Upload
hoangphuc
View
255
Download
11
Embed Size (px)
Citation preview
1
PRODRUGPRODRUG(PROLEK(PROLEK, PREDLEK, PREDLEK))
DOC. DR JASMINA BRBORIĆ
• FARMAKOLOŠKI (BIOLOŠKI) NEAKTIVNO JEDINJENJE KOJE SE METABOLIČKI ILI HEMIJSKI TRANSFORMIŠE U FARMAKOLOŠKI AKTIVNU SUPSTANCU
• prekurzori leka - specifična bioaktivacija – pre, tokom i nakon apsorpcije ili na specifičnim ciljnim mestima
• PRODRUG - ZAŠTO ?– PROMENA I POBOLJŠANJE APSORPCIJE /A/– PROMENA BIODISTRIBUCIJE /D/ – PROMENA METABOLIZMA /M/– PROMENA ELIMINACIJE/IZLUČIVANJA/ LEKA /E/– PRIHVATLJIVIJE ZA PACIJENTA (NPR. SMANJENJE
INJEKCIONOG BOLA)
CILJ: ADME/tox
PRODRUGPRODRUG -- PROLEK PROLEK //PREDLEK, PRETHODNIK LEKA/PREDLEK, PRETHODNIK LEKA/
2
PRODRUGPRODRUG -- PROLEKPROLEKPRODRUG DIZAJN JE POVEZAN SA PROBLEMIMA VEZANIM ZA:
● RASTVORLJIVOST,● NESTABILNOST LEKA ( NAROČITO U KISELOJ SREDINI), ● SLABU MEMBRANSKU PERMEABILNOST LEKA, ● POBOLJŠANJE APSORPCIJE LEKA ZA ORALNU PRIMENU● LOŠ UKUS ili LOŠU PRIHVATLJIVOST OD STRANE PACIJENATA● KRATKOTRAJNO DEJSTVO, ● TOKSIČNOST LEKA,● FORMULACIJU LEKA
PRI DIZAJNIRANJU PRODRUG-A VAŽNO JE OBEZBEDITI:● EFIKASNU TRANSFORMACIJU PRODRUGA U AKTIVAN LEK● NETOKSIČNOST GRUPE(A) KOJA(E) SE OTCEPLJUJE(U) IZ MOLEKULA
KLASIFIKACIJAKLASIFIKACIJA
PRODRUGPRODRUG
BIOPREKURZORBIOPREKURZOR--PRODRUGSPRODRUGS
●● SADRSADRŽŽE AKTIVNU VRSTU E AKTIVNU VRSTU (OSLOB(OSLOBAðA SE METABOLIAðA SE METABOLIČČKI)KI)
PRODRUGSPRODRUGS sa NOSAsa NOSAČČIMAIMA(CARRIER(CARRIER LINKED LINKED PRODRUGS:PRODRUGS:BIPARTATE, TRIPARTATE, MUTUAL)BIPARTATE, TRIPARTATE, MUTUAL)●● KOMBINACIJOM AKTIVNOG LEKA SA KOMBINACIJOM AKTIVNOG LEKA SA NOSANOSAČČEM NASTAJU JEDINJENJA SA EM NASTAJU JEDINJENJA SA ŽŽELJENIM HEMIJSKIM I BIOLOELJENIM HEMIJSKIM I BIOLOŠŠKIM KIM KARAKTERISTIKAMA (NPR. LIPOFILNI DEO KARAKTERISTIKAMA (NPR. LIPOFILNI DEO POBOLJPOBOLJŠŠAVA TRANSPORT KROZ MEMBRANE)AVA TRANSPORT KROZ MEMBRANE)●● VEZA IZMEðU AKTIVNE VRSTE I NOSA VEZA IZMEðU AKTIVNE VRSTE I NOSAČČA A JE FUNKCIONALNA GRUPA (npr. ESTAR ILI JE FUNKCIONALNA GRUPA (npr. ESTAR ILI AMID) KOJA SE METABOLIAMID) KOJA SE METABOLIŠŠE U TELUE U TELU
NOSAČ + AKTIVNA VRSTA PRODRUG NOSAČ + AKTIVNA VRSTAsinteza metabolizam
3
metaboličkaredukcija
PRONTOZIL SULFANILAMIDp-AMINOBENZENSULFONAMID
NEAKTIVAN AKTIVAN
BIOPREKURZORBIOPREKURZOR--PRODRUGPRODRUG
• SINTETSKA AZO BOJA – PRVA OTKRIVENA PRODRUG SUPSTANCAIN VIVO USLOVI – AKTIVAN METABOLIT -ANTIBAKTERIJSKA AKTIVNOST
redukcija azo grupe
H2N N=N SO2NH2
NH2
H2N NH2
NH2
H2N SO2NH2
+
NE SADRŽE NOSAČ (PROMOIETY)
IMAJU LATENTNU FUNKCIONALNOST– METABOLIČKI ILI HEMIJSKI SE
TRANSFORMIŠU U AKTIVAN LEK• OKSIDACIJOM (NAJČEŠĆI METOD) • REDUKCIJOM• FOSFORILACIJOM (ANTIVIRUSNI AGENSI)
AZO PRODRUGS
NNHSO2 N N OH
CO2H
Sulfasalazine - Azulfidine ® - Pharmacia & UpjohnSulfonamide antibiotic and antiinflammatoryUsed to treat Ulcerative colitis, rheumatoid arthri tis
NNHSO2 NH2
NH2 OH
CO2H
+
5-aminosalicylic acid
Sulfapyridine
SULFASALAZIN
SULFAPIRIDIN
5-AMINOSALICILNA KISELINA
4
N
O
O
NH
CH2
OCH3
O C
O
NH2H2N
H3C N
O
O
NH
CH2
OCH3
O C
O
NH2H2N
H3C N
O
O
NH
CH2
OCH3
O C
O
NH2H2N
H3C N
O
O
NH
CH2
OCH3
O C
O
NH2H2N
H3C N
O
O
NH
CH2
OCH3
O C
O
NH2H2N
H3C N
O
O
NH
CH2
OCH3
O C
O
NH2H2N
H3C N
O
O
NH
CH2
OCH3
O C
O
NH2H2N
H3C
BIOPREKURZORBIOPREKURZOR--PRODRUGPRODRUG
MITOMICIN C
BIOAKTIVACIJABIOREDUKCIONA ALKILACIJA
N
O
O
NH2
CH3
O
NH2O
NH
OMeH
A quinone - electron withdrawing
-H+
-CO2
-NH3
Electrophile
DNA
NH2
CH3NHN
OH
OH
N
NH2
CH3
O
NH2O
NH
H
+
NH2
CH3
O
NH2O
NHN
OH
OH
H+
-OCH3
N
OH
OH
NH2
CH3
O
NH2O
NH
OMeH
A hydroquinone - electron donating
Reduction
DNA
NH2
CH3NHN
OH
OH+
Further alkylation
PARACETAMOLFENACETIN
BIOPREKURZORBIOPREKURZOR--PRODRUGPRODRUG
O-dealkilovanje
5
BIOPREKURZORBIOPREKURZOR--PRODRUGPRODRUGBIOTRANSFORMACIJA I AKTIVACIJA CIKLOFOSFAMIDABIOTRANSFORMACIJA I AKTIVACIJA CIKLOFOSFAMIDA
PRODRUGinaktivan
U JETRI
ANTINEOPLASTIKaktivan
fosforamid mustardnitrogen mustard
alkilujući agens – alkiluje DNK
spontano ili fosfoamidaze
CH3
F
COOH
SH3C
O
H
SULINDAKPRODRUG
metaboličkaredukcija
?
METABOLIT – AKTIVNA FORMA LEKA
BIOPREKURZORBIOPREKURZOR--PRODRUGPRODRUG
6
LEK NOSAC
FUNKCIONALNA GRUPA
LEK NOSAC vezujuca struktura
PRIMERI DVO- I TRODELNOG PRODRUG SISTEMA
TOLMETIN-GLICIN PRODRUG
BAKAMPICILIN
CARRIER PRODRUGSCARRIER PRODRUGS
N
SCH3
CH3
O
PhHC(H2N)OCHN
COO-CHO-COOCH2CH3
CH3
H3C CON
CH3
CH2CO-NHCH2COOH
TRIPARTATNI PRODRUG
7
KRITERIJUMI KOJE BI PRODRUG SA NOSAČEMTREBALO DA ISPUNJAVA:
● MANJE TOKSIČAN OD LEKA
● NEAKTIVAN ILI ZNAČAJNO MANJE AKTIVAN OD LEKA
● OSLOBAðANJE LEKA IZ PRODRUG-A TREBA DA BUDE TAKVO DA SE ZADRŽI TERAPIJSKA KONCENTRACIJA LEKA
● METABOLITI IZ NOSAČA TREBA DA BUDU NETOKSIČNI ILI DA SU VEOMA NISKOG STEPENA TOKSIČNOSTI
● POBOLJŠANA BIORASPOLOŽIVOST - AKO SE APLIKUJE ORALNO
● SPECIFIČAN ZA AKTIVNO MESTO
PRODRUG KOJI ISPUNJAVA SVE OVE KRITERIJUME NIJE LAKO DIZAJNIRATI
(DOBAR PRIMER BAKAMPICILIN - PRODRUG AMPICILINA)
N
S
HHO
NH
O
CH3
CH3NH2
O O
CH3
O
OO
CH3
BAKAMPICILIN
● KAO PRODRUG PODLEŽE DVOSTEPENOJ HIDROLITIČKOJ REAKCIJI
● BIOFARMACEUTSKI PRISTUP - Kontrolisana brzina oslobañanja aktivnog oblika leka i/ili kontrolisana brzinaoslobañanja i resorpcije aktivnog oblika leka u odgovarajućim uslovima
8
β-LAKTAM PRODRUG –DVOSTRUKI ESTRI
N
S N
SNH
OO
HNH2
OMe
OMe
OO
CH3
OOCH3
OCH3
CH3
N
S N
SNH
OO
HNH2
OMe
OMe
OOO
CH3
HCH3
OHCH3
CH3
CO2 +
N
S N
SNH
OO
HNH2
OMe
OMe
OO
OCH3
CH3
+Active Drug
HO-Esterase
Esterase
H2O
esteraze
AKTIVAN LEK
esteraze
FUNKCIONALNE GRUPE ZA DIZAJN PRODRUG-a
• KARBOKSILNA I ALKOHOLNA: NAJČEŠĆE
Drug OPromoiety
OOH Promoiety
Promoiety ODrug
O
Drug OH
O
Promoiety OH
O
OH Drug
or
+
+
• VRSTE ENZIMA ESTERAZA UKLJUČENE U HIDROLIZU
ili
LEK LEKNOSAČ
NOSAČ NOSAČ LEK
NOSAČ
LEK
9
PRODRUGPRODRUG
● PRODRUG ZAPRODRUG ZA POBOLJPOBOLJŠŠANJE MEMBRANSKE PERMEABILNOSTIANJE MEMBRANSKE PERMEABILNOSTI
● PRODRUG ZAPRODRUG ZA POVEPOVEĆĆANJE HEMIJSKE STABILNOSTIANJE HEMIJSKE STABILNOSTI
● PRODRUG ZAPRODRUG ZA PROLONGIRANJE DEJSTVAPROLONGIRANJE DEJSTVA LEKALEKA
● PRODRUG ZAPRODRUG ZA SMANJENJE TOKSISMANJENJE TOKSIČČNOSTI NOSTI i NEi NEŽŽELJENIH ELJENIH DEJSTAVA DEJSTAVA LEKALEKA
● PRODRUG ZAPRODRUG ZA SMANJENJE RASTVORLJIVOSTISMANJENJE RASTVORLJIVOSTI LEKA U VODILEKA U VODI
● PRODRUG ZAPRODRUG ZA POBOLJPOBOLJŠŠANJE RASTVORLJIVOSTIANJE RASTVORLJIVOSTI LEKA U VODILEKA U VODI
● PRODRUG KOJI SEPRODRUG KOJI SE U CILJANIM USLOVIMA (pH)U CILJANIM USLOVIMA (pH) PREVODI U LEKPREVODI U LEK
● PRODRUG KOJI SEPRODRUG KOJI SE AKTIVIRA SPOLJNIM UTICAJEM AKTIVIRA SPOLJNIM UTICAJEM ‘SLEEPING AGENTS’
● PRODRUG PRODRUG PRODRUGAPRODRUGA
PRODRUG ZA POBOLJŠANJE MEMBRANSKE PERMEABILNOSTI
ESTRI KAO ESTRI KAO PRODRUGPRODRUG• ZA PRIVREMENO MASKIRANJE “NEZGODNIH” FUNKCIONALNIH
GRUPA KOJE SU ZNAČAJNE ZA VEZIVANJE ZA RECEPTOR, ALI KOJE SPREČAVAJU PROLAZAK LEKA KROZ ĆELIJSKE MEMBRANE
• -COOH - značajna uloga u vezivanju leka za receptor jonskim ili H-vezama
fosfolipidnidvosloj
proteini
KISELINE, ALKOHOLI, FENOLI ESTRI KAO KISELINE, ALKOHOLI, FENOLI ESTRI KAO PRODRUGPRODRUGALDEHIDI I KETONI ACETALIALDEHIDI I KETONI ACETALI
10
● PIVAMPICILIN - PRODRUG AMPICILINA –ESTAR, LIPOFILNIJI - BOLJA APSORPCIJA
PRODRUGPRODRUG U CILJU POBOLJU CILJU POBOLJŠŠANJA ANJA MEMBRANSKE PERMEABILNOSTIMEMBRANSKE PERMEABILNOSTI
N
S
HHO
NH
O
CH3
CH3NH2
OO O C(CH3)3
O
PIVAMPICILIN
N
S
HHO
NH
O
CH3
CH3
COOH
NH2
AMPICILIN
PRIMER: ENALAPRIL I ENALAPRILAT (ANTIHIPERTENZIV)
NH
N
O
OH
O
CH3
OHO
Enalaprilat
LEK:
NH
N
O
O
O
CH3
OHO
Enalapril
PRODRUG:
ENALAPRILAT
ENALAPRIL
PRODRUGPRODRUG U CILJU POBOLJU CILJU POBOLJŠŠANJA ANJA MEMBRANSKE PERMEABILNOSTIMEMBRANSKE PERMEABILNOSTI
11
N-METILOVANJE
● N-DEMETILOVANJE JE OPŠTA (UOBIČAJENA) METABOLIČKA REAKCIJA U JETRI
● POLARNI AMINI- KAO N-METILOVANA JEDINJENJA (SMANJENA POLARNOST I POBOLJŠANA MEMBRANSKA PERMEABILNOST)
● PRIMER ZA N-METILOVANA JEDINJENJANEKI HIPNOTICI I ANTIEPILEPTICI (HEKSOBARBITON)
N NH
Me
O O
O
Me
HEKSOBARBITON
PRODRUGPRODRUG U CILJU POBOLJU CILJU POBOLJŠŠANJA ANJA MEMBRANSKE PERMEABILNOSTIMEMBRANSKE PERMEABILNOSTI
DOPAMIN
STRATEGIJA: TROJANSKI KONJ
PRIMER: LEVODOPA I DOPAMIN
CH2
CH2
HONH2
HO HO
NH2
C
HO
CH2 CO2H
H
LEVODOPA
HO
HO
COOH
H
NH2
HO
HONH2
levodopa dopamin
dekarboksilaza
PRODRUGPRODRUG U CILJU POBOLJU CILJU POBOLJŠŠANJA ANJA MEMBRANSKE PERMEABILNOSTIMEMBRANSKE PERMEABILNOSTI
12
COOHH2N
L-DOPA
COOHH2N
enzim
DOPAMIN
H2N
krvotok moždanećelije
Krvno-moždana barijera (HEB)
PRODRUGPRODRUG U CILJU POBOLJU CILJU POBOLJŠŠANJA ANJA MEMBRANSKE PERMEABILNOSTIMEMBRANSKE PERMEABILNOSTI
OH
NHCH3
(CH3)3CCOO
(CH3)3CCOO
dipivaloiladrenalin
esterazeOH
NHCH3
HO
HO
adrenalin
POBOLJŠANJE APSORPCIJE LEKA
OČI - LOKALNA PRIMENA - TRETMAN GLAUKOMA
SITE-SPECIFIC PRODRUG DELIVERY SYSTEM
PILOKARPIN
PRODRUG
ADRENALIN
PRODRUG
OO
H5C2
N
N
CH3
CH2-O-CO(CH2)12CH3
(1) esteraze
(2) neenzimsko dealkilovanje
13
11
C
CH3
CH3
CH2OH
O
O
OHO
F
O
9
13
18
1716
20
21
19CH3
CH3
F
O C
CH3
CH311
C
CH3
CH3
CH2OH
O
O
OHO
F
O
9
13
18
1716
20
21
19
F
HH
FLUOCINOLON
FLUOCINOLON ACETONID
KETAL
izopropiliden
PRIMER:
O
OH
OH
NCH3
Morphine
LEK: O
O
O
NCH3
CH3
O
CH3
O
Diacetyl-morphine(Heroin)
PRODRUG:
morfindiacetilmorfin
heroin
14
‘zaključan'azot
HN N
H3C CH3
Ph O
N
S
CH3
CH3
OOH
O
Hetacillin
H2N HN
H3C CH3
Ph O
N
S
CH3
CH3
OOH
O
O
Ampicillin
PRODRUGPRODRUG ZA POVEZA POVEĆĆANJE HEMIJSKE ANJE HEMIJSKE STABILNOSTISTABILNOSTI
PRIMER: HETACILIN - AMPICILIN
BITORTEBITORTERROL OL
+ 2
HOH
kolterol
PRODRUGPRODRUG ZA POVEZA POVEĆĆANJE HEMIJSKE STABILNOSTIANJE HEMIJSKE STABILNOSTI
15
PRODRUGPRODRUG ZA POVEZA POVEĆĆANJE HEMIJSKE ANJE HEMIJSKE STABILNOSTISTABILNOSTI
PRODRUG MOŽE ZAŠTITITI LEK OD EFEKTA PRVOG PROLAZA
PROPRANOLOL
glukuronidacija
PROPRANOLOL O-GLUKURONID
PROPRANOLOL HEMISUKCINAT
PRODRUGPRODRUG ZA PRODUZA PRODUŽŽENO ENO DELOVANJE LEKADELOVANJE LEKA
• spora hemijska konverzija u aktivni lek – prolongiranje dejstva leka
N
NN
NH
S N
N
CH3
O2N
N
NN
NH
SH
6-merkaptopurinazatioprin
● korišćenje glicina kao nosača kod tolmetin-Na (antiinflamatorni lek)prodrug tolmetin-glicin
● produženo oslobañanje leka za lečenje ili prevenciju raznih bolesti(psihoza, malarije...)
● sporo oslobañanje - depo preparati (i.m. injekcije)
16
PRIMER: AZATIOPRIN I 6-MERKAPTOPURIN
N
H
SH
NN
N
66--MERMERKKAPTOPURINAPTOPURIN N
NN
N
S N
N
O2N
Me
H AZATIOPRINAZATIOPRIN
PRODRUGPRODRUG ZA PRODUZA PRODUŽŽENO DELOVANJE LEKAENO DELOVANJE LEKA
PRIMER: VALIJUM - NORDAZEPAM
VALIJUM NORDAZEPAM
N-DemethylationN
NO
Me
Cl Cl
N
HO
N
PRODRUGPRODRUG ZA PRODUZA PRODUŽŽENO DELOVANJE LEKAENO DELOVANJE LEKA
N-demetilovanje
17
PRIMER: CIKLOGVANIL PAMOAT (ANTIMALARIK)
LIPOLIPOFILANFILAN
pamoatciklogvanil
N
N
N
Cl
Me
Me
NH3
H3N
CH2
CO2
OH
OH
CO2
PRODRUGPRODRUG ZA PRODUZA PRODUŽŽENO DELOVANJE LEKAENO DELOVANJE LEKA
hidrofobni estar flufenazina (antipsihotik)S
HN CF3
N
N
O (CH2)8CH3
O
fatty esterUVOðENJE HIDROFOBNIH GRUPAUVOðENJE HIDROFOBNIH GRUPA
FLUFENAZIN DEKANOAT
FLUFENAZIN ENANTAT
HALOPERIDOL DEKANOAT
PRODRUGPRODRUG ZA SPORO I PRODUZA SPORO I PRODUŽŽENO ENO OSLOBAðANJE I DELOVANJE LEKAOSLOBAðANJE I DELOVANJE LEKA
18
ESTRI ESTRADIOLAESTRI ESTRADIOLA
● ESTRADIOL-3-BENZOAT● ESTRADIOL-3,17β-DIPROPIONAT
● ESTRADIOL-17β-CIKLOPENTILPROPIONAT (≡ 17β-CIPIONAT)
OCH3
HO
Estradiol
C
O
CH2 CH21 2 3
PRODRUG
● STABILNOST● DEPO DEJSTVO
ESTRADIOL- 17β-CIPIONAT
PRIMER: ASPIRIN - SALICILNA KISELINA
OH
CO2H
SALICILNA KISELINA
O
CO2H
O
H3C
ASPIRIN
PRODRUG PRODRUG ZA SMANJENJE TOKSIZA SMANJENJE TOKSIČČNOSTI I NOSTI I NENEŽŽELJENIH DEJSTAVA LEKAELJENIH DEJSTAVA LEKA
19
PRIMER: CIKLOFOSFAMID - FOSFORAMID MUSTARD(ANTIKANCER AGENS)
CyclophosphoramideCyclophosphoramide PhosphoramidePhosphoramide mustardmustard
PhosphoramidasePhosphoramidase(liver)(liver)
O
P
NH O
N
Cl
Cl
HOP
Cl
Cl
N
OH2N
PRODRUG PRODRUG ZA SMANJENJE TOKSIZA SMANJENJE TOKSIČČNOSTI I NOSTI I NENEŽŽELJENIH DEJSTAVA LEKAELJENIH DEJSTAVA LEKA
ALKILUJUĆI AGENS
CIKLOFOSFAMIDFOSFORAMID MUSTARD
fosfoamidaze
u jetri
PRODRUGPRODRUG ZA POBOLJZA POBOLJŠŠANJE ANJE RASTVORLJIVOSTI LEKA U VODIRASTVORLJIVOSTI LEKA U VODI
ZA I.V. PRIMENU LEKOVA
U VISOKIM KONCENTRACIJAMA I MALIM ZAPREMINAMA
• SUKCINATNI ESTAR HLORAMFENIKOLA
• PRODRUG DIZAJNIRAN DA POVEĆAVA RASTVORLJIVOST LEKA U VODI - ZA SMANJENJE BOLA OD APLIKACIJE INJEKCIJE, UZROKOVANOG SLABOM RASTVORLJIVOŠĆU LEKA.
• INJEKCIJE ANTIBAKTERIJSKOG AGENSA KLINDAMICINA SU BOLNE, KADA SEKORISTI PRODRUG U OBLIKU FOSFATNOG ESTRA RASTVORLJIVOST JE POVEĆANA, A BOL NA MESTU APLIKACIJE SMANJEN
HIDROFILNI REAGENSI ZA ESTERIFIKACIJU:
● VIŠEBAZNE KISELINE - FOSFORNA, ĆILIBARNA, FTALNA KISELINA ILI
● POLIHIDROKSILNI ALKOHOLI -PRODRUG SUPSTANCE, ESTARSKE SOLI ILI POLIHIDROKSILNI ESTRI SA HIDROFILNIM OSOBINAMA, KOJI SU POGODNI ZA LOKALNU, PER OS ILI PARENTERALNU PRIMENU
20
O
O-Na+
O
O
LEK LEK-OH + HOOC-CH2-CH2-COO-Na+
LEK
O
S
O - Na+
O
O
LEK-OH + HO-S-O-Na+
O
O
LEKO
P
O- Na+
O
OH
LEK-OH + HO-P-O-Na+
OH
O
PRODRUG PRODRUG –– RASTVORLJIVI ESTRIRASTVORLJIVI ESTRI
PRIMER: SUKCINATNI ESTAR HLORAMFENIKOLA
SUKCINATNI ESTAR
O2N
OH
HN
O
O
Cl
ClH
H
O
OHO
ESTERAZE
HLORAMFENIKOL
O2N
OH
HN
O
OH
Cl
ClH
H
PRODRUGPRODRUG ZA POBOLJZA POBOLJŠŠANJE RASTVORLJIVOSTI ANJE RASTVORLJIVOSTI LEKA U VODILEKA U VODI
21
PRODRUGPRODRUG ZA POBOLJZA POBOLJŠŠANJE RASTVORLJIVOSTI ANJE RASTVORLJIVOSTI LEKA U VODILEKA U VODI
PREDNIZOLON ili
METILPREDNIZOLON
ESTAR PREDNIZOLON iliMETILPREDNIZOLON SA ĆILIBARNOM KISELINOM (tj. sa Na-soli ćilibarne kiseline)
PRIMER: FOSFATNI ESTAR KLINDAMICINA (ANTIBAKTER.)
SMANJEN INJEKCIONI BOL NA MESTU PRIMENE LEKA
CO N
HC
C
Cl
CH3
O
H
HOOH
OPO32-
SCH3
H
H
H
MeN H
H
HH
CH3CH2CH2
PRODRUGPRODRUG ZA POBOLJZA POBOLJŠŠANJE RASTVORLJIVOSTI ANJE RASTVORLJIVOSTI LEKA U VODILEKA U VODI
22
PRIMER: LIZIN ESTAR ESTRONA
H2NO OH
NH2
OMe
HO
Lysine Oestrone
H
H HH
+H2N
O O
NH2
OMe
Prodrug
HH
H
H
PRODRUGPRODRUG ZA POBOLJZA POBOLJŠŠANJE RASTVORLJIVOSTI ANJE RASTVORLJIVOSTI LEKA U VODILEKA U VODI
PRODRUG LIZIN ESTRON
PRODRPRODRUUGG KOJI SE U CILJANIM KOJI SE U CILJANIM USLOVIMA (USLOVIMA (pHpH) PREVODI U LEK) PREVODI U LEK
HEKSAMETILENTETRAMIN,
(UROTROPIN, METENAMIN)
NNN
N
Acidic urine pH
H H
O6 + 4 NH3
urin, pH < 5
NN
N
N
23
N
H H
CH3
COX-R
HEB
N
H H
CH3
COX-Renzimska oksidacija N+
CH3
COX-R
oslobadjanje leka N+
CH3
COOH
nosac
+ HX-R
LEK
SITE SPECIFIC CHEMICAL DELIVERY SYSTEM
LEK-dihidropiridinskinosač
NOSAČ
DESDIETILSTILBESTROL DIFOSFAT
SITE SPECIFIC CHEMICAL DELIVERY SYSTEM
fosfataze
24
HARD DRUGS
● JEDINJENJA KOJA SADRŽE STRUKTURNE ODLIKE POTREBNE ZA AKTIVNOST ALI KOJA NISU OSETLJIVA NA METABOLIZAM
– POVEĆANA EFIKASNOST IZBEGAVANJEM METABOLIZMA– NE NASTAJU TOKSIČNI METABOLITI– OTEŽANO ELIMINISANJE, ZBOG POMANJKANJA METABOLIZMA
SOFT DRUGS (ANTEDRUGS)
● POJAM LEKA SUPROTAN OD PRODRUG-A
DIZAJNIRAJU I SINTETIŠU SE KAO AKTIVNA JEDINJENJA KOJA LAKO PODLEŽU METABOLIČKOJ INAKTIVACIJI DO NETOKSIČNIH PROIZVODA
PRIMERI ZA VEŽBANJE- PRODRUG
HO
HO
COOH
H
NH2
HO
HONH2
levodopa dopamin
►Levodopa je __________ dopamina, koji se koristi za tretman Parkinsonove bolesti. Prikazati i objasniti reakciju kojom nastaje aktivna forma leka i naziv enzima koji učestvuje u ovoj reakciji.
Objasnite prolazak ovog jedinjenja kroz HEB.
25
► Prikazana je hemijska struktura bakampicilina, koji predstavlja prodrug antibiotika ampicilina.Prikažžžžite (u dva stupnja) reakcije nastajanja aktivnog jedinjenja iz ovog prodruga i navedite razloge za primenu prodruga.
N
S
HHO
NH
O
CH3
CH3NH2
O O
CH3
O
OO
CH3
► Urotropin je prodrug koji se u ciljanim uslovima prevodi u lek.Prikažite nastajanje aktivnog jedinjenja i navedite uslove pod kojima se reakcija dešava.
N
N
N
N
urotropin
►Ampicilin u strukturi sadrži dve jonizujuće grupe, koje mu smanjujubioraspoloživost.
N
S
HHO
NH
O
CH3
CH3
COOH
NH2
a) označite i imenujte ove funkcionalne grupe u strukturi ampicilinab) kako se, na primeru ampicilina, bioraspoloživost može povećati
► Morfin je aktivno jedinjenje N
H
H
O OH
CH3
HO
a) prikažite strukturu heroina (diacetilmorfin) b) navedite prednosti heroina kao prodrug-a morfina _____________
26
►Hloramfenikol je aktivno jedinjenje, a hloramfenikol palmitat je njegov _______________ kojim se postiže ___________________, Hloramfenikolsukcinat je ____________ kojim se postiže___________Prikažite njihove strukturne formule.
O2N
OH
H
OR
HHN
Cl
Cl
O
R= H hloramfenikolR = CO(CH2)14CH3 hloramfenikol palmitatR = CO(CH2)2COOH hloramfenikol sukcinat
► Prikazana je pro drug supstanca, sintetisana u cilju zaštite _________________ grupe. U organizmu dejstvom enzima ______________ oslobaña se aktivna forma leka. Napisati strukturnu formulu aktivne forme leka.
H3C
H3C
C
C
O
O
O
O
NHC(CH3)3
OH
Bitortero l
►Prikazana je struktura prodrug supstance, kojom se postiže povećanje________________ i _______________________ dužine dejstva leka. Napišite reakciju nastajanja aktivne forme leka, u in vivo uslovima, dejstvom enzima _________.
OCH3
HO
C
O
CH2 CH21 2 3
27
►Na slici je prikazana aktivna forma leka.
CH3
A
1
2
3
5
6
9
10
18
11
12
13
14 15
1617
OH
HO
H
7
8
a) Prikažite strukturnu formulu estra koji nastaje reakcijom ___ alkoholne grupe sa jednim molom propanske kiseline. b) Prikažite strukturnu formulu ____estra koji nastaje reakcijom __________ i ______________ grupe sa dva mola propanske kiseline. Lipofilnost jedinjenja je __________________, čime se postiže _________ efekat ovog leka.c) Prikažite strukturnu formulu estra koji nastaje reakcijom ___________ grupe na položaju 3 sa benzojevom kiselinom.d) Prikažite strukturnu formulu estra koji nastaje reakcijom __________ grupe na položaju 17 sa ciklopentilpropanskom kiselinom.
BIOIZOSTERBIOIZOSTERII U U MEDICINSKOJ HEMIJIMEDICINSKOJ HEMIJI
28
BIOIZOSTERNA ZAMENA: ZABIOIZOSTERNA ZAMENA: ZAŠŠTO?TO?
• VEĆA SELEKTIVNOST• MANJA SPOREDNA DEJSTVA• SMANJENA TOKSIČNOST• POBOLJŠANE FARMAKOKINETIČKE
KARAKTERISTIKE (RASTVORLJIVOST, HIDROFOBNOST)
• POVEĆANA STABILNOST• JEDNOSTAVNIJA SINTEZA• PRONALAŽENJE VODEĆEG JEDINJENJA
U FARMACEUTSKOJ HEMIJI DEFINISANA SU DVA TIPA IZOSTERA:
HEMIJSKI I BIOLOŠKI IZOSTERI
• HEMIJSKA IZOSTERIJAPREDSTAVLJA ZAMENU JEDNOG STRUKTURNOG DELA MOLEKULA (KOJI MOŽE DA SE SASTOJI OD JEDNOG ILI VIŠE ATOMA) DRUGIM ATOMOM ILI GRUPOM ATOMA KOJI IMAJU SLIČNU ELEKTRONSKU KONFIGURACIJU U POSLEDNJOJ ORBITALI, KAO I ELEKTRONSKU GUSTINU
• BIOLOŠKA IZOSTERIJAODNOSI SE NA INTERAKCIJU IZOSTERA U BIOSREDINI SA ODGOVARAJUĆIM RECEPTORIMA
• BIOLOŠKI IZOSTERI SU BIOLOŠKI AKTIVNA JEDINJENJA KOJA KONKURIŠU ZA ISTI TIP RECEPTORA, TE USLOVLJAVAJU I IDENTIČAN BIOLOŠKI ODGOVOR.
29
AMIDSKA I ESTARSKA GRUPA SU HEMIJSKI BIOIZOSTERI (IMAJU SLIČNE VELIČINE, OBLIK I ELEKTRONSKU STRUKTURU)
C
O
N:
R
HC
N
O
CO
OC
O
O:R
amid
estar
..
..
..
BIOIZOSTERIJA AMIDSKE I ESTARSKE FUNKCIONALNE GRUPE
• ženski polni hormon estradiol i njegov aciklični analog dietilstilbestrol
CH3
OH
HO
10,3 A°
HO
OH1
2
34
5
6
12,1 A°
Esdiol
Des
estradiol
dietilstilbestrol
30
O NH
CH3
OHH
CH3
PROPRANOLOL
β-BLOKATOR - U STRUKTURI IMA ETARSKU VEZUAKTIVNOST SE GUBI - ZAMENOM -OCH2 SEGMENTA IZOSTERIMA –CH=CH-, -SCH2 ili –CH2CH2-AKTIVNOST SE ZADRŽAVA (ALI JE SMANJENA) ZAMENOM -OCH2
SEGMENTA SA –NHCH2-ETARSKI KISEONIK JE ZNAČAJAN ZA DELOVANJE LEKA!
UKLJUČEN U H-VEZIVANJE ZA RECEPTOR
fenotiazinplanaran
(nalazi se u antipsihoticima,npr. hlorpromazin)
dibenzoazepinplanaran
BIOIZOSTERNA ZAMENA S sa –CH=CH-
REDUKCIJA = VEZEnije planaran
ne deluje kao neuroleptik, već kao antihistaminik
PRIMER:
31
BIOIBIOIZZOSTERIOSTERIJAJADEFINISANJE IZOSTERIJE
• Langmuir, 1919.UVEO POJAM HEMIJSKE IZOSTERIJE - NA OSNOVU SLIČNOSTI FIZIČKO-HEMIJSKIH OSOBINA ATOMA GRUPA ILI MOLEKULA, KAOI NJIHOVE ELEKTRONSKE STRUKTURE
ATOMI ISTE GRUPE PS, ČIJE SU SPOLJNE LJUSKE IDENTIČNE ILI SLIČNE, IMAJU I SLIČNE FIZIČKO-HEMIJSKE OSOBINE.
LANGMUIROVA TEORIJA SE ZASNIVA NA JEDNAKOM BROJU I RASPOREDU ELEKTRONA SPOLJNE LJUSKE ATOMA.
N2↔CO, N2O↔CO2, NO3-↔CO3
2-
IZOSTERIJA (IZO STEROS = JEDNAKO MESTO/POLOŽAJ)
CHCH44
NHNH33CHCH33
OHOH22NHNH22CHCH22
FHFHOHOHNHNHCHCH
NeNeFFOONNCC
Tabela: Grimm's Hydride Displacement Law
GRIMM'S HYDRIDE DISPLACEMENT LAW - RANA HIPOTEZA KOJA OPISUJE BIOIZOSTERIJU, SPOSOBNOST IZVESNIH HEMIJSKIH GRUPA DA FUNKCIONIŠU TAKO ŠTO OPONAŠAJU DRUGE HEMIJSKE GRUPE
KONCEPT PSEUDOATOMAKONCEPT PSEUDOATOMA, Grimm (1925)
•PO GRIMMU, SVAKA VERTIKALNA KOLONA U TABELI PREDSTAVLJA GRUPU IZOSTERA.
EMPIRIJSKO PRAVILO
32
IZOSTERIZOSTERII
• IZOSTERI SU ATOMI ILI ATOMSKE GRUPE KOJE IMAJU ISTU VALENCU (ILI BROJ SPOLJAŠNJIH VALENTNIH ELEKTRONA)
-SHSH, -NHNH22 i –CHCH3 3 su izosteri –OHOH(S+H) (-NH + H) (-CH2+H) (O+H)
-SS, -NHNH i –CHCH22 izosteri OO
GRUPE KOJE IMAJU:GRUPE KOJE IMAJU: ODGOVARAJUODGOVARAJUĆĆI I VOLUMEN, VOLUMEN, ODGOVARAJUODGOVARAJUĆĆI OBLIKI OBLIK, , JEDNAK BROJ JEDNAK BROJ ELEKTRONELEKTRONAA I RASPORED U ELEKTRONSKOM OMOTAI RASPORED U ELEKTRONSKOM OMOTAČČUU
HINSBERGER, 1916
MOGUĆNOST IZOSTERNE ZAMENE GRUPE –CH=CH- ATOMOM SUMPORA - SLIČNOST AROMATIČNOG MOLEKULA BENZENA I NJEGOVIH HETEROCIKLIČNIH ANALOGA (TIOFENA, PIRIDINA, PIROLA I FURANA)
BIOIZOSTERIJA
● LANGMUIROVA TEORIJA IZOSTERIJE - PRIMENA NABIOLOŠKI AKTIVNE MOLEKULE
● IZOSTERIJA UPUĆUJE NA MODIFIKACIJE KOJIMA BI SEDOBILA JEDINJENJA SA BOLJIM TERAPIJSKIM DEJSTVOM
● IZOSTERIJA SE MOŽE DOVESTI U DIREKTNU VEZU SAFARMAKOFORAMA, JER IZOSTERNI LEKOVI IMAJU ISTUFIZIČKO-HEMIJSKU (AKO NE I STRUKTURNU) FARMAKOFORU.
33
HINSBERG (1951)HINSBERG (1951)HINSBERG (1951)
CH=CH=CHCH-- ii --SS-- BENZENBENZEN -- TIOFENTIOFEN
--CH=CH= i i --N= BENZENN= BENZEN -- PIRIDINPIRIDIN
FRIEDMAN-OVI BIOIZOSTERI
I: F Cl Br I; OH SH NH2; CH3
II: O S; NH; CH2
III: N P As Sb Bi; CH
IV: C Si N+ P+ As+
V: -CH=CH- -S- -O- -NH-(u aromatičnom prstenu)
PROŠIRENJE DEFINICIJE IZOSTERIJE JE DOVELO DOPOJMA BIOIZOSTERIJE, FRIEDMAN, 1951
34
BIOIBIOIZZOSTERIOSTERIJAJA
KLASIKLASIČČNI IZOSTERINI IZOSTERI
NEKLASINEKLASIČČNI IZOSTERINI IZOSTERI
•IMAJU SLIČNE STERNE I ELEKTRONSKE ODLIKE I IMAJU ISTI BROJ ATOMA KAO I ONA GRUPA ATOMA KOJU ZAMENJUJU
NE POVINUJU SE STRIKTNO STERNOJ I ELEKTRONSKOJ DEFINICIJI KLASIČNIH BIOIZOSTERA I NEMAJU ISTI BROJ ATOMA KAO GRUPA KOJU ZAMENJUJU
JEDNOVALENTNI-H, -CH3, -NH2, -OH, -F, -Cl, -PH2, -SH -Br, -iPr -I, t-Bu
DVOVALENTNI-CH2-, -NH,- O, -S-, -COCH2-, -CONH-, COO-, -COS- -SH
7070´́ BURGERBURGER
KLASIČNI IZOSTERI1. JEDNOVALENTNI ATOMI I GRUPE
CH3 NH2 OH FCl PH2 SHBr i-PrI t-Bu
2. DVOVALENTNI ATOMI I GRUPE-CH2- -NH- -O- -S- -Se--COCH2R -CONHR -CO2R -COSR
3. TROVALENTNI ATOMI I GRUPE-CH= -N= -P= -As=
4. ČETVOROVALENTNI ATOMI>C< >Si<
5. PRSTEN EKVIVALENTI-CH=CH- -S--CH= -N=-O- -S- -CH2- -NH-
35
R-CO-O-R1 R-CO-NH-R1
H2N
O
O
N
CH3
CH3prokain
H2N
O
NH
N
CH3
CH3prokainamid
BIOIZOSTERBIOIZOSTERII ESTARSKE GRUPEESTARSKE GRUPE
PRIMERI BIOIZOSTERIJEPRIMERI BIOIZOSTERIJE
• ANTIKONVULZIVI
KLASIČNI IZOSTERI
X
NO O
R5
R'5
H
1
234
5
X =X = --NHNH-- HIDANTOINIHIDANTOINI
-- SS-- TIAZOLIDINTIAZOLIDIN--2,42,4--DIONI DIONI
-- O O -- OKSAZOLIDINOKSAZOLIDIN--2,42,4--DIONIDIONI
-- CHCH22-- SUKCINIMIDISUKCINIMIDI
(PIROLIDIN(PIROLIDIN--2,52,5--DIONI)DIONI)
36
NEKLASINEKLASIČČNI BIOIZOSTERINI BIOIZOSTERI
• NE POVINUJU STRIKTNO STERNOJ I ELEKTRONSKOJ DEFINICIJI KLASIČNIH BIOIZOSTERA I NEMAJU ISTI BROJ ATOMA KAO GRUPA KOJU ZAMENJUJU
• SPOSOBNI DA ZADRŽE SLIČNU BIOLOŠKU AKTIVNOSTPODRAŽAVAJUĆI PROSTORNI RASPORED, ELEKTRONSKE OSOBINE, ILI NEKU DRUGU FIZIČKO-HEMIJSKU OSOBINU MOLEKULA ILI FUNKCIONALNE GRUPE KOJA JE ODGOVORNA ZA ZADRŽAVANJE BIOLOŠKE AKTIVNOSTI
• BROJNE FUNKCIONALNE GRUPE ISPUNJAVAJU NEOPHODNE ELEKTRONSKE I STERNE USLOVE ZA BIOLOŠKU AKTIVNOST
• MOGU ISPOLJAVATI NEŽELJENA SEKUNDARNA DEJSTVA KAO ŠTO SU NEDOVOLJNA METABOLIČKA STABILNOST ILI TOKSIČNOST.
• NEKLASIČNA BIOIZOSTERNA ZAMENA PREDSTAVLJA KORISNU METODOLOGIJU ZA POBOLJŠANJE FARMAKOKINETIČKIH OSOBINA PRVOBITNOG (POLAZNOG) CILJNOG MOLEKULA.
ZAMENA VODONIKA FLUOROM H ZAMENA VODONIKA FLUOROM H –– FF●
ZAMENA ZAMENA METIL GRUPE TRIFLUOROMETIL GRUPOM●
37
BIOIZOSTERBIOIZOSTERII FENOLNE GRUPEFENOLNE GRUPE
NEKLASIČNI BIOIZOSTERI – SRODNE FIZIČKO-HEMIJSKE OSOBINE (KISELOST)
O
OH
HN
CH3
H
pKa = 9,6
N
OH
HN
CH3
HS
O
O
CH3pKa = 9,1
METILSULFONAMIDSKA GRUPA IMA SLIČNU KISELOST KAO FENOLNA GRUPA
● JEDINJENJA DELUJU SLIČNO JER IMAJU ISTU FIZIČKO-HEMIJSKUFARMAKOFORU
BIOIZOSTERBIOIZOSTERII KARBOKSILNIH KISELINAKARBOKSILNIH KISELINA
• KARBOKSILNA GRUPAMODIFIKOVANJE KISELOSTI ILI MODIFIKOVANJE LIPOFILNOSTI BEZ UTICAJA NA pKa
• TETRAZOLI• KOMPARABILNE pKa SA
KARBOKSILNIM KISELINAMA
LIPOFILNIJI SU
OH
O
N
OH
O
H
hidroksamska
NS
O
H
O O
R
sulfonimidslicna kiselost
P
O
O
O H
H
fosfonat
S
OH
O O
sulfonat
S
NHR
O O
sulfonamid
kiselijijonizovani na fizioloskom pH
manje kiseo
N
NH
N
N
tetrazol
O N
OH
hidroksiizoksazol
N
NH
O
O
oksadiazolon
ZAMENA COOH GRUPEZAMENA COOH GRUPE
38
► Popunite polja u tabeli označena zvezdicom, odgovarajućim izosternim grupama, tako da se u jednom redu nañu odgovarajući članovi izosternih grupa:
* -NH2*–OH-CH2*-S -O
BIOIZOSTERIJA – PRIMERI ZA VEŽBANJE
► U tabeli, dopunite mesta označena zvezdicom, odgovarajućim izosterom po Grimmu (svaka vertikalna kolona u tabeli predstavlja grupu izostera)
CH4
**
OH2NH2*
*OH*CH
NeFONC
Zaokružite DA - ako je tačno
i NE - ako nije tačno
► Po Grimu, IZOSTERI su:
-S- i –CH2- DA NEbenzen i cikloheksan DA NE-O- i -CH2- DA NE-OH i =NH DA NE-NH3 i –CH3 DA NE-N= i =CH DA NE
► Lekovi koji sadrže estarsku funkcionalnu grupu su podložni delovanju enzima_____________, te su veoma nestabilni in vivo.a) Bioizosteri estarske grupe su razvijeni u cilju ____________ bioraspoloživosti
leka i _________________ vremena dejstva leka. ____________________
Prikažite na nekom primeru opštu bioizosternu zamenu estarske grupe.
39
►Dopunite tekst i docrtajte šemu:Izosternom zamenom __________ grupe u _________ atomima sumpora, kiseonika ili azota dobijaju se petočlani heterociklusi: ___________, _________ i _________ dok se zamenom __________ grupe azotom dobija šestočlaniheterociklus koji se zove ____________
►Izosternom zamenom grupe u jedinjenju A, nastaje jedinjenje B, koje je stabilnije od jedinjenja A.
CH3-CO-O-R H2N-CO-O-RA B
a) u strukturi jedinjenja A označite i imenujte grupu na kojoj je došlo do izosterne zamene
b) imenujte nastalu funkcionalnu grupu i zaokružite je u strukturi jedinjenja Bc) objasnite zašto je povećana stabilnost jedinjenja B
► Bioizosternom zamenom modifikujte prikazanu hemijsku strukturu tako da se dobije lek sa povećanom stabilnošću prema dejstvu enzima u reakcijama biotransformacije
H2N
O
O
N
CH3
CH3
40
SNH
O
O
O
NH
CH3
CH3
SNH
O
O
ONH
Cl
CH3
NH
NH
O
O
NH
NH
O
O
FNH
NH
O
O
CH3
O OH
NH2
SO O
NH2
NH2
N
N
OH
O
Cl
OH
CH3
N
N
Cl
OH
CH3
NN
NH
N
CH3OH
OH
OH
OH CH3
CH3
K
B
CD
JH
EF G
A
Izosterni parovi su: A i __ ; B i ___; ......
KORIKORIŠŠĆĆENA LITERATURAENA LITERATURA
● Graham L. PatrickAn Introduction to Medicinal ChemistryOxford University Press, fourth edition, 2009.
● Wilson and Gisvold`s Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, twelfth edition, Lippincott Williams&Wilkins, 2011.
● Williams DA, Lemke TL, Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, sixth edition, Lippincott Williams&Wilkins, 2008.
● Gareth Thomas, Medicinal Chemistry An Introduction, John Wiley & Sons, Ltd, 2002.
● Raos N, Raić-Malić S, Mintas M, LIJEKOVI U PROSTORU, FARMAKOFORI I RECEPTORI, Školska knjiga, Zagreb, 2005.
● Prof. dr D. Radulović, Prof. dr S. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2005.
● Prof. dr S. Vladimirov, Prof. dr D. Živanov-Stakić, Farmaceutska hemija II deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2006.