Prof. Dr. Sibel Göksel Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi ... · Farmakovijilans pharmacon (ilaç) + vigilance (uyanık olmak) İlaçların advers etkilerinin (uzun ve kısa dönemli

Prof. Dr. Sibel Göksel Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi

Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı

1 Temel İKU Eğitimi, 23 Ocak 2015, İzmir

“Gönüllülerin hakları, güvenliliği ve esenliği

dikkate alınacak en önemli noktalardır ve

bunlar, bilimin ve toplumun çıkarlarına üstün

tutulmalıdır.’’

ICH–GCP [2.3]

IKU 2014 [3.3.]

ü  İKU, araştırmaya katılan gönüllülerin hakları, sağlığı ve

mahremiyetlerinin korunduğu ve araştırmadan elde edilen

verilerin güvenilir olduğuna dair topluma güvence verir.

Temel İKU Eğitimi, 23 Ocak 2015, İzmir 2

Güvenlilik verileri kimi ilgilendirir?

v  Araştırma yerinde ürünü alan gönüllüler v  Klinik araştırmadaki tüm gönüllüler v  Gelecekte ürünü kullanma

potansiyeli olan herkes


Güvenlilik verilerinin önemi

Protokol değişiklikleri

Araştırmayı durdurma

Yarar/zarar oranını tekrar değerlendirme

Doz ve endikasyon değişikliği

Ürünün tekrar geliştirilmek üzere değerlendirilmesi

Engeller v  Advers etki tespiti v  Formun doldurulması v  Formun iletilmesi



Preklinik hayvan çalışmaları

Faz 1 Faz 2 Faz 3

Faz 2 150-350 hasta gönüllü

Açık etiketli Güvenlilik

Doz-yanıt ilişkisi

Faz 4 Yarar/risk oranı

Farklı endikasyon Farklı doz

Farklı form, veriliş yolu Farklı hasta grubu

Faz 4 Ruhsat sonrası

Spontan raporlama

Faz 1 20-50 sağlıklı gönüllü İnsanda ilk kez Biyolojik etki

Tolere edilebilir doz Farmakokinetik

Güvenlilik

Faz 3 1000-5000 hasta

Çok merkezli, çok uluslu, randomize kontrollü Etkililik-standart tedavi ile karşılaştırma

Kısa dönem güvenlilik

Onay sonrası Onay

Gelişim dönemi

Hayvan deneyleri Akut-kronik toksisite

Organ hasarı Metabolizma, farmakokinetik

Karsinojenite Mutagenite, teratojenite

Doz öngörme


v  İlaçların etki mekanizmaları karmaşıktır. v  Faz araştırmalarının bazı “handicap”ları var...

○  iyi tasarlanmış, herşeyi kontrol altında olan protokoller ○  dar endikasyonlar (hedef hastalık) ○  dikkatle seçilmiş hasta popülasyonu (yaş, cinsiyet, ırk ve etnik köken??)

○  özel hasta gruplarındaki bilgiler ?? (gebe, yenidoğan, çocuk, yaşlı) ○  hepatik veya renal yetmezlik olguları ?? → hastalık-ilaç etkileşmesi

değerlendirmesi yetersiz. ○  birlikte kullanılan ilaçlar kısıtlanmış → ilaç etkileşmelerine bağlı

bilgiler yetersiz. ○  ilaca maruz kalınan süre ve takip süresi nispeten kısa → ciddi ama

çok nadir görülebilecek advers etkileri saptamak için süre ve örnek sayısı yetersiz kalabilir.

○  tek bir tıbbi ürünle ilişkili birden fazla risk varsa?? ○  bilinen önemli bir genetik polimorfizmi olan alt popülasyonlar?? ○  çok sayıda sonlanımın dikkate alınmasına bağlı istatistiksel sorunlar


8

Advers Etki/Advers İlaç Reaksiyonu (Adverse Drug Reaction) v Bir beşeri tıbbi ürünün hastalıktan korunma,

bir hastalığın teşhis veya tedavisi veya bir fizyolojik fonksiyonun iyileştirilmesi, düzeltilmesi veya değiştirilmesi amacıyla kabul edilen normal dozlarda kullanımında ortaya çıkan zararlı ve amaçlanmamış bir etki

ü Olay zararlıdır.

Temel İKU Eğitimi, 23 Ocak 2015, İzmir

Tipi Açıklama Örnekler Tip A (Augmented)

� Öngörülebilir � Doza bağımlı � Normal dozda ortaya çıkan etkilerin aşırı derecede olması � Advers etkilerin %80 � ADME mekanizmalar; farmakodinamik etkilenmeler, ilaç-ilaç, ilaç-gıda etkileşimleri

Konstipasyon, üriner retansiyon, ağız kuruluğu (antikolinerjikler) Hipokalemi (diüretikler) Kanama (warfarin) Bradikardi, bronkospazm (beta-bloker) Hipoglisemi (sülfonilüre) Başağrısı (nitrogliserin)

Tip B (Bizarre)

� Öngörülemez � Dozdan bağımsız � Olağan dışı � Ciddi (ölüm olasılığı) � İlaç metabolize eden enzimlerin genetik polimorfizmi, hümoral, hücresel immunite, aşırı duyarlılık, idiyosinkrazi

Anaflaksi Stevens-Johnson send (penisilin) Hepatit (halotan, parasetamol) Agranülositoz (klozapin) Tip I hipersensitivite reaksiyonları Gen noksanlığı

Tip C (Chronic)

� Kronik kullanıma bağlı birikici etkilerin geniş topluluklarda istatistiksel olarak saptanması

Kortikosteroidlere bağlı adrenal supresyon


Tipi Açıklama Örnekler Tip D ? (Delayed)

� Gecikmiş tipteki etkilerin çoğu � Karsinojenez, üreme sistemi ile ilgili etkiler, teratojenite, gebeliğin ileri dönemlerinde fetusta çıkan advers etkiler

Tardif diskinezi (nöroleptikler)

Tip E ? (End of dose reaction)

� İlacın sonlandırılmasından kaynaklanır.

Benzodiazepinlere veya opiatlara bağlı geri çekilme reaksiyonları

Tip F ? (Failure of therapy)

10 Temel İKU Eğitimi, 23 Ocak 2015, İzmir 10

11

Ciddi advers etki (Serious adverse reaction)

v Ölüme, v Hayati tehlikeye, v Hastaneye yatmaya veya hastanede kalma

süresinin uzamasına, v Kalıcı veya belirgin sakatlığa veya iş

göremezliğe, v Konjenital anomaliye veya doğumsal bir kusura

neden olan herhangi bir beklenmeyen tıbbi olay

Temel İKU Eğitimi, 23 Ocak 2015, İzmir

Advers olay (Adverse event) v Farmasötik ürünün hastaya veya klinik araştırmaya

katılan gönüllüye uygulanmasıyla meydana gelen ve söz konusu tedaviyle mutlak nedensellik ilişkisi bulunmayan (ilişkinin kanıtlanamadığı) herhangi bir beklenmedik tıbbi olay

v Tıbbi ürünle geçici olarak ilişkilendirilen anormal laboratuvar bulguları da dahil istenmeyen, hedeflenmeyen herhangi bir bulgu, semptom veya hastalık

v Meydana gelen istenmeyen durum, zamansal açıdan tıbbi ürünün uygulanmasını takip eden süreyle uygunluk göstermektedir!


Şiddeti Severity

AE

yoğunluğu v  Hafif v  Orta v  Ağır

İlişkisi Causality

Ürünü

kullanmayla bağlantısı

v  İlişkili v  İlişkisiz

Ciddiyeti Seriousness

AE ağırlığı

v  Ciddi v  Ciddi değil

Beklenebilirliği Expectedness

Daha önce bildirilmiş,

belgelenmiş mi? v  Beklenen v  Beklenmeyen


Nedensellik Değerlendirme ( WHO-UMC Kategorileri )

Ø  Kesin (Certain) İlacın uygulanması ile advers etki çıkma zamanı arasında mantıklı bir süre ve sıralama varsa, ilacın kesildiğinde kaybolma / ilaç tekrar uygulanınca (rechallange) tekrarlama

Ø  Olası / Olabilir (Probable / likely) Var olan bir hastalık veya diğer ilaçların da katkısı olabilecek klinik olay (Burada ilacın tekrar uygulanmasına ait bilgi gerekmez.)

Ø  Mümkün / Olanaklı (Possible) İlacın kesilmesinden sonra ne olduğuna dair bilgi hiç olmayabilir veya açık değildir.

Ø  Olasılık-dışı (Unlikely) İlacın uygulanması ile advers etkinin ortaya çıkma zamanı arasında, nedensel ilişkiyi olasılık dışı bırakan klinik olay


Ø Koşullu / Sınıflandırılmamış (Conditional / Unclassified) Değerlendirilebilmesi için daha fazla veri gereken veya hakkında ilave veriler gereken ve halen incelenmekte olan bir klinik olay

Ø  Değerlendirilemez / Sınıflandırılamaz (Unassessable / Unclassifable) Hakkındaki bilgilerin yetersiz ya da çelişkili olması ve ilave bilgi bulunmaması veya bilgilerin doğrulanmaması nedeniyle üzerinde hüküm verilemeyen bildirimler


�  5.44. Araştırma protokolü veya araştırma broşürü gibi diğer belgelere göre derhal raporlanması gerekmeyen ciddi advers olaylar dışındaki bütün ciddi advers olaylar sorumlu araştırmacı veya görevlendireceği bir araştırmacı tarafından destekleyiciye derhal bildirilmelidir. Acil bildirimden hemen sonra ayrıntılı, yazılı bir rapor sunulmalıdır. Acil ve takip amaçlı raporlarda gönüllü, gönüllüye ait kod numarasıyla tanımlanmalıdır; gönüllü ismi, kişisel kimlik bilgileri veya adres kullanılmamalıdır.

�  5.45. Araştırma protokolünde, güvenlilik değerlendirmeleri açısından kritik olduğu belirtilen advers olaylar veya laboratuar anormallikleri, raporlama şartlarına uygun olarak ve araştırma protokolünde belirlenen süreler içerisinde sorumlu araştırmacı veya görevlendireceği bir araştırmacı tarafından destekleyiciye bildirilmelidir.


Araştırma Protokolu ne içermeli? 8.26. Güvenlilik değerlendirmesi: � 8.26.1. Güvenlilik parametrelerinin belirtilmesi, � 8.26.2. Güvenlilik parametrelerini değerlendirme, kaydetme ve inceleme yöntemleri ve zamanlaması, � 8.26.3. Advers olay ve aynı anda gelişen hastalıklara ilişkin rapor verme ve bunları kaydetme yöntemleri, � 8.26.4. Advers olaylardan sonra gönüllülerin nasıl ve ne kadar süreyle takip edileceği


CIOMS- I formu

CIOMS-I (The Council for International

Organizations of Medical Sciences-I)

�  Araştırma başvurusunda belirtilmek suretiyle diğer formlar da kullanılabilir.

Kaynak dokümanlar ORF Ciddi AO/AE----Raporlanmalı


SORUMLULUKLAR

v  Araştırmaya başlamadan önce

v  Araştırma sırasında

v  Araştırma tamamlanınca


Araştırmacının sorumluluğu � Bireysel advers olayları değerlendirmek � Gönüllüyü bilgilendirmek, yeterli tıbbi bakımı

sağlamak � Güvenlilik bildirimlerinde ilgili mevzuata uymak � Tüm advers olayları destekleyiciye bildirilmek;

ayrıntılı, yazılı rapor sunmak � Talep edildiğinde herhangi bir bilgiyi Etik Kurul ve

TİTCK’a sunmak � Gönüllü güvenliği ile ilgili ise tek bir gönüllünün

körlüğünü kırmak, destekleyiciyi bilgilendirmek � Yeni advers olaylarla ilgili olarak çalışma ekibini

bilinçlendirmek Temel İKU Eğitimi, 23 Ocak 2015, İzmir 20

Destekleyicinin sorumluluğu � Araştırma ürünlerini güvenlilik bakımından

sürekli olarak değerlendirmek � Advers olayın ciddiyetini, nedenselliğini ve

beklenen/beklenmeyen olma durumunu değerlendirmek

� Bütün advers olayların ayrıntılı kayıtlarını tutmak � Tüm sorumlu araştırmacı ve araştırmacıları,

araştırma merkezlerini, etik kurulu ve TİTCK’nu bilgilendirmek, advers olayın raporlandırılmasını hızlandırmak

� Tüm güvenlilik güncellemelerini ve periyodik raporları ilgili mevzuat gereğince TİTCK’na sunmak


Etik Kurul’ların sorumluluğu

�  Gönüllülerin sağlığını, haklarını ve güvenliğini gözetmek (özellikle etkilenebilir öznelerin katıldığı araştırmalar)

�  Bilgilendirilmiş gönüllü olur formunun ayrıntılandırılmasını sağlamak

�  Gönüllü güvenliliği açısından protokolün uygunluğunu incelemek

�  Devam etmekte olan klinik araştırmaları risk/fayda açısından belirli aralıklarla incelemek ve değerlendirmek (yılda en az bir kere)


� Risk/fayda profili açısından gönüllüler üzerindeki risk derecesi dikkate alınarak devam etmekte olan klinik araştırmaları belirli aralıklarla incelemek

� Ek klinik araştırma yürütme gerekliliğine karar vermek

Merkezi Otorite’nin sorumluluğu


�  5.14. Sorumlu araştırmacı veya yardımcı araştırmacı ve araştırmanın yürütüldüğü yer, gönüllünün araştırmaya katılması sırasında ve sonrasında, klinik açıdan anlamlı laboratuar değerleri de dahil olmak üzere, araştırmayla ilgili herhangi bir advers etki meydana gelmesi durumunda gönüllüye yeterli tıbbi bakım verilmesini sağlamalıdır.


Advers Olay Yönetimi-İKU

Advers Olay Yönetimi �  Tedavi et!

v Hangi tedaviler kontrendike? Hangi tedaviler protokolle uyumsuz?

v Tedavinin advers olayı tamamen ortadan kaldıracağını biliyorsanız körlemeyi kırın! ü Körlemenin kırılması genellikle gönüllünün çalışmadan

çıkarılmasına neden olur! ü Mümkünse körlemeyi kırmadan önce destekleyiciyle görüşün!

�  Olayı ve tedaviyi kaydet! �  Destekleyiciye raporla! �  Gönüllünün araştırmaya devam edip etmeyeceğini

değerlendir!


Farmakovijilans

pharmacon (ilaç) + vigilance (uyanık olmak)

İlaçların advers etkilerinin (uzun ve kısa dönemli yan etkiler) saptanması, değerlendirilmesi, anlaşılması ve önlenmesiyle ilgilenen bilim dalı

“İlaçların Güvenliliği Hakkında Yönetmelik”


http://www.titck.gov.tr/UnitDefaultPage.aspx?BirimId=qNbDt1uv/1w=


TÜFAM’ın Faaliyetleri �  Dünyadaki ilaçla ilgili gelişmelerin takip edilmesi �  Ruhsatlandırma Daire Başkanlığı ile koordinasyon �  Prospektüs değişikliği �  Endikasyon değişikliği �  İlacın ruhsatının askıya alınması �  İlacın ruhsatının iptali �  Türkiye'de alınan önemli kararların DSÖ'ne

bildirilmesi �  DSÖ'ne advers etki bildirimlerinin iletilmesi


Online veri girişi

29

Kurum irtibat noktalarına bildirim veya spontan bildirim

Ciddi olan/olmayan advers etkiler

TÜFAM tarafından değerlendirme (Bilimsel Danışma Komisyonu)

DSÖ’e gönderme

FDA EMEA MHRA (İngiltere) AFSSAPS (Fransa) HEALTH CANADA TGA (Avustralya) LAREB (Hollanda) VIGIMED (Elektronik ağ)

Ruhsat/izin sahibi 15 gün


15 gün


Nihai Hedef

� Pazarlama sonrası, klinik kullanımda olan ilaçların yarar/risk oranlarının bireysel ve toplumsal düzeyde mümkün olabilecek en iyi duruma getirilmesini sağlamak



� Östrojen reseptörü (+) metastatik meme manserli post-menopozal kadınlarda “Everolimus”la kombine olarak verilen “ABCD” ilacının etkililik ve güvenliliğinin araştırıldığı Faz IIIB, çok merkezli, açık etiketli bir klinik araştırma

60 yaşında, 59 kg bayan hasta Advers reaksiyonlar: Atriyal fibrilasyon, ventriküler taşikardi Bildirim tarihi: 27 Kasım 2014 (Destekleyici-02 Aralık 2014)

�  Meme kanseri + 2002’den beri tedavi almakta olduğu koroner arter hastalığı ve aynı yıl geçirilmiş by-pass operasyonu öyküsü (+)

�  Hastanın tıbbi öyküsü ve herhangi bir ilaç kullanımı, çalışma ilacına ve everolimusa başlama tarihi ve kullandığı doz kaydedilmemiş.

�  08 Mayıs 2014 à ağızda ülser ve döküntü gelişmesi nedeniyle everolimusun son dozundan sonra tedavi kesilmiş.

�  12 Mayıs 2014 à atriyal fibrilasyon gelişmiş. �  Hasta bulantı, kusma, halsizlik, ağızda ağrılı yara ve döküntü ile hastaneye başvurmuş. �  FM: kalp ritmi düzensiz, nabız 130 atım/dak �  Kardiyak inceleme için acil servise yatış à atriyal fibrilasyon aynı gün düzelmiş, medikal tedavi ile tamamen sinüs

ritmine dönmüş, belli olmayan bir tarihte hastaneden taburcu edilmiş. �  Çalışma ilacı ABCD ile ilgili olarak herhangi bir uygulama yapılmamış.

�  14 Kasım 2014 à everolimusun son dozunu aldıktan sonra ventriküler taşikardi gelişmiş. Belirtilmeyen bir tarihte everolimus tedavisi kesilmiş. Çalışma ilacı ABCD ile ilgili olarak herhangi bir uygulama yapılmamış. �  14 Kasım 2014 à kardiyoversiyon uygulanmış , sinüs ritmine dönmüş, taburcu edilmiş. �  15 Kasım 2014 à bilinç kaybıyla hastaneye yatırılmış. Kardiyoversiyon uygulaması sonrası sinüs ritminde olduğu

düşünülmüş, hastanede kaldığı sürece hastanın genel durumu iyi seyretmiş, hasta uyanık ve oryantasyonu iyi. �  17 Kasım 2014 à koroner anjiografi uygulanmış,koroner arter oklüzyonu saptanmış, hastaya belirtilmeyen bir tarihte

stent takılmış. Elektif olarak implante edilebilir bir defibrilatör takılması planlanmış.


59 yaşında, 71 kg bayan hasta Advers reaksiyonlar: Grade 3 anemi, herni operasyonu Bildirim tarihi: 27 Kasım 2014 (Destekleyici-03 Aralık 2014)

�  Meme kanseri + kardiyak hastalık, hipertansiyon ve diyabetes mellitus öyküsü (+) �  Birlikte kullanılan ilaçlar (+)

�  Vastarel® (trimetazidin hidroklorür), Concor® (bisoprolol fumarat), Atacand Plus® (kandesartan sileksetil+hidroklorotiazid), Levemir® (insülin detemir), Novorapi® (insülin aspartat), Oksamen® (tenoksikam)

�  23 Mayıs 2014 à çalışma ilaçlarına başlamış. �  Everolimusun (günde 2 kez 5 mg, oral) + ABCD (günde 1 kez 25 mg, oral)

�  17 Haziran 2014 à herni belirtilerini ilk kez hissetmiş. �  09 Ekim 2014 à grade 3 anemi saptanmış. �  31 Ekim 2014 à anemi nedeniyle çalışma ilaçlarının son dozlarını aldıktan sonra

tedavi kesilmiş. �  11 Kasım 2014 à herni operasyonu için hastaneye yatırılmış.

�  12 Kasım 2014 à herni operasyonu (herni tamiri) geçirmiş. �  13 Kasım 2014 à taburcu edilmiş.

�  Herni olayı belirlenemeyen bir tarihte tamamen tedavi olmuş, ancak raporlama zamanında anemi devam etmektedir.


Documents

Prof. Dr. Sibel Göksel Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi ... · Farmakovijilans pharmacon (ilaç) + vigilance (uyanık olmak) İlaçların advers etkilerinin (uzun ve kısa dönemli