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PRIVACIÓN DE SUEÑO Y PRIVACIÓN DE SUEÑO Y SÍNDROME METABÓLICO SÍNDROME METABÓLICO ¿UN VÍNCULO CAUSAL¿UN VÍNCULO CAUSAL??
Daniel P. CardinaliDaniel P. CardinaliFacultad de Ciencias MédicasFacultad de Ciencias MédicasPontificia Universidad Católica ArgentinaPontificia Universidad Católica Argentina“Santa María de los Buenos Aires”“Santa María de los Buenos Aires”
www.daniel-cardinali.blogspot.com
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2
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3
8 5
9,0
NATIONAL SLEEP FOUNDATION. USA.
ras
de s
ueño
/día
6 0
6,5
7,0
7,5
8,0
8,5
1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010
hor
5,0
5,5
6,0
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4
Hours Slept
SOCIEDAD LATINOAMERICANA DE MEDICINA DEL SUEÑO. 2000
6.0 2.2
6.1 2.1
4.8 3.0
Sleep Gap
Severely Affected
Moderately Affected
Mildly Affected
=7.9
=8.3
=8.2
= Hours desired
5.5 1.8Not Affected =8.3
M. Blanco, N. Kriguer, S. Pérez Lloret, D. P. Cardinali. BMC Family Pract 2003, 4:177
La Prevalencia de Dificultades del Sueño es Alta
• 68% reportan dificultades del sueño, con poca diferencia de sexo o edad.
65
69
65
68Población Urbana Total
Hombres
Mujeres
18-24
70
70
65
65
0 10 20 30 40 50 60 70 80
25-34
35-44
45-54
55-70
M. Blanco, N. Kriguer, S. Pérez Lloret, D. P. Cardinali. BMC Family Practice 2003, 4:17
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Alteraciones del sueño en Suecia
MujeresHombres50 50
% %MujeresHombres
20
30
40
75-8465-74 20
30
4075-84
65-74
45-65
(SCB/ULF, 2003)
0
10
1980 1990 2000
45-65
25-4416-24
0
10
1980 1990 2000
25-4416-24
Inmunidad celular
↓PA
GH, insulina, leptina
Sistema para-
simpático
Anorexia
trauma
Inmunidad humoral
hipercoagulabilidadvasoconstricción
Ingesta de alimentos
Sistema simpático
Parálisis somática y autonómica
Actividad onírica
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1960 Duración del sueño: 8 h diarias
2011 Duración del sueño: 6 h diarias
76 años 50 años 20 años 6 años
76 años 55 años 15 años 6 años
OBESIDADOBESIDAD Y PÉRDIDA DE SUEÑO ¿UNA O Y PÉRDIDA DE SUEÑO ¿UNA O DOS EPIDEMIAS?DOS EPIDEMIAS?
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TRABAJO EN TURNOS
En una muestra de 27.485 trabajadores se demostró el aumento excesivo de peso y sus demostró el aumento excesivo de peso y sus comorbilidades (fenotipo de síndrome metabólico) en relación con controles.
Karlsson B, Knutson B, Lindhl B. Is there an association between shift work and having a metabolic syndrome? g yResults from a population-based study of 27, 485 people. Environ Med 2001; 58:747-52.
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Van Cauter et al, 2007
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NURSES’ HEALTH STUDYS PATEL et al., AM J EPIDEMIOL 2006;164:947–954
68,183 mujeres seguidas durante 16 añosAquéllas que durmieron 5 h diarias o menos tuvieron una probabilidad de sobrepeso 32% mayor y de obesidad15% mayorEstas asociaciones se mantuvieron aúnluego de ajustar por dieta o actividad física.
Conclusiones. La privación de sueño está asociada con varios componentes del síndrome pmetabólico INDEPENDIENTEMENTE DEL ESTILO DE VIDA O HÁBITOS ALIMENTARIOS
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¿Pueden los cambios hormonales en leptina y ghrelina explicar totalmente la asociación entre ghrelina explicar totalmente la asociación entre sueño insuficiente y obesidad?
SÍNDROME METABÓLICO
Disbalance autonómicoDesequilibrio a favor del parasimpático en el territorio visceral abdominal (GRASA ABDOMINAL)Desequilibrio a favor del simpático en el territorio tóraco-muscular (AUMENTO DE LA territorio tóraco muscular (AUMENTO DE LA PRESIÓN ARTERIAL Y DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA).
Buijs et al., 2005
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REDUCCIÓN DE NEURONAS NEURONAS VASOPRESINÉRGICAS EN NÚCLEO SUPRAQUIASMÁTICO DE PACIENTES
Goncharuk et al. 2001
OBESOS E HIPERTENSOS.
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SÍNDROME METABÓLICO.¿UN DESORDEN CIRCADIANO DEL SUEÑO?
RAT. HIGH FAT RAT. HIGH FAT FEEDINGFEEDING
Normal diet
(10 weeks)
Hypercaloric diet(35% fat)
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HIGH FAT FEEDING OF RATS
Esquifino, Cardinali et al., Endocrine 2008
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CRY
Proteosomal degradation
PERCRY PER
1800h
2200h
NIGHT
NIGHTNIGHT
PER
Nucleus
CKIε/δPer 1,2,3
Cry 1,2
Rev‐erbα
CCGs
Target genesE‐box CRY
PER
REV‐ERBα
Bmal1 BMAL1( ) (+)
CCGs
Rorα RORα
REV‐ERBα RORα
0800h1400h
MORNING
EVENING
Cytoplasm
Bmal1
Bmal1RORE
BMAL1(‐) (+)
REV‐ERBα RORα
Cardinali et al., Neuroendocrinology, 2011
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NH CH3
O
OOCH
NHO
CH3
Elisium Servier
CH3
O N
O
NH
CH3
Neurim; Lundbeck
O NH
Takeda Vanda
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1500 millones de años 400 millones de años Hoy
MELATONIN AND BODY FAT
Control Ovariectomy Ovariectomy+ melatonin
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Melatonina y Síndrome Metabólico (I)
OBSERVACIÓN REFERENCIA (S)
Niveles bajos de melatonina en diabéticostipo 2
Tutuncu et al. 2005. J Pineal Res 39, 43‐49.
Up‐regulation de receptores de melatonina en diabéticos tipo 2
Peschke et al. 2007. J Pineal Res 42, 350‐358.
El polimorfismo de genes que codificanreceptores de melatonina MT1 se asociacon mayor riesgo de diabetes tipo 2
Prokopenko et al., 2009. Nat Genet 41, 77‐81
ó d l á k k lSecreción nocturna de melatonina másbaja en pacientes coronarios
Sakotnik et al. 1999. Eur.Heart J 20, 1314‐1317; Girotti et al. 2000. J Pineal Res 29, 138‐142; Dominguez‐Rodriguez et al. 2002. J Pineal Res 33, 248‐252; Yaprak et al. 2003. Int J Cardiol. 89, 103‐107.
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OBSERVACIÓN REFERENCIA (S)
Tratamiento con melatonina reduce PA elevada en hombres y mujeres con hipertensión arterial
Cagnacci et al. 2005. Am J Hypertens. 18, 1614‐1618. Scheer et al. 2004. Hypertension 43, 192‐197. Grossman t l 2006 A J M d 119 898 902
Melatonina y Síndrome Metabólico (II)
et al. 2006. Am J Med. 119, 898‐902Tratamiento con melatonina reduce PA elevada y mejora dislipemia y dañooxidativo en pacientes con síndromemetabólico
Kozirog et al. J Pineal Res 2011 DOI:10.1111/j.1600‐079X.2010.00835.x
Tratamiento con melatonina reduce PA elevada en adolescentes diabéticos tipo 1
Cavallo et al. 2004. J Pineal Res 36, 262‐266.
Tratamiento con melatonina reduce la hipercoagulabilidad inducida porcatecolaminas post‐estrés en pacientes
Wirtz PH, Spillmann M, Bartschi C, Ehlert U, von Kanel R. 2008. J Pineal Res 44, 127‐133.
La agregación plaquetaria en voluntariossanos es inhibida por melatonina con efecto máximo en la mitad de la noche
Del Zar et al. 1990. Acta Endocrinol. (Copenh) 123, 453‐458; Vacas et al. 1991. J Pineal Res 11, 135‐139.
Melatonin and the Metabolic Syndrome
CounteractedReduced Counteractedinsulin resistance
Reduced LDL‐cholesterolReduced high
blood pressure
triglyceride levels
levels
Reducedhypercoagulation,
curtailedinflammation
blood pressure
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Efecto cronobiótico Disminución del daño oxidativo
melatonina
Inhibición de apoptosis
Prevención del daño mitocondrial
LA INCONGRUENCIA DE LAS DOSISMelatonina Circadin
(melatonina) Ramelteon Agomelatina Tasimelteon TIK‐301
Afinidad
MT1: Ki = 0.085 nMMT2: Ki = 0.263 nM
MT1: Ki = 0.085 nMMT2: Ki = 0.263 nM
MT1: Ki = 0.014 nMMT2: Ki = 0.112 nM
MT1: Ki = 0.062 nMMT2: Ki = 0.268 nM
MT1: Ki = 0.35 nMMT2: Ki = 0.17 nM
MT1: Ki = 0.081nMMT2: Ki = 0.042 nM
.[1][14]
Biodispo‐nibilidad 15% 15% < 2% < 5% ‐ ‐
Vida media 45 min 3.5‐4 h 1‐2 h 1‐2 h ‐ ‐
Unión a proteínas 70% 70% 82% 95% ‐ ‐
Volumen de distribución ‐ 73.6 L 35 L ‐ ‐
Potencia MT1: 1 MT1: 1 MT1: 8 MT1: 1 MT1: 0 25 MT1: 1Potenciarelativa
MT1: 1MT2: 1
MT1: 1MT2: 1
MT1: 8MT2: 3
MT1: 1MT2: 1
MT1: 0,25MT2: 1
MT1: 1MT2: 5
Dosis 3 mg 2 mg 8 ‐32 mg 25 – 50 mg 50 mg
Compañía Elisium SANeurimPharma‐ceuticals
TakedaPharma‐ceuticalCompany
ServierVandaPharma‐ceuticals
TikvahPharma‐ceuticals
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www.danielwww.daniel--cardinali.blogspot.comcardinali.blogspot.com
