors du 2ème traitement

Lépirudine et fonction rénaleLépirudine et fonction rénale

Clearance créatinineClearance créatinine Demi-vie Demi-vie

> 90 > 90 ml/ mnml/ mn 1,4 h1,4 h

30 — 60 30 — 60 ml/ mnml/ mn 2,7 h2,7 h

20 — 49 20 — 49 ml/ mnml/ mn 6,7 h6,7 h

< 10< 10 ml/ mnml/ mn 9,7 h9,7 h

HémodialysésHémodialysés 50 h50 h

Traitement TIH par Lépirudine Traitement TIH par Lépirudine (1)(1)2 essais prospectifs ouverts multicentriques2 essais prospectifs ouverts multicentriques

HAT 1HAT 1 HAT 2HAT 2n = 82n = 82 n n

= 116= 116

Plaquettes : normalisationPlaquettes : normalisation 89 %89 %93 %93 %

TCA intervalle thérapeutiqueTCA intervalle thérapeutique 77 %77 %72 %72 %

Evènements pendant toute durée étudeEvènements pendant toute durée étude

décèsdécès 7 % 7 % 10 %10 %

nouvelle TEnouvelle TE 10 %10 % 18 %18 %

amputationamputation 4 % 4 % 9 % 9 %

Hémorragies majeures Hémorragies majeures 13 %13 %

17 %17 % péri- ou post-op, site péri- ou post-op, site

insertion cathéter + + +insertion cathéter + + +aucune hémorragie intracérébrale ou fataleaucune hémorragie intracérébrale ou fatale

Traitement TIH par Lépirudine Traitement TIH par Lépirudine (2)(2)HAT 1 HAT 2n = 82 n =

116Délai mise route Ttt 1,5 j 2 jévènements totalité étude 45 %26 %

Période pré-traitement

Critère combiné*/ jour 4 %4 % 5 %5 %

Période sous traitement

Critère combiné*/ jour 0,6 %0,6 %1,5 %1,5 %

*critère combiné : décès, nouvelle TE,

amputation

Traitement TIH par Lépirudine Traitement TIH par Lépirudine (3)(3)Méta-analyseMéta-analyse2 essais prospectifs ouverts multicentriques versus groupe contrôle historique 1er traitement sélectionné dans les 2 jours du Dic biologique de TIH (héparinoïde, HBPM, AVK, aspirine,

thrombolytique)

Point de départ : Initiation du traitementPoint de départ : Initiation du traitementHAT (1) HAT( 2) versus contrôle

historique n = 54 n = 59 n = 91

4 % 17 % J 7 25 %

13 %13 % 29 %29 % J 35 49 %49 %critère combiné : décès, nouvelle TE,

amputation

Traitement TIH par Lépirudine Traitement TIH par Lépirudine (4)(4)

Impact du traitement sur le risque combiné Impact du traitement sur le risque combiné

décès, nouvelle TE, amputationdécès, nouvelle TE, amputation

Risque journalier combiné d’évènementRisque journalier combiné d’évènementHAT (1) HAT( 2) versus contrôle historique

n = 54 n = 59 n = 75

7,57,5 %% 5,2 %5,2 % pré Ttt 4 %1,5 j 2 j0,5% 1,8 % Ttt 3 %13 j0,7% post Ttt13 j

Traitement TIH par Lépirudine Traitement TIH par Lépirudine (5)(5)Méta-analyse HAT 1 & 2 Méta-analyse HAT 1 & 2 versusversus groupe contrôle historique groupe contrôle historique

LépirudineLépirudine n= 113n= 113 n= 91n= 91

InclusionInclusion : TE artérielle ou veineuse et TIH: TE artérielle ou veineuse et TIH

ic TIHic TIH : : thrombopénie < 100 000/mm3 ou thrombopénie < 100 000/mm3 ou 50 % 50 %

et/ou nouvelle thrombose sous héparineet/ou nouvelle thrombose sous héparine

etet AC des TIH (HIPA)AC des TIH (HIPA)

Délai entre suspicion et inclusionDélai entre suspicion et inclusion (recherche AC des TIH) (recherche AC des TIH)

EfficacitéEfficacité : critère combiné : décès, nouvelle TE, amputation : critère combiné : décès, nouvelle TE, amputation

sous traitementsous traitement

ToléranceTolérance : hémorragies : hémorragies

Greinacher A Greinacher A BloodBlood 2000;96:846- 2000;96:846-851851

Traitement TIH par Lépirudine Traitement TIH par Lépirudine (6)(6)Lépirudine (n=113)Lépirudine (n=113)

Efficacité : critère combinéEfficacité : critère combiné 2525 22 %22 %décèsdécès 1111 10 %10 %amputationamputation 7 7 6 %6 %nouvelle TEnouvelle TE 1212 11 %11 %

Risque d’événement par patient-jour selon phases essaiRisque d’événement par patient-jour selon phases essai

Délai entre suspicion et inclusion : moyenne = 1,7 jDélai entre suspicion et inclusion : moyenne = 1,7 jévènementsévènements critère combinécritère combiné nouvelle nouvelle

TETE

pré-Ttt pré-Ttt 1,7 j 1,7 j 14 14 6,1 % patient-jour6,1 % patient-jour 6,1 %6,1 %TttTtt 14,0 j14,0 j 1,3 %1,3 % patient-jour patient-jour 0,6 %0,6 %post-Tttpost-Ttt 12,6 j12,6 j 0,7 %0,7 % patient-jour patient-jour 0,2 %0,2 %totaltotal 4141

arrêt héparine insuffisant arrêt héparine insuffisant traitement alternatif immédiat !! traitement alternatif immédiat !!

Greinacher A Greinacher A BloodBlood 2000;96:846- 2000;96:846-851851

Traitement TIH par Lépirudine Traitement TIH par Lépirudine (7)(7)Lépirudine (n=113)Lépirudine (n=113) Contrôles historiques Contrôles historiques

(n=91)(n=91)

Caractéristiques des patients à l’inclusionCaractéristiques des patients à l’inclusion

âgeâge (ans)*(ans)* 57 57 15 15 64 64 14 14

non-chirurgicauxnon-chirurgicaux ** 50 %50 % 30 %30 %

thromboses sous héparine thromboses sous héparine 77 %77 % 89 %89 %

*absence d’association avec critère combiné*absence d’association avec critère combiné

EfficacitéEfficacité : critère combiné: critère combiné 21 %21 % p=0,004p=0,004 48 %48 %

décèsdécès J35J35 9 %9 % NSNS 18 %18 %

amputationamputation J35J35 6 %6 % NSNS 10 %10 %

gangrène veineuse sous AVKgangrène veineuse sous AVK 0/930/93 1/211/21

nouvelle TE J35nouvelle TE J35 10 %10 % p=0,005p=0,005 27 %27 %

ToléranceTolérance : hémorragies : hémorragies 42 %42 % p=0,001p=0,001 24 %24 %

transfusionstransfusions J35J35 19 %19 % p=0,02p=0,02 7 %7 %

Greinacher A Greinacher A BloodBlood 2000;96:846- 2000;96:846-851851

Danaparoïde : pharmacologie Danaparoïde : pharmacologie (1)(1)Mélange de glycosaminoglycannes d’origine porcineMélange de glycosaminoglycannes d’origine porcine

Héparane sulfate 84 %

Dermatane sulfate 12 %Chondroïtine sulfate 4 %

Bas poids moléculaire 6 KDa

Activité antithrombotiqueActivité antithrombotique

Inactivation facteur Xa par antithrombineInactivation facteur Xa par antithrombine 50% activité

Activité anti Xa : anti IIa

Danaparoïde 22 : 1HNF 1 : 1HBPM 2—5 : 1

activité anti Xa demi-vie 24 h

Inhibition génération de thrombineInhibition génération de thrombine demi-vie 8h

Danaparoïde : pharmacologie Danaparoïde : pharmacologie (2)(2)Tenir compte de la durée d’action prolongéeTenir compte de la durée d’action prolongée

- procédures invasives, chirurgie

- interruption du traitement- relais AVKactivité anti Xa demi-vie 24 h

Voie sous-cutanéeVoie sous-cutanéebiodisponibilité 100 %délai de pic d’activité anti-Xa : 4 — 5 hadministration 2 x / j

Elimination rénaleElimination rénale

Danaparoïde : surveillance biologiqueDanaparoïde : surveillance biologique• TCA, TCK, TP, TT TCA, TCK, TP, TT : aucun intérêt• Activité anti-facteur XaActivité anti-facteur Xa

substrat chromogénique

courbe de calibration et étalonnage avec Danaparoïde

Surveillance activité anti-XaSurveillance activité anti-XaInsuffisance rénale : risque

d’accumulation55 kg < Poids > 90 kgenfants

• • INR lors du relais AVKINR lors du relais AVKINR non interprétable pendant 5 h suivant l’injection sous-cutanée de Danaparoïde

Danaparoïde : Danaparoïde : réactivité croisée, neutralisationréactivité croisée, neutralisation

Réactivité croiséeRéactivité croisée— In vitro 5 — 10 20 %— In vivo < 5 %

persistance ou rechute thrombopénie

apparition nouvelle TE ou extension TE préexistante

Prélèvement avant mise route DanaparoïdePrélèvement avant mise route Danaparoïde

sous Danaparoïde risque de faux positifs

avec tests fonctionnels de Dic biologique de TIH

Neutralisation partielle par Protamine, PF4Neutralisation partielle par Protamine, PF4 Aucun réel antidote

Traitement TIH par Danaparoïde Traitement TIH par Danaparoïde (1)(1)

Etude randomisée ouverte Etude randomisée ouverte (n= 41 patients)

Danaparoïde + AVK versus Dextran

+ AVK

Normalisation plaquettes NS

Résolution thrombose partielle ou complète83 % NS 73

%TIH instable, thrombose majeure

88 %88 % 44 %44 %Décès lié échec traitement

1 3

Traitement TIH par Danaparoïde Traitement TIH par Danaparoïde (2)(2)Programme compassionnel ouvert non Programme compassionnel ouvert non

contrôlé contrôlé TIH aiguë ± thrombose

• 708 traitements chez 667 patients sur 10

ansthrombose aiguë admission 65 %TIH confirmée par test biologique 75 %

• Echecs du traitement Echecs du traitement (évaluation à 3 mois)persistance (non-répondeurs) ou récidive thrombopénieréactivité croisée avec Danaparoïde in vitro ou in vivonouvelle TE ou extension TE existantehémorragie majeuredécès en relation directe avec traitement

• Durée moyenne de traitement Durée moyenne de traitement = 7 j [1 jour —

3,5 ans]

Traitement TIH par Danaparoïde Traitement TIH par Danaparoïde (3)(3)Programme compassionnel : Programme compassionnel : TIH aiguë ± thrombose

Succès du traitement Succès du traitement : 93,5 %93,5 %(548 / 586)

Augmentation plaquettes et/ou amélioration Augmentation plaquettes et/ou amélioration clinique clinique :

88 %88 %Echecs sur thrombopénieEchecs sur thrombopénie

non-répondeurs 9,0 %9,0 % (53)récidive thrombopénie 2,6 %2,6 % (15)

Thrombopénie liée DanaparoïdeThrombopénie liée Danaparoïdepersistance 12récidive thrombopénie 6

aucune autre raison thrombopénie

ou suspicion réactivité croisée in vivo

Traitement TIH par Danaparoïde Traitement TIH par Danaparoïde (4)(4)

Programme compassionnel : Programme compassionnel : TIH aiguë ± thrombose

Thromboses sous Danaparoïde Thromboses sous Danaparoïde 3,1 %

(22 / 708)

Hémorragies majeuresHémorragies majeures 7,3 %7,3 %

(52 / 708)

Décès début Ttt jusqu’à 6 semaines Décès début Ttt jusqu’à 6 semaines 19 %

(125 / 667)

Décès durant période de TttDécès durant période de Ttt 11 %

(72 / 667)

Danaparoïde Danaparoïde versusversus Lépirudine : TIH Lépirudine : TIH (1)(1)

DanaparoïdeDanaparoïde : programme compassionnel

LépirudineLépirudine : essais HAT 1 et HAT 2

ic TIHic TIH : plaquettes 50 % ou < 100 000/mm3ou lésion site injection

et AC de TIH (HIPA)

ExclusionExclusion : I rénale, risque hémorragique ou hémorragie

Critères d’évaluationCritères d’évaluation

EfficacitéEfficacité : nouvelle TE, amputation, décès

ToléranceTolérance : hémorragie cérébrale, transfusion 2 CG

Farner B Thromb Haemost 2001;85:950-957

Danaparoïde Danaparoïde versusversus Lépirudine : TIH Lépirudine : TIH (2)(2)EfficacitéEfficacité Danaparoïde (n=121)Danaparoïde (n=121) Lépirudine Lépirudine

(n=172)(n=172)

nouvelle TEnouvelle TE 12,4 %12,4 % NSNS 8,1 8,1 %%

amputationamputation 4,9 %4,9 % NSNS 6,4 6,4 %%

décèsdécès 6,6 %6,6 % NSNS 6,9 6,9 %%

Nouvelle TENouvelle TE Danaparoïde (n=121)Danaparoïde (n=121) Lépirudine Lépirudine (n=172) (n=172)

Ttt curatifTtt curatif 8/438/43 18,6 %18,6 % NSNS 5/585/588,6 %8,6 %

Ttt préventifTtt préventif 9,4 %9,4 % NSNS 7,9 7,9 %%

ToléranceTolérance Danaparoïde (n=122)Danaparoïde (n=122) Lépirudine Lépirudine (n=173)(n=173)

hémorragies hémorragies 2,5 %2,5 % p=0,009p=0,009 10,4 %10,4 %

majeuresmajeures [0,5 - 7 %][0,5 - 7 %] [6,3 - [6,3 - 15,9 %]15,9 %]

Farner B Farner B Thromb HaemostThromb Haemost 2001;85:950-957 2001;85:950-957

Ttt curatif TIH Ttt curatif TIH avecavec TE par Danaparoïde TE par Danaparoïde (1)(1)• Bolus IVBolus IV poids 55 kg 1250 UAXa

55 < poids 90 kg 2500 UAXapoids > 90 kg 3750 UAXa

• Entretien voies IV continue ou sous-cutanée Entretien voies IV continue ou sous-cutanée : 5—7 j: 5—7 j

— Voie IV continueVoie IV continue risque élevé extension TEpoids > 90 kg

400 UAXa / h 4 heures

300 UAXa / h 4 heures150—200 UAXa / h 5—7 jours

— voie sous-cutanée voie sous-cutanée poids 55 kg 1500 UAXa Sc 2x / j

55 < poids 90 kg 2000 UAXa Sc 2x / j

poids > 90 kg 1750 UAXa Sc 3x / j

en cas d’impossiblité utiliser voie IV

Ttt curatif TIH Ttt curatif TIH avecavec TE par Danaparoïde TE par Danaparoïde (2)(2)

Relais AVK Relais AVK délai 5 à 7 jours

plaquettes 100 000 /mm3

chevauchement avec Danaparoïde

• Entretien : passage voie IV continue à voie Entretien : passage voie IV continue à voie SCSC

• Réduction posologie DanaparoïdeRéduction posologie Danaparoïde limitation risque hémorragique poids 55 kg 750 UAXa Sc 2x / j

55 < poids 90 kg 1000 UAXa Sc 2x / j

poids > 90 kg 1250 UAXa Sc 3x / j

• Surveillance INR Surveillance INR : prélèvement avant injection du matin

INR ininterprétable pendant 5 h suivant injection SC

Ttt préventif TE lors TIH Ttt préventif TE lors TIH sanssans TE TE par Danaparoïde par Danaparoïde

Poids 90 kg 750 UAXa Sc 3 x / j

Poids > 90 kg 1250 UAXa Sc 3 x / jTtt préventif TE lors ATCD TIH Ttt préventif TE lors ATCD TIH

par Danaparoïde par Danaparoïde

Poids 90 kg 750 UAXa Sc 2 x / jPoids > 90 kg 1250 UAXa Sc 2 x / j

Ttt préventif TE par Danaparoïde Ttt préventif TE par Danaparoïde lors TIH sans TE ou ATCD TIHlors TIH sans TE ou ATCD TIH Procédures invasives : Bolus IVProcédures invasives : Bolus IVnécessité d’obtention immédiate activité AXa

efficace

• • Cathétérisme cardiaque, angiographieCathétérisme cardiaque, angiographiebolus IV juste avant procédure poids 90 kg

2500 UAXapoids > 90 kg

3750 UAXa

• • AngioplastieAngioplastie- bolus IV juste avant procédure poids 90 kg

2500 UAXapoids > 90 kg

3750 UAXa

- IV continue 150—200 UAXa / h 24 — 48 heures

Angioplastie 6 h après KT cardiaque :pas de nouveau bolus mais IV continue

- Entretien voie Sc 750 UAXa Sc2 à 3 x / j